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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft die Verabreichung von Progesteron zum Zweck der
Behandlung oder Senkung einer Myocardischämie.
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Allgemeiner
Stand der Technik
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Ischämie ist
eine Verringerung der Blutversorgung eines Körperorgans, Gewebes oder Körperteils, verursacht
durch Einengung oder Verschluss der Blutgefäße. Ischämie tritt oft in Verbindung
mit Erkrankungen der Herzkranzarterien, herzgefäßbezüglichen Vorfällen, Angina,
Kopfschmerzen oder anderen gefäßbezüglichen
Symptomen auf.
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Myocardischämie ist
ein besonders unter Frauen in der Menopause weit verbreitetes Problem.
Estradiol 17β (E2)
hat anti-ischämische
Eigenschaften und wurde zur primären
und sekundären
Vorbeugung von Erkrankungen der Herzkranzarterien bei Frauen in
der Menopause vorgeschlagen. Ein großer Anteil von Frauen in der
Menopause benötigt
jedoch eine begleitende Therapie mit Progestinen, zu denen Progesteron
und die synthetischen Progestine gehören, um das Auftreten einer
Gebärmuttermalignität zu verringern.
Die synthetischen Progestine können
im Gegensatz zu Progesteron normalerweise wirksam oral verabreicht
werden und waren deshalb die vorherrschende Wahl gegenüber Progesteron
selbst, das bei oraler Verabreichung nur minimal aktiv ist. Ein
Hauptproblem bei der gleichzeitigen Behandlung unter Einsatz synthetischer
Progestine besteht jedoch darin, dass synthetische Progestine, wie
zum Beispiel Medroxyprogesteronacetat (MPA), dazu neigen, einige
oder alle günstigen
Wirkungen von Östrogen
auf die Myocardischämie
zunichte zu machen. Die Verwendung von Progestinen bei Frauen mit
Herzgefäßproblemen
wurde wegen der mit diesen Arzneimitteln einhergehenden negativen
Wirkungen oft vermieden. MPA ist eines der am häufigsten verschriebenen und
getesteten Progestine bei der Hormonersatztherapie.
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Der
Einsatz eines Progestins bei der Hormonersatztherapie, das die Östrogen-Ersatztherapie für Frauen
mit Ischämie
tatsächlich
ergänzt
anstatt sie ungünstig
zu beeinflussen, ist deshalb von besonderem Interesse. Im Gegensatz
zu synthetischen Progestinen bietet die Verabreichung von Progesteron
selbst diesen unerwarteten Nutzen.
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Beschreibung
verwandter Technik
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Die Östrogen-Ersatztherapie
(estrogen replacement therapy, ERT) bei Frauen in der Menopause hemmt
die Entwicklung von Atherosklerose und senkt die Häufigkeit
herzgefäßbezüglicher
Vorfälle.
Gleichzeitig kann jedoch eine länger
andauernde, ungehinderte ERT potenziell hyperplastische und vielleicht
karzinomatöse
Wirkungen haben. Progestine wurden lange eingesetzt, um die Gebärmutterschleimhaut
vor diesen schädlichen
Wirkungen der ERT zu schützen.
Es ist jedoch wohlbekannt, dass synthetische Progestine gefäßverengend
wirken und so die herzschützenden
Wirkungen der Östrogen-Ersatztherapie
bei Frauen in der Menopause verringern. Das ist eines der Hauptbedenken
bei der Verabreichung von Progestinen. Siehe z.B. Sarrel, P. M.,
Menopause: The Journal of the North American Menopause Society,
2(4):187-90 (1995) ("Vielleicht die
sicherste Methode, die Vorteile der ERT zu nutzen, besteht darin,
ein nichtsystemisches Progestin, das nur in der Gebärmutterschleimhaut
wirkt, einzusetzen");
Sullivan, J. M., et al., Menopause: The Journal of the North American
Menopause Society, 2(4):193-99 (1995).
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Es
zeigte sich, dass MPA die günstige
Wirkung konjugierter Pferde-Östrogene
auf die Gefäßbewegung
der Herzarterien mit ernährungsbedingter
Atherosklerose bei Affen verringert. Williams, J. K., et al., The Journal
of the American Colle Cardiology, 24(7):1757-61 (1994).
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Die
vorliegende Erfindung bietet den Einsatz von Progesteron zur Herstellung
eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Senkung der Myocardischämie für Frauen
in der Menopause eingesetzt wird, die an Angina pectoris leiden
und die einer Östrogen-Therapie
unterzogen werden. Im Gegensatz zu synthetischen Progestinen senkt
Progesteron nachweislich die Myocardischämie. Deshalb kann Progesteron,
jedoch nicht die synthetischen Progestine, mit positiven anstatt
negativen Wirkungen in der Hormonersatztherapie verwendet werden,
bei der Behandlung der Myocardischämie von Frauen in der Menopause,
die an Angina pectoris leiden. Bei einem Aspekt der Erfindung ist
die Myocardischämie
eine durch Anstrengung hervorgerufene Myocardischämie.
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Die
Verwendung von Progesteron gemäß der vorliegenden
Erfindung ist besonders vorteilhaft bei Patientinnen, die einer Östrogen-Ersatztherapie
unterzogen werden. Die Östrogen-Ersatztherapie
bei Patientinnen in der Menopause, die unter einer Erkrankung der
Herzarterien leiden, wird oft von einer gleichzeitigen Verabreichung
von Progestinen begleitet, um einer östrogenbedingten, gebärmuttermalignitätsfördernden Therapie
entgegenzuwirken. Synthetische Progestine, die (im Gegensatz zu
Progesteron) normalerweise wirksam sind, wenn sie oral verabreicht
werden, neigen jedoch dazu, die durch eine chronische Östrogen-Therapie bewiesenen
günstigen
Wirkungen auf die Myocardischämie
zumindest teilweise zunichte zu machen. Folglich wurde der Einsatz
von Progestinen bei Frauen mit Herzgefäßproblemen oft vermieden.
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Jetzt
wurde jedoch bewiesen, dass Progesteron die Myocardischämie auf
gleichem Stand hält
oder senkt, anstatt sie zu verschlimmern. Es ist bewiesen, das Progesteron,
kombiniert mit einer Östrogen-Therapie,
die Myocardischämie
weiter senkt.
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In
dem weiter unten ausführlich
beschriebenen speziellen Beispiel wird über eine kürzliche Studie berichtet, in
der Frauen in der Menopause, die einer Östrogen-Therapie unterzogen wurden, zur Behandlung
einer durch Anstrengung hervorgerufenen Myocardischämie Progesteron
verabreicht wurde. Das Progesteron senkte die Myocardischämie über die
günstigen
Wirkungen hinaus, die mit Östrogen
allein erreicht werden.
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Es
ist für
den Fachmann offenkundig, dass die Art der Verabreichung ohne Weiteres
variiert werden kann, um positive Ergebnisse in einem viel weiteren
Bereich zu erzielen. Es gibt keinerlei Hinweis darauf, dass zu erwarten
wäre, dass
die Art der Verabreichung die grundlegende Wirksamkeit von Progesteron,
das zur Behandlung oder Senkung der Ischämie eingesetzt wird, beeinträchtigt.
Verschiedene Wege der Verabreichung sowie spezielle Dosierungen
können
routinemäßig durch
herkömmliche
Dosisbereichsuntersuchungen ausgewertet werden, um leicht die geeigneten
Dosierungssysteme für
spezielle Patientinnen zu finden.
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Der
in dem weiter unten aufgeführten
Beispiel gewählte
und eingesetzte spezielle Arzneimittelabgabeansatz besteht aus einer
querverbundenen Polycarbonsäure-Polymer-Formel, die
allgemein im US-Patent Nr. 4,615,697 von Robinson (im Folgenden "Patent'697" genannt) beschrieben
wird, das durch diese Erwähnung
Bestandteil dieser Erfindung wird. Daher bietet die vorliegende
Erfindung ferner den Einsatz von Progesteron und eines querverbundenen
Polycarbonsäure-Polymers
für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Senkung der
Myocardischämie
für Frauen
in der Menopause, die an Angina pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie
unterzogen werden. Ein solcher Ansatz könnte mit Progesteron zur Verabreichung
auf Schleimhautflächen,
insbesondere in einer Körperhöhle, zubereitet
werden, wie ferner im US-Patent Nr. 5,543,150 von Bologna und Levine
(im Folgenden "Patent '150" genannt) beschrieben
wird.
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Im
Allgemeinen sollten mindestens achtzig Prozent der Monomere des
Polymers in einer solchen Formel mindestens eine Carboxyl-Funktionalität enthalten.
Das Querverbindungsmittel sollte in ausreichendem Umfang vorhanden
sein, um genug Bioadhäsion
zu bieten, damit das System lange genug an den Ziel-Epithelialflächen haften
bleiben kann, damit die gewünschte
Dosierung stattfinden kann.
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Bei
vaginaler Verabreichung, wie in dem weiter unten aufgeführten Beispiel,
bleibt der Ansatz vorzugsweise mindestens vierundzwanzig bis achtundvierzig
Stunden lang an den Epithelialflächen
haften. Diese Ergebnisse können
klinisch über
verschiedene Zeiträume
gemessen werden, und zwar durch Testen von Proben aus dem Scheidengewölbe auf
Senkung des pH-Wertes aufgrund des fortgesetzten Vorhandenseins
des Polymers. Dieser Grad der Bioadhäsion wird üblicherweise erreicht, wenn
das Querverbindungsmittel zu ungefähr 0,1 bis 6,0 Gewichtsprozenten
des Polymers vorhanden ist, vorzugsweise zu ungefähr 1,0 bis
2,0 Gewichtsprozenten, solange dies zu dem geeigneten Grad der Bioadhäsion führt. Die
Bioadhäsion
kann auch durch handelsübliche
Oberflächen-Tensiometer,
die zum Messen der Haftfestigkeit verwendet werden, gemessen werden.
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Wie
im Patent'150 erörtert wird,
kann der Polymer-Ansatz eingestellt werden, um die Geschwindigkeit der
Progesteronfreigabe zu steuern, z.B. durch Veränderung des Umfangs des Querverbindungsmittel
im Polymer. Zu den geeigneten Querverbindungsmitteln gehören Butadien-Glykol,
Butadien-Benzol, N,N-Diallylacrylamid,
3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien, 2,5-Dimethyl-1,5-Hexadien und ähnliche
Agenzien.
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Ein
bevorzugtes Polymer zur Verwendung in einem solchen Ansatz ist Polycarbophil,
U.S.P., das unter dem Handelsnamen NOVEON®-AA1
im Handel erhältlich
bei B.F. Goodrich Speciality Polymers, Cleveland, Ohio, ist. In
der United States Pharmacopeia, Ausgabe 1995, United States Pharmacopeial
Convention, Inc., Rockville, Maryland, heißt es auf den Seiten 1240-41,
dass Polycarbophil eine mit Butadien-Glykol querverbundene Polyacrylsäure ist.
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Weitere
vorteilhafte bioadhäsive
Polymere, die in einem solchen Ansatz eines Arzneimittelabgabesystems
eingesetzt werden können,
werden im Patent'697
genannt. Dazu gehören
zum Beispiel Polyacrylsäure-Polymere,
die zum Beispiel mit 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien querverbunden sind,
sowie Polymethacrylsäure-Polymere, die zum
Beispiel mit Butadien-Benzol querverbunden sind.
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Typischerweise
werden diese Polymere nicht in Form ihrer Salze verwendet, weil
dies ihre Bioadhäsionsfähigkeit
vermindern würde.
Solche bioadhäsiven
Polymere können
durch herkömmliche
Techniken der Polymerisation freier Radikale unter Verwendung von
Initiatoren, wie zum Beispiel Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril
und Ähnlichem
angesetzt werden. Beispielhafte Zubereitungen vorteilhafter bioadhäsiver Mittel werden
im Patent '697 geboten.
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Zusätzlich können die
Zusatzstoffe gemäß der Lehre
des Patents '697
dem querverbundenen Polymer in dem Ansatz zugemischt werden, zwecks
maximaler oder gewünschter
Wirksamkeit des Abgabesystems oder zur Bequemlichkeit der Patientin.
Zu diesen Zusatzstoffen gehören
zum Beispiel Schmierstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel, Gelbilder,
Bindemittel, Trägerstoffe,
Färbemittel;
geschmacks- und/oder geruchskontrollierende Stoffe, Feuchtmacher,
viskositätskontrollierende
Stoffe, pH-Wert-regulierende Stoffe und ähnliche Agenzien.
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COL-1620,
die spezielle Zubereitung, die in der in dem weiter unten aufgeführten Beispiel
erörterten Studie
verwendet wurde, bestand aus Folgendem:
BESTANDTEIL | MENGE
(Gewichts-/Volumen-%) |
Progesteron | 8,00 |
Sorbinsäure | 0,08 |
Carbomer
934P | 1,00 |
Polycarbophil | 2,00 |
Glyzerin | 12,90 |
Mineralöl | –4,20 |
Hydriertes
Palmölglyzerid | 1,00 |
Gereinigtes
Wasser | (Rest) |
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Sorbinsäure ist
ein Konservierungsmittel, das durch irgendein anderes genehmigtes
Konservierungsmittel, wie Benzoesäure oder Propansäure ersetzt
werden kann.
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Carbomer
934P ist ein Gelbilder, der durch andere Gelbilder ersetzt werden
kann, einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf Carbomer 974, Carbomer 980, Methylzellulose oder Propylzellulose.
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Glyzerin
ist ein Feuchtmacher; alternative Feuchtmacher sind zum Beispiel
Propylenglykol oder Dipropylenglykol.
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Mineralöl und hydriertes
Palmölglyzerid
sind Schmierstoffe; Alternativen sind zum Beispiel jegliche Mineralöle oder
pflanzliche Öle,
wie Rapsöl,
Palmöl
oder leichtes Mineralöl.
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Die
Zubereitung des Ansatzes umfasst Hydrierung der Polymere, separates
Mischen der wasserlöslichen
Bestandteile ("Polymer-Phase") und der öllöslichen
Bestandteile ("Öl-Phase"), Erwärmen und
Mischen der zwei Phasen und Homogenisierung der Mischung. Alle Bestandteile
von COL-1620 sind wohlbekannt und bei in der Branche bekannten Lieferanten
leicht erhältlich.
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Die
Polymer-Phase kann allemein zubereitet werden, indem die Sorbinsäure in gereinigtem
Wasser gelöst
wird (zusammen mit einem Überschussvolumen
von ca. 3 % des gewünschten
Wasservolumens, zum Ausgleich der Verdampfungsverluste), vorzugsweise
bei 75–78°C. Die Lösung wird
abgekühlt,
im Allgemeinen auf Raumtemperatur, und Polycarbophil und Carbomer
934P werden hinzugefügt.
Die Polymere werden durch mehrstündiges
Mischen hydriert, im Allgemeinen 2–3 Stunden lang, bis man eine
einheitliche, glatte, klumpenfreie, gelartige Polymer-Mischung erhält. Wenn
die Polymere vollständig
hydriert sind, wird das Progesteron hinzugefügt und zugemischt, bis man
eine homogene Suspension erhält.
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Die Öl-Phase
wird im Allgemeinen zubereitet, indem das hydrierte Palmölglyzerid,
das Glyzerin und das Mineralöl
zusammengeschmolzen werden. Die Mischung wird auf ca. 60°C abgekühlt, während die
Polymer-Phase auf ungefähr
dieselbe Temperatur erwärmt
wird.
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Dann
wird die Öl-Phase
zur Polymerphase hinzugefügt,
und die zwei Phasen werden gründlich
gemischt, wodurch ein einheitliches, cremig-weißes Produkt mit einem pH-Wert
von meist ungefähr
3 entsteht. Wenn die Mischung abgekühlt ist, wird sie entlüftet. Das
entstehende Produkt ist wegen der Art der Zubereitung so wie wegen
des pH-Wertes und des Vorhandenseins von Konservierungsstoffen aseptisch.
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Es
ist für
den Fachmann offensichtlich, dass die Zusammensetzung des Ansatzes
verändert
werden kann, um bestimmte Eigenschaften des Ansatzes zu beeinflussen.
Zum Beispiel kann die Konzentration des bioadhäsiven Polymers so reguliert
werden, dass es eine größere oder
geringere Bioadhäsion
bietet. Die Viskosität
des Gels kann verändert
werden, indem man den pH-Wert verändert oder die Konzentration
des Polymers oder des Gelbilders ändert. Die relativen Konzentrationen
der Öle
im Vergleich zum Wasser können
verändert
werden, um die Geschwindigkeit der Progesteronfreigabe aus dem Arzneimittelabgabesystem
zu regulieren. Der pH-Wert kann ebenfalls in geeigneter Weise oder
um die Freigabegeschwindigkeit oder die Bioadhäsionsfähigkeit des Ansatzes zu beeinflussen,
verändert
werden.
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BEISPIEL
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In
einer kürzlichen
gekreuzten Studie wurden Frauen in der Menopause, die an Angina
pectoris leiden, zweimal wöchentlich
mit generischem Estradiol 17β behandelt:
Estradiol 1 mg oral pro Tag, 18 Tage lang, und dann mit Estradiol
2 mg oral pro Tag, für
die Dauer der Studie. Am 29. Tag erhielten die Patientinnen nach
einer Zufallsliste entweder: (1) COL-1620, angesetzt wie weiter
oben erörtert,
eine vaginale Progesteron-Anwendung in einer Dosis von 90 mg pro
Anwendung zur Verabreichung jeden zweiten Tag, 12 aufeinanderfolgende Tage
lang (6 Anwendungen), zusammen mit Medroxyprogesteronacetat-Placebo-Tabletten,
die zweimal täglich
einzunehmen waren (24 Tabletten insgesamt); oder (2) Medroxyprogesteronacetat
5 mg-Tabletten, die zweimal täglich
einzunehmen waren (24 Tabletten insgesamt), zusammen mit einer vaginalen
Placebo-Progesteron-Anwendung
zur Verabreichung jeden zweiten Tag, 12 aufeinanderfolgende Tage
lang (6 Anwendungen). Dann erhielt jede der zwei Patientinnengruppen
den jeweils anderen Behandlungssatz – 16 Tage Estradiol 2 mg oral
pro Tag ohne ein Progestin, gefolgt von 12 Tagen mit sowohl Estradiol
als auch der Progesteron /MPA-Behandlung, mit entsprechendem Placebo
-, den sie im ersten Teil der Studie nicht erhalten hatten.
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Die
Testpersonen waren Frauen im Alter zwischen 45 und 70 Jahren nach
der Menopause und mit intakter Vagina. Die Frauen litten an Angina
pectoris, was bestätigt
wurde durch die Vorführung
eines positiven Leibesübungstests
unter Verwendung des Stardard-Bruce-Protokolls, mit einer Abänderung – vor Beginn
der Aktivität
des Bruce-Protokolls gingen die Patientinnen drei Minuten lang mit
einer Geschwindigkeit von 1,7 Meilen pro Stunde. Patientinnen mit
instabiler Angina wurden von der Studie ausgeschlossen oder aus
der Studie herausgenommen.
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Alle
Patientinnen wurden wiederholten Leibesübungs-Tests unterzogen, am
28. Tag (erster Teil nur mit Östrogen),
am 35. Tag (Östrogen
plus Progesteron oder MPA), am 56. Tag (zweiter Teil nur mit Östrogen)
und am 63. Tag (Östrogen
plus MPA oder Progesteron). Alle Leibesübungs-Tests erfolgten ungefähr zur selben
Tageszeit, unter Verwendung des Bruce-Protokolls, wie weiter oben
erörtert.
Andere Nitrate als sublinguales Nitroglyzerin wurden einen Tag vor
der Studie entzogen; Kalziumkanal-Blocker und β-adrenerge Blocker wurden 4
bzw. 5 Tage vorher entzogen. Es lagen mindestens 6 Stunden zwischen
der Verwendung von sublingualem Nitroglyzerin und dem jeweiligen
Leibesübungs-Test.
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Es
wurde ein Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen erstellt, in Ruhe,
jede Minute während
des Leibesübungs-Tests,
bei Beginn von 1 mm Senkung des ST-Segments, auf dem Kurvengipfel der Übung und
jede Minute während
der Erholungsphase. Die Ableitungen V2, V5 und II wurden ständig beobachtet,
und am Ende jedes Stadiums, bei Beginn von 1 mm planer Senkung des
ST-Segments und auf dem Kurvengipfel der Übung wurde ein vollständiges Elektrokardiogramm
mit 12 Ableitungen erstellt. Der systolische und der diastolische Blutdruck
wurden in Ruhe gemessen und während
der Leibesübung
und der Erholungsphase alle 3 Minuten beobachtet.
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Eine
positive Reaktion im EKG wurde im Studienprotokoll definiert als
waagerechte oder nach unten geneigte Senkung des ST-Segments von
mindestens 1 mm, 60 ms nach dem J-Punkt, die in mindestens 6 aufeinanderfolgenden
Komplexen auftrat. Andernfalls wurde festgestellt, dass die Patientin
in diesem Teil des Tests eine "negative
Reaktion" zeigte.
Der Leibesübungs-Tests
wurde abgeschlossen bei Erreichen körperlicher Erschöpfung, einer
Senkung des ST-Segments
von mehr als 3 mm, schwerer Angina, schwerer Atemnot, komplexer
Arrhythmie oder Absinken des systolischen Blutdrucks um mehr als
20 mm Hg. Die gesamte Übungszeit,
die Zeit bis zur Myocardischämie,
die Dauer der ischämischen
Veränderungen
im EKG, die Herzschlagfrequenz, der Blutdruck bei Beginn von 1 mm
Senkung des ST-Segments, die maximale ST-Senkung und die Zeit der
Entwicklung einer Angina während
der Leibesübung
wurden aufgezeichnet.
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Das
ST-Segment, 60 ms nach dem J-Punkt, wurde ausgewertet, nachdem mit
Hilfe eines computer-gestützten
Systems der Durchschnitt der Signale in allen 12 Ableitungen errechnet
worden war. Die Ableitung mit der größten Senkung des ST-Segments
im Leibesübungs-Test
vor der Behandlung wurde für
die Analyse ausgewählt.
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Patientinnen,
die eine schwere nachteilige Reaktion zeigten, wurden sofort aus
der Studie herausgenommen. Folglich wurden von den 18 Patientinnen,
die in die Behandlungsphase der Studie eintreten sollten, 2 Patientinnen
wegen instabiler Angina während
der MPA-Phase herausgenommen. Eine weitere Patientin, Patientin
Nr. 22, entwickelte während
der MPA-Phase eine instabile Angina, aber es war das letzte Studienintervall
für diese
Patientin, und die Entwicklung ereignete sich nach dem letzten Leibesübungs-Test
am 63. Tag.
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Die
primäre
Analyse der Ergebnisse konzentrierte sich auf die Zeit bis zur Senkung
des ST-Segments um 1 mm. Die Auswirkung der Behandlung wurde nur
bei Fehlen einer Nachwirkung ausgewertet. Die Anwendung von Einleitungs-
und Ausleitungs-Östrogen-Zeiten
ermöglichte
einen Test der ersten und zweiten Nachwirkung. Die Nachwirkung der
ersten Art stellt einen eventuellen Unterschied zwischen Gruppen
der zweiten Basislinienmittel dar. Die Nachwirkung der zweiten Art
stellt eine eventuelle Wechselwirkung zwischen Behandlung und Zeitraum
dar, sei es aufgrund eines Nachwirkungsunterschieds oder nicht.
Ansonsten wurde die Behandlungswirkung nur für den ersten Zeitraum analysiert,
als parallele Gruppen, die auf die Basislinie eingestellt sind (Einleitungszeitraum).
Es wurde eine Zweiwege-Analyse der Veränderlichkeit (ANOVA) verwendet,
wobei ein Faktor die Behandlungswirkung und der andere die Wirkung
der Testperson beinhaltete.
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Die
Ergebnisse waren folgende: TABELLEN
1–4. CRINONE
IM VERGLEICH ZU MPA BEI FRAUEN, DIE EINER ÖSTROGEN-THERAPIE UNTERZOGEN
WERDEN UND DIE AN CHRONISCHER STABILER ANGINA LEIDEN – ZEIT BIS
1 MM SENKUNG DES ST-SEGMENTS
(in Sekunden) Frauen,
die zuerst MPA erhielten
- N = Negativer Test
- (+) = Zeitverlängerung
(keine Quantität:
aktueller Test war negativ)
- (–)
= Zeitverkürzung
(keine Quantität:
vorheriger Test war negativ)
- n.c. = Keine Änderung
(keine Quantität:
sowohl vorheriger als auch aktueller Test waren negativ)
TABELLEN
5–8. CRINONE
IM VERGLEICH ZU MPA BEI FRAUEN, DIE EINER ÖSTROGEN-THERAPIE UNTERZOGEN
WERDEN UND DIE AN CHRONISCHER STABILER ANGINA LEIDEN – ZEIT BIS
1 MM SENKUNG DES ST-SEGMENTS
(in Sekunden) Frauen,
die zuerst P erhielten - N = Negativer Test
- (+) = Zeitverlängerung
(keine Quantität:
aktueller Test war negativ)
- (–)
= Zeitverkürzung
(keine Quantität:
vorheriger Test war negativ)
- n.c. = Keine Änderung
(keine Quantität:
sowohl vorheriger als auch aktueller Test waren negativ)
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Die
durchschnittliche Zeit bis zur ST-Senkung betrug für E2 allein,
vor E2 + P, 348 Sekunden. Die durchschnittliche Zeit bis zur ST-Senkung
betrug für
E2 + P 416 Sekunden. Dieser Unterschied war statistisch signifikant,
bei einem p-Wert von 0,03. Wie die Tabellen 1 – 8 weiter oben beweisen, zeigten
12 der Testpersonen eine Verbesserung, als E2 + P verabreicht wurde,
im Vergleich zu E2. Jede der anderen vier Testpersonen zeigte keine
quantifizierbare Veränderung,
wobei der Test für
jede Testperson sowohl für
das E2 + P-Intervall als auch für
das vorhergehende E2-Intervall der Studie negativ ausfiel. In deutlichem
Gegensatz dazu führte
die Verabreichung von E2 + MPA bei elf Testpersonen zu schlechteren
Ergebnisse im Vergleich zu E2. Nur vier der Testpersonen für E2 + MPA
zeigten eine Verbesserung; eine Testperson zeigte keine Veränderung.
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Die
Ergebnisse der Studie beweisen, dass die Verabreichung von Progesteron,
im Gegensatz zu MPA, die günstigen
Wirkungen der Östrogen-Therapie
auf die Myocardischämie
ergänzt,
anstatt sie zu verringern. Diese Ergebnisse stützen die Schlussfolgerung,
dass Progesteron, im Gegensatz zu synthetischen Progestinen, zur
Behandlung oder Senkung der Myocardischämie bei Frauen in der Menopause,
die an Angina pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie unterzogen
werden, eingesetzt werden kann.
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Alle
in dieser Patentschrift genannten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen
weisen auf den Grad der Sachkunde des Fachmanns in dem Gebiet der
Technik, zu dem diese Erfindung gehört, hin.