KR19990076700A - 악성종양 전이 억제제 - Google Patents

악성종양 전이 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR19990076700A
KR19990076700A KR1019980704814A KR19980704814A KR19990076700A KR 19990076700 A KR19990076700 A KR 19990076700A KR 1019980704814 A KR1019980704814 A KR 1019980704814A KR 19980704814 A KR19980704814 A KR 19980704814A KR 19990076700 A KR19990076700 A KR 19990076700A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
malignant tumor
hydroxy
tumor metastasis
dihydroxy
formula
Prior art date
Application number
KR1019980704814A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100382262B1 (ko
Inventor
에쓰로 오가따
교지 이께다
고이찌 엔도
Original Assignee
나가야마 오사무
쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나가야마 오사무, 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 나가야마 오사무
Publication of KR19990076700A publication Critical patent/KR19990076700A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100382262B1 publication Critical patent/KR100382262B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

하기 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유한 약제학적 제제는 특별히 강한 부작용없는 악성종양 전이 억제제로서 유용하다:
[화학식 Ⅰ]
[식중, R1은 -O-R2, -S-R2, -CH2-R2또는 -CH=R2를 나타내며, 여기서 R2는 하나 이상의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-C10 사슬 탄화수소기를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 히드록실기를 나타낸다.]

Description

악성종양 전이 억제제
악성종양의 치유율은 초기 진단 및 치료법의 발달로 더욱더 증가하고 있지만, 악성종양의 전이는 현재의 치료법으로는 감당할 수 없는 경우가 많으며 중요한 의학적 문제점중 하나를 제기한다. 현재, 종양의 제거 후에 불만족스러운 결과로 수반되는 전이를 막기 위해 화학요법이 사용되므로, 악성종양 전이에 대한 보다 효과적인 억제제를 개발하는 것이 바람직하다.
부검한 전체 암 환자의 약 30%에서 골 전이가 일어난 것으로 보고서에 나타난 바와 같이, 골 조직은 악성종양이 가장 잘 전이되는 장소 중 하나이다. 악성종양중 폐암, 유방암, 전립선암 등은 특히 골 전이가 쉬운 것으로 공지되어 있다.
비타민 D 화합물은 칼슘대사조절, 종양세포의 성장억제 또는 분화유도 등 및 면역조절과 같은 다양한 생리학적 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 악성종양 전이 억제제로 특히 바람직한, 22-위치에 산소 원자를 갖는 비타민 D 유도체는, 과칼슘혈증을 유도하는 이 유형의 비타민 D 화합물과 통상적으로 관련된 부작용이 거의 없는 것으로 공지되어 있으며, 건선, 2차 부갑상선기능항진증 등에 유효하다고 보고되어 있다(예로, 일본공보 제 183534A/1988호, 일본공보 제 86382/1994호 등 참조). 이들은 또한 항종양 효과를 갖는 것으로 공지되어 있으나, 악성종양의 전이에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로는 아직 보고되지 않았다.
악성종양 전이 억제제, 특히 악성종양의 골 전이를 억제하는 약제학적 제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 악성종양 전이 억제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 유효 성분으로 활성 비타민 D 또는 그의 유도체를 함유한 악성종양 전이 억제제에 관한 것이다.
도 1은 골 전이 모델 마우스들의 혈중 칼슘 레벨을 나타낸다.
도 2는 골 전이 모델 마우스들의 체중 변화를 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험 제 1일의 월령을 맞춘 정상 마우스(정상)를 나타내는 연조(soft) X-선 사진이다.
도 4는 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험 제 1일의 부형제(vehicle) 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 5는 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험 제 1일의 OCT 1μg/kg을 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 6은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 11일의 월령을 맞춘 정상 마우스(정상)를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 7은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 11일의 부형제 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 8은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 11일의 OCT 1μg/kg을 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 9는 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 22일의 월령을 맞춘 정상 마우스(정상)를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 10은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 22일의 부형제 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 11은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 22일의 OCT 1μg/kg을 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 12는 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 29일의 월령을 맞춘 정상 마우스(정상)를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 13은 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 29일의 부형제 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
도 14는 실시예 1의 악성종양 전이 억제 실험을 시작한 후 제 29일의 OCT 1μg/kg을 처리한 마우스를 나타내는 연조 X-선 사진이다.
악성종양 전이 억제제의 광범위한 연구의 결과로서, 하기 일반 화학식 (Ⅰ)의 비타민 D 유도체가 악성종양 전이 억제제로서, 특히 악성종양의 골 전이에 대한 억제제로서 유효함이 발견되었으며, 따라서 본 발명을 완성하였다:
[식중, R1은 -O-R2, -S-R2, -CH2-R2또는 -CH=R2를 나타내며, 여기서 R2는 하나 이상의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-C10 사슬 탄화수소기를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 히드록실기를 나타낸다.]
그러므로, 본 발명은 유효 성분으로 하기 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유한 악성종양 전이 억제제에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[식중, R1은 -O-R2, -S-R2, -CH2-R2또는 -CH=R2를 나타내며, 여기서 R2는 하나 이상의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-C10 사슬 탄화수소기를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 히드록실기를 나타낸다.]
일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 하기 일반 화학식 (Ⅱ)로 표현되며:
[식중, R4는, -O-R2또는 -CH2-R2기를 나타내며, 여기서 R2는 하나 이상의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-C10 사슬 탄화수소을 나타낸다.], 더욱 바람직하게는 하기 일반 화학식 (Ⅲ)으로 표현된다:
[식중, R2는 상기 정의한 바와 같다. 더욱 바람직하게, R2는 하나 이상의 히드록실기로 치환된 C1-C10 알킬기이다.] 가장 바람직하게, 본 발명의 악성종양 전이 억제제는 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물이다:
화학식 (Ⅳ)의 화합물 외에, 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 바람직하게 하기 구체예를 포함한다:
- 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물: 1α(OH) 비타민 D3:
- 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물, 1α, 25(OH)2, 비타민 D3:
- 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물, 1α, 24R(OH)2, 비타민 D3:
- 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물, EB1089:
- 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물, KH1060:
또 다른 바람직한 예는 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물, MC903이다:
본 발명의 비타민 D 유도체는 예로, 일본공보 제 74656A/1991호, WO94/14766호, WO95/27697호, 일본공보 제 506965A/1992호, 일본공보 제 503669A/1992호에 기술된 것과 같이 공지된 화합물이다.
본 명세서에 사용된 것과 같이, "C1-C10 사슬 탄화수소기" 의 용어는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 이중 또는 삼중 결합과 같은 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 불포화 결합은 바람직하게는 이중 결합이다. C1-C10 사슬 탄화수소기는 바람직하게는 그것에 불포화 결합을 함유하지 않거나 하나의 이중결합을 함유한다.
불포화 결합을 갖지 않는 Cl-C10 사슬 탄화수소기 부분은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸기 뿐만 아니라, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데카닐기, 바람직하게는 3-메틸부틸, 3-에틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-(n-프로필)헥실, 4-에틸헥실, 5-메틸헥실, 6-메틸헵틸, 5-에틸헵틸 및 4-(n-프로필)헵틸기, 더욱 바람직하게는 3-메틸부틸, 3-에틸펜틸, 4-메틸펜틸 및 4-에틸헥실기, 가장 바람직하게는 3-메틸부틸기를 포함한다.
사슬 탄화수소기는 하나 이상의 히드록실기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 전자의 경우, 히드록실기의 수는 예를 들면, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
하나 이상의 히드록실기로 치환된 Cl-C10 알킬기의 예는 3-히드록시-3-메틸부틸, 2-히드록시-3-메틸부틸, 4-히드록시-3-메틸부틸, 2,3-디히드록시-3-메틸부틸, 2,4-디히드록시-3-메틸부틸, 3,4-디히드록시-3-메틸부틸, 3-히드록시-3-에틸펜틸, 2-히드록시-3-에틸펜틸, 4-히드록시-3-에틸펜틸, 2,3-디히드록시-3-에틸펜틸, 2,4-디히드록시-3-에틸펜틸, 3,4-디히드록시-3-에틸펜틸, 4-히드록시-4-메틸펜틸, 3-히드록시-4-메틸펜틸, 5-히드록시-4-메틸펜틸, 3,4-디히드록시-4-메틸펜틸, 3,5-디히드록시-4-메틸펜틸, 4,5-디히드록시-4-메틸펜틸, 3-히드록시-3-(n-프로필)헥실, 4-히드록시-3-(n-프로필)헥실, 2-히드록시-3-(n-프로필)헥실, 2,3-디히드록시-3-(n-프로필)헥실, 3,4-디히드록시-3-(n-프로필)헥실, 2,4-디히드록시-3-(n-프로필)헥실, 3-히드록시-4-에틸헥실, 4-히드록시-4-에틸헥실, 5-히드록시-4-에틸헥실, 3,4-디히드록시-4-에틸헥실, 3,5-디히드록시-4-에틸헥실, 4,5-디히드록시-4-에틸헥실, 4-히드록시-5-메틸헥실, 5-히드록시-5-메틸헥실, 6-히드록시-5-메틸헥실, 4,5-디히드록시-5-메틸헥실, 4,6-디히드록시-5-메틸헥실, 5,6-디히드록시-5-메틸헥실, 5-히드록시-6-메틸헵틸, 6-히드록시-6-메틸헵틸, 7-히드록시-6-메틸헵틸, 5,6-디히드록시-6-메틸헵틸, 5,7-디히드록시-6-메틸헵틸, 6,7-디히드록시-6-메틸헵틸, 4-히드록시-5-에틸헵틸, 5-히드록시-5-에틸헵틸, 6-히드록시-5-에틸헵틸, 4,5-디히드록시-5-에틸헵틸, 4,6-디히드록시-5-에틸헵틸, 5,6-디히드록시-5-에틸헵틸, 3-히드록시-4-(n-프로필)헵틸, 4-히드록시-4-(n-프로필)헵틸, 5-히드록시-4-(n-프로필)헵틸, 3,4-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸, 3,5-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸 및 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 바람직하게는 3-히드록시-3-메틸부틸, 2-히드록시-3-메틸부틸, 2,3-디히드록시-3-메틸부틸, 3,4-디히드록시-3-메틸부틸, 3-히드록시-3-에틸펜틸, 2,3-디히드록시-3-에틸펜틸, 3,4-디히드록시-3-에틸펜틸, 4-히드록시-4-메틸펜틸, 3,4-디히드록시-4-메틸펜틸, 4,5-디히드록시-4-메틸펜틸 및 4-히드록시-4-에틸헥실기, 더욱 바람직하게는 3-히드록시-3-메틸부틸, 3-히드록시-3-에틸펜틸 및 4-히드록시-4-메틸펜틸기, 가장 바람직하게는 3-히드록시-3-메틸부틸기를 포함한다.
하나 이상의 불포화 결합을 함유하는 사슬 탄화수소기의 예는 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 결합이 불포화 결합인, 더욱 바람직하게는 이중결합인 상기 탄화수소기를 포함한다.
하나 이상의 불포화 결합을 함유한 사슬 탄화수소기의 특히 바람직한 예는, =CH-CH=CH-CH(CH2CH3)2및 =CH-CH=CH-CH(CH2CH3)2OH를 포함한 히드록실 치환기를 더 갖는 기를 포함한다.
일반 화학식 (Ⅰ)에서 R3은 더욱 바람직하게는 히드록실기이다.
본 발명의 악성종양 전이 억제제는 유효 성분으로 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물외에, 상기 활성 화합물의 제형을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유할 수 있다.
부형제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당; 셀룰로오스; 및/또는 칼슘 포스페이트와 같은 충전제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
결합제, 레올로지 조절제, 윤활제, 및 안정화제와 같은 보조제는 필요에 따라 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제의 복용 형태는, 비타민 D 화합물의 통상적인 제형 기술로 제조된 경구투여용 제제 및 수성 용매를 기재로 한 주사제와 같은 용액처럼 비경구투여용 제제, 점비제와 같은 비침략적 제제, 및 크림, 연고와 같은 외용 제제를 포함하지만 바람직하게는 경구투여용 제제 및 주사제를 포함한다.
본 발명의 악성종양 전이 억제제는 암 진단 시기에 이미 발생한 전이가 더 퍼지는 것을 막기 위해 투여될 수 있으며, 또는 전이가 아직 일어나지 않은 초기 암의 경우에도 예방적으로 투여될 수 있다. 이들은 또한, 수술 또는 방사선 요법 후에 수반되는 전이를 예방하기 위해서, 또는 미소전이를 막기 위해서 투여될 수 있다. 본 발명의 악성종양 전이 억제제는 악성종양의 어떤 유형에도 적용될 수 있지만, 특히 폐암, 유방암 및 전립선암의 전이, 특히 골 전이에 대해 유효하다.
본 발명의 약제학적 제제는 바람직하게는 경구경로에 의해 또는 주사제로서 전신적으로 투여되지만, 또한 외용경로 등에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체의 복용량은 환자의 나이, 성, 상태 또는 다른 요인에 따라 달라지겠지만, 일반적으로 1일에 0.01-1000μg, 바람직하게는 0.1-100μg, 특히 1-20μg의 범위이다. 투여 회수는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 상기 복용량을 1일에 약 3회 이하로 나눈 복용량, 또는 단일 복용량으로 투여될 수 있다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 본 실시예에서 유효 성분으로 하기 화학식 (Ⅳ)의 22-옥사-1α,25-디히드록시비타민 D3(OCT)가 사용된다:
[화학식 Ⅳ]
실시예 1: 골 전이 마우스에 대한 실험
사람의 폐암으로부터 도출된 하라(Hara) 세포로 제조된 골 전이 모델을 사용하여 골 전이에 대한 OCT 의 예방 효과를 연구한다.
털이 없는 마우스의 심장내로 하라 세포 5x105를 이식한 후 제 20일에 하라 세포의 골 전이에 대한 OCT 의 예방 효과 시험을 시작하고, 이 때 동물의 체중은 조금 감소하기 시작하지만, 연조 X-선 상에 칼슘의 증가 상(image)이나 골 전이 상은 관찰되지 않는다. 당일에 동물을 체중별로 군분류하고, 부형제 (n=9) 또는 1 μg/kg의 OCT(n=9)를 각 동물에게 6주 동안 주당 4-5회 (총 29회) 경구투여한다. 투여기간동안 다른 순간에 체중 및 혈중 칼슘 레벨을 측정하고 연조 X-선 사진을 촬영한다.
도 1은 조작 시간중 시험동물의 혈중 칼슘 레벨 변화를 나타낸다. 부형제 시험동물군(n=9)은 시험 제 1일에 1.34±0.03 mM의 혈중 칼슘 레벨을 나타내고 나서, 15회 투여된 후인 시험을 시작한 후 제 22일에 1.46±0.25 mM, 그리고 20회 투여된 후인 시험을 시작한 후 제 29일에 1.67±0.7 mM의 혈중 칼슘 레벨을 나타낸다. 이와는 반대로, 1 μg/kg의 OCT(n=9)를 처리한 군은 각각 1.32±0.04 mM, 1.37±0.04 mM 및 1.34±0.16 mM의 칼슘 레벨을 나타내며, 이는 OCT가 혈중 칼슘 레벨의 증가를 억제하는 성질을 가짐을 나타낸다. 하라 세포를 이식하지 않은 월령을 맞춘 정상 마우스들(도 1의 정상; n=4)은 각각 1.31±0.01 mM, 1.32±0.05 mM 및 1.29±0.01 mM의 혈중 칼슘 레벨을 나타낸다.
도 2는 시험동물의 체중 변화를 나타낸다. 부형제 군(n=9)의 시험동물의 체중은 시험 제 1일에 23.60±1.08g 으로부터 15회 투여된 후인 시험 시작한 후 제 22일에 23.20±1.10g 으로, 그리고 나서 20회 투여된 후인 시험 시작한 후 제 29일에 21.78±3.87g 으로 변한다. 이와는 반대로, 1 μg/kg의 OCT(n=9)를 처리한 군은 각각 23.61±1.57g, 24.51±1.27g 및 25.00±1.20g을 나타내며, 이는 OCT가 제 29일에 체중 감소를 상당히 억제함(p<0.05)을 나타낸다. 하라 세포를 이식하지 않은 월령을 맞춘 정상 마우스들(도 2의 정상; n=4)은 각각 25.19±2.08, 26.53±1.60 및 27.50±1.66g을 나타낸다.
도 3-14는 시험동물, 즉 월령을 맞춘 정상 마우스(정상), 부형제 처리 마우스 및 OCT 1 μg/kg을 처리한 마우스의 각 군에서 한 개체씩의 좌하퇴골(left crus bone) 연조 X-선 사진이다. 도 3-5는 이 순서대로 시험 제 1일의 이들 개체의 연조 X-선 사진이며, 도 6-8은 각각 시험을 시작한 후 제 11일, 도 9-11은 제 22일, 도 12-14는 제 29일의 연조 X-선 사진이다. 따라서, 동일 개체의 시간에 따른 변화를 나타내는 연조 X-선 사진을, 정상 마우스에 대해 도 3,6,9 및 12에, 부형제 처리 마우스에 대해 도 4,7,10 및 13에, 그리고 1 μg/kg의 OCT를 처리한 마우스에 대해 도 5,8,11 및 14에 각각 제시하였다.
시험동물의 이 연조 X-선 사진들에서 시험 제 1일에는 어떤 개체에서도 전이 상이 관찰되지 않는다. 그러나, 도 7,10 및 13의 좌하퇴골에 나타난 그림자로부터 입증되는 바와 같이, 시험을 시작한 후 제 11일 및 그 이후에 부형제군의 한 동물에서 명확한 골 전이가 관찰되며, 또한 시험을 시작한 후 제 29일에 또 다른 동물에서도 관찰된다. 이 동물들은 둘다 시험을 시작한 후 제 32일 내로 죽는다. 시험의 마지막까지 두 동물에서 더, 즉 총 네 동물에서 전이 상이 관찰되며, 이들 모두는 시험을 시작한 후 제 42일까지 죽는다. 이와는 반대로, 1 μg/kg의 OCT를 처리한 군에서는 투여기간동안 골 전이 상이 관찰되지 않으며, 죽음도 관찰되지 않는다.
본 발명에 따라 비타민 D 유도체를 함유한 약제학적 제제는 특별히 강한 부작용이 없는 악성종양 전이 억제제로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 유효 성분으로 하기 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유한 악성종양 전이 억제제:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1은 -O-R2, -S-R2, -CH2-R2또는 -CH=R2를 나타내며, 여기서 R2는 하나 이상의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-C10 사슬 탄화수소기를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 히드록실기를 나타낸다.]
  2. 제 1항에 있어서, R3이 히드록실기인 악성종양 전이 억제제.
  3. 제 2항에 있어서, 유효 성분이 하기 일반 화학식 (Ⅱ)의 화합물인 악성종양 전이 억제제:
    [화학식 Ⅱ]
    [식중, R4는 -O-R2또는 -CH2-R2를 나타내며, 여기서 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
  4. 제 3항에 있어서, 유효 성분이 하기 일반 화학식 (Ⅲ)의 화합물인 악성종양 전이 억제제:
    [화학식 Ⅲ]
    [식중, R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
  5. 제 4항에 있어서, R2가 하나 이상의 히드록실기로 치환된 C1-C10 알킬기인 악성종양 전이 억제제.
  6. 제 5항에 있어서, 유효 성분이 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물인 악성종양 전이 억제제:
    [화학식 Ⅳ]
KR10-1998-0704814A 1995-12-28 1996-12-27 악성종양전이억제제 KR100382262B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35428895 1995-12-28
JP95-354288 1995-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990076700A true KR19990076700A (ko) 1999-10-15
KR100382262B1 KR100382262B1 (ko) 2003-08-25

Family

ID=18436538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0704814A KR100382262B1 (ko) 1995-12-28 1996-12-27 악성종양전이억제제

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6566351B1 (ko)
EP (1) EP0870503B9 (ko)
KR (1) KR100382262B1 (ko)
AT (1) ATE290869T1 (ko)
AU (1) AU1152997A (ko)
CA (1) CA2240278A1 (ko)
DE (1) DE69634494T2 (ko)
WO (1) WO1997024126A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869940B2 (en) * 1995-12-28 2005-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malignant tumor metastasis inhibitors
US6392071B1 (en) * 1997-03-17 2002-05-21 Wisconsin Alumni: Research Foundation 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
US6087350A (en) * 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
AU762481C (en) * 1998-03-27 2004-08-19 Oregon Health Sciences University Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8415315B2 (en) 2004-05-06 2013-04-09 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for inhibiting the proliferation of cancer cells
CN105030791B (zh) * 2015-06-26 2017-12-22 张雷 25羟基维生素d在治疗颅内良性脑肿瘤中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ232734A (en) 1989-03-09 1991-11-26 Wisconsin Alumni Res Found 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions
GB8915770D0 (en) * 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9226877D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
AU2148295A (en) * 1994-04-11 1995-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 22-thiavitamin d3 derivative
DE69527789T2 (de) * 1994-04-19 2003-04-10 Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo Mittel zur behandlung von kachexie die im zusammenhang mit tumoren steht

Also Published As

Publication number Publication date
KR100382262B1 (ko) 2003-08-25
EP0870503B9 (en) 2006-06-28
WO1997024126A1 (fr) 1997-07-10
DE69634494D1 (de) 2005-04-21
US6566351B1 (en) 2003-05-20
EP0870503A1 (en) 1998-10-14
DE69634494T2 (de) 2006-02-23
AU1152997A (en) 1997-07-28
CA2240278A1 (en) 1997-07-10
EP0870503B1 (en) 2005-03-16
EP0870503A4 (en) 2000-11-02
ATE290869T1 (de) 2005-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1082298A2 (en) 1$g(a)-HYDROXY-25-ENE-VITAMIN D, ANALOGS AND USES THEREOF
HU212734B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 9-cis-retinoic acid
JP2750281B2 (ja) 高コレステロール血症治療剤
KR19990076700A (ko) 악성종양 전이 억제제
ES2236742T3 (es) Uso de compuestos de la 19-nor-vitamina d para la prevencion de la.
US5395830A (en) Method of treating osteoporosis with 1α,24(R)-dihydroxy-22(E)-dehydro-vitamin D3
WO1997004767A1 (fr) Piegeur de radicaux hydroxyles
BELL et al. Studies of 47Ca metabolism in acromegaly
US5393749A (en) Method of treating osteoporosis with 1 α25-dihydroxy-22(E)-dehydro-vitamin D3
US7214671B2 (en) Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
US6869940B2 (en) Malignant tumor metastasis inhibitors
TW415843B (en) Anti-cancer pharmaceutical compositions comprising a diaminotrifluoromethylpyridine derivatives or the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4282234B2 (ja) カルセミック活性を持つ１９−ノル−ビタミンｄ３化合物
EP0385446A2 (en) Osteogenesis promotion with use of vitamin D derivatives
EP0500953A1 (en) Antineoplastic effect potentiator and antineoplastic agent
EP0776663A1 (en) Remedy for myotonic dystrophy
Coburn et al. Intestinal Phosphate Absorption in Normal and Uremic Man: Effects of 1, 25 (OH) 2-Vitamin D 3 and 1α (OH)-Vitamin D 3
EP0764443B1 (en) Products for the treatment of cachexia associated with tumors
JP3824679B2 (ja) 腫瘍随伴症候群改善治療剤
JP2835066B2 (ja) 生体内過酸化脂質増量抑制剤
JPH09235231A (ja) 悪性腫瘍転移抑制剤
US4156003A (en) Treatment of hypertension with combination of clofibrinic acid or clofibrate with cinnarizine
JP2731063B2 (ja) 卵巣欠落によるのぼせ治療剤
CA2214831A1 (en) The pharmacological use of certain cystine derivatives
IT8948658A1 (it) Composizioni farmaceutiche a base di inibitori della riduttasi del hmg -coa per il trattamento della ipertrofia prostatica benigna.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070411

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee