DE69735598T2 - Progesterone zur behandlung oder minderung von ischemie in menopause befindlichen frauen, die östrogen bekommen - Google Patents

Progesterone zur behandlung oder minderung von ischemie in menopause befindlichen frauen, die östrogen bekommen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verabreichung von Progesteron zum Zweck der Behandlung oder Senkung einer Myocardischämie.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Ischämie ist eine Verringerung der Blutversorgung eines Körperorgans, Gewebes oder Körperteils, verursacht durch Einengung oder Verschluss der Blutgefäße. Ischämie tritt oft in Verbindung mit Erkrankungen der Herzkranzarterien, herzgefäßbezüglichen Vorfällen, Angina, Kopfschmerzen oder anderen gefäßbezüglichen Symptomen auf.
  • Myocardischämie ist ein besonders unter Frauen in der Menopause weit verbreitetes Problem. Estradiol 17β (E2) hat anti-ischämische Eigenschaften und wurde zur primären und sekundären Vorbeugung von Erkrankungen der Herzkranzarterien bei Frauen in der Menopause vorgeschlagen. Ein großer Anteil von Frauen in der Menopause benötigt jedoch eine begleitende Therapie mit Progestinen, zu denen Progesteron und die synthetischen Progestine gehören, um das Auftreten einer Gebärmuttermalignität zu verringern. Die synthetischen Progestine können im Gegensatz zu Progesteron normalerweise wirksam oral verabreicht werden und waren deshalb die vorherrschende Wahl gegenüber Progesteron selbst, das bei oraler Verabreichung nur minimal aktiv ist. Ein Hauptproblem bei der gleichzeitigen Behandlung unter Einsatz synthetischer Progestine besteht jedoch darin, dass synthetische Progestine, wie zum Beispiel Medroxyprogesteronacetat (MPA), dazu neigen, einige oder alle günstigen Wirkungen von Östrogen auf die Myocardischämie zunichte zu machen. Die Verwendung von Progestinen bei Frauen mit Herzgefäßproblemen wurde wegen der mit diesen Arzneimitteln einhergehenden negativen Wirkungen oft vermieden. MPA ist eines der am häufigsten verschriebenen und getesteten Progestine bei der Hormonersatztherapie.
  • Der Einsatz eines Progestins bei der Hormonersatztherapie, das die Östrogen-Ersatztherapie für Frauen mit Ischämie tatsächlich ergänzt anstatt sie ungünstig zu beeinflussen, ist deshalb von besonderem Interesse. Im Gegensatz zu synthetischen Progestinen bietet die Verabreichung von Progesteron selbst diesen unerwarteten Nutzen.
  • Beschreibung verwandter Technik
  • Die Östrogen-Ersatztherapie (estrogen replacement therapy, ERT) bei Frauen in der Menopause hemmt die Entwicklung von Atherosklerose und senkt die Häufigkeit herzgefäßbezüglicher Vorfälle. Gleichzeitig kann jedoch eine länger andauernde, ungehinderte ERT potenziell hyperplastische und vielleicht karzinomatöse Wirkungen haben. Progestine wurden lange eingesetzt, um die Gebärmutterschleimhaut vor diesen schädlichen Wirkungen der ERT zu schützen. Es ist jedoch wohlbekannt, dass synthetische Progestine gefäßverengend wirken und so die herzschützenden Wirkungen der Östrogen-Ersatztherapie bei Frauen in der Menopause verringern. Das ist eines der Hauptbedenken bei der Verabreichung von Progestinen. Siehe z.B. Sarrel, P. M., Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4):187-90 (1995) ("Vielleicht die sicherste Methode, die Vorteile der ERT zu nutzen, besteht darin, ein nichtsystemisches Progestin, das nur in der Gebärmutterschleimhaut wirkt, einzusetzen"); Sullivan, J. M., et al., Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4):193-99 (1995).
  • Es zeigte sich, dass MPA die günstige Wirkung konjugierter Pferde-Östrogene auf die Gefäßbewegung der Herzarterien mit ernährungsbedingter Atherosklerose bei Affen verringert. Williams, J. K., et al., The Journal of the American Colle Cardiology, 24(7):1757-61 (1994).
  • Die vorliegende Erfindung bietet den Einsatz von Progesteron zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Senkung der Myocardischämie für Frauen in der Menopause eingesetzt wird, die an Angina pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie unterzogen werden. Im Gegensatz zu synthetischen Progestinen senkt Progesteron nachweislich die Myocardischämie. Deshalb kann Progesteron, jedoch nicht die synthetischen Progestine, mit positiven anstatt negativen Wirkungen in der Hormonersatztherapie verwendet werden, bei der Behandlung der Myocardischämie von Frauen in der Menopause, die an Angina pectoris leiden. Bei einem Aspekt der Erfindung ist die Myocardischämie eine durch Anstrengung hervorgerufene Myocardischämie.
  • Die Verwendung von Progesteron gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders vorteilhaft bei Patientinnen, die einer Östrogen-Ersatztherapie unterzogen werden. Die Östrogen-Ersatztherapie bei Patientinnen in der Menopause, die unter einer Erkrankung der Herzarterien leiden, wird oft von einer gleichzeitigen Verabreichung von Progestinen begleitet, um einer östrogenbedingten, gebärmuttermalignitätsfördernden Therapie entgegenzuwirken. Synthetische Progestine, die (im Gegensatz zu Progesteron) normalerweise wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, neigen jedoch dazu, die durch eine chronische Östrogen-Therapie bewiesenen günstigen Wirkungen auf die Myocardischämie zumindest teilweise zunichte zu machen. Folglich wurde der Einsatz von Progestinen bei Frauen mit Herzgefäßproblemen oft vermieden.
  • Jetzt wurde jedoch bewiesen, dass Progesteron die Myocardischämie auf gleichem Stand hält oder senkt, anstatt sie zu verschlimmern. Es ist bewiesen, das Progesteron, kombiniert mit einer Östrogen-Therapie, die Myocardischämie weiter senkt.
  • In dem weiter unten ausführlich beschriebenen speziellen Beispiel wird über eine kürzliche Studie berichtet, in der Frauen in der Menopause, die einer Östrogen-Therapie unterzogen wurden, zur Behandlung einer durch Anstrengung hervorgerufenen Myocardischämie Progesteron verabreicht wurde. Das Progesteron senkte die Myocardischämie über die günstigen Wirkungen hinaus, die mit Östrogen allein erreicht werden.
  • Es ist für den Fachmann offenkundig, dass die Art der Verabreichung ohne Weiteres variiert werden kann, um positive Ergebnisse in einem viel weiteren Bereich zu erzielen. Es gibt keinerlei Hinweis darauf, dass zu erwarten wäre, dass die Art der Verabreichung die grundlegende Wirksamkeit von Progesteron, das zur Behandlung oder Senkung der Ischämie eingesetzt wird, beeinträchtigt. Verschiedene Wege der Verabreichung sowie spezielle Dosierungen können routinemäßig durch herkömmliche Dosisbereichsuntersuchungen ausgewertet werden, um leicht die geeigneten Dosierungssysteme für spezielle Patientinnen zu finden.
  • Der in dem weiter unten aufgeführten Beispiel gewählte und eingesetzte spezielle Arzneimittelabgabeansatz besteht aus einer querverbundenen Polycarbonsäure-Polymer-Formel, die allgemein im US-Patent Nr. 4,615,697 von Robinson (im Folgenden "Patent'697" genannt) beschrieben wird, das durch diese Erwähnung Bestandteil dieser Erfindung wird. Daher bietet die vorliegende Erfindung ferner den Einsatz von Progesteron und eines querverbundenen Polycarbonsäure-Polymers für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Senkung der Myocardischämie für Frauen in der Menopause, die an Angina pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie unterzogen werden. Ein solcher Ansatz könnte mit Progesteron zur Verabreichung auf Schleimhautflächen, insbesondere in einer Körperhöhle, zubereitet werden, wie ferner im US-Patent Nr. 5,543,150 von Bologna und Levine (im Folgenden "Patent '150" genannt) beschrieben wird.
  • Im Allgemeinen sollten mindestens achtzig Prozent der Monomere des Polymers in einer solchen Formel mindestens eine Carboxyl-Funktionalität enthalten. Das Querverbindungsmittel sollte in ausreichendem Umfang vorhanden sein, um genug Bioadhäsion zu bieten, damit das System lange genug an den Ziel-Epithelialflächen haften bleiben kann, damit die gewünschte Dosierung stattfinden kann.
  • Bei vaginaler Verabreichung, wie in dem weiter unten aufgeführten Beispiel, bleibt der Ansatz vorzugsweise mindestens vierundzwanzig bis achtundvierzig Stunden lang an den Epithelialflächen haften. Diese Ergebnisse können klinisch über verschiedene Zeiträume gemessen werden, und zwar durch Testen von Proben aus dem Scheidengewölbe auf Senkung des pH-Wertes aufgrund des fortgesetzten Vorhandenseins des Polymers. Dieser Grad der Bioadhäsion wird üblicherweise erreicht, wenn das Querverbindungsmittel zu ungefähr 0,1 bis 6,0 Gewichtsprozenten des Polymers vorhanden ist, vorzugsweise zu ungefähr 1,0 bis 2,0 Gewichtsprozenten, solange dies zu dem geeigneten Grad der Bioadhäsion führt. Die Bioadhäsion kann auch durch handelsübliche Oberflächen-Tensiometer, die zum Messen der Haftfestigkeit verwendet werden, gemessen werden.
  • Wie im Patent'150 erörtert wird, kann der Polymer-Ansatz eingestellt werden, um die Geschwindigkeit der Progesteronfreigabe zu steuern, z.B. durch Veränderung des Umfangs des Querverbindungsmittel im Polymer. Zu den geeigneten Querverbindungsmitteln gehören Butadien-Glykol, Butadien-Benzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien, 2,5-Dimethyl-1,5-Hexadien und ähnliche Agenzien.
  • Ein bevorzugtes Polymer zur Verwendung in einem solchen Ansatz ist Polycarbophil, U.S.P., das unter dem Handelsnamen NOVEON®-AA1 im Handel erhältlich bei B.F. Goodrich Speciality Polymers, Cleveland, Ohio, ist. In der United States Pharmacopeia, Ausgabe 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, heißt es auf den Seiten 1240-41, dass Polycarbophil eine mit Butadien-Glykol querverbundene Polyacrylsäure ist.
  • Weitere vorteilhafte bioadhäsive Polymere, die in einem solchen Ansatz eines Arzneimittelabgabesystems eingesetzt werden können, werden im Patent'697 genannt. Dazu gehören zum Beispiel Polyacrylsäure-Polymere, die zum Beispiel mit 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien querverbunden sind, sowie Polymethacrylsäure-Polymere, die zum Beispiel mit Butadien-Benzol querverbunden sind.
  • Typischerweise werden diese Polymere nicht in Form ihrer Salze verwendet, weil dies ihre Bioadhäsionsfähigkeit vermindern würde. Solche bioadhäsiven Polymere können durch herkömmliche Techniken der Polymerisation freier Radikale unter Verwendung von Initiatoren, wie zum Beispiel Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril und Ähnlichem angesetzt werden. Beispielhafte Zubereitungen vorteilhafter bioadhäsiver Mittel werden im Patent '697 geboten.
  • Zusätzlich können die Zusatzstoffe gemäß der Lehre des Patents '697 dem querverbundenen Polymer in dem Ansatz zugemischt werden, zwecks maximaler oder gewünschter Wirksamkeit des Abgabesystems oder zur Bequemlichkeit der Patientin. Zu diesen Zusatzstoffen gehören zum Beispiel Schmierstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel, Gelbilder, Bindemittel, Trägerstoffe, Färbemittel; geschmacks- und/oder geruchskontrollierende Stoffe, Feuchtmacher, viskositätskontrollierende Stoffe, pH-Wert-regulierende Stoffe und ähnliche Agenzien.
  • COL-1620, die spezielle Zubereitung, die in der in dem weiter unten aufgeführten Beispiel erörterten Studie verwendet wurde, bestand aus Folgendem:
    BESTANDTEIL MENGE (Gewichts-/Volumen-%)
    Progesteron 8,00
    Sorbinsäure 0,08
    Carbomer 934P 1,00
    Polycarbophil 2,00
    Glyzerin 12,90
    Mineralöl –4,20
    Hydriertes Palmölglyzerid 1,00
    Gereinigtes Wasser (Rest)
  • Sorbinsäure ist ein Konservierungsmittel, das durch irgendein anderes genehmigtes Konservierungsmittel, wie Benzoesäure oder Propansäure ersetzt werden kann.
  • Carbomer 934P ist ein Gelbilder, der durch andere Gelbilder ersetzt werden kann, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Carbomer 974, Carbomer 980, Methylzellulose oder Propylzellulose.
  • Glyzerin ist ein Feuchtmacher; alternative Feuchtmacher sind zum Beispiel Propylenglykol oder Dipropylenglykol.
  • Mineralöl und hydriertes Palmölglyzerid sind Schmierstoffe; Alternativen sind zum Beispiel jegliche Mineralöle oder pflanzliche Öle, wie Rapsöl, Palmöl oder leichtes Mineralöl.
  • Die Zubereitung des Ansatzes umfasst Hydrierung der Polymere, separates Mischen der wasserlöslichen Bestandteile ("Polymer-Phase") und der öllöslichen Bestandteile ("Öl-Phase"), Erwärmen und Mischen der zwei Phasen und Homogenisierung der Mischung. Alle Bestandteile von COL-1620 sind wohlbekannt und bei in der Branche bekannten Lieferanten leicht erhältlich.
  • Die Polymer-Phase kann allemein zubereitet werden, indem die Sorbinsäure in gereinigtem Wasser gelöst wird (zusammen mit einem Überschussvolumen von ca. 3 % des gewünschten Wasservolumens, zum Ausgleich der Verdampfungsverluste), vorzugsweise bei 75–78°C. Die Lösung wird abgekühlt, im Allgemeinen auf Raumtemperatur, und Polycarbophil und Carbomer 934P werden hinzugefügt. Die Polymere werden durch mehrstündiges Mischen hydriert, im Allgemeinen 2–3 Stunden lang, bis man eine einheitliche, glatte, klumpenfreie, gelartige Polymer-Mischung erhält. Wenn die Polymere vollständig hydriert sind, wird das Progesteron hinzugefügt und zugemischt, bis man eine homogene Suspension erhält.
  • Die Öl-Phase wird im Allgemeinen zubereitet, indem das hydrierte Palmölglyzerid, das Glyzerin und das Mineralöl zusammengeschmolzen werden. Die Mischung wird auf ca. 60°C abgekühlt, während die Polymer-Phase auf ungefähr dieselbe Temperatur erwärmt wird.
  • Dann wird die Öl-Phase zur Polymerphase hinzugefügt, und die zwei Phasen werden gründlich gemischt, wodurch ein einheitliches, cremig-weißes Produkt mit einem pH-Wert von meist ungefähr 3 entsteht. Wenn die Mischung abgekühlt ist, wird sie entlüftet. Das entstehende Produkt ist wegen der Art der Zubereitung so wie wegen des pH-Wertes und des Vorhandenseins von Konservierungsstoffen aseptisch.
  • Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die Zusammensetzung des Ansatzes verändert werden kann, um bestimmte Eigenschaften des Ansatzes zu beeinflussen. Zum Beispiel kann die Konzentration des bioadhäsiven Polymers so reguliert werden, dass es eine größere oder geringere Bioadhäsion bietet. Die Viskosität des Gels kann verändert werden, indem man den pH-Wert verändert oder die Konzentration des Polymers oder des Gelbilders ändert. Die relativen Konzentrationen der Öle im Vergleich zum Wasser können verändert werden, um die Geschwindigkeit der Progesteronfreigabe aus dem Arzneimittelabgabesystem zu regulieren. Der pH-Wert kann ebenfalls in geeigneter Weise oder um die Freigabegeschwindigkeit oder die Bioadhäsionsfähigkeit des Ansatzes zu beeinflussen, verändert werden.
  • BEISPIEL
  • In einer kürzlichen gekreuzten Studie wurden Frauen in der Menopause, die an Angina pectoris leiden, zweimal wöchentlich mit generischem Estradiol 17β behandelt: Estradiol 1 mg oral pro Tag, 18 Tage lang, und dann mit Estradiol 2 mg oral pro Tag, für die Dauer der Studie. Am 29. Tag erhielten die Patientinnen nach einer Zufallsliste entweder: (1) COL-1620, angesetzt wie weiter oben erörtert, eine vaginale Progesteron-Anwendung in einer Dosis von 90 mg pro Anwendung zur Verabreichung jeden zweiten Tag, 12 aufeinanderfolgende Tage lang (6 Anwendungen), zusammen mit Medroxyprogesteronacetat-Placebo-Tabletten, die zweimal täglich einzunehmen waren (24 Tabletten insgesamt); oder (2) Medroxyprogesteronacetat 5 mg-Tabletten, die zweimal täglich einzunehmen waren (24 Tabletten insgesamt), zusammen mit einer vaginalen Placebo-Progesteron-Anwendung zur Verabreichung jeden zweiten Tag, 12 aufeinanderfolgende Tage lang (6 Anwendungen). Dann erhielt jede der zwei Patientinnengruppen den jeweils anderen Behandlungssatz – 16 Tage Estradiol 2 mg oral pro Tag ohne ein Progestin, gefolgt von 12 Tagen mit sowohl Estradiol als auch der Progesteron /MPA-Behandlung, mit entsprechendem Placebo -, den sie im ersten Teil der Studie nicht erhalten hatten.
  • Die Testpersonen waren Frauen im Alter zwischen 45 und 70 Jahren nach der Menopause und mit intakter Vagina. Die Frauen litten an Angina pectoris, was bestätigt wurde durch die Vorführung eines positiven Leibesübungstests unter Verwendung des Stardard-Bruce-Protokolls, mit einer Abänderung – vor Beginn der Aktivität des Bruce-Protokolls gingen die Patientinnen drei Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 1,7 Meilen pro Stunde. Patientinnen mit instabiler Angina wurden von der Studie ausgeschlossen oder aus der Studie herausgenommen.
  • Alle Patientinnen wurden wiederholten Leibesübungs-Tests unterzogen, am 28. Tag (erster Teil nur mit Östrogen), am 35. Tag (Östrogen plus Progesteron oder MPA), am 56. Tag (zweiter Teil nur mit Östrogen) und am 63. Tag (Östrogen plus MPA oder Progesteron). Alle Leibesübungs-Tests erfolgten ungefähr zur selben Tageszeit, unter Verwendung des Bruce-Protokolls, wie weiter oben erörtert. Andere Nitrate als sublinguales Nitroglyzerin wurden einen Tag vor der Studie entzogen; Kalziumkanal-Blocker und β-adrenerge Blocker wurden 4 bzw. 5 Tage vorher entzogen. Es lagen mindestens 6 Stunden zwischen der Verwendung von sublingualem Nitroglyzerin und dem jeweiligen Leibesübungs-Test.
  • Es wurde ein Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen erstellt, in Ruhe, jede Minute während des Leibesübungs-Tests, bei Beginn von 1 mm Senkung des ST-Segments, auf dem Kurvengipfel der Übung und jede Minute während der Erholungsphase. Die Ableitungen V2, V5 und II wurden ständig beobachtet, und am Ende jedes Stadiums, bei Beginn von 1 mm planer Senkung des ST-Segments und auf dem Kurvengipfel der Übung wurde ein vollständiges Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen erstellt. Der systolische und der diastolische Blutdruck wurden in Ruhe gemessen und während der Leibesübung und der Erholungsphase alle 3 Minuten beobachtet.
  • Eine positive Reaktion im EKG wurde im Studienprotokoll definiert als waagerechte oder nach unten geneigte Senkung des ST-Segments von mindestens 1 mm, 60 ms nach dem J-Punkt, die in mindestens 6 aufeinanderfolgenden Komplexen auftrat. Andernfalls wurde festgestellt, dass die Patientin in diesem Teil des Tests eine "negative Reaktion" zeigte. Der Leibesübungs-Tests wurde abgeschlossen bei Erreichen körperlicher Erschöpfung, einer Senkung des ST-Segments von mehr als 3 mm, schwerer Angina, schwerer Atemnot, komplexer Arrhythmie oder Absinken des systolischen Blutdrucks um mehr als 20 mm Hg. Die gesamte Übungszeit, die Zeit bis zur Myocardischämie, die Dauer der ischämischen Veränderungen im EKG, die Herzschlagfrequenz, der Blutdruck bei Beginn von 1 mm Senkung des ST-Segments, die maximale ST-Senkung und die Zeit der Entwicklung einer Angina während der Leibesübung wurden aufgezeichnet.
  • Das ST-Segment, 60 ms nach dem J-Punkt, wurde ausgewertet, nachdem mit Hilfe eines computer-gestützten Systems der Durchschnitt der Signale in allen 12 Ableitungen errechnet worden war. Die Ableitung mit der größten Senkung des ST-Segments im Leibesübungs-Test vor der Behandlung wurde für die Analyse ausgewählt.
  • Patientinnen, die eine schwere nachteilige Reaktion zeigten, wurden sofort aus der Studie herausgenommen. Folglich wurden von den 18 Patientinnen, die in die Behandlungsphase der Studie eintreten sollten, 2 Patientinnen wegen instabiler Angina während der MPA-Phase herausgenommen. Eine weitere Patientin, Patientin Nr. 22, entwickelte während der MPA-Phase eine instabile Angina, aber es war das letzte Studienintervall für diese Patientin, und die Entwicklung ereignete sich nach dem letzten Leibesübungs-Test am 63. Tag.
  • Die primäre Analyse der Ergebnisse konzentrierte sich auf die Zeit bis zur Senkung des ST-Segments um 1 mm. Die Auswirkung der Behandlung wurde nur bei Fehlen einer Nachwirkung ausgewertet. Die Anwendung von Einleitungs- und Ausleitungs-Östrogen-Zeiten ermöglichte einen Test der ersten und zweiten Nachwirkung. Die Nachwirkung der ersten Art stellt einen eventuellen Unterschied zwischen Gruppen der zweiten Basislinienmittel dar. Die Nachwirkung der zweiten Art stellt eine eventuelle Wechselwirkung zwischen Behandlung und Zeitraum dar, sei es aufgrund eines Nachwirkungsunterschieds oder nicht. Ansonsten wurde die Behandlungswirkung nur für den ersten Zeitraum analysiert, als parallele Gruppen, die auf die Basislinie eingestellt sind (Einleitungszeitraum). Es wurde eine Zweiwege-Analyse der Veränderlichkeit (ANOVA) verwendet, wobei ein Faktor die Behandlungswirkung und der andere die Wirkung der Testperson beinhaltete.
  • Die Ergebnisse waren folgende: TABELLEN 1–4. CRINONE IM VERGLEICH ZU MPA BEI FRAUEN, DIE EINER ÖSTROGEN-THERAPIE UNTERZOGEN WERDEN UND DIE AN CHRONISCHER STABILER ANGINA LEIDEN – ZEIT BIS 1 MM SENKUNG DES ST-SEGMENTS (in Sekunden) Frauen, die zuerst MPA erhielten
    Figure 00120001
    • N = Negativer Test
    • (+) = Zeitverlängerung (keine Quantität: aktueller Test war negativ)
    • (–) = Zeitverkürzung (keine Quantität: vorheriger Test war negativ)
    • n.c. = Keine Änderung (keine Quantität: sowohl vorheriger als auch aktueller Test waren negativ)
    TABELLEN 5–8. CRINONE IM VERGLEICH ZU MPA BEI FRAUEN, DIE EINER ÖSTROGEN-THERAPIE UNTERZOGEN WERDEN UND DIE AN CHRONISCHER STABILER ANGINA LEIDEN – ZEIT BIS 1 MM SENKUNG DES ST-SEGMENTS (in Sekunden) Frauen, die zuerst P erhielten
    Figure 00130001
    • N = Negativer Test
    • (+) = Zeitverlängerung (keine Quantität: aktueller Test war negativ)
    • (–) = Zeitverkürzung (keine Quantität: vorheriger Test war negativ)
    • n.c. = Keine Änderung (keine Quantität: sowohl vorheriger als auch aktueller Test waren negativ)
  • Die durchschnittliche Zeit bis zur ST-Senkung betrug für E2 allein, vor E2 + P, 348 Sekunden. Die durchschnittliche Zeit bis zur ST-Senkung betrug für E2 + P 416 Sekunden. Dieser Unterschied war statistisch signifikant, bei einem p-Wert von 0,03. Wie die Tabellen 1 – 8 weiter oben beweisen, zeigten 12 der Testpersonen eine Verbesserung, als E2 + P verabreicht wurde, im Vergleich zu E2. Jede der anderen vier Testpersonen zeigte keine quantifizierbare Veränderung, wobei der Test für jede Testperson sowohl für das E2 + P-Intervall als auch für das vorhergehende E2-Intervall der Studie negativ ausfiel. In deutlichem Gegensatz dazu führte die Verabreichung von E2 + MPA bei elf Testpersonen zu schlechteren Ergebnisse im Vergleich zu E2. Nur vier der Testpersonen für E2 + MPA zeigten eine Verbesserung; eine Testperson zeigte keine Veränderung.
  • Die Ergebnisse der Studie beweisen, dass die Verabreichung von Progesteron, im Gegensatz zu MPA, die günstigen Wirkungen der Östrogen-Therapie auf die Myocardischämie ergänzt, anstatt sie zu verringern. Diese Ergebnisse stützen die Schlussfolgerung, dass Progesteron, im Gegensatz zu synthetischen Progestinen, zur Behandlung oder Senkung der Myocardischämie bei Frauen in der Menopause, die an Angina pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie unterzogen werden, eingesetzt werden kann.
  • Alle in dieser Patentschrift genannten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen weisen auf den Grad der Sachkunde des Fachmanns in dem Gebiet der Technik, zu dem diese Erfindung gehört, hin.

Claims (5)

  1. Verwendung von Progesteron zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Senkung der Myocardischämie für Frauen in der Menopause eingesetzt wird, die an Angina pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie unterzogen werden.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Myocardischämie eine durch Anstrengung hervorgerufene Myocardischämie ist.
  3. Verwendung von Progesteron und ein querverbundenes Polycarbonsäure-Polymer zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Senkung der Myocardischämie für Frauen in der Menopause, die an Angina Pectoris leiden und die einer Östrogen-Therapie unterzogen werden.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Polymer ein Polycarbophil ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Myocardischämie eine durch Anstrengung hervorgerufene Myocardischämie ist.
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