KR100434623B1 - 허혈의 치료 또는 감소용 프로게스테론 - Google Patents

허혈의 치료 또는 감소용 프로게스테론 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로게스테론을 투여함으로써 허혈 또는 심장혈관 질환의 발병을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 합성 프로게스틴과 달리, 프로게스테론은 여성의 심근 허혈에 대한 에스트로겐 치료의 유익한 효과를 감소시키기 보다는 보충함이 입증되었다.

Description

허혈의 치료 또는 감소용 프로게스테론{Progesterone for treating or reducing ischemia}
허혈은 혈관의 수축 또는 폐색에 의해 유발되는 신체기관, 조직 또는 부위로의 혈액공급의 감소이다. 허혈은 종종 관상동맥 질환, 심장혈관 질환, 협심증, 두통 또는 기타의 혈관 증상들과 관련된다.
심근 허혈은 폐경기 여성에게 특히 널리 유행하는 질환이다. 에스트라디올 17β(E2)는 항-허혈 특성을 가지고 있으며 폐경기 여성의 관상동맥 질환의 1차 및 2차 예방용으로 제안되어 왔다. 그러나, 많은 폐경기 여성은 자궁암의 발생을 감소시키기 위하여 프로게스테론 및 합성 프로게스틴을 포함하는 프로게스틴을 사용한 보조 치료를 필요로 한다. 프로게스테론과 달리, 합성 프로게스틴은 일반적으로 효과적으로 경구투여 될 수 있어 경구 투여시 활성이 최소가 되는 프로게스테론 그자체 보다 더 많이 선택되어 왔다. 그러나, 합성 프로게스틴을 사용하는 병용치료의 주요 문제는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)같은 합성 프로게스틴이 에스트로겐의 심근 허혈에 대한 유익한 효과의 약간 또는 모두를 역전시키는 경향이 있다는 것이다. 심장혈관 이상이 있는 여성에 있어서 프로게스틴의 사용은 이 약제와 관련된 부정적인 효과 때문에 종종 회피되어 왔다. MPA는 호르몬 대체 치료에 있어서 가장 많이 처방되고 시험되는 프로게스틴 중의 하나이다.
그러므로 허혈이 있는 여성을 위한 에스트로겐 대체 치료를 불리하게 방해하기 보다는 실질적으로 보충하는 호르몬 대체 치료에 있어서 프로게스틴의 사용이 특히 관심을 끈다. 합성 프로게스틴과는 달리, 프로게스테론 그자체의 투여가 이런 예상치 못한 잇점을 제공한다.
관련기술의 설명
폐경후 여성에게 있어서 에스트로겐 대체 치료(estrogen replacement therapy, ERT)는 동맥경화증의 발병을 막고 심장혈관 질환의 빈도를 감소시킨다. 그러나, 동시에, 장기간의 경쟁이 없는 ERT는 또한 이상증식 및 아마도 발암 효과를 초래할 가능성이 있다. 프로게스틴은 오랫 동안 이런 ERT의 유해한 효과로부터 자궁 내막을 보호하기 위하여 사용되어 왔다. 그러나, 합성 프로게스틴은 폐경후 여성에 대한 에스트로겐 대체 치료의 심장 보호 효과를 감소시키는 혈관 수축제로서 작용한다고 널리 공지되어 있다. 이는 프로게스틴 투여에 대한 주요 문제이다[참조: Sarrel, P.M.,Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4):187-90(1995)("아마도 ERT의 이익을 얻는 가장 좋은 길은 자궁 내층에만 작용하는 비전신성 프로게스틴을 사용하는 것일 것이다"); Sullivan, J. M., et al.,Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4):193-99(1995)].
MPA는 원숭이에 있어서 음식물-유도된 동맥경화성 관상동맥의 혈관운동에 대한 복합성인 말의 에스트로겐의 유익한 효과를 감소시키는 것으로 나타났다 [참조: Williams, J. K., et al., Journal of the American College of Cardiology, 24(7):1757-61(1994)].
발명의 요약
본 발명은 허혈 또는 심장혈관 질환의 치료 또는 감소, 또는 관상동맥 질환의 치료를 위한 프로게스테론의 투여를 포함한다. 합성 프로게스틴과는 달리, 프로게스테론은 허혈을 감소시키는 것으로 입증되었다. 따라서, 예를 들어, 합성 프로게스틴이 아닌, 프로게스테론은 허혈 치료에 대한 부정적인 효과 보다는 긍정적인 효과로 호르몬 대체 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 허혈(ischemia) 또는 심장혈관 질환의 치료 또는 감소시키기 위한 프로게스테론 투여에 관한 것이다.
본 발명에 의해 교시되는 프로게스테론의 사용은, 예를 들어, 호르몬 대체 치료를 받고 있는 환자에게 특히 유익하다. 관상동맥 질환에 걸린 폐경기 환자를 위한 에스트로겐 대체 치료는 종종 에스트로겐의 자궁암 촉진 경향을 상쇄하기 위하여 프로게스틴을 보조적으로 함께 투여한다. 그러나, (프로게스테론과 달리) 보통 경구 투여시에 효과적인 합성 프로게스틴은 심근 허혈에 대한 오랜 에스트로겐 치료에 의해 입증된 이로운 결과를 적어도 부분적으로는 역전시키는 경향이 있다. 따라서, 심장혈관 이상이 있는 여성에게 있어서 프로게스틴의 사용은 종종 회피되어 왔다.
그러나, 본 발명에 이르러, 프로게스테론이 허혈을 증가시키기 보다는 유지 또는 감소시킨다는 것이 입증되었다. 예를 들어, 에스트로겐 치료와 병용하여, 프로게스테론은 심근 허혈을 더욱 감소시킨다는 것이 입증되었다.
다음에 상술된 구체적인 실시예는 노작-유도된(effort-induced) 심근 허혈의 치료를 위해 에스트로겐 치료를 받고 있는 폐경기 여성에게 프로게스테론을 투여한 최근의 연구를 보고한다. 프로게스테론은 에스트로겐 단독으로 성취된 치료 효과 이상으로 허혈을 감소시켰다.
당업계의 전문가에게 자명하듯이, 표적 치료군 뿐만 아니라 투여 방식은 용이하게 변형되어 보다 넓은 범위에서 긍정적인 결과에 도달할 수 있다. 투여 방식 또는 환자군이 허혈의 치료 또는 감소를 위해 사용되는 프로게스테론의 궁극적인 효능에 영향을 미치는 것으로 예상되는 어떠한 교시도 없다. 특정 용량뿐만 아니라 여러가지 투여 경로도 특정 환자 또는 집단을 위한 적당한 투여법을 쉽게 확인하기 위한 통상의 용량 범위 연구를 통해 쉽게 평가될 수 있다.
다음의 실시예에서 선택되고 사용되는 특수한 약제 전달 제형은 참조문헌으로서 본 명세서에 인용된 미국 특허 제4,615,697호(Robinson, 이후 "제'697호 특허"라고 함)에 일반적으로 기술된 가교된 폴리카복실산 중합체 제형을 포함한다.이런 제형은 참조문헌으로서 본 명세서에 인용된 미국 특허 제5,543,150호(Bologna 및 Levine, 이후 "제'150호 특허"라고 함)에 더 기술된 바와 같이, 점막 표면, 특히 체강 내의 점막 표면에의 투여를 위해 프로게스테론으로 제조할수 있다.
일반적으로, 이런 제형에서 중합체 중의 약 80% 이상의 단량체는 하나 이상의 카복시 작용기를 포함해야 한다. 가교제(cross-linking agent)는 바람직한 투약이 되기에 충분한 시간 동안 표적 상피세포 표면에 본 시스템이 부착되어 남아 있도록 하기 위해 충분한 생체부착력을 제공하기 위한 양으로 존재해야 한다.
하기 실시예에서와 같이, 질 투여를 위해서, 바람직하게는 본 제형은 약 24 내지 48시간 이상 동안 상피세포 표면에 부착되어 남아 있다. 이런 결과는 중합체의 지속적인 존재로 인한 질 원개(vaginal vault) 샘플의 pH 감소를 시험함으로써, 다양한 기간에 걸쳐 임상적으로 측정될 수 있다. 적절한 수준의 생체부착이 초래되는 한, 이런 생체부착 수준은 일반적으로 가교제가 중합체의 약 0.1 내지 6.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 중량%로 존재할때 도달된다. 또한, 생체부착은 부착력을 측정하기 위해 사용되는 시판되는 표면 장력계에 의해 측정될 수도 있다.
제'150호 특허에서 논의된 바와 같이, 중합체 제형은, 예를 들어, 중합체 중의 가교제의 양을 변화시킴으로써 프로게스테론의 방출률을 조절하도록 조정될 수 있다. 적합한 가교제는 디비닐 글리콜, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔 및 유사한 제제를 포함한다.
이런 제형에의 사용을 위해 바람직한 중합체는 노베온(NOVEONR)-AA1이란 상표명으로 오하이오주 클리블랜드의 B. F. Goodrich Speciality Polymers로부터 시판되는 폴리카보필 (Polycarbophil,U.S.P.)이다. 문헌[참조: The United States Pharmacopeia, 1995 edition, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, pp. 1240-41]에는 폴리카보필이 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이라고 나타나 있다.
이런 약제 전달 시스템 제형에서 사용될 수 있는 기타 유용한 생체부착 중합체는 제'697호 특허에 언급되어 있다. 예를 들어, 이들은, 예를 들어 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔과 가교된 폴리아크릴산 중합체 및, 예를 들어 디비닐 벤젠과 가교된 폴리메타크릴산 중합체를 포함한다.
전형적으로, 이런 중합체는 염 형태가 중합체의 생체부착 능력을 감소시키기 때문에, 염 형태로 사용해서는 안된다. 이런 생체부착 중합체는 벤조일퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제를 사용하여 통상의 유리 라디칼 중합 기술에 의해 제조될수 있다. 유용한 생체부착제의 모범적인 제조는 제'697호 특허에서 제공된다.
추가적으로, 전달 시스템의 최고 또는 바람직한 효율을 위하여 또는 환자의 안락을 위하여 제'697호 특허에 지적된 부가물을 제형내에서 가교된 중합체와 혼합할 수 있다. 이런 부가물은, 예를 들어, 윤활제, 가소제, 방부제, 겔 형성제, 결합제, 부형제, 착색제, 맛 및/또는 냄새 조절제, 습윤제, 점도 조절제, pH-조절제및 유사한 제제를 포함한다.
하기 실시예에서 논의되는 연구에 사용되는 특수 제제인 COL-1620은 다음으로 이루어진다:
성분 양(%w/v)
프로게스테론 8.00
소르빈산 0.08
카보머 934P 1.00
폴리카보필 2.00
글리세린 12.90
광유 4.20
경화 야자유 글리세라이드 1.00
정제수 나머지
소르빈산은 벤조산 또는 프로피온산 같은 모든 승인된 방부제에 의해 대체될 수 있는 방부제이다.
카보머 934P는, 카보머 974, 카보머 980, 메틸 셀룰로스 또는 프로필 셀룰로스를 포함하지만 이로써 제한되지 않는, 기타 겔 형성제에 의해 대체될 수 있는 겔 형성제이다.
글리세린은 습윤제이다; 대체적인 습윤제는, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 디프로필렌 글리콜을 포함한다.
광유 및 경화 야자유 글리세라이드는 윤활제이다; 대체물은, 예를 들어, 카놀라유, 야자유 또는 경광유와 같은 광유 또는 식물성유를 포함한다.
본 제형의 제조는 중합체의 수화, 수성 성분("중합체상") 및 유성 성분("오일상")의 분리 혼합, 두 상의 가열 및 혼합 그리고 혼합물의 균질화를 포함한다. COL-1620 중의 모든 성분은 널리 공지되어 있으며 산업계에 공지된 공급자로부터 쉽게 구할 수 있다.
중합체상은 일반적으로, 바람직하게는 75°내지 78℃에서, 소르빈산을 정제수(증발 손실을 책임지기 위하여 목적 양의 약 3% 초과량의 물과 함께)에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 용액을 일반적으로 실온으로 냉각시키고 폴리카보필 및 카보머 934P를 첨가한다. 중합체를 균일하고, 미끄러우며, 덩어리가 없는 겔 같은 중합체 혼합물이 수득될 때까지 수 시간 동안, 일반적으로 약 2 내지 3시간 동안 혼합하여 수화시킨다. 중합체가 완전히 수화되면, 프로게스테론을 첨가하고 균일한 현탁액이 수득될 때까지 혼합한다.
오일상은 일반적으로 경화 야자유 글리세라이드, 글리세린 및 광유를 함께 용융시킴으로써 제조된다. 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고, 반면에 중합체상은 대체로 동일한 온도로 가온한다.
그후 오일상을 중합체상에 첨가하고 두 상을 완전히 혼합하면 pH가 일반적으로 약 3인 균일한 크림형 백색 생성물이 생성된다. 혼합물을 식히면 탈기된다. pH 및 방부제의 존재뿐만 아니라 제조 특성으로 인해 생성물은 무균이다.
당업계의 전문가에게 자명한 바와 같이, 제형의 조성은 변형되어 제형의 특정 성질에 영향을 미칠수 있다. 예를 들어, 생체부착 중합체의 농도는 더 크거나 작은 생체부착력을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 겔의 점도는 pH를 변화시키거나 중합체 또는 겔 형성제의 농도를 변화시킴으로써 변화시킬 수 있다. 물에 대한 오일의 상대 농도는 약제 전달 시스템으로부터 프로게스테론의 방출률을 조정하기 위하여 변화시킬 수 있다. pH도 또한 적절하게, 또는 제형의 방출률 또는 생체부착력에 영향을 미치도록 변화시킬 수 있다.
최근의 교차 실험에서, 협심증에 걸린 폐경기 여성은 일주일에 두번 일반명 에스트라디올 17β로 치료를 받았다: 18일 동안 하루에 에스트라디올 1mg을 경구로, 그후에 연구기간 동안 하루에 에스트라디올 2mg을 경구로 투여받았다. 제29일에 환자는 임의적인 리스트에 따라, (1) 매일 두번 복용할 메드록시프로게스테론 아세테이트 위약 정제(총 24 정)와 함께, 연속 12일 동안 격일로(6번 투여) 투여당 90mg 용량으로 프로게스테론을 질 투여하기 위해, 상기에 논의된 대로 제형화된 COL-1620을 받거나 (2) 연속 12일 동안 격일로(6번 투여) 위약 질 프로게스테론 투여와 함께, 매일 두번 복용할 메드록시프로게스테론 아세테이트 5mg 정제(총 24 정)를 받았다. 그후 두 환자 군 각각은 교체 치료 세트-- 16일간 프로게스틴 없이 하루에 에스트라디올 2mg을 경구 투여한후, 12일 동안 본 연구의 첫부분에는 받지 않은 에스트라디올 및 프로게스테론/MPA 치료를 (상응하는 위약과 함께) 받았다.
환자는 온전한 질을 가진 폐경기의 45 내지 70세 사이의 여성이었다. 한가지 변형을 한--브루스 프로토콜 운동을 시작하기 전에, 환자들은 한시간당 1.7 마일의 속도로 3분간 걸었다--표준 브루스 프로토콜을 이용한 포지티브 운동 실험을 해봄으로써 확인된 바대로 이 여성들은 협심증에 걸려있었다. 불안정한 협심증 환자는 연구로부터 배제되거나 퇴출되었다.
모든 환자들은 제28일(에스트로겐 단독의 첫번째 구간), 제35일(에스트로겐에 프로게스테론 또는 MPA를 더함), 제56일(에스트로겐 단독의 두번째 구간) 및 제 63일(에스트로겐에 MPA 또는 프로게스테론을 더함)에 반복적인 운동 실험을 하였다. 운동 실험은 위에 검토된 브루스 프로토콜을 이용하여 그날과 대략 동일한 시간에 하였다. 혀밑 니트로글리세린 이외의 다른 질산염을 연구전 어느날 회수했다; 칼슘채널 차단제 및 β-아드레날린 차단제를 각각 4일 및 5일 전에 회수했다. 혀밑 니트로글리세린의 사용 및 각각의 운동 실험 사이에 6시간 이상이 경과되었다.
안정시, 운동 실험 동안에 매분, 1mm의 ST 부분 하강 개시시, 운동 절정 및 회복 동안의 매분에 12-유도 심전도를 수득하였다. 유도 V2, V5 및 Ⅱ를 계속 모니터링하고 각 단계 끝, 1mm 플레너 ST 부분 하강 개시시 및 운동 절정시에 완전한 12-유도 심전도를 수득하였다. 수축기혈압 및 확장기혈압을 안정시에 측정하고 운동 및 회복 동안에 매 3분마다 모니터링했다.
EKG에서의 양성 반응은 6개 이상의 연속적인 콤플렉스에 생기는 J 점 뒤 60ms에 1mm 이상의 수평 또는 하향 ST 부분 하강으로서 연구 프로토콜에서 정의되었다. 만약 그렇지 않으면, 환자는 시험 구간에서 "음성 반응"을 가지는 것으로 결정되었다. 육체적 쇠진, 3mm 초과의 ST 부분 하강, 심한 협심증, 심한 호흡곤란, 복합성 부정맥 또는 수축기 혈압의 20mmHg 초과 저하시에 운동 실험을 끝냈다. 총 운동 시간, 심근허혈 시간, EKG 허혈성 변화의 지속기간, 심박수, 1mm ST 부분 하강의 개시시, 최대 ST 하강시의 혈압 및 운동하는 동안의 협심증의 발생 시간을 기록했다.
모든 12 유도에서 컴퓨터에 의해 보조된 시스템을 사용하여 시그날 평균을 낸후에 J 점 뒤의 60ms에서, ST 부분을 평가했다. 예비-치료 운동 실험에서 가장 큰 ST 부분 하강을 보이는 유도를 분석용으로 선택했다.
심각한 역반응을 겪는 환자는 본 연구에서 즉시 퇴출되었다. 따라서, 본 연구의 치료 단계에 들어간 18명의 환자 중에서 2명의 환자가 MPA 단계 동안의 불안정한 협심증으로 인해 퇴출되었다. 22번 환자인 한명의 추가 환자가 MPA 단계 동안에 불안정한 협심증이 발생했으나 이는 그 환자에 대한 마지막 연구 간격이었으며 제63일의 마지막 운동 실험후에 발병했다.
결과의 첫번째 분석은 1mm ST 부분 하강까지의 시간에 집중되었다. 이월 효과(carry-over effect)의 부재하에서만 치료 효과를 평가했다. 추가(run-in) 및 wash-out(세척) 에스트로겐 기간의 이용은 첫번째 및 두번째 이월 효과의 실험을 허락했다. 첫번째 이월은 두번째 기선 중앙의 군 사이에 약간의 차이를 나타낸다. 이월 차이때문이든지 아니든지간에, 두번째 이월은 기간 상호작용에 의해 약간의 치료를 나타낸다. 만약 그렇지 않으면, 기선 위에서 조정된 유사 군들(parallel groups)로서 첫번째 기간 동안에만 치료 효과를 분석했다. 변이의 투-웨이 분석(ANOVA)을 사용했는데, 하나의 요소는 치료 효과를 포함하고 다른 요소는 환자 효과를 포함했다.
결과는 다음과 같다:
만성의 영속적인 협심증에 걸린 에스트로겐 투여 여성에 있어서 크리논(CRINONE) 대 MPA- 1mm의 ST 부분 하강까지의 시간(초 단위)을 다음에 나타낸다.
처음으로 MPA를 복용한 여성(E2 대 0시간(T0))
ST 하강까지의 T0시간 ST 하강까지의 E2 시간
Pt 비치료 E2 E2-T0 %
2 180 420 240 133%
3 360 240 -120 -33%
21 120 198 78 65%
23 250 350 100 40%
26 178 N (+) (+)
27 420 360 -60 -14%
29 197 N (+) (+)
32 204 265 61 30%
처음으로 MPA를 복용한 여성(E2 + MPA 대 E2)
ST 하강까지의 E2 + MPA 시간
Pt E2 + MPA (E2 + MPA) - E2 %
2 650 230 55%
3 360 120 50%
21 163 -35 -18%
23 246 -104 -30%
26 358 (-) (-)
27 420 60 17%
29 180 (-) (-)
32 223 -42 -16%
처음으로 MPA를 복용한 여성(E2 대 E2 + MPA)
ST 하강까지의 E2 시간
Pt E2 E2-(E2 + MPA) %
2 300 -350 -54%
3 420 60 14%
21 235 72 44%
23 293 47 19%
26 360 2 1%
27 420 0 0%
29 460 280 156%
32 170 -53 -24%
처음으로 MPA를 복용한 여성(E2 + P 대 E2)
ST 하강까지의 E2 + P 시간
Pt E2 + P (E2 + P) - E2 %
2 698 398 133%
3 480 60 14%
21 254 19 8%
23 309 16 5%
26 413 53 15%
27 540 120 29%
29 471 11 2%
32 360 190 112%
처음으로 P를 복용한 여성(E2 대 0시간(T0))
ST 하강까지의 T0시간 ST 하강까지의 E2 시간
Pt 비치료 E2 E2-T0 %
1 546 758 212 39%
22 80 N (+) (+)
24 180 N (+) (+)
25 243 N (+) (+)
28 600 N (+) (+)
30 176 227 49 28%
31 184 180 -4 -2%
34 180 365 185 103%
처음으로 P를 복용한 여성(E2 + P 대 E2)
ST 하강까지의 E2 + P 시간
Pt E2 + P (E2 + P) - E2 %
1 780 22 3%
22 N n.c. n.c.
24 N n.c. n.c.
25 N n.c. n.c.
28 N n.c. n.c.
30 415 188 83%
31 N (+) (+)
34 377 12 3%
처음으로 P를 복용한 여성(E2 대 E2 + P)
ST 하강까지의 E2 시간
Pt E2 E2 - (E2 + MP) %
1 N (+) (+)
22 125 (-) (-)
24 N n.c. n.c.
25 N n.c. n.c.
28 N n.c. n.c.
30 358 -57 -14%
31 120 (-) (-)
34 N (+) (+)
처음으로 P를 복용한 여성(E2 + MPA 대 E2)
ST 하강까지의 E2 + MPA 시간
Pt E2 + MPA (E2 + MPA) - E2 %
1 480 (-) (-)
22 75 -50 -40%
24 180 (-) (-)
25 180 (-) (-)
28 360 (-) (-)
30 358 0 0%
31 180 60 50%
34 360 (-) (-)
N = 음성 실험
(+)= 연장 시간(정량 불가: 현재의 실험은 음성이었다)
(-)= 단축 시간(정량 불가: 전의 실험은 음성이었다)
n.c.=불변(정량 불가: 전 및 현재의 실험 모두 음성이었다)
E2 + P 앞의 E2 단독에 대한 ST 하강까지의 평균 시간은 348초이었다. E2 + P에 대한 ST 하강까지의 평균 시간은 416초이었다. 이런 차이는 p값이 0.03으로, 통계학적으로 의미있었다. 상기 표 1 내지 8에서 입증된 바와 같이, E2와 비교하여, E2 + P를 투여했을때 실험 환자중의 12명이 향상을 보였다. 다른 4명의 환자 각각은 E2 + P 및 본 연구의 E2 전 간격 모두에 대하여 각각 음성 실험치를 가져, 어떤 정량가능한 변화도 나타내지 않았다. 완전히 대조적으로, E2 + MPA 투여는 11명의 환자에게 E2에 비하여 더 나쁜 결과를 나타내게 했다. E2 + MPA 환자중에서 오직 4명만이 향상되었다; 1명의 환자는 어떤 변화도 나타내지 않았다.
본 연구 결과는, MPA와는 달리 프로게스테론의 투여가 심근 허혈에 대한 에스트로겐 치료의 유익한 효과를 감소시키기 보다는 보충함을 입증한다. 이런 결과는 합성 프로게스틴과 달리 프로게스테론이 허혈 또는 심장혈관 질환의 발생을 치료 또는 감소시키거나 관상동맥 질환을 치료하기 위하여 사용될수 있다는 결론을 뒷받침한다.
본 명세서에서 언급된 일부 및 모든 간행물 및 특허 출원은 본발명이 관련된 당업계의 전문가의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허 출원은 개개의 간행물 또는 특허출원이 명확하게 그리고 각기 참고문헌으로 인용되었음을 나타내는 것과같은 동일한 정도로 참고문헌으로서 인용된다.
이제 본 발명은 충분히 기술된 바, 첨부된 청구범위의 정신 또는 범위로부터 벗어남이 없이 많은 변이 및 변형이 다시 만들어질 수 있음은 당업계의 전문가에게 자명할 것이다.

Claims (25)

  1. 유효량의 프로게스테론을 포함하는, 심근 허혈을 치료 또는 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 심근 허혈이 노작에 의해 유도된 허혈인 약제학적 조성물.
  4. 유효량의 프로게스테론을 포함하는, 에스트로겐 치료를 받고 있는 환자에서 에스트로겐 단독 치료에 의한 것보다 허혈을 더 많이 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서, 허혈이 심근 허혈인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 심근 허혈이 노작에 의해서 유도된 허혈인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 환자가 여성이고, 프로게스테론이 가교된 폴리카복실산 중합체 및 프로게스테론을 포함한 약제 전달 시스템을 통해 질로 전달되는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 중합체가 폴리카보필인 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 여성이 폐경기 여성이며 약 90mg의 프로게스테론이 격일로 전달되는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 환자가 에스트로겐 치료를 받고 있는 환자인 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 제3항에 있어서, 환자가 에스트로겐 치료를 받고 있는 환자인 약제학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 에스트로겐 치료가 심근 허혈을 치료하도록 의도된 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 에스트로겐 치료가 노작에 의해 유도된 심근 허혈을 치료하도록 의도된 약제학적 조성물.
  16. 유효량의 프로게스테론을 포함하는, 관상동맥 질환을 치료 또는 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 프로게스테론을 포함하는, 심장혈관 질환의 발병을 감소 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 프로게스테론 및 가교된 폴리카복실산을 포함하는, 심근 허혈을 치료 또는 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 중합체가 폴리카보필인 약제학적 조성물.
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