DE69836134T2 - Vorbeugung von eierstockkrebs durch vitamin d verbindungen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Anmeldung ist eine Continuation in Part der U.S.-Seriennummer 08/713,834, die am 13. September 1996 eingereicht wurde. Die vorliegende Erfindung betrifft generell Verfahren zur Vorbeugung der Entwicklung von Ovarialkrebs durch Verabreichen von Vitamin D-Verbindungen, einschließlich Vitamin D und biologisch wirksamen Analoga und Derivaten davon.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Ovarialkrebs ist die vierthäufigste Ursache von Krebstod bei Frauen in den Vereinigten Staaten und er verursacht mehr Todesfälle als alle anderen malignen gynäkologischen Tumore zusammen. In den Vereinigten Staaten ist das Lebensrisiko einer Frau, Ovarialkrebs zu entwickeln, 1 in 70. 1992 wurden etwa 21.000 Fälle von Ovarialkrebs gemeldet und etwa 13.000 Frauen starben an der Erkrankung. Kapitel 321, Ovarian Cancer, Harrison's Principles of Internal Medicine, 13.Ausgabe. Isselbacher et al., Hrsg., McGraw-Hill, New York (1994), Seite 1853-1858; American Cancer Society Statistics, Cancer J. Clinicians, 45:30 (1995). Epitheliale Ovarialkarzinome, die häufigsten aller Ovarialkarzinome, zeigen ein charakteristisches Verbreitungsmuster: Krebszellen können durch das Peritoneum wandern, wobei sie multiple metastatische Knötchen im viszeralen und parietalem Peritoneum und den Hemidiaphragmen erzeugen. Daneben metastasieren Krebszellen durch die Lymph- und Blutgefäße in Gebiete wie beispielsweise die Leber, die Lunge und das Gehirn. Im frühen Stadium verhält sich Ovarialkrebs oft asymptotisch und man erkennt ihn zufällig, wenn bei einer Beckenuntersuchung eine Geschwulst in den Ovarien abgetastet wird. Bei Patientinnen in der Prä-Menopause sind etwa 95 % dieser Geschwulste gutartig. Sogar nach der Menopause sind 70 % der Geschwulste gutartig, stellt man jedoch eine Vergrößerung fest, wird eine operative Exploration erforderlich. Bei Frauen in der Post-Menopause mit einer Geschwulst im Becken weist ein deutlich erhöhter Ca 125-Serumspiegel von mehr als 65 U/ml mit einem zu 96 % positiven Vorhersagewert auf bösartige Tumore hin. Kapitel 321, Ovarian Cancer, Harrison's Principles of Internal Medicine, supra.
  • Epitheliale Ovarialkarzinome sind bei Frauen unter 35 Jahren selten zu finden. Die Häufigkeit nimmt mit fortschreitendem Alter stark zu und erreicht ihren Höhepunkt zwischen 75 und 80 Jahren, wobei das mittlere Alter bei 60 Jahren liegt. Der einzige sehr wichtige Risikofaktor für diesen Krebs ist eine starke Familienanamnese für Brust- oder Ovarialkrebs. In Familien, in denen Ovarial-, Brust-, Endometrium- oder Darmkrebs als offensichtlich autosomal-dominantes Merkmal verfolgt werden kann, kann das Risiko für diesen Krebs bis zu 50 % betragen. Mit einem einzigen Verwandten ersten Grades mit Ovarialkrebs nimmt das Risiko einer Frau um wenigstens das Dreifache zu und ihre persönliche Anamnese für Brust- oder Kolorektalkrebs erhöht das Risiko für eine spätere Entwicklung von Ovarialkrebs um das Zweifache. Kapitel 321, Ovarian Cancer, Harrison's Principles of Internal Medicine, supra. Daneben haben auch diejenigen mit identifizierbaren, genetischen Mutationen in Genen, wie beispielsweise BRCA1, ein erhöhtes Risiko. Baker et al., Etiology, Biology, and Epidemiology of Ovarian Cancer, Seminars in Surgical Oncology 10: 242-248, 1994; Amus et al., Genetic Epidemiology of Epithelial Ovarian Cancer, Cancer 71: 566-72, 1993; Whitmore, Characteristics Relating To Ovarian Cancer Risk:Implications for Preventing and Detection, Gynecologie Oncology 55, 515-19, 1994. Mit Ovarialkarzinomen assoziierte Onkogene umfassen das HER-2/neu (c-erbB-2)-Gen, das bei einem Drittel aller Ovarialkarzinome überexprimiert wird, die fms-Onkogene und Anomalitäten im p53-Gen, die bei etwa der Hälfte aller Ovarialkarzinome zu sehen sind. Es werden auch viele Umweltfaktoren mit einem höheren Risiko für epitheliale Ovarialkarzinome assoziiert, einschließlich einer fettreichen Ernährung und der Aufnahme von Lactose bei Personen mit relativ niedrigen Galactose-1-phosphaturidyltransferase-Gewebespiegeln.
  • Bislang war kein etablierter pharmazeutischer Ansatz für eine Vorbeugung von Ovarialkrebs vorhanden. Allen Frauen, insbesondere denjenigen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung, stand als einzige Möglichkeit die chirurgische Entnahme der Eierstöcke mit all den Begleitrisiken und nachfolgenden ungünstigen Folgen für die Gesundheit aufgrund des resultierenden Östrogenmagels zur Verfügung.
  • Für die vorliegende Erfindung ist die Offenlegung der gemeinschaftlich gehaltenen und gleichzeitig anhängigen U.S. Patentanmeldung mit der Seriennr. 08/713,834, eingereicht am 13. September 1996, mit dem Titel "Prevention of Ovarian Cancer by Administration of Progestin Products", von Interesse, auf deren Offenbarung hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird. Diese Anmeldung offenbart ein Verfahren zur Vorbeugung der Entwicklung epithelialer Ovarialkarzinome durch Verabreichen von Progestin-Produkten, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Mitteln, wie beispielsweise Östrogen-Produkten.
  • Insbesondere wird ein Verfahren zur Vorbeugung von Ovarialkrebs beschrieben, welches das Verabreichen einer zur Erhöhung von Apoptose in den Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person wirksamen Menge eines Progestin-Produkts an die weibliche Person umfasst.
  • Apoptose ist einer der wichtigsten Mechanismen, der zur Eliminierung von Zellen verwendet wird, die einen DNA-Schaden erlitten haben und somit für eine Transformation in maligne Neoplasmen anfällig sind. Eine Steigerung der Apoptose von Ovarialepithelzellen wird somit der Transformation nicht-neoplastischer, einschließlich normaler und dysplastischer, Zellen in neoplastische Zellen vorbeugen.
  • Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin, das als positiver Regulator der Calciumhomöostase essentiell ist. In der Haut wird 7-Dehydrocholesterol (pro-Vitamin D3) durch ultraviolettes Licht in Prävitamin D3 photolysiert, das spontan zu Vitamin D3 isomerisiert. Vitamin D3 (Cholecalciferol), dessen Struktur unten angegeben ist, wird über in der Leber ablaufenden Hydroxylierungsreaktionen in ein aktives Hormon umgewandelt, wobei 25-Hydroxyvitamin D3 erzeugt wird, das anschließend in den Nieren umgewandelt wird, um 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25-Dihydroxycholecalciferol, Calcitriol, 1,25(OH)2D3) zu erzeugen, das über das Blut in die klassischen Zielorgane, nämlich Darm, Nieren und Knochen transportiert wird. Vitamin D3 und 1,25-Dihydroxyvitamin D3 sind unten gezeigt:
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  • Ein Vitamin D-Mangel während der Kindheit verursacht Rachitis, die sich durch unzureichende Kalzifizierung von Knorpeln und Knochen kennzeichnet. Bei Erwachsenen führt Vitamin D-Mangel zur Erweichung und Schwächung der Knochen, was als Osteomalazie bekannt ist. Die hauptsächlichen therapeutischen Verwendungszwecke von Vitamin D sind in vier Kategorien eingeteilt: (1) Prophylaxe und Heilung von durch die Ernährung bedingter Rachitis (Mangelrachitis), (2) Behandlung von auf einem gestörten Stoffwechsel basierender Rachitis und von Osteomalazie, insbesondere mit dem Hintergrund von chronischem Nierenversagen, (3) Behandlung von Hypoparathyreoidismus und (4) Vorbeugung gegen und Behandlung von Osteoporose.
  • Die vom Food and Nutrition Board des United States National Research Council (1989) empfohlenen Mengen an täglich erlaubtem Vitamin D in der Nahrung betrugen täglich 10 μg Cholecalciferol (400 IE Vitamin D) für Frauen zwischen 11 und 24 Jahren und täglich 5 μg Cholecalciferol (200 IE Vitamin D) für Frauen ab 25 Jahren. Normale Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D3 sind nicht exakt reguliert und es besitzt eine biologische Halbwertszeit von mehreren Wochen, wobei die Blutspiegel üblicherweise zwischen 15 und 80 ng/ml liegen. Die Serumspiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 sind exakter reguliert und betragen üblicherweise 15-60 pg/ml. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 im Serum hat eine Halbwertszeit von 6-8 Stunden. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 verteilt sich aufgrund seiner Lipophilie in den Zellen, bindet an intrazelluläre Rezeptoren und transloziert an den Zellkern, wo der Komplex die Transkription einer Reihe von Genen kontrolliert, von denen viele mit dem Calciumstoffwechsel in Verbindung stehen. Corder et al., Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2:467-472 (1993).
  • Von bestimmten Verbindungen ist bekannt, dass sie den funktionalen humanen Vitamin D-Rezeptor („VDR") hochregulieren. Beispielsweise lehren Santiso-Mere et al., Molecular Endocrinology Ausg. 7, Nr. 7, S.833-839 (1993) die Expression funktionaler humaner Vitamin D-Rezeptoren (VDR) in Saccharomyces cerevisiae. Diese Bezugsquelle lehrt ferner die Hochregulierung des VDR durch 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Davoodi et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 54, Nr.3/4, S. 147-153 (1995) betrifft die Wirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 auf die Hochregulierung des VDR. Davoodi et al. lehren, dass auch Progestine und trans-Retinsäure den VDR hochregulieren können. Davoodi et al., S. 149-50.
  • Es wird gelehrt, dass Vitamin D und dessen Analoga und Derivate möglicherweise eher zur Behandlung von Karzinomen als zu deren Vorbeugung von Nutzen sind, da sie das Tumorwachstum verzögern und die Differenzierung maligner Zellen in normale Zellen stimulieren. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 besitzt beispielsweise eine wirksame anti-leukämische Aktivität, da es die Differenzierung leukämischer Zellen in nicht-maligne Makrophagen induziert.
  • Colston et al., Endocrinology, Ausg. 108, Nr. 3, 1083-1086 (1981) könnten die ersten gewesen sein, die von anti-tumorgenen Effekten von Vitamin D berichteten. Diese Studie berichtet von der Anwesenheit spezifischer, hochaffiner Rezeptoren für 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in malignen Melanomen und dass eine in vitro-Verabreichung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 einen deutlichen Anstieg der Zellverdoppelungszeit bewirkte. Sato et al., Tohoku J. exp. Med. 138:445-446 (1982) berichteten vom Nutzen von 1a-Hydroxyvitamin D3 bei in vivo-Versuchen zur Behandlung von in Mäusen implantiertem Sarkom 180 und Lewis-Lungenkarzinom. Bei diesen Versuchen unterdrückte das Vitamin D das Wachstum der Tumore oder hemmte pulmonale Metastasen. Disman et al., Cancer Research 47: 21-25 (1987) offenbaren den Nutzen von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 bei der Hemmung des Wachstums humaner Darmkrebsheterotransplantate in Mäusen. Dokoh et al., Cancer Research 44: 2103-2109 (1984) offenbaren den Nutzen von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 bei kultivierten osteogenen Sarkomzellen. Der Nutzen von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 bei der Induktion der Differenzierung leukämischer Zellen ist auch bekannt. Siehe Mangelsdorf et al., J. Cell Biol. Ausg. 98, 391-398 (1984).
  • Chida et al., Cancer Research 45: 5426-5430 (1985) beschreiben die Hemmung der Promotionsphase der Karzinogenese von 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen-induzierter Haut in Mäusen durch 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Oikawa et al., Anti-Cancer Drugs 2: 475-480 (1991) offenbaren den anti-tumorgenen Effekt von 22-Oxa-1a,25-dihydroxyvitamin D3 auf durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen induzierte Brusttumore in Ratten.
  • Obwohl Vitamin D und dessen Stoffwechselprodukte möglicherweise bei der Verzögerung des Wachstums von Tumoren von Nutzen sind, haben sie den Nachteil sehr starke kalzämische Mittel zu sein, die erhöhte Calciumspiegel im Blut verursachen, indem sie die Calciumabsorption im Darm und die Calciumresorption in den Knochen stimulieren. In der Wissenschaft besteht demnach der Wunsch nach Vitamin D-Analoga und -Derivaten mit varianten Aktivitäten, so dass beispielsweise die anti-leukämische Aktivität verstärkt wird, ohne dabei die kalzämische Aktivität zu erhöhen. Frampton et al., Cancer Research 43:4443-4447 (1983) offenbaren die Hemmung des Wachstums humaner Brustkrebszellen in vitro. Die Vitamin D3-Metabolite 1,24,25-(OH)3D3 and 1,25,26-(OH)3D3 wurden als Analoga identifiziert, die bei der Hemmung des Wachstums von Tumorzellen wirksam wären, ohne eine inakzeptable Resorption in den Knochen und Hyperkalzämie zu zeigen. Sporn et al., Proc. Am. Assn. Cancer Res. Nr.34, Zusammenfassung S. 622 (März 1993) berichten vom Nutzen des Vitamin D-Analogons 1,25-Dihydroxy-16-en-23-yn-26,27-hexafluorcholecalciferol, das eine größere Wirksamkeit bei der Differenzierung leukämischer HL-60-Zellen als 1,25-Dihydroxycholecalciferol besitzt, aber weniger aktiv in seinen hyperkalzämischen Effekten ist.
  • Es existiert auch eine große Menge an Patentliteratur, die sich mit der Verwendung von Vitamin D-Analoga zur Verzögerung des Wachstums von Tumoren und zur Behandlung von Leukämien befasst. Partridge et al., U.S. Patent-Nr. 4,594,340 lehrt die Synthese der Vitamin D-Analoga 25,26-Dehydro-1a,24R-dihydroxycholecalciferol und 25,26-Dehydro-1a,24S-dihydroxycholecalciferol als Differenzierung-induzierende Mittel und Anti-Proliferationsmittel, die bei der Behandlung von Osteoporose, Tumoren und Leukämie von Nutzen sind. DeLuca et al., U.S. Patent-Nr. 4,800,198 offenbart die Verwendung von Secosterol-Verbindungen, die eine strukturelle Ähnlichkeit zu Vitamin D aufweisen, zur Induktion der Differenzierung maligner Zellen bei Verfahren zur Behandlung leukämischer Störungen.
  • Binderup et al., U.S. Patent-Nr. 5,190,935 offenbaren Vitamin D-Analoga mit antiproliferativen Effekten auf Krebszellen. Calverly et al., U.S. Patent-Nr. 5,206,229 offenbaren Vitamin D-Analoga, die entzündungshemmende und immunmodulierende Effekte zeigen und auch eine starke Aktivität bei der Induktion der Differenzierung und der Hemmung einer unerwünschten Proliferation bestimmter Zellen zeigen. DeLuca et al., U.S. Patent-Nr. 5,246,925 offenbaren 1a-Hydroxy-19-nor-Vitamin D-Analoga, die eine Aktivität bei der Hemmung der Proliferation undifferenzierter Zellen, einschließlich maligner Zellen, und bei der Induktion ihrer Differenzierung zeigen. Ikekawa et al., U.S. Patent-Nr. 5,278,155 offenbaren fluorhaltige Vitamin D3-Analoga, die eine in vitro-Aktivität bei der Induktion der Differenzierung humaner Darmkrebszellen zeigen. DeLuca et al., U.S. Patent-Nr. 5,373,004 offenbaren 26,28-Methylen-1a,25-dihydroxyvitamin D2-Verbindungen mit einzigartiger, bevorzugter kalzämischer Aktivität. Calverley et al., U.S. Patent-Nr. 5,374,629 offenbaren Vitamin D-Analoga mit entzündungshemmenden und immunmodulierenden Effekten sowie starker Aktivität bei der Induktion der Differenzierung und Hemmung der Proliferation von Krebszellen. DeLuca et al., U.S. Patent-Nr. 5,380,720 offenbaren 1a-Hydroxy-22-iodierte Vitamin D3-Verbindungen, die eine relativ hohe Differenzierung maligner Zellen induzieren können. Hansen et al., U.S. Patent-Nr. 5,387,582 offenbaren Vitamin D-Analoga, die eine Aktivität bei der Induktion der Differenzierung von Krebs- und Hautzellen besitzen. Posner et al., U.S. Patent-Nr. 5,389,622 offenbaren ein Vitamin D3-Analogon, das wachstumshemmende Aktivitäten gegen murine Kerotinocytzellen besitzt. Calverley et al., U.S. Patent-Nr. 5,401,731 offenbaren Vitamin D-Analoga, die eine Aktivität bei der Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen besitzen.
  • Neef et al., U.S. Patent-Nr. 5,411,949 offenbaren 23-Oxaderivate von Vitamin D mit Wirkungen auf die Hemmung der Proliferation und Differenzierung von Zellen. Doran et al., U.S. Patent-Nr. 5,428,029 offenbaren fluorierte Vitamin D3-Analoga als Mittel zur Behandlung von Tumoren wie Brustkrebs, als Mittel zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen wie Leukämie und als Mittel zur Behandlung von Talgdrüsenerkrankungen.
  • Neef et al., U.S. Patent-Nr. 5,446,035 offenbaren 20-Methyl-substituierte Vitamin D-Derivate, die im Vergleich zu Calcitriol eine verbesserte Induktion der Zelldifferenzierung in einer HL-60-Zelllinie zeigen. Baggiolini et al., U.S. Patent-Nr. 5,451,574 und Nr. 5,512,554 offenbaren fluorierte Vitamin D3-Analoga als Mittel zur Behandlung von Krebs, wie Leukämie, oder hyperproliferativer Hauterkrankungen, wie Psoriasis. DeLuca et al., U.S. Patent-Nr. 5,484,782 offenbaren (E)-20(22)-Dehydrovitamin D-Verbindungen, die eine relativ hohe Aktivität bei der Differenzierung von HL-60-Zellen zeigen. Neef et al., U.S. Patent-Nr. 5,532,228 offenbaren Vitamin D-Derivate mit Aktivität zur Hemmung der Zellproliferation und zur Zelldifferenzierung. DeLuca et al., U.S. Patent-Nr. 5,536,713 offenbaren 19-nor-Vitamin D3-Verbindungen mit Substituenten an der Position 2, die eine Aktivität bei der Induktion der Differenzierung maligner Zellen besitzen und dabei eine geringe oder keine Aktivität einer Knochenkalzifizierung aufweisen. Dore et al., U.S. Patent-Nr. 5,547,947 offenbaren Verfahren zur Induktion der Hemmung oder des Verlusts der Zellproliferation in festen Tumoren, indem ein Vitamin D3-Analogon allein oder in Kombination mit einer trans-Retinsäure verwendet wird. Grue-Sorensen et al., U.S. Patent-Nr. 5,554,599 offenbaren 22-Thio-Vitamin D-Derivate, die entzündungshemmende und immunmodulierende Effekte und auch eine starke Aktivität bei der Induktion der Differenzierung und Hemmung der unerwünschten Proliferation bestimmter Zellen zeigen.
  • Die Verwendung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 zur Behandlung gynäkologischer Neoplasmen, einschließlich Ovarialkarzinomen, wird von verschiedenen Bezugsquellen vorgeschlagen, obwohl dessen Wirksamkeit gegen Ovarialkrebszellen unklar ist. Darüber hinaus existiert kein Vorschlag dafür, dass Vitamin D die Umwandlung nicht-neoplastischer Ovarialzellen in neoplastische Ovarialzellen hemmen wird oder die Apoptose in nicht-neoplastischen Ovarialzellen fördern wird. Insbesondere Christopherson et al., Am. J. Obstet. Gynecol. Ausg. 155, Nr. 6. 1293-1296 (1986) berichten, dass 1,25-Dihydroxycholecalciferol bei der Hemmung der Replikation verschiedener maligner humaner Zellen von Nutzen ist, dass jedoch die Verabreichung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol in Ovarialadenokarzinomzellen eine erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit des Krebszellen bedingt, wenn sie mit einer Konzentration von 10 nmol/l behandelt werden. Im Gegensatz dazu berichten Saunders et al., Gynecologic Oncology 44:131-136(1992); und Saunders et al., Gynecologic Oncology 51: 155-159 (1993) von der in vitro-Hemmung des Wachstums endometrialer Karzinomzellen durch eine Kombination aus 1,25-Dihydroxyvitamin D3 mit dem anti-neoplastischen Mittel Carboplatin; und Saunders et al., AntiCancer Drugs 6: 562-569 (1995) berichten von der Hemmung des Wachstums in Brust- und Ovarialkarzinomzellen durch 1,25-Dihydroxyvitamin D3, wenn man es mit Retinsäure und Dexamethason kombiniert. Ausgehend von den Ergebnissen dieser Studien ist somit nicht klar, ob Vitamin D selbst bei der Hemmung des Wachstums von Ovarialkrebszellen von Nutzen ist. Noch bedeutsamer ist, dass keine dieser Studien die Wirkung von Vitamin D auf das Wachstum oder die Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen beschreibt oder irgendeine Wirkweise vorschlägt.
  • Obwohl die Bezugsquellen darauf hinweisen, dass Vitamin D bei der Induktion von Apoptose in Brustkrebszellen wirksam sein könnte, schlagen sie gleichermaßen nicht vor, dass Vitamin D das Wachstum oder die Apoptose nicht-neoplastischer Brustzellen bewirken kann. Beispielsweise offenbart Welsh, Biochem. Cell Biol. 72: 537-545 (1994) die in vitro-Verwendung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in Kombination mit dem Anti-Östrogen 4-Hydroxytamoxifen zur Induktion der Apoptose in der Brustkrebszelllinie MCF-7. Welsh schlägt jedoch nicht vor, dass Vitamin D3 die Apoptose in normalen oder nicht-malignen Zellen induzieren kann.
  • Die Lehre von Narvaez et al., Endocrinology, Ausg. 137, Nr. 2, S. 400-409 (1996) steht mit den obigen Bezugsquellen in Einklang. Narvaez et al. lehren, (1) dass Vitamin D Effekte auf maligne Zellen haben kann, diese Effekte aber zelltypspezifisch und unvorhersagbar sind und (2) dass, innerhalb des getesteten Umfangs, Vitamin D keinen Effekt auf nicht-maligne Zellen hatte. Narvaez et al. lehren insbesondere, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ein negativer Wachstumsregulator von Brustkrebsepithelzellen ist und dass dessen Effekte über den nukleären Vitamin D-Rezeptor (VDR) vermittelt werden. Die Bezugsquelle schlägt auch vor, dass das Nachlassen des Wachstums der Brustkrebszelllinie MCF-7 in vitro als Reaktion auf 1,25-Dihydroxyvitamin D3 mit den morphologischen und biochemischen Hinweisen auf den Tod der Krebszelle durch Apoptose in Verbindung steht. Narvaez et al. offenbaren die Selektion einer varianten Linie von MCF-7-Zellen, die gegen die wachstumshemmenden Effekte von 1,25-(OH)2D3 resistent sind. Die MCF-7D3Res-Zellen exprimieren den VDR, sie sind jedoch gegen die Induktion von Apoptose als Reaktion auf 1,25-(OH)2D3 und strukturverwandte Verbindungen resistent. Trotz der Resistenz gegen Vitamin D3 sind die MCF7D3Res-Zellen für die Induktion von Apoptose als Reaktion auf Anti-Östrogene empfindlich.
  • Narvaez et al. lehren ferner, dass Vitamin D keinen apoptotischen Effekt auf die von ihnen untersuchten normalen Zellen hat. Die Bezugsquelle lehrt insbesondere, dass Dosierungen des Vitamin D-Analogons EB 1089, die einen Rückgang der Brusttumore bei Ratten bewirken, in vivo keine Wachstumseffekte oder apoptotischen Effekte auf normale Darm- oder Nierenzellen von Ratten haben, die mit dem Analogon behandelt wurden. Narvaez et al. untersuchten zudem die Möglichkeit, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3 die Apoptose in Zelllinien von normalen Geweben, wie beispielsweise Zellen der Darmkrypta und normalen Nierenepithelzellen, die große Mengen des VDR und bekannter, durch Vitamin D3 regulierter Proteine exprimieren, induzieren könnte. Obwohl das 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in beiden Zelllinien von Vitamin D abhängige Proteine induzierte, ließ sich kein Hinweis auf Apoptose finden, auch dann nicht, wenn die Zellen mit 500 nM 1,25-Dihydroxyvitamin D3 behandelt wurden. Daneben ließen sich keine hemmenden Effekte auf das Wachstum oder die Induktion von Apoptose in Darm- oder Nierenzellen von Ratten feststellen, die mit einem Vitamin D-Analogon (EB1089) in Dosen behandelt worden waren, von denen vorher gezeigt worden war, dass sie einen Rückgang des Brusttumors bewirken.
  • Narvaez et al. legen dar, dass diese und andere Daten "vorschlagen, dass, obwohl ein funktionaler VDR für die regulatorischen Effekte von 1,25-(OH)2D3 auf das Wachstum notwendig sein kann, dessen Aktivierung nicht dafür ausreicht, diese Effekte auszulösen. Wir nehmen daher an, dass die Induktion von Apoptose durch den Komplex aus 1,25-(OH)2D3 und VDR zelltypspezifisch ist." Obwohl die Effekte von Vitamin D durch den VDR vermittelt werden, bestimmt die Expression des Rezeptors durch die Zellen folglich nicht, wie diese auf Vitamin D reagieren werden. Vitamin D hat beispielsweise starke Effekte auf Nierenzellen und Darmzellen, die die Calciumhomöostase betreffen, bewirkt jedoch keine Apoptose. Andererseits könnte Vitamin D das Wachstum bestimmter maligner Zelllinien hemmen oder die Apoptose solcher Zelllinien bewirken. Die einzigen spezifischen Zelltypen, bei denen Narvaez et al. eine Apoptose durch die Verabreichung von Vitamin D etablieren konnten, waren bestimmte maligne Zellen. Narvaez et al. beobachteten keinen apoptotischen Effekt auf irgendwelche der untersuchten nicht-malignen Zellen. Obwohl Ovarialepithelzellen den VDR exprimieren, haben Fachleute entsprechend nicht erwartet, dass Vitamin D apoptotische Effekte auf normale Ovarialepithelzellen haben würde.
  • Für die vorliegende Erfindung ist auch die epidemiologische Studie von Lefkowitz et al., International Journal of Epidemiology, Ausg. 23, Nr. 6, S. 1133-1136 (1994) von Interesse, die berichtet, dass eine Bestrahlung mit Sonnenlicht das Sterberisiko durch Ovarialkrebs senken kann. Mit Hilfe bevölkerungsbasierter Daten hinsichtlich der Sterbewahrscheinlichkeit durch Ovarialkrebs in großen Städten in den Vereinigten Staaten, sowie auf der Geographie basierender Langzeitdaten des Sonnenlichts, die von der National Oceanic and Atmospheric Administration berichtet wurden, fanden die Autoren eine umgekehrte Beziehung zwischen der regionalen Bestrahlung mit Sonnenlicht und dem Sterberisiko durch Ovarialkrebs. Die Veröffentlichung betrifft den anti-neoplastischen Effekt von Vitamin D auf Krebslinien und Tumore, wie in in vivo- und in vitro-Studien gezeigt wurde, und schlägt vor, dass dieser anti-neoplastische Effekt die Sterberaten durch Ovarialkrebs in den Regionen mit mehr Sonnenlicht senken kann. Diese Studie lehrt somit, dass Vitamin D einen Effekt auf maligne Zellen haben kann. Es gibt weder eine Lehre noch einen Vorschlag darüber, dass Sonnenlicht irgendeinen Effekt auf nicht-neoplastische Zellen ausüben kann oder dass die schützende Wirkung des Sonnenlichts durch einen Effekt erhöhter Vitamin D-Spiegel auf nicht-neoplastische Ovarialepithelzellen in vivo vermittelt werden kann.
  • Studzinski et al., Cancer Research 55:4012-4022 (1995) erörtern auch den möglichen Effekt von Vitamin D aus Sonnenlicht auf eine Verzögerung des neoplastischen Fortschritts verschiedener Karzinome. Studzinski et al. beziehen sich auf die Anzeichen dafür, dass Vitamin D das Wachstum von Krebszellen in vivo und in vitro verzögert, die Differenzierung von Krebszellen induziert und dass diese Effekte ein Fortschreiten des Krebses verhindern können. Studzinski et al. Schlagen weder vor, noch setzen sie voraus, dass Vitamin D einen vorbeugenden Nutzen durch den Effekt auf nicht-maligne Zellen haben kann.
  • Während die Wissenschaft von verschiedenen therapeutischen Aktivitäten von Vitamin D und dessen Analoga und Derivaten zur Verzögerung des Wachstums von Tumoren berichtet, ist der Effekt von Vitamin D auf Ovarialkarzinomzellen demnach unklar. Ferner existiert kein Vorschlag, dass Vitamin D in irgendeiner Weise eine Aktivität bei der Verursachung von Apoptose in nicht-neoplastischen Zellen oder bei der Hemmung der Umwandlung nicht-neoplatischer Zellen in neoplastische Zellen hat. Entsprechend besteht in der Wissenschaft ein Bedarf nach Verfahren und Zusammensetzungen, die Karzinomen, wie beispielsweise epithelialen Ovarialkarzinomen, vorbeugen, indem sie die Umwandlung normaler und dysplastischer Ovarialepithelzellen in neoplastische Zellen hemmen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung der Entwicklung von epithelialen Ovarialkarzinomen durch Verabreichen einer wirksamen Menge an Vitamin D-Verbindungen, einschließlich Vitamin D und biologisch wirksamen Analoga und Derivaten davon, an eine weibliche Person bereit.
  • Obwohl sich die Erfinder nicht auf eine bestimmte Theorie festlegen wollen, basiert die vorliegende Erfindung auf der Entdeckung, dass die Verabreichung von Vitamin D-Verbindungen zu einer beschleunigten Apoptoserate in vitro in nicht-neoplastischen humanen Ovarialepithelzellen, einschließlich gutartiger und dysplastischer Ovarialepithelzellen, führt. Apoptose ist einer der wichtigsten Mechanismen, der zur Eliminierung von Zellen verwendet wird, die einen DNA-Schaden erlitten haben und somit zu einer Transformation in maligne Neoplasmen neigen. Da Vitamin D-Verbindungen, einschließlich Vitamin D und biologisch wirksame Analoga und Derivate davon, den Apoptoseweg steigern, können sie somit die rasche Entfernung prä-neoplastischer Ovarialepithelzellen verstärken und dadurch das Risiko der Entwicklung von epithelialen Ovarialkarzinomen senken.
  • Die Erfindung stellt daher Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Umwandlung nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen in neoplastische Zellen bereit, welche das Verabreichen einer zur Erhöhung der Apoptose in nicht-neoplastischen Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person wirksame Menge an Vitamin D oder eines biologisch wirksamen Analogons oder Derivates davon an eine weibliche Person umfasst. Die Erfindung stellt ferner Verfahren zur Erhöhung der Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person bereit, welche das Verabreichen einer zur Erhöhung der Apoptose in Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person wirksame Menge an Vitamin D oder eines biologisch wirksamen Analogons oder Derivats davon an die Person umfasst.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft generell Verfahren zur Vorbeugung der Entwicklung epithelialer Ovarialkarzinome durch Verabreichen von Vitamin D-Verbindungen in einer zur Erhöhung der Apoptose von Ovarialepithelzellen wirksamen Menge. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Erhöhung der Apoptose in Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person bereit, welches das Verabreichen einer zur Erhöhung der Apoptose in Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person wirksamen Menge einer Vitamin D-Verbindung, einschließlich Vitamin D oder eines Analogons oder Derivats davon, an die weibliche Person umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, dass die Verabreichung von sowohl 1,25-Dihydroxyvitamin D3 als auch von 24,25-Dihydroxyvitamin D3 eine beschleunigte Apoptoserate in vitro in humanen Ovarialepithelzellen induzierte. Apoptose ist ein Prozess, bei dem in der Zelle ein genetisches Programm aktiviert wird, um eine bestimmte Folge von Ereignissen in der Zelle auszulösen, die möglicherweise zum Tod und zur raschen Beseitigung der Zelle führen. Richard Lockshin, Zahra Zakeri, The Biology of Cell Death and Its Relationship to Aging in Cellular Aging and Cell Death, S. 167-180, 1996. Wiley-Liss Inc., Herausgeber: N.J. Holbrook, G. Martin, R. Lockshin, C. Miligan, L. Schwartz, Programmed Cell Death During Development of Animals in Cellular Aging and Cell Death, S. 181-208, 1996. Wiley-Liss Inc. P53-Dependent Apoptosis in Tumor Progression and in Cancer Therapy, Scott W. Lowe, H. Earl Ruley in Cellular Aging and Cell Death, S. 209-234, 1996. Wiley-Liss, Inc.
  • Bei Zellen, die einen DNA-Schaden erlitten haben, ist Apoptose einer der wichtigsten Mechanismen, der zur Eliminierung dieser Zellen verwendet wird, da deren Fortbestehen sonst zur Entwicklung maligner Neoplasmen führen könnte. Canman et al., DNA Damage Responses: P-53 Induction, Cell Cycle Pertubations, and Apoptosis, Cold Spring Harbor Symp. Ouant. Biol., 59:277-286 (1994). Der Apoptoseweg stellt somit eine nahezu universelle Schutzmaßnahme dar, um das Fortbestehen und die Proliferation geschädigter Zellen, die für den Organismus tödlich sein können, zu verhindern. Bei normalen Geweben befinden sich die Prozesse von Zellproliferation und Zelltod üblicherweise im stationären Gleichgewicht und der Apoptosemechanismus dient nicht nur dazu, ein übermäßiges Wachstum des Gewebes zu verhindern, sondern auch jene Zellen, die anomal sind und daher zu einem Widerstand gegen normale regulatorische Kontrollen des Wachstums neigen, zu eliminieren.
  • Eine beschleunigte Apoptoserate würde die Zerstörung und damit die Entfernung von Ovarialepithelzellen an der Oberfläche, die eine defekte DNA und das Potential zur Transformation in maligne Neoplasmen aufweisen, zu erleichtern. Angesichts der Wichtigkeit des Apoptosewegs zur Entfernung anomaler Zellen aus Geweben und somit des Schutzes normaler Gewebe vor neoplastischer Transformation, ist es möglich, dass die Induktion von Apoptose durch Vitamin D ein Mechanismus ist, der dem Effekt der Bestrahlung mit Sonnenlicht zur Senkung des Risikos für Ovarialkrebs zugrunde liegt.
  • Der Ausdruck "Vitamin D-Verbindung", einschließlich "Vitamin D", "Vitamin D-Analogon" oder "Vitamin D-Derivat", wie er hierin verwendet wird, umfasst jede Verbindung, die den Vitamin D-Rezeptor durch Bindung oder auf andere Weise aktiviert, entweder in Form der Verabreichung oder in einer Form, in welche sie durch die Verarbeitung durch den menschlichen Körper umgewandelt wird. Diese Definition umfasst somit jedes der Vitamine D1, D2, D3, D4 und D5 und die verschiedenen bekannten Analoga und Derivate davon sowie jedes andere Mittel, das Vitamin D-Aktivität besitzt oder ein Agonist davon ist und das dadurch die Apoptoserate in Ovarialepithelzellen erhöht. Es wird in Erwägung gezogen, dass nicht nur die derzeit verfügbaren Vitamin D-Analoga und -Derivate, sondern auch zukünftig eingesetzte Vitamin D-Analoga und -Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein werden. Angesichts der Fähigkeit, den VDR rekombinant herzustellen, wie bei Santiso-Mere et al., supra beschrieben ist, und von Modellen zur Bestimmung der VDR-Aktivierungseffizienz wären Fachleute in der Lage, geeignete, für die Ausführung der vorliegenden Erfindung nützliche Vitamin D-Verbindungen zu identifizieren. Geeignete Analoga und Derivate umfassen erwartungsgemäß, sind aber nicht beschränkt auf, die Folgenden: 1α-Hydroxyvitamin D3; 25-Hydroxyvitamin D3; 1,24,25-(OH)3D3; 24,25-(OH)2D3; 1,25,26-(OH)3D3; 24,25-(OH)2D3; 1,25-Dihydroxy-16-en-23-yn-26,27-hexafluorcholecalciferol; 25,26-Dehydro-1a,24R-dihydroxycholecalciferol und 25,26-Dehydro-1a,24S-dihydroxycholecalciferol; 1a-Hydroxy-19-nor-Vitamin D-Analoga; 26,28-Methylen-1a,25-dihydroxyvitamin D2-Verbindungen; 1a-Hydroxy-22-iodierte Vitamin D3-Verbindungen; 23-Oxa-Derivate von Vitamin D und fluorierte Vitamin D-Analoga; 20-Methyl-substituierte Vitamin D-Derivate; (E)-20(22)-Dehydrovitamin D-Verbindungen; 19-nor-Vitamin D3-Verbindungen mit Substituenten an der 2-Position; und 22-Thio-Vitamin D-Derivate.
  • Geeignete Dosierungen zur Steigerung der Induktion der Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen können in Abhängigkeit von der Identität der Vitamin D-Verbindung und dessen Verabreichungsverfahren von Fachleuten bestimmt werden. Bevorzugte, zur Erhöhung der Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen wirksame Dosierungen der Vitamin D-Verbindung liegen beispielsweise zwischen 0,0001 und 1 μg/kg Körpergewicht (basierend auf der apoptotischen Wirksamkeit von 1,25-Dihydroxyvitamin D3), wobei Dosierungen von etwa 0,005 bis 0,75 μg/kg besonders bevorzugt sind und Dosierungen von etwa 0,05 bis 0,5 μg/kg ganz besonders bevorzugt sind. Man nimmt an, dass sogar höhere Dosierungen an 1,25-Dihydroxyvitamin D3 bei der Induktion von Apoptose wirksamer sein können. Ein Vitamin D-Analogon, das eine größere Wirksamkeit bei der Induktion von Apoptose als 1,25-Dihydroxyvitamin D3 besitzt und/oder nicht die schädlichen Nebenwirkungen von 1,25-Dihydroxyvitamin D3, wie beispielsweise Hyperkalzämie, aufweist, könnte in einem Dosisäquivalent von mehr als 1,0 mg/kg 1,25-Dihydroxyvitamin D3 verabreicht werden. Obwohl die Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit anderer Vitamin D-Verbindungen und -Analoga variieren kann, können Fachleute deren apoptotische Wirksamkeit in Bezug auf 1,25-Dihydroxyvitamin D3 sowie geeignete Dosierungen und Verabreichungsschemata mit Hilfe von in vitro-Testverfahren, wie beispielsweise im begleitenden Beispiel offenbart ist, bestimmen.
  • Prophylaxeschemata zur Verabreichung von Vitamin D-Verbindungen für normale weibliche Personen und für diejenigen mit einem erhöhten Risiko für epitheliale Ovarialkarzinome können eine tägliche oder in anderer Weise regelmäßige Verabreichung von Vitamin D-Verbindungen umfassen. Es wird in Erwägung gezogen, dass bevorzugte Schemata zur Vorbeugung von Ovarialkrebs eine regelmäßige Verabreichung relativ großer Dosen an Vitamin D-Verbindungen auf eher monatlicher oder weniger als monatlicher Basis anstatt einer häufigeren Verabreichung umfassen können. Die größere Dosierung würde von einem Dosisäquivalent zu wenigstens 400 I.E., besonders bevorzugt von einem Dosisäquivalent zu wenigstens 2000 I.E. oder sogar ganz besonders bevorzugt von einem Dosisäquivalent zu 4000 I.E. reichen. Gemäß einem solchen Schema könnte eine größere Dosis einer Vitamin D-Verbindung die Apoptose in einem großen Haufen normaler oder dysplastischer Epithelzellen induzieren, die während eines bestimmten Zeitraums für Apoptose empfänglich wurden. Die Behandlung wird dann einige Zeit später wiederholt, wenn in einem weiteren Epithelzellhaufen Apoptose induziert werden kann. Es wird in Erwägung gezogen, dass eine Art der Verabreichung das Verabreichen der Vitamin D-Verbindung für eine kurze Dauer ist, die dazu ausreicht, einen apoptotischen Turnover geschädigter Ovarialzellen zu erzeugen, worauf wiederholte Dosisgaben in Zeitintervallen von beispielsweise 1, 3, 6 oder 9 Monaten oder 1, 3, 5 oder 10 Jahren folgen, die danach ausgewählt sind, einen zur Vorbeugung maligner Transformationen geeigneten, apototischen Turnover bereitzustellen. Die am meisten bevorzugte Art einer Verabreichung wäre eine, die den apoptotischen Turnover von Ovarialepithelzellen maximiert und jegliche Nebenwirkungen minimiert. Der Vorteil einer Methode, die große Dosen an Vitamin D auf Basis einer seltenen Gabe einsetzt ist der, dass sie die ungünstigen kalzämischen Effekte einer häufigeren Verabreichung von Vitamin D-Verbindungen minimiert. Die Wirksamkeit einer solchen Methode wird durch die Erkenntnis gestützt, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3, der aktive Metabolit von Vitamin D, eine relativ kurze Halbwertszeit im Serum besitzt und dass dessen apoptotische Wirkung auf vorübergehendem akuten Ansteigen der Serumspiegel beruht. Es ist auch möglich, dass die apoptotische Wirkung nicht vollständig aus der Wechselwirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (oder dessen Analoga) mit dem Vitamin D-Rezeptor resultieren kann, sondern aus den Wirkungen anderer Vitamin D-Verbindungen, wie beispielsweise 25-Hydroxyvitamin D3, auf den VDR resultiert. Ferner möchten sich die Erfinder nicht an die oben dargestellte Theorie über die Wirksamkeit von Vitamin D zur Vorbeugung von epithelialen Ovarialkarzinomen binden. Obwohl man glaubt, dass der verantwortliche Mechanismus eine erhöhte Apoptose ist, können auch andere Mechanismen verantwortlich sein.
  • Zunächst bestimmt man, dass ein Patient keine Anzeichen von Ovarialkrebs zeigt. Alternativ oder in Ergänzung dazu kann man bestimmen, ob der Patient eine Frau mit einem hohen Risiko zur Entwicklung von Ovarialkrebs ist. Anschließend wird dem weiblichen Patienten ein Verabreichungsschema eines Vitamin D-Produkts allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen verschrieben.
  • Als einen weiteren Aspekt zieht man in Erwägung, dass Vitamin D und Analoga und Derivate davon gleichzeitig mit anderen Mitteln, die die Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen fördern, verabreicht wird. Eine besonders bevorzugte Klasse an Mitteln sind Progestine, wie sie in der gemeinschaftlich gehaltenen und gleichzeitig anhängigen U.S. Patent-Anmeldung mit der Seriennr. 08/713,834, eingereicht am 13. September 1996, offenbart sind. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung können Vitamin D-Verbindungen in Kombination mit einem Progestin-Produkt in Mengen verabreicht werden, die eine Apoptose nicht-neoplastischer Epithelzellen induzieren werden. Es wird in Erwägung gezogen, dass Kombinationen aus Vitamin D-Verbindungen und Progestinen nicht nur additive sondern auch synergistische Effekte bei der Induktion der Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen zeigen werden. Auf diese Weise können die ungünstigen physiologischen Effekte des Verabreichens größerer Mengen an Vitamin D-Verbindungen und Progestin-Produkten minimiert werden.
  • Der Ausdruck „Progestin-Produkt", wie er hierin verwendet wird, umfasst jedes Arzneimittel, das an den Progestinrezeptor bindet und einen Progesteron-ähnlichen Effekt induziert. Diese Definition umfasst damit alle bekanten Progestine, Progesteron- oder Testosteron-Derivate mit Progestinaktivität sowie Progestin-Agonisten. Es wird in Erwägung gezogen, dass nicht nur die derzeit verfügbaren Progestine, sondern auch zukünftig eingeführte Progestine gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind. Die bekannten synthetischen Progestine sind vorwiegend Derivate von 17-alpha-Hydroxyprogesteron oder 19-Nortestosteron. Diese Progestine lassen sich in drei Gruppen einteilen: die Pregnan-, die Estran- und die Gonanderivate. Progestin-Produkte können in vielen Dosierungen verabreicht werden, einschließlich einer Dosis von weniger als oder gleich einem Dosisäquivalent zu 10 mg Norethindron täglich, oder besonders bevorzugt weniger als oder gleich 1 mg täglich, oder weniger als oder gleich 0,2 mg täglich, und möglicherweise so gering wie 0,05 mg einer täglichen Äquivalentdosis an Norethindron. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung können eine Vitamin D-Verbindung und ein Progestin als eine pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise in einer Einzeldosiseinheit, wie beispielsweise einer Tablette, verabreicht werden, um die Umwandlung nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen in neoplastische Zellen zu hemmen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine Vitamin D-Verbindung und ein Progestin-Produkt in Mengen, die zusammen eine Erhöhung von Apoptose in nicht-neoplastischen Ovarialepithelzellen bewirken. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen solche, bei denen die Vitamin D-Verbindung in einem Dosisäquivalent von 0,0001 bis 1,0 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht vorhanden ist und bei denen das Progestin-Produkt in einer Dosis von weniger als oder gleich einem Dosisäquivalent zu 10 mg Norethindron oder 1 mg Norethindron vorhanden ist. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen umfassen jene, bei denen die Vitamin D-Verbindung in einem Dosisäquivalent von 0,005 bis 0,1 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht vorhandenen ist und bei denen das Progestin-Produkt in einer Dosis von weniger als oder gleich einem Dosisäquivalent zu 1 mg Norethindron vorhanden ist.
  • Gemäß einem weiteren Dosierungsschema kann ein Progestin-Produkt in einer Dosis von mehr als einer täglichen Äquivalentdosis von 10 mg Norethindron verabreicht werden. Die derzeit auf dem Markt erhältlichen oralen Zubereitungen sind: Norgestrel 0,075 mg, Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg, 5,0 mg und 10,0 mg, Norethindron 0,35 mg, und Norethindronacetat 0,50 mg, es wird aber in Erwägung gezogen, dass jedes Progestin für eine Kombination mit Vitamin D von Nutzen wäre.
  • Man nimmt an, dass die Kombination aus Vitamin D und Progestinen einen synergistischen Effekt mit verminderten ungünstigen Nebenwirkungen, die wenigstens teilweise auf der Fähigkeit der Progestinverbindungen beruhen, den VDR hochzuregulieren, haben würde. Aus diesem Grund wird in einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen, dass andere Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie den VDR hochregulieren, gleichzeitig mit den Vitamin D-Verbindungen verabreicht werden können. Solche Verbindungen umfassen Vitamin A-Derivate, wie beispielsweise Retinsäure, und umfassen auch Dexamethason.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung von Vitamin D in Kombination mit Hormonen in Mengen, die dazu ausreichen, den doppelten Vorteil von Empfängnisverhütung und Vorbeugung von Ovarialkrebs bereitzustellen. Wie oben erläutert wurde, kann Vitamin D gleichzeitig mit Progestinen verabreicht werden. Ebenso kann Vitamin D gleichzeitig mit Östrogenen und Progestinen in Mengen verabreicht werden, die dazu ausreichen, eine Empfängnisverhütung bereitzustellen. Die Mengen an Östrogen und/oder Progestin für eine Empfängnisverhütung sind im Stand der Technik gut bekannt. (Siehe Speroff et al., Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility (Kap. 15), 4. Ausgabe 1989, worauf hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird.)
  • Noch ein weiterer Aspekt des vorliegenden Gesuchs beinhaltet die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin D mit Hormonen in Mengen, die für eine Hormonersatztherapie ausreichen. Östrogen ist das wichtigste Mittel bei einer Hormonersatztherapie. Frauen in der Post-Menopause gibt man im Allgemeinen Ostrogen allein oder mit geringen Dosen an Progestin. Die Hormone können kontinuierlich oder zyklisch verabreicht werden. Eine kontinuierliche Verabreichung beträgt üblicherweise täglich 0,625 mg Premarin® (ein konjugiertes Pferdeöstrogen) oder dessen Äquivalent mit täglich 2,5 mg Provera® (Medroxyprogesteronacetat). Eine zyklische Verabreichung beinhaltet üblicherweise die Gabe von täglich 0,625 mg Premarin® an 25 aufeinander folgenden Tagen und täglich 10 mg Provera® von Tag 16 bis 25, auf die 5 Tage ohne Hormonbehandlung folgen (während dieser Zeit menstruieren die Frauen). (Siehe Danforth's Obstetrics and Gynecology, Kapitel 42, 7. Ausgabe 1994, worauf hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird.) Beispielhafte Schemata gemäß diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung umfassen Dosen an Vitamin D-Verbindungen mit Östrogen (mit oder ohne anderen Verbindungen wie beispielsweise Progestinen) in Mengen, die für eine Hormonersatztherapie ausreichen.
  • Man glaubt, dass Östrogen möglicherweise mit Ovarialkrebs in Zusammenhang steht. Aus diesem Grund würde die Kombination aus Vitamin D mit Östrogen eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitstellen, die das Risiko der Entwicklung von Ovarialkrebs vermindern würde.
  • Eine "gleichzeitige Verabreichung", wie sie hierin verwendet wird, umfasst die Verabreichung der Mittel zusammen oder vor- oder nacheinander. Die Mittel können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Ein Mittel kann beispielsweise intravenös verabreicht werden, während das zweite Mittel intramuskulär, intravenös oder oral verabreicht wird. Sie können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, solange sie in einer Weise gegeben werden, die dazu ausreicht, dass beide Mittel eine wirksame Konzentration im Körper erreichen können. Die bevorzugte Art einer gleichzeitigen Verabreichung für alle oben beschriebenen Kombinationen ist eine Einzeldosiseinheit, wie beispielsweise eine einzige Tablette.
  • Alle hierin angegebenen Dosen sind für eine weibliche Person mit etwa 60 kg Gewicht geeignet, wobei die Dosen natürlich in Abhängigkeit vom Gewicht der Person mehr oder weniger variieren. Die Dosen können erhöht oder gesenkt werden und die Behandlungsdauer kann verkürzt oder verlängert werden, wie vom behandelnden Arzt bestimmt wird. Die Häufigkeit der Dosisgabe wird von den pharmakokinetischen Parametern der Mittel und dem Verabreichungsweg abhängen. Die optimale pharmazeutische Formulierung wird in Abhängigkeit des Verabreichungswegs und der gewünschten Dosierung von einem Fachmann bestimmt werden. Siehe beispielsweise, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausg. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) Seite 1435-1712, auf deren Veröffentlichung hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird. Solche Formulierungen können den physischen Zustand, die Stabilität, die Geschwindigkeit der Freisetzung in vivo, und die Geschwindigkeit der Clearance in vivo der verabreichten Mittel beeinflussen.
  • Fachleute werden leicht wirksame Dosierungen und Schemata für gleichzeitige Verabreichungen, wie sie aus der allgemeinen medizinischen Praxis und aus dem klinischen Zustand jedes einzelnen Patienten bestimmt werden, optimieren. Ungeachtet der Art der Verabreichung kann die spezifische Dosis gemäß dem Körpergewicht, der Körperoberfläche oder der Organgröße berechnet werden. Eine weitere Verfeinerung der Berechnungen, die zur Bestimmung der geeigneten Dosis für eine Behandlung, welche die oben erwähnten Formulierungen beinhaltet, notwendig ist, wird von Fachleuten routinemäßig durchgeführt und liegt in deren Fähigkeit, Aufgaben, insbesondere im Hinblick auf die hierin offenbarten Dosierungsinformationen und -tests, routinemäßig und ohne übermäßige Versuche auszuführen. Geeignete Dosierungen lassen sich mit Hilfe etablierter Tests zur Bestimmung von Dosierungen in Verbindung mit geeigneten dosisabhängigen Daten ermitteln. Die letztendlichen Dosierungsschemata werden vom behandelnden Arzt in Anbetracht der verschiedenen Faktoren, die die Arzneimittelwirkung verändern, z.B. spezifische Aktivität des Arzneimittels, Empfindlichkeit des Patienten, Alter, Zustand, Körpergewicht, Ernährung, Bestrahlung des Patienten mit Sonnelicht, Schwere irgendeiner Infektion, Verabreichungszeit und andere klinische Faktoren, bestimmt werden. Angesichts der hierin angegeben Lehren würde ein Fachmann in der Lage sein, geeignete Dosierungsmengen von Vitamin D-Verbindungen zur Induktion der Apoptose nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen zu bestimmen.
  • Es wird in Erwägung gezogen, dass die Abgabewege der Vitamin D-Verbindungen, einschließlich Vitamin D und biologisch aktiven Analoga und Derivaten davon (entweder allein oder in Kombination mit anderen Pharmazeutika), oral, sublingual, injizierbar (einschließlich subcutan oder intramuskulär injizierten kurz wirksamen, Depot-, Implantat- und Pelletformen), Vaginalcremes, Zäpfchen, Pessare, Ringe, Rektalzäpfchen, intrauterine Mittel und transdermale Formen wie Pflaster und Cremes, umfassen könnten.
  • Der Ausdruck „Frau mit hohem Risiko zur Entwicklung von Ovarialkrebs" umfasst Frauen mit einer Familienanamnese für Brust- oder Ovarialkrebs, Frauen mit einer Vorgeschichte von Brust- oder Ovarialkrebs oder Frauen mit einer Mutation im BRCA 1-Gen oder irgendeiner anderen Mutation, von denen ein Zusammenhang mit einem Risiko zur Entwicklung von Ovarialkrebs gezeigt ist.
  • Andere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden bei Betrachtung der folgenden veranschaulichenden Beispiele verstanden werden.
  • Beispiel 1
  • Beispiel 1 betrifft die Wirkung einer Verabreichung von Vitamin D auf humane Ovarialepithelzellen. Gemäß diesem Beispiel wurde eine von normalen Ovarialepithelzellen stammende Zellkultur auf Platten mit 24 Vertiefungen mit einer Konzentration von 100.000 Zellen pro Vertiefung ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Vertiefungen mit 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in einer Konzentration von 100 nM oder Kontrollmedium behandelt und 96 Stunden lang inkubieren gelassen. Alle Versuche wurden in Dreifachbestimmung ausgeführt. Nach 96 Stunden wurden die Zelllysate aus jeder Vertiefung extrahiert und die zytoplasmatische Fraktion wurde auf die Zellzahl normiert und auf DNA-Histonkomplexe analysiert, die bei Verwendung eines Zelltod-ELISA (Boehringer Mannheim) eine Apoptose anzeigen. Im Vergleich zu den Kontrollen wurde ein deutlicher (300%-iger) Anstieg der Apoptose (p=0,01) bei humanen Ovarialepithelzellen gemessen, die mit Vitamin D behandelt worden waren.
  • Beispiel 2
  • Eine spontan transformierte, aber noch nicht maligne Epithelzellkultur, die von normalen humanen Ovarialepithelzellen stammte, wurde auf mit Pronectin bedeckten Platten mit 6 Vertiefungen in einer Konzentration von 250.000 Zellen pro Vertiefung ausplattiert. Die Zellen konnten ausplattieren und anschließend bis zu 70 % Konfluenz wachsen. Die Vertiefungen wurden anschließend gewaschen und das Medium wurde durch Phenolrotfreies, mit Dextran-Aktivkohle behandeltes, 2 % fötales Kälberserum enthaltendes Medium ersetzt und 72 Stunden lang mit 500 ng/ml 24,25-(OH)2D3 behandelt. Die Zellen wurden geerntet, zentrifugiert und die resultierenden Zellpellets wurden in Lysepuffer resuspendiert. Die DNA wurde mit Hilfe des Puregene DNA Isolation Kit (Gentra Systems, Minneapolis, MN) präzipitiert. Gleiche Mengen an DNA wurden anschließend einer Elektrophorese auf einem, horizontalen, Ethidiumbromid enthaltenden, 1,5%-igen Agarosegel unterzogen und unter UV-Beleuchtung sichtbar gemacht. Bei der Elektrophorese ließ sich eine DNA-Fragmentierung (das Kennzeichen der Apoptose) bei Zellen, die mit 24,25-Vitamin D3 behandelt worden waren, jedoch nicht in der Kontrolle, unbehandelte Zellen, beobachten.
  • Während die obigen Studien nicht-neoplastische Ovarialepithelzellen betreffen, nimmt man ferner an, dass eine Verabreichung von Vitamin D Brustkrebs vorbeugen kann, indem es die Apoptose nicht-neoplastischer Brustzellen bewirkt. Eine Vorbeugung von Brustkrebs könnte durch Verabreichung von Vitamin D, allein oder in Kombination mit anderen Mitteln und/oder Mitteln, die den VDR hochregulieren, in einer Menge, die ausreicht, die Apoptose nicht-neoplastischer Brustzellen zu bewirken, erreicht werden.

Claims (34)

  1. Verwendung einer Vitamin D-Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Umwandlung nicht-neoplastischer Ovarialepithelzellen zu neoplastischen Zellen bei einer weiblichen Person.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Vitamin D-Verbindung mit einem Dosisäquivalent von 0,0001 bis 0,1 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht zugeben wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Vitamin D-Verbindung mit einem Dosisäquivalent von 0,005 bis 0,1 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht zugeben wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Vitamin D-Verbindung 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, umfassend die gleichzeitige Zugabe eines Progestin-Produkts.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend die gleichzeitige Zugabe eines Vitamin A-Metaboliten.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Vitamin A-Metabolit Retinsäure ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend die gleichzeitige Zugabe von Dexamethason.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei zunächst bestimmt wird, daß die weibliche Person keine Anzeichen von Ovarialkrebs zeigt.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die weibliche Person ein hohes Risiko zur Entwicklung von Ovarialkrebs besitzt.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die nicht-neoplastischen Zellen dysplastische Zellen sind.
  12. Verwendung einer Vitamin D-Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Apoptose in nichtneoplastischen Ovarialepithelzellen einer weiblichen Person.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Vitamin D-Verbindung mit einem Dosisäquivalent von 0,0001 bis 1,0 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht zugeben wird.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Vitamin D-Verbindung mit einem Dosisäquivalent von 0,005 bis 0,1 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht zugeben wird.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Vitamin D-Verbindung 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 12, umfassend die gleichzeitige Zugabe eines Progestin-Produkts.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Progestinprodukt in einer Dosis zugegeben wird, die geringer als oder gleich dem Dosisäquivalent zu 10,0 mg Norethindron ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Progestinprodukt in einer Dosis zugegeben wird, die geringer als oder gleich dem Dosisäquivalent zu 1,0 mg Norethindron ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Progestinprodukt in einer Dosis zugegeben wird, die geringer als oder gleich dem Dosisäquivalent zu 0,2 mg Norethindron ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 12, weiterhin umfassend die gleichzeitige Zugabe eines Vitamin A-Metaboliten.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Vitamin A-Metabolit Retinsäure ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 12, weiterhin umfassend die gleichzeitige Zugabe von Dexamethason.
  23. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die weibliche Person ein hohes Risiko zur Entwicklung von Ovarialkrebs besitzt.
  24. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die nichtneoplastischen Zellen dysplastische Zellen sind.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Umwandlung nichtneoplastischer Ovarialepithelzellen zu neoplastischen Zellen, umfassend eine Vitamin D-Verbindung und ein Hormonprodukt, welches Progestin und/oder Östrogen enthält, wobei das Progestin ein Gonan- oder Pregnanderivat ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das Hormon ein Progestinprodukt ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei die Vitamin D-Verbindung in einem Dosisäquivalent von 0,0001 bis 1,0 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht vorliegt und wobei das Progestinprodukt in einer Dosis von weniger als oder gleich einem Dosisäquivalent zu 10,0 mg Norethindron vorliegt und wobei die Zusammensetzung eine Einzeldosierungseinheit ist.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Vitamin D-Verbindung in einem Dosisäquivalent von 0,005 bis 0,1 μg 1,25-Dihydroxyvitamin D3/kg Körpergewicht vorliegt und wobei das Progestinprodukt in einer Dosis von weniger als oder gleich einem Dosisäquivalent zu 1,0 mg Norethindron vorliegt.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das Progestin und/oder Östrogen wirksam ist, um eine Empfängnisverhütung zu bewirken und wobei die Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei das Hormonprodukt Ostrogen und Progestin enthält.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei das Hormonprodukt Östrogen enthält.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das Hormonprodukt als Hormonersatz bei Frauen in der Post-Menopause wirkt und die Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Hormonprodukt Östrogen enthält.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Hormonprodukt Östrogen und Progestin enthält.
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