DE69527789T2 - Mittel zur behandlung von kachexie die im zusammenhang mit tumoren steht - Google Patents
Mittel zur behandlung von kachexie die im zusammenhang mit tumoren stehtInfo
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Description
- Mittel zur Behandlung von Kachexie, die im Zusammenhang mit Tumoren steht Technisches Gebiet
- Diese Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Heilung/Linderung von Kachexie, die im Zusammenhang mit Tumoren steht. Insbesondere betrifft sie ein Arzneimittel zur Heilung/Linderung des tumorbegleitenden Syndroms, welches ein Vitamin-D-Derivat als Wirkstoff enthält.
- Symptome, die bestimmte maligne Tumoren begleiten und verschieden von den direkten Symptomen sind, sind zum Beispiel Kachexie, Anomalitäten im Blut, wie Leukozytose, Versagen der Homöostase von Körperflüssigkeiten, die gewöhnlich durch eine Elektrolyt-Anomalität verdeutlicht werden, Stoffwechselmängel, wie Hypoglykämie und Diabetes, Hautverletzung, neurologische Manifestation, Serumproteirv-Anomalität, Nierenstörungen, osteoartikuläre Störungen und Hyperenergie in Verbindung mit übermäßiger Sekretion von Nierenrindenhormon. Diese Symptome treten oft in einer Reihe auf. Unter diesen Symptomen sind Kachexie und Elektrolyt-Anomalität die hauptsächlichen, die als schwerwiegende Ursachen für den Tod des Patienten mit Krebs bekannt sind, ähnlich wie Atemversagen, Kreislaufversagen, Verdauungserkrankungen, Hämorrhagie und systemische Infektion.
- Der Begriff "Kachexie" bedeutet einen systemisch geschwächten Zustand aufgrund einer chronischen Erkrankung, und ihre Hauptsymptome umfassen schwerwiegenden Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit und Anämie. Als typische Beispiele für Kachexie sind kanzeröse Kachexie, infektiöse Kachexie und Thyroidkachexie bekannt.
- Unter all diesen wird kanzeröse Kachexie als Hindernis bei der Krebsbehandlung angesehen, weil sie die Toleranz der Chemotherapie oder Radiotherapie senkt [Johanna T. Dwyer, Cancer 43, 2077 (1979); Sarah 5. Donaldson et al., Cancer 43, 2036 (1979) usw.].
- Zur Behandlung tumorbegleitendender Syndrome ist es zum Beispiel Praxis, verschiedene Ergänzungslösungen und Hemmstoffe der Knochenresorption im Fall von Elektrolyt-Anomalität zu verabreichen. Diese Behandlungen sind jedoch symptomatisch und können die Produktion der verursachenden Substanzen, die aus malignen Tumoren stammen, nicht unterdrücken. So ist es unmöglich, dadurch das tumorbegleitende Syndrom ausreichend zu heilen.
- Hinsichtlich der Behandlung von Kachexie ist es dagegen Praxis, den Ernährungszustand des Patienten durch Verabreichung einer fettreichen Diät oder saccharidreichen Diät, einer Diät mit kalorienreichen Flüssigkeiten, Bluttransfusion usw. zu verbessern. Diese Behandlungen dienen jedoch nur als symptomatische Therapie und können kaum eine ausreichende Wirkung erzielen. Zudem induzieren die zurzeit eingesetzten Antitumormittel oft schwerwiegende Nebenwirkungen, und keines davon ist zur Linderung der Kachexie wirksam. Also ist es dringend erforderlich, Arzneimittel zur Heilung und Linderung von Kachexie zu entwickeln.
- Inzwischen ist allgemein bekannt, dass einige Vitamin-D-Derivate verschiedene physiologische Wirkungen zeigen, zum Beispiel Regulation des Calciumstoffwechsels, Hemmung der Vermehrung von Tumorzellen, Induktion der Differenzierung von Tumorzellen, Immunmodulation usw. Es ist bekannt, dass das 22-Oxa-Vitamin-D-Derivat mit einem Sauerstoffatom in Position 22 unter diesen Vitamin-D-Derivaten nur eine extrem schwache Nebenwirkung der Induktion von Hyperkalzämie zeigt, die gewöhnlich durch andere Vitamin-D-Verbindungen hervorgerufen wird. So wird berichtet, dass dieses 22-Oxa- Vitamin-D-Derivat gegen Psoriasis, sekundären Hyperparathyreoidismus usw. wirksam ist (siehe beispielsweise die japanische Patentveröffentlichung mit der Offenlegungsnr. Sho 63- 183534 und die japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 6-86382). Es ist ebenfalls bekannt, dass dieses 22-Oxa-Vitamin-D-Derivat eine Antitumorwirkung hat. Es wurde jedoch nie berichtet, dass diese Verbindung gegen das tumorbegleitende Syndrom, wie Kachexie, wirksam ist.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches Kachexie, die im Zusammenhang mit Tumoren steht, heilen oder lindern kann.
- Die Erfinder haben ausgiebige Studien zu einem Arzneimittel zur Heilung/Linderung der Kachexie, die im Zusammenhang mit Tumoren steht, durchgeführt. Als Ergebnis haben sie erfolgreich herausgefunden, dass ein durch die nachstehende allgemeine Formel (I) wiedergegebenes Vitamin-D-Derivat als Arzneimittel zur Heilung/Linderung von Kachexie, die im Zusammenhang mit Tumoren steht, wirksam ist und somit die vorliegenden Erfindung gemacht:
- wobei R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
- So stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Heilung/Linderung des tumorbegleitenden Syndroms bereit, das als Wirkstoff eine Verbindung umfasst, welche durch die nachstehende allgemeine Formel (I) wiedergegeben ist:
- wobei R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
- Das erfindungsgemäß zu verwendende Vitamin-D-Derivat der allgemeinen Formel (I) ist eine öffentlich bekannte Verbindung, die beispielsweise in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei-3-74656 beschrieben ist. Wie in dieser Bezugsstelle gesagt wird, kann das Vitamin-D-Derivat der allgemeinen Formel (I) beispielsweise unter. Verwendung von Pregnenolon oder Dehydrepiandrosteron als Ausgangsmaterial synthetisiert werden
- Der Alkylrest im "Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist", der in der erfindungsgemäßen allgemeinen Formel (I) durch R&sub1; dargestellt ist, ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest. Beispiele dafür sind u. a. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen und Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decanylgruppen. Bevorzugte Beispiele dafür sind u. a. 3-Methylbutyl-, 3-Ethylpenfyb, 4-Methylpentyl-, 3-(n- Propyl)hexyl-, 4-Ethylhexyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl-, 5-Ethylheptyl- und 4-(n- Propyl)heptylgruppen. Weitere bevorzugte Beispiele dafür sind u. a. 3-Methylbutyl-, 3- Ethylpentyl- und 4-Methylpentylgruppen. Unter allen ist eine 3-Methylbutylgruppe am wünschenswertesten.
- Der vorstehend beschriebene Alkylrest ist gegebenenfalls mit (einer) Hydroxylgruppe(n) substituiert. Wenn er substituiert ist, ist die Anzahl der Hydroxylsubstituenten zum Beispiel 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2 und weiter bevorzugt 1. Beispiele für den Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, sind u. a. 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2-Hydroxy- 3-methylbutyl-, 4-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2,3-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 2,4-Dihydroxy- 3-methylbutyl-, 3,4-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 2-Hydroxy-3- ethylpentyl-, 4-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 2,3-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 2,4-Dihydroxy-3- ethylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, - 4-Hydroxy-4-methylpentyl-, 3-Hydroxy-4- methylpentyl-, 5-Hydroxy-4-methylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-4-methylpentyl-, 3,5-Dihydroxy- 4-methylpentyl-, 4,5-Dihydroxy-4-methylpentyl-, 3-Hydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 4- Hydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 2-Hydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 2,4-Dihydroxy-3-(n- propyl)hexyl-, 3,4-Dihydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 2,4-Dihydroxy-3-(n-propyl[)hexyl-, 3- Hydroxy-4-ethylhexyl-, 4-Hydroxy-4-ethylhexyl-, 5-Hydroxy-4-ethylhexyl-, 3,4-Dihydroxy- 4-ethylhexyl-, 3,5-Dihydroxy-4-ethylhexyl-, 4,5-Dihydroxy-4-ethylhexyl-, 4-Hydroxy-5- methylhexyl-, 5-Hydroxy-5-methylhexyl-, 6-Hydroxy-5-methylhexyi-, 4,5-I)ihydroxy-5- methylhexyl-, 4,6-Dihydroxy-5-methylhexyl-, 5,6-Dihydroxy-5-methylhexyl-, 5-Hydroxy-6- methylheptyl-, 6-Hydroxy-6-methylheptyl-, 7-Hydroxy-6-methylheptyl-, 5,6-Dihydroxy-6- methylheptyl-, 5,7-Dihydroxy-6-methylheptyl-, 6,7-Dihydroxy-6-methylheptyl-, 4-Hydroxy- 5-ethylheptyl-, 5-Hydroxy-5-ethylheptyl-, 6-Hydroxy-5-ethylheptyl-, 4,5-Dihydroxy-5- ethylheptyl-, 4,6-Dihydroxy-5-ethylheptyl-, 5,6-Dihydroxy-5-ethylheptyl-, 3-Hydroxy-4-(n- propyl)heptyl-, 4-Hydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 5-Hydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 3,4- Dihydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 3,5-Dihydroxy-4-(n-propyl)heptyl- und 4,5-Dihydroxy-4-(n- propyl)heptylgruppen. Bevorzugte Beispiele dafür sind u. a. 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2,3- Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3,4-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 2,3- Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 4-Hydroxy-4-methylpentyl-, 3,4- Dihydroxy-4-methylpentyl- und 4,5-Dihydroxy-4-methylpentylgruppen. Weitere bevorzugte Beispiele dafür sind u. a. 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-3-ethylpentyl- und 4- Hydroxy-4-methylpentylgruppen. Unter allen ist eine 3-Hydroxy-3-methylbutylgruppe am wünschenswertesten.
- In der vorliegenden Erfindung ist R&sub2; in der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, und eine Hydroxylgruppe ist dafür bevorzugt.
- Obwohl die Konformation der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht beschränkt ist, ist eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (II) besonders bevorzugt:
- wobei R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist.
- Als weitere bevorzugte Verbindung kann die durch die nachstehende Formel (III) dargestellte genannt werden:
- Zusätzlich zum Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) kann das erfindungsgemäße Arzneimittel pharmazeutisch verträgliche Träger einschließlich Füll- und Hilfsstoffen enthalten, mit denen der Wirkstoff leicht zu einer Zubereitung verarbeitet werden kann.
- Die Füllstoffe sind nicht besonders beschränkt. Zum Beispiel können Saccharide, wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit, Cellulosematerialien und/oder Excipienten, wie Calciumphosphat, verwendet werden.
- Die Hilfsstoffe können, wenn nötig, zugegeben werden. Zum Beispiel können Bindemittel, Mittel zur Regulation der Fliessfähigkeit, Gleitmittel und Stabilisatoren zugegeben werden.
- Beispiele für die Dosierungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels sind u. a. orale Zubereitungen, die durch ein herkömmliches, zur Verarbeitung von Vitamin-D- Verbindungen eingesetztes Verfahren hergestellt werden, sowie parenterale Zubereitungen, wie Lösungen (z. B. Injektionen, die ein wässriges Lösungsmittel als Hauptbestandteil enthalten), nicht invasive Zubereitungen, wie Nasentropfen, und äußerliche Zubereitungen, wie Cremes und Salben. Unter diesen Zubereitungen sind orale Zubereitungen und Injektionen bevorzugt.
- Es ist bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel entweder oral oder systemisch als Injektion verabreicht wird. Es kann jedoch in einigen Fällen topisch in Form einer äußerlichen Zubereitung usw. verabreicht werden.
- Die Dosis des erfindungsgemäßen Vitamin-D-Derivats für einen Erwachsenen reicht gewöhnlich von 0,01 bis 1000 ug/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 100 ug/Tag und weiter bevorzugt von 1 bis 20 ug/Tag, obwohl sie je nach dem Alter, Geschlecht, den Zuständen usw. variiert. Die Dosierungshäufigkeit ist nicht besonders beschränkt. Die oben erwähnte tägliche Dosis kann nämlich in 1 bis 3 Portionen aufgeteilt werden.
- Zur weiteren, eingehenderen Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung werden die nachstehenden Beispiele gegeben.
- In diesen Beispielen wurde 22-Oxa-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3, dargestellt durch die nachstehende Formel (III), als Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels verwendet:
- Dieses 22-Oxa-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 wurde gemäß dem in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 3-74656 beschriebenen Verfahren gewonnen.
- Das Arzneimittel wurde auf die folgende Weise oral an Nacktmäuse verabreicht, die an Kachexie und Elektrolyt-Anomalität litten, welche durch die Transplantation einer Zelllinie FA-6 induziert wurden, die aus einen menschlichen Pankreastumor etabliert wurde.
- 27 Tage nach der Transplantation wurden die Mäuse in Gruppen mit je 5 Tieren aufgeteilt. Von Tag 28 an wurden 6,25 hg/kg Körpergewicht des Arzneimittels 5mal pro Woche kontinuierlich für 3 Wochen oral verabreicht. In der Kontrollgruppe, an die nur Vehikellösung verabreicht wurde, wurde das Körpergewicht des Versuchstiere von 21,85 +/- 2,42 (g) (am nächsten Tag nach Verabreichung der Vehikellösung) auf 18,97 +/- 2,45 (g) (15 Tage nach der Verabreichung) erheblich reduziert. In der Versuchsgruppe, an die 13mal das Arzneimittel verabreicht wurde, war dagegen das Körpergewicht vor der Verabreichung 21,85 +/- 1,79 (g) und nach der Verabreichung 21,45 +/- 1,38 (g). Diese Ergebnisse zeigen, dass das Arzneimittel den Gewichtsverlust der tumortragenden Mäuse signifikant unterdrückt.
- In diesem Experiment war die Konzentration an Calciumionen im Vollblut der Kontrollgruppe (n = 5) von 1,93 mmol/l (vor der Verabreichung) auf 2,22 mmol/l (2 Wochen danach) erhöht. In der Versuchsgruppe (n = 5) war dagegen die Konzentration an Calciumionen im Vollblut von 1,90 mmol/l (vor der Verabreichung) auf 1,72 mmol/l (nach 13maliger Verabreichung) gesenkt.
- Außerdem starben alle Tiere in der Kontrollgruppe (durchschnittliche Lebensdauer:
- 99,5 Tage), wohingegen die Versuchsgruppe ein 1,67fach verlängertes Leben aufwies (durchschnittlich 166 Tage).
- Das Arzneimittel wurde auf die folgende Weise intravenös an Nacktmäuse verabreicht, die an Kachexie und Elektrolyt-Anomalität litten, welche durch die Transplantation einer Zelllinie FA-6 induziert wurden, die aus einen menschlichen Pankreastumor etabliert wurde.
- 24 Tage nach der Transplantation wurden die Mäuse in Gruppen mit je 5 Tieren aufgeteilt. Vom gleichen Tag an wurden 6,25 ug/kg Körpergewicht des Arzneimittels zwei- oder dreimal pro Woche intravenös verabreicht. In der Kontrollgruppe (n = 5), an die nur Vehikellösung verabreicht wurde, wurde das Körpergewicht des Versuchstiere von 20,49 g (vor Verabreichung der Vehikellösung) auf 17,67 g (18 Tage nach der Verabreichung) erheblich reduziert. In der Versuchsgruppe (n = 5), an die 6mal das Arzneimittel verabreicht wurde, war dagegen das Körpergewicht vor der Verabreichung 20,62 g und 18 Tage nach der Verabreichung 22,01 g. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Arzneimittel den Gewichtsverlust der tumortragenden Mäuse signifikant unterdrückt.
- In diesem Experiment war die Konzentration an Calciumionen im Vollblut der Kontrollgruppe (n = 5) von 2,06 mmol/l (vor der Verabreichung) auf 2,50 mmol/l in 17 Tagen erhöht. In der Versuchsgruppe (n = 5) war dagegen die Konzentration an Calciumionen im Vollblut von 2,04 mmol/l (vor der Verabreichung) auf 1,65 mmol/l (nach 6maliger Verabreichung) gesenkt.
- Somit ist verdeutlicht worden, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel ein Versagen in der Homöostase von Körperflüssigkeiten in Verbindung mit malignen Tumoren und das tumorbegleitende Syndrom, wie Kachexie, lindert und daher eine lebensverlängernde Wirkung ausübt. Diese Tatsache zeigt, dass es als Arzneimittel zur Heilung/Linderung des tumorbegleitenden Syndroms geeignet ist.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel, das das Vitamin-D-Derivat enthält, zeigt keine besonders schwere Nebenwirkung, und die Compliance der Patienten damit ist sehr gut. Folglich ist es auch im Hinblick auf die Lebensqualität (quality of life, QOL) ein wirksames Arzneimittel zur Heilung linderung der/von Kachexie, die im Zusammenhang mit Tumoren steht.
Claims (5)
1. Verwendung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I)
in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist; und R&sub2; ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Heilung/Linderung von Kachexie, die mit Tumoren in Zusammenhang steht.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, dargestellt durch die folgende
allgemeine Formel (II)
in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub1; ein Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen ist, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, dargestellt durch die folgende
Formel (III)
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