MXPA02003770A - Tratamiento de osteoporosis. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se refiere a un metodo para prevencion tratamiento de osteoporosis posmenopausica iniciando el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogenico e incrementando la dosis del compuesto estrogenico despues del periodo de iniciacion.
Description
TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere en general a un método para la prevención o tratamiento de osteoporosis posmenopáusica . Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método novedoso para la prevención o tratamiento de osteoporosis posmenopáusica que comprende iniciar el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después del periodo de iniciación, incrementar la dosis del compuesto estrogénico. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto estrogénico en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de osteoporosis posmenopáusica, caracterizado porque el tratamiento se inicia con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después del periodo de iniciación se incrementa la dosis del compuesto estrogénico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa de tejido óseo
baja y una deterioración microarquitectónica del tejido óseo, con un incremento consecuente en la fragilidad de los huesos y la susceptibilidad a las fracturas. Es una causa significativa de mortalidad y morbilidad en la gente de edad avanzada, tanto desde la perspectiva individual como de comunidad. Se estima que la osteoporosis afecta a 75 millones de personas en Europa, los Estados Unidos y Japón. El número de mujeres posmenopáusicas se incrementa en forma continua con el envejecimiento de la población. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis está asociado con la menopausia. Se ha reportado que se presentan pérdidas anuales de 2-6% de masa ósea en mujeres en los inicios de la posmenopausia. En la actualidad se utilizan preparaciones de estrógenos convencionales para el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica. Una de tales preparaciones es una preparación que se administra en forma secuenciaJ. y que contiene 2 mg de valerato de estradiol combinado con 10 mg de acetato de medroxiprogesterona (Divina®, Orion Corporation, Espoo, Finlandia) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un método para prevenir y tratar la osteoporosis posmenopáusica. El método comprende iniciar el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico, y después del periodo de iniciación, incrementar la dosis del compuesto estrogénico. En particular, la presente invención se refiere a un método para la prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica que comprende iniciar el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después del periodo de iniciación duplicar la dosis del compuesto estrogénico. El periodo de iniciación del tratamiento por lo general dura de 4 a 8 meses aproximadamente, de preferencia 6 meses. En un compuesto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto estrogénico en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de osteoporosis posmenopáusica caracterizado porque el tratamiento se inicia con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después del periodo de iniciación se incrementa la dosis del compuesto estrogénico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra el cambio (%) en densidad mineral ósea en mujeres osteoporóticas y osteogénicas en la espina lumbar. La figura 2 muestra el cambio (%) en densidad mineral ósea en mujeres osteogénicas y osteoporóticas en el cuello femoral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores descubrieron en forma sorpresiva que cuando se trata la osteoporosis posmenopáusica iniciando el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico e incrementando la dosis del compuesto estrogénico después de este periodo de iniciación, el incremento en densidad mineral ósea es más alto que cuando se trata la osteoporosis posmenopáusica administrando la misma dosis del compuesto estrogénico (ya sea la dosis baja o la dosis incrementada) durante el término completo del tratamiento. En particular, se descubrió que en pacientes cuya dosis diaria del compuesto estrogénico se incrementó después de los primeros 6 meses del tratamiento desde 1 mg de valerato de estradiol (E2 V)
hasta 2 mg de E2V, el incremento en densidad mineral ósea en las vértebras, expresado como un porcentaje, fue de 8.9% después del término de 48 meses de tratamiento. En forma análoga, el incremento en densidad mineral ósea, expresado como un porcentaje, fue de 6.2% y 7.4% en pacientes cuya dosis diaria de estrógeno durante el tratamiento completo fue de 1 mg de E2V o 2 mg E2V respectivamente. Los valores correspondientes en el cuello femoral fueron 4.2%, 2.9% y 2.9%. Además, se encontró que en los pacientes osteogénicos y osteoporóticos cuya dosis diaria del compuesto estrogénico se incremento después de los primeros 6 meses de tratamiento desde 1 mg de E2V hasta 2 mg E2V, el incremento en la densidad mineral ósea en las vértebras, expresado como un porcentaje fue de 9.4% después de un término de 48 meses de tratamiento. De manera análoga, el incremento en densidad mineral ósea, expresado como un porcentaje, fue de 7.7% y 7.3% en pacientes cuya dosis diaria de estrógeno durante el tratamiento, completo fue de 1 mg de E2V o 2 mg E2V, respectivamente. En pacientes osteogénicos y osteoporóticos los valores correspondientes en el cuello femoral fueron de 6.4%, 3.8% y 3.5%. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es un método para la prevención o tratamiento
de osteoporosis posmenopáusica que comprende iniciar el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después de este periodo de iniciación, incrementar la dosis del compuesto estrogénico. De manera particular, la presente invención se refiere a un método para la prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica que comprende iniciar el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después de este periodo de iniciación duplicar la dosis del compuesto estrogénico. El periodo de iniciación del tratamiento por lo general dura 4 a 8 meses aproximadamente, de preferencia 6 meses. La dosis baja de un compuesto estrogénico utilizado durante el periodo de iniciación es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de 0.5 mg -1.5 mg aproximadamente de valerato de estradiol. De preferencia, la dosis baja de un compuesto estrogénico es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de 1 mg aproximadamente de valerato de estradiol . La dosis incrementada de un compuesto estrogénico utilizado durante el resto del tratamiento es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de 1 mg - 3 mg aproximadamente de valerato de estradiol. De preferencia, la dosis incrementada de un compuesto estrogénico es una dosis que equivale a una
actividad estrogénica de 2 mg aproximadamente de valerato de estradiol. El compuesto estrogénico de la presente invención de preferencia es valerato de estradiol . También se pueden utilizar otros estrógenos convencionales tales como estrona, sulfato de estrona, sales de piperazina de sulfato de estrona y sus esteres así como estrógenos sintéticos.
EJEMPLOS
Con el fin de demostrar la eficacia de utilizar el método de la presente invención, y sus ventajas, se efectúa un estudio comparativo para evaluar la eficacia y capacidad de tolerancia del método. Los sujetos utilizados en el estudio fueron 419 mujeres posmenopáusicas , con una edad entre 45 y 65 años. Las mujeres elegibles tenían que ser por lo menos tres años posmenopáusicas con evaluaciones ginecológicas normales, un útero intacto y un índice de masa corporal de 30 o menos. El criterio principal de exclusión médica incluye la hiperplasia de endometrio y los resultados de la mamografía patológica, tumores malignos dependientes de hormona anteriores, varias enfermedades de la tiroides, y
algunos otros criterios típicos para los estudios de HRT (Terapia de Reemplazo de Hormonas) . Se excluyeron los fumadores en exceso y aquellos que abusan del alcohol. Fuera de esto no se le pidió a las mujeres que cambiarán su dieta diaria o sus hábitos de estilo de vida durante el periodo de estudio. Las mujeres no tomaron ningún complemento de calcio o de vitamina D durante el periodo de estudio. Los sujetos se asignaron al azar a 6 grupos de tratamiento para recibir una tableta diaria que contiene una de las siguientes combinaciones de dosis: 1 mg o 2 mg de valerato de estradiol (E2V) combinado con 2.5 mg o 5 mg de acetato de medroxiprogesterona
(MPA) (Indivina®, Orion Corporation, Espoo, Finlandia) .
Grupo Dosis diaria de E2V is diaria de MPA (Primeros 6 meses/después de 6 meses) I 1 mg/2 mg 2 . 5 mg
II 1 mg/2 mg 5 mg
III 2 mg/2 mg 2 . 5 mg IV 2 mg/2 mg 5 mg
V 1 mg/l mg 2 . 5 mg VI 1 mg/l mg 5 mg
Se combinaron j untos los grupos que cambian de
1 mg de E2V a 2 mg de E2V sin tomar en cuenta la dosis de MPA (Grupos I y II) . Se mezclaron juntos los grupos que reciben 1 mg de E2V a través del estudio sin tomar en cuenta la dosis de MPA (Grupos V y VI) . También se combinaron los grupos que reciben 2 mg de E2V a través del estudio sin tomar en cuenta la dosis de MPA (Grupos III y IV) . Se considera que la combinación está justificada debido a que no se espera- que MPA afecte la respuesta del estrógeno sobre la densidad mineral ósea (BMD) . Las densidades minerales óseas en las vértebras y en las caderas se miden utilizando absorciometría de rayos X de energía dual (DPX) , para una línea basal, y para los 6, 12, 24, 36 y 48 meses de visitas posteriores al tratamiento, y de la suspensión prematura. Se mide la BMD de la cintura mediante tres mediciones separadas en el cuello femoral, en el triángulo de Ward, trocánter mayor y se midió la BMD de las vértebras en L2-L4. Además, se determinó el área y contenido de mineral óseo (BMC) de las vértebras L2-L4.
Densidad mineral ósea a los 48 meses Las densidades minerales óseas tanto de vértebra como de fémur se incrementan en los tres grupos. Los incrementos fueron más pronunciados en las
vértebras, pero también se observa una mejoría significativa en todos los índices en la cintura (cuello femoral, trocánter y triángulo de Ward) .
Resultados combinados de todos los sujetos En las vértebras existe una diferencia estadísticamente significativa en favor de la dosis de estrógeno de 2 mg . El cambio en porcentaje de la media fue de 7.4% en el grupo que recibe 2 mg de E2V en comparación con 6.2% en el grupo que recibe 1 mg de E2V (p=0.0079) . De igual manera, la respuesta de BMD en un grupo que cambia de 1 mg a 2 mg de EV presenta diferencia estadísticamente significativa del grupo de 1 mg de E2V en un 8.9%, (p<0.001) . En el cuello femoral no se pudo observar una diferencia significativa entre los grupos con dosis de estrógeno más alta y más baja, pero el grupo que cambia de 1 mg a 2 mg tiene una respuesta de BMD más grande estadísticamente significativa en comparación con el grupo de 1 mg de E2V (4.3% contra 2.9%, p=0.0361).
Huesos osteopénicos/osteoporóticos contra huesos normales en los grupos combinados Los resultados se analizaron también para combinar el efecto de variar las dosis en los grupos de
BMD que tienen ya sea un valor de BMD normal, osteopénico u osteoporótico en la línea basal. Los individuos se clasifican como osteopénicos si el BMD es de 0.90 a 1.08 g/cm2 en las vértebras (L2-L4) y 0.68 a 0.86 g/cm2 en el cuello femoral (que corresponde a una puntuación de entre -1 y -2.5 en la población de Finlandia) . La BMD se considera como normal si los valores están por encima de 1.08 g/cm2 en las vértebras y por encima de 0.86 g/cm2 en el cuello femoral. Los valores por debajo de 0.90 g/cm2 en las vértebras y por debajo de 0.68 g/cm2 en el cuello femoral se consideran como osteoporóticos. En las vértebras, el cambio promedio desde la línea basal en los individuos osteopénicos/osteoporóticos (puntuación BMD T por debajo de -1) fue de 7.3% en el grupo de 2 mg E2V, 7.7% en el grupo de 1 mg de E2V y de 9.4% en el grupo del mg/2 mg E2V, no se observaron diferencias significativas. Para el grupo BMD normal, los cambios correspondientes fueron 7.5%, 4.7% y 8.3%. Tanto el grupo de 1 mg/2 mg E2V como el grupo de 2 mg de E2V difirieron en forma estadísticamente significativa del grupo de 1 mg de E2V (p=<0.001) . En la figura 1 se pueden observar la BMD vertebral y el (%) de cambio en BMD desde la línea
basal . En el cuello femoral, los cambios de BMD varían de 2.1% hasta 2.5% en el grupo que tiene valores de BMD normales en la línea basal. Para los individuos osteopénicos/osteoporóticos, el porcentaje de cambios es de 6.4% para el grupo de 1 mg/2 mg de E2V, de 3.5% para el grupo de 2 mg de E2V y de 3.8% para el grupo de 1 mg de EV. Las diferencias entre el grupo de 1 mg/2 mg de E2V y los otros dos grupos fueron estadísticamente significativos (1 mg/2 mg contra 2 mg p=0.0258 y 1 mg/2 mg contra 1 mg p=0.s086). En la figura 2 se pueden observar la BMD femoral y el cambio (%) en BMD de la línea basal. El incremento más prominente para todos los índices medidos se observa en mujeres que han tomado por primera vez 1 mg de E2V durante .6 meses antes de cambiar al régimen de 2 mg . Los valores de densidad mineral ósea de la línea basal fueron' un poco, pero no significativamente, más bajos en este grupo, lo cual podría explicar la superioridad evidente de este grupo en la ganancia de densidad mineral ósea después de 6 meses. Sin embargo, no existen diferencias en la densidad mineral ósea de la línea basal de mujeres con una masa de tejido óseo baja entre los grupos, y sin embargo se observaron incrementos mayores en la
densidad mineral ósea vertebral y en particular femoral en estas mujeres. Además, aproximadamente la mitad de las mujeres en cada grupo ha utilizado previamente algún tipo de HRT . Por lo tanto, no existe una distribución no balanceada de los usuarios de HRT previos en los tres grupos que pudiera dar como resultado una ganancia de mineral ósea más lenta en el grupo con el número más alto de usuarios previos. Además, no se presentan otras diferencias en las características de la línea basal entre los grupos que pudieran afectar los resultados. Aunque la invención se ha ilustrado mediante el ejemplo precedente, no se debe considerar que esta está limitada a los materiales utilizados en la misma; más bien, la invención está dirigida al área genérica como la descrita en la presente invención. Se pueden hacer diversas modificaciones y modalidades de la misma sin alejarse del espíritu o alcance de la misma.
Claims (14)
1.- El uso de un compuesto estrogénico para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de osteoporosis posmenopáusica, caracterizado porque el tratamiento _ se inicia con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después del periodo de inicio se incrementa la dosis del compuesto estrogénico.
2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en el cual el periodo de iniciación dura desde aproximadamente 4 meses hasta 8 meses .
3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en el cual el periodo de iniciación dura 6 meses aproximadamente.
4. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la cantidad del compuesto estrogénico se duplica después del periodo de iniciación.
5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual la dosis del compuesto estrogénico en el periodo de iniciación es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de aproximadamente 0.5 a 1.5 mg de valerato de estradiol.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en el cual la dosis del compuesto estrogénico en el periodo de iniciación es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de- 1 mg de valerato de estradiol .
7. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el tratamiento se inicia con una dosis diaria de 1 mg de valerato de estradiol y la dosis diaria de valerato de estradiol se incrementa hasta 2 mg después de un periodo de iniciación de 6 meses.
8. - Un método para la prevención o tratamiento de osteoporosis posmenopáusica caracterizado porque comprende iniciar el tratamiento con una dosis baja de un compuesto estrogénico y después de este periodo de iniciación se incrementa la cantidad del compuesto estrogénico .
9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el periodo de iniciación dura desde 4 meses hasta 8 meses aproximadamente .
10. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el periodo de iniciación dura 6 meses aproximadamente.
11.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque la cantidad del compuesto estrogénico se duplica después del periodo de iniciación.
12.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado además porque la dosis del compuesto estrogénico en el periodo de iniciación es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de aproximadamente 0.5 a 1.5 mg de valerato de estradiol .
13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la dosis del compuesto estrogénico en el periodo de inicio es una dosis que equivale a una actividad estrogénica de 1 mg de valerato de estradiol .
14.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado además porque el método comprende iniciar el tratamiento con una dosis diaria de valerato de estradiol e incrementar la dosis diaria de valerato de estradiol hasta 2 mg después de un periodo de iniciación de 6 meses.
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Legal Events
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