LU87123A1 - Clavulanate de potassium - Google Patents

Description

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CT-“? \ Cn*? GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

1 Brevet N° V # 1 & . .

Monsieur le Ministre du 29 janvier 1988 de l’Économie et des Classes Moyennes _ , , 3¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle

Tltredellvrf l LUXEMBOURG

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Demande de Brevet d’invention ...........................-.......-.........._.................................... -.....-...........................:......................- O) I. Requête

La société dites BEECHAM GROUP p.l.c.j Great West Road, ^ 2) GB-BRENTFORD, Middlesex TW8 9BD (Grande-Bretagne), représentée _________parMonsieur Jacques de Muyser# agissant en qualité________________ de.....mandataire__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ( 3) déposent) ce vingquatre=yingt Jiuit ..._____________ ( 4) à____________Ï?._______heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: "Clavulanate de potassium."_________________________________________________ ____________ ( 5) 2. la description en langue f ?anCais®.............................................de l’invention en trais exemplaires; 3. ^...............................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 27.....-janvier.....J 988 ; 5. la délégation de pouvoir, datée de ........................................................................................................... le........................................ ._..............................; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ............brevets...............................................................................................................déposée(s)«e(8) 3UX_EEKTS.....UNIS D'AMERIQUE..............

le (9) 29 janvier 1987 sous le No. 008, 781 et le 17 juillet 1987 sous le N° (4Θ) 074, 944.............aux noms de: Dennis ..Edward Clark,................................................

au nom de (il·) ......Shaukat......Hussain......Malik......et.....Paul......Gérard Butterly..........................

élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg.................................................................................

.............35......boulevard......Royal................................................................................................................................................................................................................................... (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à..................../.......................................................................................................................................................... mois. (13)

Lc^éépasant / mandataire:.......................................................................................................................................................................... ................................................................. (14) ( 1 y \ ) 1 ) 0 1/ A H· Procès-verbal de Dépôt Là susditjnieWiQe'db-breKeM^ a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,

Serviçe de la Propriété IntelJ^*âfeà*Ei^libourg, en date du: 29 janvier 1988 (î a y\ j * \ Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, v ; à 1.™...............heures I J,! \ J J p. d.

ß?β Le chef du service de la propriété intellectuelle, rnti\ —-- 1/ 7* /1 EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT.

i (1) s’il y a lieu "Demande de certificai d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............du............"-(2) inscrire les nom. prénom, profession.

λ * adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne morale - (3 ) inscrire /1- f. A 9^ les nom. nrénnm. adresse d» mandataire atrrée conseil en nrnnriéîé industrielle, muni d’im nouvoir snéeial. s'il v a lien· r*renrésenté nar ________ amssant en dualité de mandataire*· * i \ - REVENDICATION DE LA PRIORITE 88/CBE 52.723 de la demande de brevet / da^odètecsIkiiÎlîtté ËK AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 29.01.1987 (N° 008.781)

Du 17.07.1987 (N° 074.944) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: BEECHAM GROUP p.1.c. pour: Clavulanate de potassium.

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Clavulanate de potassium.

La présente invention concerne une nouvelle forme cristalline de clavulanate de potassium ayant des propriétés améliorées.

Dans le brevet britannique n° 1.508.977 5 (mentionné dans la présente spécification à titre de référence)jon décrit l'acide clavulanique et ses sels en tant qu'inhibiteurs de j$- lactamases capables d'améliorer les effets antibactériens des antibiotiques de jS-lactames, tels que les pénicillines et les cépha-10 losporines. Les compositions antibactériennes contenant le clavulanate de potassium et l'amoxycilline sont disponibles dans le commerce sous la dénomination commerciale "Augmentin" (marque commerciale déposée de Beecham Group p.l.c.), et certaines compositions 15 antibactériennes de clavulanate de potassium et d'amo-xycilline sous forme d'unités posologiques sèches pour administration par voie orale sont décrites dans le brevet britannique n° 2.005.538. Des compositions antibactériennes comprenant le clavulanate de potassium 20 et la ticarcilline sont disponibles dans le commerce sous la dénomination "Timentin" (marque commerciale déposée de Beecham Group p.l.c). Le clavulanate de potassium peut également être formulé avec d'autres pénicillines et céphalosporines pour améliorer leur 25 efficacité antibactérienne et il peut egalement être formulé seul pour une coadministration séparée avec des pénicillines et des céphalosporines.

i / * « * 2

Le clavulanate de potassium cristallin se présente généralement sous la forme de cristaux en bâtonnets ou en aiguilles, qui sont en général des cristaux relativement grands et longs parfois agglomérés 5 en cristaux en plaques et quelquefois agglomérés de façon désordonnée en amas lâches. Le clavulanate de potassium sous cette forme peut entraîner des difficultés de traitement du fait que la matière ne s'écoule pas toujours aisément, qu'elle a une faible densité 10 apparente et qu'elle peut être difficile à tamiser.

A présent la Demanderesse a trouvé que le clavulanate de potassium pouvait se présenter sous un autre faciès cristallin ayant de meilleures caractéristiques de traitement.

15 En conséquence, la présente invention fournit maintenant du clavulanate de potassium cristallin se présentant sous la forme de rosettes cristallines comprenant chacune plusieurs cristaux en aiguilles rayonnant d'un point de nucléation commun.

20 Le clavulanate de potassium cristallin en forme de rosettes du type défini ci-dessus présente des caractéristiques d'écoulement améliorées comparativement au clavulanate de potassium classique en aiguilles. Il possède également de meilleures caracté-25 ristiques de tamisage en ce sens que plus de 90% en poids de la matière, généralement plus de 95% en poids de la matière, peuvent passer aisément à travers un tamis à ouverture de maille de 850 pm (numéro 20), tandis que avec la forme classique en aiguilles de 30 la matière, généralement environ 30% en poids de cette matière ne passent pas à travers un tamis à ouverture de maille de 850 pm. En conséquence la matière en forme de rosettes présente des avantages considérables en vue de la formulation et du traitement pharmaceutiques. · 35 Dès lors suivant un aspect de la présente ï 1 » * 3 invention, on prévoit du clavulanate de potassium cristallin en forme de rosettes sous une forme pratiquement pure, c'est-à-dire que cette matière en forme de rosettes contient 50% en poids maximum, 5 avantageusement, 25% en poids maximum, de préférence, 20% en poids maximum, mieux encore, 15% en poids maximum,en particulier, 10% en poids maximum, plus spécialement, 5% en poids maximum, plus spécialement encore, 2% en poids maximum et, mieux encore, 1% 10 en poids maximum d'autres formes ou faciès cristallins du clavulanate de potassium, en particulier, la forme classique en aiguilles (tous ces pourcentages étant calculés sur le poids total de la matière).

15 Sous un autre aspect de la présente invention, on prévoit le clavulanate de potassium cristallin en rosettes sous une forme pratiquement exempte de mélange avec une.autre matière, en particulier avec une autre matière pharmaceutiquement 20 active, y compris, en particulier, des matières à activité antibactérienne, spécialement des pénicillines, par exemple, la ticarcilline. Dans ce contexte, l'expression "pratiquement exempte de" signifie que la matière est mélangée avec 100% 25 en poids maximum, avantageusement, 75% en poids maximum, de préférence, 50% en poids maximum, en particulier, 25% en poids maximum de ces autres matières, tous les pourcentages étant calculés sur le poids du clavulanate de potassium.

30 Le clavulanate de potassium en rosettes selon la présente invention peut avoir une densité apparente se situant dans l'intervalle compris 3 entre 0,2 et 0,8 g/cm , avantageusement entre 0,2 3 3 et 0,6 g/cm , notamment entre 0,2 et 0,5 g/cm , 3 35 par exemple, entre 0,3 et 0,5 g/cm .

» χ * * 4

Dans la matière en rosettes suivant la présente Invention, généralement au moins 80%, avantageusement au moins 90%, de préférence, au moins 95% et mieux encore, au moins 99% en volume 5 de la matière ont des particules ayant une granu- larité supérieure à 1.280 ^im , généralement au moins 65%, avantageusement au moins 75%, de préférence au moins 80%, et mieux encore au moins 90% en volume de la matière ayant des particules d'une p 10 granularité supérieure à 5.120 yam .

Par contre, dans la matière en aiguilles, généralement au moins 50% et normalement au moins 60% en volume de la matière ont des particules 2 d'une granularité inférieure à 1.280 ^am , générale-15 ment au moins 75% et normalement au moins 85% en volume de la matière ayant des particules d'une granularité inférieure à 5.120 ^am . La granularité des particules de la matière peut être déterminée commodément par analyse d'image.

20 Dans la matière en rosettes suivant l'invention, on pense que les rosettes individuelles sont constituées de plusieurs cristaux en petites aiguilles rayonnant d'un point de nucléation commun : touffes rayonnantes de cristaux. Cette caractéristi-25 que semble être établie par le fait que les diffrac-togrammes aux rayons X ne montrent aucune différence significative dans la structure des cristaux entre la matière en rosettes et la matière classique en aiguilles.

30 Les aiguilles individuelles des rosettes peuvent être extrêmement petites et fines et, au microscope, on ne peut les distinguer même à un agrandissement de 100 fois : les rosettes peuvent se présenter simplement sous forme de petites 35 "roses" ou sphères présentant un grossissement jl t 5 superficiel des cristaux faibles, voire invisibles. Dans d'autres cas, un grossissement des cristaux en forme d'aiguilles sera visible au microscope en une faible quantité à la circonférence des 5 rosettes et, dans certains cas, la rosette apparaîtra sous forme d'un noyau dur avec un grand nombre de petites aiguilles visibles rayonnantes.

Dans tous les cas cependant,la forme en rosettes de la matière est clairement discernable au micro-10 scope et on peut la distinguer clairement de la matière classique en aiguilles qui, à un agrandissement de 100 fois se présente clairement telle quelle, par exemple, sous forme d'aiguilles fines et longues de structure désordonnée.

15 Dès lors, le faciès cristallin particulier de n'importe quel échantillon donné de clavulanate de potassium peut aisément être déterminé par simple examen microscopique, par exemple, à un agrandissement de 100 fois.

20 Dans les rosettes, les cristaux en aiguil les individuelles peuvent rayonner d'un point de nucléation commun dans un seul plan ou dans plusieurs plans. De même, ils peuvent rayonner dans certaines directions seulement ou encore dans 25 toutes les directions. Dès lors, les aiguilles individuelles peuvent rayonner du point de nucléation central pour former, par exemple, un cercle complet ou partiel ou une sphère complète ou partielle. Il va de soi que deux ou plusieurs 30 rosettes individuelles peuvent s'agglomérer ensemble.

Dans de nombreux cas, en particulier lorsque les rosettes présentent un grossissement superficiel visible au microscope, ces rosettes peuvent être brisées (par exemple, par trituration 35 avec de la paraffine liquide dans un mortier et 6 J i.

* » pilon en agate) au moins partiellement en fins cristaux aciculaires individuels constitutifs.

Dans ces cas, l'examen au microscope et la détermination de la granularité des particules montrent 5 clairement que les aiguilles constitutives sont plus petites et plus fines que les aiguilles de la matière classique en aiguilles. Par exemple, lorsqu'il est possible de briser les rosettes d'une manière substantielle, généralement au moins 10 75% en volume de la matière brisée aura des parti- p cules d'une granularité inférieure à 1.280 ^im , généralement au moins 95% de la matière ayant des 2 particules, d'.une granularité inférieure à 5.120 pn .

Dans certains cas, en particulier, lorsque 15 les rosettes apparaissent, au microscope, simplement sous forme de petites "roses" ou sphères sans grossissement superficiel visible, les rosettes peuvent être trop dures et trop compactes pour être brisées de la manière décrite ci-dessus.

20 Néanmoins, les diffractogrammes aux rayons X montrent encore que la forme de base des cristaux est essentiellement aciculaire et l'examen au microscope montre encore clairement que le faciès cristallin est fondamentalement différent de celui de la 25 matière classique en aiguilles.

On a trouvé que la forme exacte des rosettes - en d'autres termes, par exemple, que les rosettes présentent ou non un grossissement cristallin superficiel visible, que les rosettes 30 soient dures ou molles, qu'elles soient compactes ou plus ouvertes, qu'elles soient très complètes ou partielles, ou encore agglomérées - dépend, entre autres du procédé précisément utilisé pour leur préparation. Cependant, dans tous les cas, 35 l'examen au microscope, de même que la détermination J Λ * * λ 7 de la granularité des particules . montrent clairement nue la matière se présente sous forme de rosettes.

La présente invention fournit également un procédé pour la préparation du clavulanate de 5 potassium cristallin en rosettes, ce procédé provoquant la cristallisation du clavulanate de potassium en solution dans des conditions assurant la précipitation en forme de rosettes.

En particulier, on peut préparer le 10 clavulanate de potassium cristallin en rosettes en ajoutant une solution d'ions clavulanate à un produit non solvant pour le clavulanate de potassium, en présence d'ions potassium, avantageusement à une température ne dépassant pas 15°C.

15 Les ions clavulanate peuvent avantageuse ment être fournis sous forme de clavulanate de potassium, auquel cas ce dernier constituera également la source d'ions potassium. Dans ce cas, le procédé sera un procédé de cristallisation ou 20 de recristallisation.

La forme du clavulanate de potassium utilisé comme matière de départ pour la cristallisation ou la recristallisation n'est pas critique et le clavulanate de potassium peut, par exemple, 25 se présenter sous la forme d'une matière cristalline en aiguilles, d'une matière cristalline en rosettes ou d'une matière amorphe. Il sera avantageusement d'une très grande pureté.

A titre de variante, les ions clavulanate 30 peuvent être fournis sous la forme d'un autre sel clavulanate, par exemple, le clavulanate de tert.-butylamine. Dans ce cas, les ions potassium seront .fournis à partir d'une autre source et ils peuvent être prévus dans la solution de clavulanate ou 35 avantageusement, dans le diluant de précipitation 4 4 » λ 4 8 (en d'autres termes, le produit non solvant pour le clavulanate de potassium). Les ions potassium peuvent, par exemple, être commodément prévus sous forme d'éthyl-hexanoate de potassium.

5 II va de soi que les ions potassium doivent être présents en une quantité au moins équivalente par rapport aux ions clavulanate.

Bien entendu, ces conditions seront remplies lorsque les ions potassium sont fournis par le clavulanate 10 de potassium. Lorsqu'on utilise un autre sel clavulanate avec une source séparée d'ions potassium, ces derniers sont présents, de préférence, en un excès pouvant atteindre, par exemple, 1,5 équivalent par rapport aux ions clavulanate. On a 15 trouvé que, pour obtenir la forme en rosettes d'une manière fiable, la précipitation devait être effectuée par un procédé dit "inverse", c'est-à-dire que l'on ajoute la solution de clavulanate au diluant de précipitation, contrairement au 20 procédé de précipitation "normal", dans lequel le diluant de précipitation est ajouté à la solution de la matière à cristalliser.

Le solvant utilisé pour la dissolution des ions clavulanate peut être n'importe quel 25 solvant approprié dans lequel le sel clavulanate particulier est soluble et qui est compatible avec le diluant de précipitation choisi. Parmi les solvants appropriés, il y a, en particulier, les alcools aqueux, de préférence, un alcanol aqueux, 30 mieux encore, un alcanol (en C^-Cg) aqueux , par exemple, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux ou 1'isopropanol aqueux,, ainsi que des mélanges de deux ou, plusieurs d'entre eux, par exemple, un mélange aqueux de · méthanol/isopropanol. La teneur en eau de l'alcool 35 aqueux èst avantageusement de 5 à 25% en.volume.

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9

Le diluant utilisé pour la précipitation du clavulanate de potassium peut être n'importe quel produit non solvant approprié pour le clavulanate de potassium, ce produit non solvant étant compatible 5 avec le dissolvant choisi. Avantageusement, le diluant de précipitation est 11isopropanol ou un mélange d1isopropanol et d'acétone (jusqu'à 10:90 en volume).

Au besoin, de simples essais permettent 10 de déterminer aisément des combinaisons appropriées de solvant et de diluant de précipitation.

Un procédé que l'on a trouvé particulièrement approprié consiste à dissoudre le clavulanate de potassium dans du méthanol aqueux (avantageuse-15 ment du méthanol à 75-95%, de préférence, du méthanol à environ 80%) et à amorcer ensuite la précipitation par addition de la solution obtenue à un mélange d'isopropanol et d'acétone (judicieusement environ 3 volumes d1isopropanol pour 1 volume d'acétone), 20 suivant le procédé de précipitation inverse. Selon une forme de réalisation du procédé de la présente invention, on peut effectuer la précipitation à une température comprise entre 0 et 10°C et selon une autre forme de réalisation de ce procédé, on 25 peut effectuer la précipitation à une température comprise entre 10 et 15°C.

Un procédé mentionné à titre de variante consiste à recristalliser le clavulanate de potassium par dissolution dans de l'éthanol aqueux, 30 en procédant ensuite à une précipitation inverse dans un mélange d*isopropanol/acétone (de préférence, un mélange d'environ 3:1).

Il est également possible d'obtenir la matière en rosettes par dissolution du clavulanate 35 de potassium dans de 1'isopropanol-aqueux (de préfé- i Λ 10 rence, de 1'isopropanol à environ 80-85%), cette dissolution étant suivie d'une précipitation inverse dans de 11isopropanol ou avec un mélange d'isopropa-nol/acétone (de préférence, un mélange d'environ 5 3:1).

Un autre procédé particulièrement approprié pour obtenir la matière désirée en rosettes consiste à dissoudre le clavulanate de tert'.-butylamine dans un solvant aqueux choisi parmi 1'isopropanol, 10 le méthanol et leurs mélanges (en prévoyant judicieusement jusqu'à 25% en volume d'eau dans chaque cas), en procédant ensuite à l'addition de la solution obtenue à une solution d'ions potassium ( judicieusement sous forme d'éthyl-hexanoate de 15 potassium) dans un solvant choisi parmi 1'isopropanol et un mélange d'isopropanol/acétone (contenant jusqu'à 90% en volume d'acétone) de façon à provoquer la précipitation du clavulanate de potassium sous la forme de rosettes cristallines.

20 Dans une forme de réalisation du procédé de la présente invention, on dissout le clavulanate de tert.-butylamine dans du méthanol aqueux ou dans un mélange aqueux de méthanol/isopropanol (contenant 5 à 25% en volume d'eau dans chaque 25 cas), en procédant ensuite à l'addition de la solution obtenue du clavulanate à une solution d'éthyl-hexanoate de potassium dans de 1'isopropanol ou dans un mélange d'isopropanol/acétone (contenant jusqu'à 90% en volume d'acétone).

30 Dans une seconde forme de réalisation du procédé de la présente invention, on prépare une solution de clavulanate de tert.-butylamine dans de 1'isopropanol aqueux (contenant 2 à 10%, de préférence, environ 5% en volume d'eau), puis 35 on ajoute la solution de clavulanate obtenue à Λ * 11 une solution d'éthyl-hexanoate de potassium dans de 1'isopropanol.

Dans tous les cas, le pH de la solution de clavulanate est avantageusement d'environ 6,5 5 à 7,0, de préférence, légèrement inférieure à 7,0, judicieusement de 6,5 à 6,9. Au besoin, on peut utilement régler le pH par l'addition, par exemple, d'acide acétique.

Il peut également être avantageux de 10 traiter la solution de clavulanate avec du charbon décolorant, en effectuant ensuite la filtration avant de procéder à la précipitation.

On effectue avantageusement la précipitation à une température ne dépassant pas 15°C, 15 avantageusement à une température comprise entre 0 et 15°C, mieux encore à une température comprise entre 5 et 15°C, de préférence, à une température comprise entre 8 et 15°C et, en particulier, entre 10 et 15°C. On a trouvé que l'utilisation de cette 20 température était avantageuse pour obtenir essen-, tiellement le produit sous la forme désirée en rosettes.

La matière en forme de rosettes suivant la présente invention peut être séchée, traitée 25 et formulée de la manière classique pour le clavulanate de potassium, mais avec les avantages particuliers ci-dessus.

Dès lors, la présente invention prévoit également une composition pharmaceutique comprenant 30 le clavulanate de potassium en rosettes du type défini ci-dessus, en mélange ou conjointement avec un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable .

La présente invention prévoit également 35 une composition pharmaceutique comprenant le clavu- * t 12 lanate de potassium en rosettes du type défini ci-dessus en mélange ou conjointement avec un composé de ß-lactame à activité antibactérienne, en particulier, une pénicilline ou une céphalosporine.

5 Une composition pharmaceutique suivant la présente invention peut être prévue pour une administration par voie orale ou parentérale et on peut l'utiliser pour le traitement des infections bactériennes chez les mammifères, y compris les 10 êtres humains.

Une composition suivant la présente invention peut, par exemple, se présenter sous la forme de comprimés, de capsules, de granules, de suppositoires, de suspensions ou de poudres reconstituables 15 (en vue d'une dissolution ultérieure pour former des solutions pour injection ou infusion).

Les compositions pouvant être injectées ou infusées, par exemple,, les poudres reconstituables, de l'acide clavulanique et de ses sels sont 20 particulièrement importantes, étant donné qu'elles permettent d'obtenir de hautes teneurs du composé dans les tissus après une administration par injection ou infusion. Dès lors, sous un aspect préféré, la composition de la présente invention comprend 25 le clavulanate de potassium en rosettes sous forme stérile, éventuellement en mélange ou conjointement avec un composé de ß-lactame à activité antibactérienne sous forme stérile. On peut, par exemple, conserver ces compositions dans des fioles stériles 30 jusqu'à leur utilisation. Selon la pratique classique, ces poudres reconstituables peuvent être dissoutes dans un liquide stérile exempt de pyrogènes, notamment l'eau pour injections B.P. (Pharmacopée Britannique).

4 4 13

Les compositions suivant la présente invention, qu'elles soient prévues pour une administration orale ou parentérale, peuvent être utilisées sous forme d'unités posologiques. Par exemple, 5 une unité posologique d'une poudre reconstituable peut être contenue dans une fiole stérile en vue d'une dissolution ultérieure pour donner une seule unité posologique injectable.

Les pénicillines que l'on utilise, de 10 préférence, en mélange ou conjointement avec le clavulanate de potassium en rosettes suivant la présente invention englobent la ticarcilline et 1'amoxycilline, ainsi que les esters hydrolysables in vivo et les sels pharmaceutiquement acceptables 15 de ces pénicillines.

Dans le brevet britannique n° 1.508.977, on trouvera d'autres détails concernant la formulation du clavulanate de potassium en compositions pharmaceutiques, de même que les détails relatifs 20 aux dosages et à d'autres composés de ß-lactames à activité antibactérienne pouvant être utilisés conjointement avec le clavulanate de potassium, ces détails pouvant également être appliqués à la matière en rosettes suivant la présente invention. 25 Suivant d'autres aspects, la présente invention prévoit .' l'utilisation du clavulanate de potassium ' en rosettes pour le traitement des infections bactériennes ; 30 l'utilisation du clavulanate de potassium en rosettes en mélange ou conjointement avec un composé, de ß-lactame à activité antibactérienne .pour le traitement des infections bactériennes; l'utilisation du clavulanate de potassium 35 en rosettes pour la préparation d'un médicament * * 14 en vue du traitement des infections bactériennes, ce médicament étant,de préférence, approprié pour une administration par injection ou par infusion; un procédé pour le traitement d'une infec-5 tion bactérienne chez un animal ou un être humain malade, ce procédé consistant à administrer conjointement, au malade, une quantité efficace du point de vue antibactérien du clavulanate de potassium en rosettes et un composé de ß-lactame à 10 activité antibactérienne»; un procédé pour le traitement d'une infection bactérienne chez l'animal ou l'être humain malade, ce procédé consistant à administrer, au malade, une quantité efficace du point de vue 15 antibactérien d'un composé de ß-lactame à activité antibactérienne et du clavulamate de potassium en rosettes en une quantité inhibitrice de p-lactamase; et le clavulanate de potassium en rosettes 20 à condition qu'il ne soit pas mélangé uniquement avec la ticarcilline de sodium dans un rapport pondéral de 1:30, calculé en acide clavulanique libre : acide libre de ticarcilline, sous la forme d'une poudre reconstituable stérile, dans une fiole.

25 Les exemples suivants et les figures annexées illustrent la présente invention.

Les figures 1-5, 8 et 10 représentent des microphotographies de différents échantillons de clavulanate de potassium en rosettes, comme 30 exposé plus en détail dans les exemples ; les figures 6, 9 et 11 représentent des microphotographies des échantillons des figures .5, 8 et 10, après avoir brisé les rosettes, comme exposé plus en détail dans les exemples 2, 7 et 35 8 ; et .

*4 15 la figure 7 montre, à titre de comparaison, une microphotographie d'un échantillon de clavulanate de potassium sous la forme cristalline classique en grandes aiguilles individuelles, qui, dans certains 5 cas, sont constituées d'agrégats liés d'une manière lâche et de structure désordonnée, comme exposé plus en détail dans l'exemple de comparaison; dans les figures 1 à 4, les microphotographies sont agrandies d'environ 100 fois ; 10 dans les figures 5 à 11, un intervalle i de graduation représente 15 ^rni.

! Dans les exemples et les exemples compara tifs, les granularités des particules des produits ont été déterminées en utilisant un analyseur 15 d'image "AMS (Analytical Measuring Systems) System III", en utilisant une lentille Zeiss ayant un plan 6.3.

Exemple 1 A un mélange de 50 ml de méthanol, de 20 0,37 ml d'acide acétique glacial et de 11 ml d'eau, à une température de 18-20°C, on ajoute 24 g de clavulanate de potassium et on agite pendant 10 minutes à 18-20°C. On contrôle le pH de la solution pour confirmer qu'il est de 6,5-6,9. A la solution, 25 on ajoute 2,4 g de charbon (Norit). On agite la solution pendant 20 minutes, puis on la filtre sur un adjuvant de filtration dans un entonnoir à robinet de 125 ml. On ajoute le filtrat à 600 ml d'un mélange 3:1 d'isopropanol/acétone 30 à une température de 10-15°C, pendant 20 minutes.

On lave l'entonnoir de filtration et l'entonnoir à robinet avec 25 ml d'un mélange HgO à 10%/MeOH et on ajoute le produit de lavage à la suspension.

On agite la suspension pendant 1 heure à 10-15°C, 35 puis pendant une heure à 0-5°C. On filtre le produit,

* A

16 on le lave avec deux portions de 50 ml chacune d'acétone, puis on sèche à 25°C pendant une nuit > dans un four sous vide (68,58-71,12 cm de HgJ, • avec une purge d'air sec.

’ 5 Les données suivantes résument les résultats obtenus en effectuant le procédé de recristallisation ci-dessus sur un certain nombre d'échantillons de clavulanate de potassium :

Poids : 21,6 g (moyenne) 10 Dosage : 82-84% (à partir d'un dosage d'entrée de 80-84% ; dosage théorique : 83,9%

Rendement : 89-92%

Teneur en humidité : 0,5% 15 Forme des cristaux : Rosettes 3

Densité apparente : 0,29-0,46 g/cm

Les figures 1 à 4 annexées représentent des microphotographies (agrandissement : 100 fois) de quatre échantillons de clavulanate de potassium 20 recristallisés par le procédé ci-dessus.

Exemple 2

On a recristallisé un autre échantillon de clavulanate de potassium en utilisant le procédé de 1 ' exemple 1. Le produit se présentait sous forme 25 de cristaux en rosettes et il avait une densité apparente de 0,53 g/cm . La figure 5 représente une microphotographie du produit.

On a déterminé la granularité des particules des deux échantillons de la matière en rosettes 30 obtenue par analyse d'image. Les résultats sont repris au tableau 1.

On a trituré une partie de la matière en rosettes avec de la paraffine liquide dans un mortier et pilon en agate afin de briser la structure 35 des cristaux en rosettes. La figure 6 représente 17 * «

1 I

une microphotographie de la matière brisée ; cette microphotographie montre clairement que les rosettes sont constituées de touffes de fines aiguilles rayonnantes.

5 On a déterminé la granularité des parti- ! cules de la matière brisée et les résultats sont i ; repris au tableau 2.

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Exemple 3

On a recristallisé un autre échantillon de clavulanate de potassium en utilisant le procédé de l'exemple 1. Le produit se présentait sous la 5 forme de cristaux en rosettes et avaitune densité apparente de 0,25 g/cm .

Par analyse d'image, on a déterminé la granularité des particules des deux échantillons de la matière en rosettes obtenue. Les résultats sont 10 repris au tableau 3.

On a trituré une partie de la matière en rosettes avec de la paraffine liquide dans un mortier et pilon en agate afin de briser la structure cristalline en rosettes. On a déterminé la granula-15 rité des particules de la matière brisée et les résultats sont repris au tableau 4.

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Exemple 4 A environ 20°C, on ajoute 20 g de clavu-lanate de t-butylamine à un mélange de 50 ml d'iso-propanol, de 6 ml d'eau, de 12 ml de méthanol et de 5 0,1 ml d'acide acétique, puis on agite. On règle le pH de la solution juste en dessous de 7 en ajoutant, , au besoin, de l'acide acétique supplémentaire.

On ajoute 1 g de charbon à la solution que l'on agite ensuite pendant 30 minutes, après quoi 10 on filtre sur un adjuvant de filtration, cette opération étant suivie d'un lavage avec 50 ml d'isopropanol. On ajoute le filtrat à un mélange filtré d'éthyl-hexanoate de potassium 2N dans de 1'isopropanol (47 ml), de 200 ml d'isopropanol et 15 de 100 ml d'acétone, maintenu à 8-10°C pendant 15-20 minutes. On lave l'entonnoir de filtration avec 30 ml d'isopropanol et on ajoute le produit de lavage à la suspension. On refroidit la suspension à 0-5°C et on agite pendant une heure. On 20 filtre le produit, on le lave avec deux portions de 50 ml chacune d'acétone, on essore à siccité à travers une feuille de caoutchouc, puis on sèche dans un four sous vide (68,58-71,12 cm de Hg) avec une purge d'air sec à 20°C, pendant 18 heures.

25 Les données suivantes résument les résul tats obtenus en effectuant le procédé de cristallisation ci-dessus à partir d'un certain nombre d'échantillons de clavulanate de t-butylamine :

Poids : 14,7-15,0 g 30 Dosage : 82% (moyenne ; dosage théorique : 83,9¾)

Rendement : 90-94%

Forme des cristaux : Rosettes

Exemples 5-7 35 On a traité trois autres échantillons de * t ; 24 [ clavulanate de t-butylamine suivant le procédé de l'exemple 4 pour obtenir du clavulanate de potassium en rosettes.

Les résultats de l'analyse effectuée sur 5 ces produits sont résumés au tableau 5. On a déter miné la granularité des particules des produits par analyse d'image et les résultats sont repris au tableau 6.

La figure 8 représente une microphotogra- , 10 phie du produit de l'exemple 7 et la figure 9 repré sente une microphotographie d'une partie de la matière de l'exemple 7 qui a été brisée par trituration avec de la paraffine liquide dans un mortier et pilon en agate.

* « 25 TABLEAU 5 : Analyse de la matière en rosettes (exemples 5-7)

Exemple Exemple Exemple 5 6 7 5 Dosage, % 81,84 81,61 81,75 pH 7,4 7,2 7,4

Densité apparente, 3 g/cm 0,75 0,77 0,53

Acétone, % 0,24 0,32 0,24 10 Méthanol, % 0,11 0,12 0,10

Isopropanol, % 0,25 0,32 0,25

Eau, % 0,30 0,28 0,25

Acide 2-éthyl-hexa- noïque, % 0,58 0,59 0,43 15 2-carboxylate de

Clavam, % <0,01 <0,01 <0,01 t-butylamine, % <0,05 <0,05 <0,05

Forme physique Rosettes Rosettes Rosettes dures et très dures molles sans 20 compactes et compac- grossisse- présentant tes ne pré- ment super- un léger sentant ficiel grossisse- aucun gros- visible ment super- sissement des cris- 25 ficiel des superficiel taux.

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Exemple 8

Dans un mélange de 5 litres d'isopropanol et de 0,7 litre d'eau, on dissout 1,54 kg de clavu- l . lanate de t-butylamine (équivalant à 1 kg d'acide ! 5 libre à 65% de pureté). Après dissolution complète, on filtre la solution puis on la refroidit à 8-10°C. On ajoute 7,8 litres d'isopropanol à 3,52 litres d'éthyl-hexanoate de potassium 2N dans de 1'isopropanol (environ 1,4 équivalent molaire), puis ; 10 on refroidit toute la solution à 8-10°C. Ensuite, ; on ajoute la solution refroidie de clavulanate de tert.-butylamine à la solution refroidie d'éthyl-hexanoate de potassium, on agite la bouillie obtenue pendant 2 heures tout en la refroidissant à 0-5°C, 15 puis on filtre. On lave le filtrat avec de 1'isopropanol, puis avec de l'acétone, après quoi on procède à un séchage.

Le produit · était alors sous forme de rosettes molles, présentant un grossissement 20 des cristaux rayonnant à partir d'un noyau relativement dur. La figure 10 montre une microphotographie du produit.

On a aisément brisé les rosettes par trituration avec de la paraffine liquide dans un mortier 25 et pilon en agate pour obtenir une masse de petits cristaux, comme représenté à la figure 11.

Le produit s'écoulait librement et avait une densité apparente de 0,35 g/cm .

On a déterminé la granularité des parti-30 cules du produit par analyse d'image et les résultats sont repris au tableau 7.

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Exemples comparatifs A et B

Par analyse d ' image, on a déterminé la granularité des particules de deux échantillons du clavulanate de potassium sous la forme cristal-5 line classique en grandes aiguilles individuelles : (qui peuvent, dans certains cas, se présenter, de manière désordonnée, en agrégats liés de manière lâche). Les résultats sont repris dans le tableau : 8.

10 La figure 7 représente une microphoto- < j graphie de l'échantillon de l'exemple comparatif A.

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Claims (25)

1. Clavulanate de potassium cristallin se ' présentant sous la forme de rosettes cristallines : comprenant chacune plusieurs cristaux en aiguilles 5 rayonnant à partir d'un point de nucléation commun, à l'exclusion de ce clavulanate de potassium cristallin en mélange exclusivement avec la ticarcilline de sodium dans un rapport de 1 : 30, calculé en acide clavula-nique libre : acide libre de ticarcilline, sous la 10 forme d'une poudre reconstituable stérile dans une fiole.

2. Clavulanate de potassium cristallin selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une densité apparente se situant dans l'intervalle 3 15 compris entre 0,2 et 0,8 g/cm , avantageusement 3 entre 0,2 et 0,6 g/cm , par exemple, entre 0,2 et 3 0,5 g/cm .

3. Clavulanate de potassium cristallin selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'au 20 moins 80% en volume, avantageusement au moins 90% en volume, de préférence au moins 95% en volume et mieux encore au moins ' 99% en volume de la matière ont des 2 particules d'une granularité supérieure à 1280 yam.

4. Clavulanate de potassium cristallin 25 selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'au moins 65% en volume, avantageusement au moins 75% en volume, de préférence au moins 80% en volume et mieux encore au moins 90% en volume de la matière ont des 2 particules d'une granularité supérieure à 5120 . 30

5 . Procédé de préparation de clavulanate de potassium cristallin sous la forme de rosettes cristal-r-lines, caractérisé en ce qu'il consiste à provoquer la précipitation du clavulanate de potassium à partir d'une solution dans des conditions assurant la 35 précipitation sous forme de rosettes. J » 32

4 ft 31 ' REVENDICATIONS

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter une solution d'ions clavulanate à un produit non solvant ; pour le clavulanate de potassium, en présence d'ions 5 potassium.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on ajoute une solution de clavulanate de potassium à un produit non solvant pour le clavulanate de potassium. 1' 10

8. Procédé selon la revendication 7, j caractérisé en ce qu'on ajoute une solution de clavulanate de tert.-butylamine à un produit non solvant pour le clavulanate de potassium, en présence d'ions potassium.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les ions potassium sont fournis par 11éthyl-hexanoate de potassium.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le 20 solvant pour les ions clavulanate est un alcool aqueux, de préférence, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, 1'isopropanol aqueux, ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux.

11. Procédé selon l'une quelconque des 25 revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le produit non solvant pour le clavulanate de potassium est 1'isopropanol ou un mélange de ce dernier avec l'acétone.

12. Procédé selon la revendication 8 ou 30 9, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre le clavulanate de t-butylamine dans un solvant aqueux choisi parmi 1'isopropanol, le méthanol et leurs mélanges, puis ajouter la solution obtenue à une solution d'ions potassium dans un solvant choisi 35 parmi 1'isopropanol et un mélange d'isopropanol/ i » 33 acétone.

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12, caractérisé en ce qu'on effectue la précipitation à une température ne j 5 dépassant pas 15°C, avantageusement à une tempéra ture se situant dans l'intervalle compris entre , 5 et 15°C, en particulier, à une température se situant dans l'intervalle compris entre 10 et 15°C.

14. Procédé selon l'une quelconque des ; 10 revendications 9 à 13, caractérisé en ce que la solution de clavulanate a un pH se situant dans l'intervalle compris entre 6,5 et 7,0.

15. Procédé pour la recristallisation du clavulanate de potassium, caractérisé en ce qu'il 15 consiste à dissoudre le clavulanate de potassium dans du méthanol aqueux, puis mélanger la solution obtenue avec un mélange d'Isopropanol et d'acétone de façon à provoquer la précipitation du clavulanate de potassium.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue la précipitation à une température se situant dans 1'intervalle compris entre 10 et 15°C.

17. Procédé selon la revendication 15, 25 caractérisé en ce qu'on effectue la précipitation à une température se situant dans l'intervalle compris entre 0 et 10°C.

18. Composition pharmaceutique comprenant le clavulanate de potassium cristallin sous la forme 30 de rosettes cristallines en mélange ou conjointement avec un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable.

19. Composition pharmaceutique comprenant le clavulanate de potassium cristallin sous la forme 35 de rosettes cristallines en mélange ou conjointement J k 34 avec un composé de ß-lactame à activité antibactérienne, à l'exclusion de cette composition pharmaceutique constituée de clavulanate de potassium cristallin sous la forme de rosettes cristallines en mélange 5 exclusivement avec la ticarcilline de sodium dans un rapport de 1:30, calculé en acide clavulanique libre : acide libre de ticarcilline, sous la forme d'une poudre reconstituable stérile dans une fiole.

20. Composition pharmaceutique comprenant 10 le clavulanate de potassium cristallin sous la forme de rosettes cristallines, à l'état stérile, à l'exclusion de cette composition pharmaceutique constituée du clavulanate de potassium cristallin sous la forme de rosettes cristallines en mélange exclusivement 15 avec la ticarcilline de sodium dans un rapport de 1:30, calculé en acide clavulanique libre : acide libre de ticarcilline, sous la forme d'une poudre reconstituable stérile dans une fiole.

21. Composition pharmaceutique selon 20 la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, un composé de ß-lactame à activité antibactérienne sous forme stérile.

22. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que 25 le composé de ß-lactame à activité antibactérienne est 1'amoxycilline ou la ticarcilline ou encore un ester hydrolysable in vivo ou un sel pharmaceuti-quement acceptable de ce composé.

23. Composition pharmaceutique selon 30 l'une quelconque des revendications 18 à 22 sous la forme de comprimés, de capsules, de granules, de suppositoires, de suspensions, ou de poudres reconstituables.

24. Composition pharmaceutique selon 35 l'une quelconque des revendications 18 à 22 sous » '* * tr « 35 la forme d'une composition pouvant être injectée ou infusée, en particulier, sous la forme d'une poudre reconstituable.

25. Utilisation du clavulanate de potas-5 sium cristallin sous la forme de rosettes cristallines dans la préparation d'un médicament en vue du traitement des infections bactériennes.