JP2003511409A

JP2003511409A - 骨粗鬆症の治療

Info

Publication number: JP2003511409A
Application number: JP2001529430A
Authority: JP
Inventors: チモネン、ウッラ; バヘリ、ライヤ
Original assignee: オリオンコーポレーション
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2003-03-25
Also published as: HUP0203741A2; EP1223940B1; DE60032621D1; EP1223940A2; PL354539A1; WO2001026640A2; WO2001026640A3; CA2388237C; CZ20021278A3; CA2388237A1; KR20020048952A; MXPA02003770A; AU7926300A; HUP0203741A3; AR034100A1; AU778482B2; ATE349215T1; DE60032621T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療を低用量のエストロゲン様化合物により開始し、開始期間ののちエストロゲン様化合物の用量を増加させることからなる、閉経後骨粗鬆症の予防または治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［技術分野］本発明は、概して閉経後骨粗鬆症の予防または治療方法に関する。したがって
、本発明は、治療を低用量のエストロゲン様化合物により開始し、この開始期間
ののちエストロゲン様化合物の用量を増加させることからなる閉経後骨粗鬆症の
新規な予防または治療方法に関する。本発明はまた、治療を低用量のエストロゲ
ン様化合物により開始し、開始期間ののちエストロゲン様化合物の用量を増加さ
せるという点で特徴づけられる、閉経後骨粗鬆症の予防または治療用医薬の製造
におけるエストロゲン様化合物の用途に関する。

【０００２】［発明の背景］骨粗鬆症は、低い骨量および骨組織のマイクロアーキテクチュアルの劣化によ
って特徴づけれらる全身性の骨格病であり、その結果、骨の脆弱性が増し、骨折
し易くなる。それは個人的および地域社会的観点の両方から、高齢者における死
亡率および疾病率の重要な原因である。ヨーロッパ、アメリカ合衆国および日本
において推定７５００万人が骨粗鬆症に冒されている。

【０００３】閉経後の女性の数は、高齢人口にともなって着実に増加している。骨粗鬆症の
最も一般的なタイプの１つが閉経に関連している。毎年２〜６％の骨量の損失が
閉経後初期の女性に生じていると報告されている。

【０００４】通常のエストロゲン製剤が、現在閉経後骨粗鬆症の治療に用いられている。そ
のような製剤の１つは、１０ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンとともに２ｍ
ｇの吉草酸エストラジオールを含有する連続投与製剤（Ｄｉｖｉｎａ（登録商標
）、オリオンコーポレーション、エスポー、フィンランド）である。

【０００５】［発明の要旨］本発明は、閉経後骨粗鬆症の予防および治療方法を提供する。該方法は、治療
を低用量のエストロゲン様化合物により開始し、この開始期間ののちエストロゲ
ン様化合物の量を増加させることからなる。とくに、本発明は、治療を低用量の
エストロゲン様化合物により開始し、この開始期間ののちエストロゲン様化合物
の用量を倍増させることからなる閉経後骨粗鬆症の予防および治療方法に関する
。治療の開始期間は通常約４〜８ヵ月、好ましくは６ヵ月継続する。

【０００６】さならる側面において、本発明は、治療を低用量のエストロゲン様化合物によ
り開始し、開始期間ののちエストロゲン様化合物の用量を増加させるという点で
特徴づけられる、閉経後骨粗鬆症の予防または治療用医薬の製造におけるエスト
ロゲン様化合物の用途に関する。

【０００７】［発明の詳細な説明］本発明者は驚くべきことに、治療を低用量のエストロゲン様化合物により開始
し、この開始期間ののちエストロゲン様化合物の量を増加させることによって閉
経後骨粗鬆症を治療した場合、骨塩密度の増加が、全治療期間中同用量（該低用
量または該増加させた用量のいずれか）のエストロゲン様化合物を投与すること
によって閉経後骨粗鬆症を治療した場合より高いことを見出した。とくに、エス
トロゲン様化合物の日用量を治療初期６ヵ月経過後に吉草酸エストラジオール（
Ｅ₂Ｖ）１ｍｇからＥ₂Ｖ２ｍｇに増加させた患者では、脊椎における骨塩密度の
増加が、百分率で表わすと、治療期間４８ヵ月後８．９％であった。同様に、骨
塩密度の増加は、百分率で表わすと、全治療期間を通してエストロゲンの日用量
がそれぞれＥ₂Ｖ１ｍｇまたはＥ₂Ｖ２ｍｇであった患者では、６．２％および７
．４％であった。大腿骨頸における対応する値は４．２％、２．９％、２．９％
であった。さらに、エストロゲン様化合物の日用量を治療初期６ヵ月経過後にＥ ₂ Ｖ１ｍｇからＥ₂Ｖ２ｍｇに増加させた、骨減少および骨粗鬆症患者では、脊椎
における骨塩密度の増加が、百分率で表わすと、治療期間４８ヵ月後において９
．４％であった。同様に、骨塩密度の増加は、百分率で表わすと、全治療期間を
通してエストロゲンの日用量がそれぞれＥ₂Ｖ１ｍｇまたはＥ₂Ｖ２ｍｇであった
患者では、７．７％および７．３％であった。骨減少および骨粗鬆症患者におけ
る、大腿骨頸での対応する値は６．４％、３．８％、３．５％であった。

【０００８】したがって、本発明の対象は、低用量のエストロゲン様化合物により治療を開
始し、この開始期間ののちエストロゲン様化合物の用量を増加させることからな
る閉経後骨粗鬆症の予防または治療方法である。とくには、本発明は、治療を低
用量のエストロゲン様化合物により開始し、この開始期間ののちエストロゲン様
化合物の用量を倍増させることからなる閉経後骨粗鬆症の予防および治療方法に
関する。治療の開始期間は通常約４〜８ヵ月、好ましくは６ヵ月継続する。

【０００９】開始期間中に使用されるエストロゲン様化合物の低用量とは、エストロゲン活
性で、約０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの吉草酸エストラジオールと等価の用量である
。好ましくは、エストロゲン様化合物の低用量は、エストロゲン活性で、約１ｍ
ｇの吉草酸エストラジオールと等価の用量である。

【００１０】のちの治療期間中に使用されるエストロゲン様化合物の増加された用量は、エ
ストロゲン活性で、約１ｍｇ〜３ｍｇの吉草酸エストラジオールと等価の用量で
ある。好ましくは、エストロゲン様化合物の増加された用量は、エストロゲン活
性で、約２ｍｇの吉草酸エストラジオールと等価の用量である。

【００１１】本発明のエストロゲン様化合物は、好ましくは吉草酸エストラジオールである
。合成エストロゲンのみならず、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロン
ピペラジン塩およびそれらのエステルなどのそのほかの従来のエストロゲンもま
た使用し得る。

【００１２】実施例本発明の方法を使用することの有効性およびその利点を説明するために、比較
試験を行ない、本方法の有効性と寛容性（tolarability）を評価した。試験に使
用した被験者は４１９人の閉経後の女性で、年齢は４５〜６５歳であった。適格
な女性は少なくとも３年間閉経しており、正常な婦人科的所見、正常な子宮およ
び肥満度指数３０以下を有しなければならない。主な医学的除外基準は、子宮内
膜増殖症および病的乳房撮影所見、前（prior）ホルモン依存性悪性腫瘍、重度
の甲状腺疾患、およびそのほかＨＲＴ試験に代表される基準などであった。過度
の喫煙者およびアルコール悪用者は除外された。そのほか女性は、試験期間中に
彼女達の１日の食事、またはほかの生活様式習慣を変化させることは要求されな
かった。女性は、試験期間中、いかなるカルシウムまたはビタミンＤの補足も行
なわなかった。

【００１３】被験者は無作為に６つの治療群に割り当てられ、以下の用量の組み合わせのう
ち１つを含有する錠剤１錠を毎日服用した。１ｍｇまたは２ｍｇの吉草酸エスト
ラジオール（Ｅ₂Ｖ）と酢酸メドロキシプロゲストロン（ＭＰＡ）（Ｉｎｄｉｖ
ｉｎａ（登録商標）、オリオンコーポレーション、エスポー、フィンランド）
２．５ｍｇまたは５ｍｇとの組合わせ。

【００１４】群Ｅ₂Ｖ日用量ＭＰＡ日用量（前期６ヵ月／後期６ヵ月）第Ｉ群１ｍｇ／２ｍｇ２．５ｍｇ第II群１ｍｇ／２ｍｇ５ｍｇ第III群２ｍｇ／２ｍｇ２．５ｍｇ第IV群２ｍｇ／２ｍｇ５ｍｇ第Ｖ群１ｍｇ／１ｍｇ２．５ｍｇ第VI群１ｍｇ／１ｍｇ５ｍｇ

【００１５】ＭＰＡにかかわらず１ｍｇＥ₂Ｖから２ｍｇＥ₂Ｖに変化する群（第Ｉおよび第
II群）は一緒にプールした。ＭＰＡ用量にかかわりなく試験中通してＥ₂Ｖを１
ｍｇ服用した群（第Ｖおよび第VI群）を一緒にプールした。また、ＭＰＡ用量に
かかわりなく試験中通してＥ₂Ｖを２ｍｇ服用した群（第IIIおよび第IV群）を一
緒にプールした。ＭＰＡは骨塩密度（ＢＭＤ）に対するエストロゲンの応答に影
響を及ぼすとは思われないので、プールは正当とみなされた。

【００１６】骨塩密度は、脊椎および股関節で二重エネルギーＸ線吸光光度分析法（ＤＰＸ
）を用いて、ベースライン、６ヵ月、１２ヵ月、２４ヵ月、３６ヵ月および４８
ヵ月追跡調査、ならびに早期中断で測定した。股関節のＢＭＤは、大腿骨頸、ウ
ォード三角、大転子において、３つの別々の測定によって測定し、脊椎のＢＭＤ
はＬ２〜Ｌ４で測定した。さらに、脊椎Ｌ２〜Ｌ４の範囲と骨塩含量（ＢＭＣ）
も測定した。

【００１７】４８ヵ月での骨塩密度脊椎と大腿骨の骨塩密度は両方、全３群において増加した。増加は脊椎でより
目立っていたが、有意な改善が大腿骨の全指標（大腿骨頸、大転子およびウォー
ド三角）でも観察された。

【００１８】全被験者のプール結果脊椎において、２ｍｇエストロゲン用量に有利に統計的に有意な差があった。
平均百分率変化は、Ｅ₂Ｖ１ｍｇ服用群で６．２％であったのに対して、Ｅ₂Ｖ２
ｍｇ服用群では７．４％であった（ｐ＝０．００７９）。同様に、Ｅ₂Ｖを１ｍ
ｇから２ｍｇに切り替えた群におけるＢＭＤ応答は、統計的にＥ₂Ｖ１ｍｇの群
８．９％とは有意に異なっていた（ｐ＜０．００１）。

【００１９】大腿骨頸においては、低用量および高用量エストロゲン群のあいだで有意差は
見られなかったが、１ｍｇから２ｍｇに切り替えた群は、Ｅ₂Ｖ１ｍｇの群と比
較して統計的に有意に大きいＢＭＤ応答を有していた（４．３％対２．９％、ｐ
＜０．０３６１）。

【００２０】プール群における骨減少／骨粗鬆症対正常骨結果は、ベースラインで正常、骨減少または骨粗鬆症ＢＭＤ値のいずれかを有
する群において、投与量を変化することによるＢＭＤに対する効果を比較するた
めさらに分析された。被験者は、ＢＭＤが脊椎（Ｌ２〜Ｌ４）において０．９０
から１．０８ｇ／ｃｍ²で、大腿骨頸において０．６８から０．８６ｇ／ｃｍ²で
あった場合（フィンランドの人々において−１〜−２．５のあいだのＴスコアに
相当する）骨減少として分類された。ＢＭＤは、その値が脊椎において１．０８
ｇ／ｃｍ²以上で、大腿骨頸において０．８６ｇ／ｃｍ²以上の場合、正常とみな
された。脊椎において０．９０ｇ／ｃｍ²以下で、大腿骨頸において０．６８ｇ
／ｃｍ²以下の値を骨粗鬆症と認めた。

【００２１】脊椎において、ベースラインからの平均変化は、骨減少／骨粗鬆症被験者（Ｂ
ＭＤＴスコア−１以下）において、２ｍｇＥ₂Ｖ群で７．３％、１ｍｇＥ₂Ｖ群で
７．７％、１ｍｇ／２ｍｇＥ₂Ｖ群で９．４％であり、有意差は見られなかった
。正常ＢＭＤの群での対応する変化は７．５％、４．７％および８．３％であっ
た。１ｍｇ／２ｍｇＥ₂Ｖおよび２ｍｇＥ₂Ｖの両群は１ｍｇＥ₂Ｖ群と統計的に
有意差を示した（ｐ＜０．００１）。

【００２２】脊椎ＢＭＤおよびＢＭＤのベースラインからの変化は図１に示す。

【００２３】ベースラインで正常ＢＭＤ値を有する群において、大腿骨頸におけるＢＭＤの
変化は２．１％から２．５％の範囲であった。骨減少／骨粗鬆症被験者に関して
、百分率変化は、１ｍｇ／２ｍｇＥ₂Ｖ群で６．４％、２ｍｇＥ₂Ｖ群で３．５％
、１ｍｇＥ₂Ｖ群で３．８％であった。１ｍｇ／２ｍｇＥ₂Ｖ群とほかの２つの群
とのあいだの差は、統計的に有意であった（１ｍｇ／２ｍｇ対２ｍｇｐ＝０．
０２５８、および１ｍｇ／２ｍｇ対１ｍｇＰ＝０．００８６）。

【００２４】大腿骨頸ＢＭＤおよびＢＭＤのベースラインからの変化は図２に示す。

【００２５】測定された全指標に関して最も目立った増加は、最初６ヵ月間１ｍｇＥ₂Ｖを
服用し、そののち、２ｍｇ投薬計画に切り替えた女性において見られた。ベース
ライン骨塩密度値は、有意ではないがいくぶんこの群において低かった。これは
、６ヵ月後得られる骨塩密度においてこの群の明らかな優位性を説明している。
しかしながら、群間の低い骨量の女性のベースライン骨塩密度に差はなかった。
それにもかかわらず、脊椎の大きな骨塩密度の増加と、とくに大腿骨の骨塩密度
の増加がこれらの女性に見られた。さらに、各群で約半数の女性は、事前に何ら
かのＨＲＴを使用していた。したがって、３つの群において、事前使用者がより
多い群で骨塩密度の増加速度が遅くなるといった、事前ＨＲＴ使用者の不均衡な
分布は存在しなかった。さらに、群間においてベースラインの特徴について、結
果に影響を与えるようなそのほかの差はなかった。

【００２６】発明は前記実施例によって説明されるが、そこで使用される材料に制限される
ようなものではなく、むしろ、発明は本明細書に開示されるような一般的な領域
にある。様々な改変およびその態様は、その精神と範囲から逸脱しないでなされ
得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、骨減少および骨粗鬆症の女性の腰椎での骨塩密度における変化（％）
を示す。

【図２】図２は、骨減少および骨粗鬆症の女性の大腿骨頸での骨塩密度における変化（
％）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療を低用量のエストロゲン様化合物により開始し、開始期
間ののちエストロゲン様化合物の用量を増加させるという点で特徴づけられる、
閉経後骨粗鬆症の予防または治療用医薬の製造におけるエストロゲン様化合物の
用途。
【請求項２】開始期間が約４ヵ月から８ヵ月継続する請求項１記載の用途
。
【請求項３】開始期間が約６ヵ月継続する請求項２記載の用途。
【請求項４】エストロゲン様化合物の量を開始期間ののち２倍とする請求
項１、２または３記載の用途。
【請求項５】開始期間中のエストロゲン様化合物の用量が、エストロゲン
様活性で吉草酸エストラジオール約０．５から１．５ｍｇに相当する用量である
請求項１、２、３または４記載の用途。
【請求項６】開始期間中のエストロゲン様化合物の用量が、エストロゲン
様活性で吉草酸エストラジオール１ｍｇに相当する用量である請求項５記載の用
途。
【請求項７】治療を日用量吉草酸エストラジオール１ｍｇで開始し、吉草
酸エストラジオールの日用量を６ヵ月の開始期間ののち２ｍｇに増加させる請求
項１、２、３、４、５または６記載の用途。
【請求項８】閉経後骨粗鬆症の予防または治療方法であって、治療を低用
量のエストロゲン様化合物により開始し、この開始期間ののちエストロゲン様化
合物の量を増加させることからなる方法。
【請求項９】開始期間が約４ヵ月から８ヵ月継続する請求項８記載の方法
。
【請求項１０】開始期間が約６ヵ月継続する請求項９記載の方法。
【請求項１１】エストロゲン様化合物の量を開始期間ののち２倍とする請
求項８、９または１０記載の方法。
【請求項１２】開始期間中のエストロゲン様化合物の用量が、エストロゲ
ン様活性で吉草酸エストラジオール約０．５から１．５ｍｇに相当する用量であ
る請求項８、９、１０または１１記載の方法。
【請求項１３】開始期間中のエストロゲン様化合物の用量が、エストロゲ
ン様活性で吉草酸エストラジオール１ｍｇに相当する用量である請求項１２記載
の方法。
【請求項１４】前記方法が、治療を日用量吉草酸エストラジオール１ｍｇ
で開始し、吉草酸エストラジオールの日用量を６ヵ月の開始期間ののち２ｍｇに
増加させることからなる請求項８、９、１０、１１、１２または１３記載の方法
。