DE60032621T2

DE60032621T2 - Die verwendung von estrogen-verbindungen zur behandlung von osteoporose

Info

Publication number: DE60032621T2
Application number: DE60032621T
Authority: DE
Inventors: Ulla Timonen; Raija Vaheri
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2020-10-14
Also published as: HUP0203741A2; EP1223940B1; DE60032621D1; EP1223940A2; JP2003511409A; PL354539A1; WO2001026640A2; WO2001026640A3; CA2388237C; CZ20021278A3; CA2388237A1; KR20020048952A; MXPA02003770A; AU7926300A; HUP0203741A3; AR034100A1; AU778482B2; ATE349215T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Östrogen-Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Postmenopausen-Osteoporose, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit einer niedrigen Dosis einer Östrogen-Verbindung beginnt und dass nach der Anfangsperiode die Dosis der Östrogen-Verbindung gesteigert, d.h. verdoppelt wird.
Hintergrund der Erfindung
Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, welche durch eine geringe Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung von Knochengewebe mit einer daraus folgenden erhöhten Knochenbrüchigkeit und Frakturanfälligkeit gekennzeichnet ist. Sie stellt sowohl unter individuellen als auch gesellschaftlichen Gesichtspunkten eine wesentliche Ursache für die Sterblichkeit und die Krankheitshäufigkeit bei älteren Menschen dar. In Europa, den Vereinigten Staaten und Japan sind schätzungsweise 75 Millionen Menschen an Osteoporose erkrankt.
Die Zahl der Frauen in der Postmenopause hat zusammen mit der alternden Bevölkerung stetig zugenommen. Eine der am häufigsten auftretenden Formen der Osteoporose ist mit der Menopause assoziiert. Es ist berichtet worden, dass bei Frauen in der frühen Postmenopause ein jährlicher Verlust von 2–6% an Knochenmasse auftritt.
Gegenwärtig werden konventionelle Östrogen-Präparate für die Behandlung von Postmenopausen-Osteoporose verwendet. Bei einem solchen Präparat handelt es sich um ein sequentiell verabreichtes Präparat, enthaltend 2 mg Estradiolvalerat, kombiniert mit 10 mg Medroxyprogesteronacetat (Divina^®, Orion Corporation, Espoo, Finnland).
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Östrogen-Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Postmenopausen-Osteoporose, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit einer niedrigen Dosis einer Östrogen-Verbindung beginnt und dass nach der Anfangsperiode die Dosis der Östrogen-Verbindung verdoppelt wird, wobei sich die Anfangsperiode der Behandlung üblicherweise über einen Zeitraum von etwa 4 bis 8 Monaten, vorzugsweise 6 Monaten, erstreckt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt die Veränderung (%) der Knochenmineraldichte bei osteopenischen und osteoporotischen Frauen in der Lendenwirbelsäule.
2 zeigt die Veränderung (%) der Knochenmineraldichte bei osteopenischen und osteoporotischen Frauen im Oberschenkelhals.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Erfinder entdeckten überraschend, dass, falls die Behandlung von Postmenopausen-Osteoporose anfänglich die Behandlung mit einer niedrigen Dosis einer Östrogen-Verbindung umfasst und die Dosis der Östrogen-Verbindung nach dieser Anfangsperiode gesteigert wird, die Erhöhung der Knochenmineraldichte höher war, als wenn die Postmenopausen-Osteoporose durch Verabreichung der gleichen Dosis der Östrogen-Verbindung (entweder der niedrigen Dosis oder der gesteigerten Dosis) für die gesamte Zeitdauer der Behandlung behandelt wird. Insbesondere wurde festgestellt, dass bei Patientinnen, deren tägliche Dosis der Östrogen-Verbindung nach den ersten 6 Monaten der Behandlung von 1 mg Estradiolvalerat (E₂V) auf 2 mg E₂V erhöht wurde, die Erhöhung der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule, ausgedrückt in Prozent, nach dem Behandlungszeitraum von 48 Monaten einem Wert von 8,9% entsprach. Analog entsprach die Erhöhung der Knochenmineraldichte, ausgedrückt in Prozent, bei Patientinnen, deren tägliche Östrogen-Dosis während des gesamten Behandlungszeitraums entweder 1 mg E₂V oder 2 mg E₂V betrug, einem Wert von 6,2% bzw. 7,4%. Die entsprechenden Werte für den Oberschenkelhals waren 4,2%, 2,9% und 2,9%. Ferner wurde festgestellt, der Östrogen-Verbindung nach den ersten 6 Monaten der Behandlung von 1 mg E₂V auf 2 mg E₂V erhöht wurde, die Erhöhung der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule, ausgedrückt in Prozent, nach dem Behandlungszeitraum von 48 Monaten einem Wert von 9,4% entsprach. Analog entsprach die Erhöhung der Knochenmineraldichte, ausgedrückt in Prozent, bei Patientinnen, deren tägliche Östrogen-Dosis während des gesamten Behandlungszeitraums entweder 1 mg E₂V oder 2 mg E₂V betrug, einem Wert von 7,7% bzw. 7,3%. Bei osteopenischen und osteoporotischen Patientinnen betrugen die entsprechenden Werte für den Oberschenkelhals 6,4%, 3,8% und 3,5%.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Prävention und die Behandlung von Postmenopausen-Osteoporose, umfassend den Beginn der Behandlung mit einer niedrigen Dosis einer Östrogen-Verbindung und nach dieser Anfangsperiode die Verdopplung der Dosis der Östrogen-Verbindung. Die Anfangsperiode der Behandlung dauert üblicherweise etwa 4 bis 8 Monate, vorzugsweise 6 Monate.
Die niedrige Dosis einer Östrogen-Verbindung, die während der Anfangsperiode verwendet wird, ist eine Dosis, welche der Östrogen-Aktivität von etwa 0,5 mg bis 1,5 mg Estradiolvalerat entspricht. Vorzugsweise ist die niedrige Dosis einer Östrogen-Verbindung eine Dosis, welche der Östrogen-Aktivität von etwa 1 mg Estradiolvalerat entspricht.
Die gesteigerte, doppelte Dosis einer Östrogen-Verbindung, die während des restlichen Behandlungszeitraums verwendet wird, ist eine Dosis, welche der Östrogen-Aktivität von 1 mg bis 3 mg Estradiolvalerat entspricht. Vorzugsweise ist die gesteigerte Dosis einer Östrogen-Verbindung eine Dosis, welche der Östrogen-Aktivität von 2 mg Estradiolvalerat entspricht.
Die Östrogen-Verbindung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise Estradiolvalerat. Andere herkömmliche Östrogene wie Estron, Estronsulfat, Estronsulfat-Piperazinsalze und deren Ester sowie synthetische Östrogene können ebenfalls verwendet werden.
Beispiel
Um die Wirksamkeit der Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung und die Vorteile davon zu veranschaulichen, wurde eine vergleichende Studie Die an der Studie teilnehmenden Individuen waren 419 Frauen in der Postmenopause mit einem Alter von 45 bis 65 Jahren. Die teilnahmeberechtigten Frauen mussten mindestens 3 Jahre in der Postmenopause sein, normale gynäkologische Befunde, einen intakten Uterus und einen Körpermassenindex von 30 oder weniger haben. Die medizinischen Hauptausschlusskriterien schlossen eine Endometriumhyperplasie und pathologische Mammographie-Befunde, frühere hormonabhängige Malignitäten, schwere Schilddrüsenerkrankungen sowie andere Kriterien, welche für HRT-Studien typisch sind, ein. Starke Raucherinnen und Alkoholabhängige wurden ausgeschlossen. Andererseits wurde von den Frauen nicht verlangt, für den Studienzeitraum ihre tägliche Ernährung oder andere Lebensstilgewohnheiten zu verändern. Die Frauen nahmen während des Studienzeitraums keine Calcium- oder Vitamin D-Ergänzung ein.
Die Individuen wurden zufällig sechs Behandlungsgruppen zugeordnet und erhielten täglich eine Tablette, umfassend eine der folgenden Dosiskombinationen: 1 mg oder 2 mg Estradiolvalerat (E₂V), kombiniert mit 2,5 mg oder 5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) (Indivina^®, Orion Corporation, Espoo, Finnland).
Die Gruppen, in denen von 1 mg E₂V auf 2 mg E₂V umgestellt wurde, wurden ungeachtet der MPA-Dosis zusammengefasst (Gruppe I und II). Die Gruppen, welche während der gesamten Studie 1 mg E₂V erhielten, wurden ungeachtet der MPA-Dosis zusammengefasst (Gruppe V und VI). Ebenso wurden die Gruppen, welche während der gesamten Studie 2 mg E₂V erhielten, ungeachtet der MPA-Dosis zusammengefasst (Gruppe III und IV). Die Zusammenfassung wurde als gerechtfertigt angesehen, da nicht erwartet wird, dass MPA die Antwort auf Östrogen hinsichtlich der Knochenmineraldichte (BMD) beeinflusst.
Die Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und in der Hüfte wurde mittels Dualenergie-Röntgenabsorptiometrie (DPX) an der Basislinie, bei Nachuntersuchungsbesuchen nach 6, 12, 24, 36 und 48 Monaten und bei einem vorzeitigen Abbruch gemessen. Die BMD für die Hüfte wurde durch drei verschiedene Messungen am Oberschenkelhals, am Ward-Dreieck und am Haupt-Trochanter ermittelt, und die BMD für die Wirbelsäule wurde bei L2-L4 gemessen. Außerdem wurden die Fläche und der Knochenmineralgehalt (BMC) der Wirbel L2-L4 bestimmt.
Knochenmineraldichte nach 48 Monaten
In allen drei Gruppen erhöhte sich sowohl die vertebrale als auch die femorale Knochenmineraldichte. Die Erhöhungen waren bei den Wirbeln ausgeprägter, wobei aber für alle Messmarken an der Hüfte (Oberschenkelhals, Trochanter und Ward-Dreieck) ebenfalls eine bedeutende Verbesserung beobachtet wurde.
Zusammenfassung der Ergebnisse aller Individuen
Bei den Wirbeln wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der 2 mg-Östrogen-Dosis beobachtet. Die mittlere prozentuale Veränderung in der Gruppe, welche 2 mg E₂V erhielt, betrug 7,4%, verglichen mit 6,2% in der Gruppe, welche 1 mg E₂V erhielt (p = 0,0079). In gleicher Weise unterschied sich die BMD-Antwort in der Gruppe, worin von 1 mg auf 2 mg E₂V umgestellt wurde, statistisch signifikant von der Gruppe, welche 1 mg E₂V erhielt, mit einem Wert von 8,9% (p < 0,001).
Beim Oberschenkelhals konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen mit der niedrigeren und der höheren Östrogen-Dosis beobachtet werden, wobei aber die Gruppe, in der von 1 mg auf 2 mg umgestellt wurde, eine statistisch signifikant stärkere BMD-Antwort zeigte, verglichen mit der Gruppe von 1 mg E₂V (4,3% gegenüber 2,9%, p = 0,0361).
Osteopenische/osteoporotische Knochen im Vergleich zu normalen Knochen in den zusammengefassten Gruppen
Die Ergebnisse wurde weiter analysiert, um die Wirkung der unterschiedlichen Dosen auf die BMD in Gruppen zu vergleichen, die entweder einen normalen, osteopenischen oder osteoporotischen BMD-Wert an der Basislinie aufwiesen. Individuen wurden als osteopenisch eingestuft, wenn der BMD-Wert für die Wirbel (L2-L4) 0,90 bis 1,08 g/cm² und für den Oberschenkelhals 0,68 bis 0,86 g/cm² betrug (was einer T-Punktzahl zwischen –1 und –2,5 in der Finnischen Bevölkerung entspricht). Die BMD wurde als normal angesehen, wenn die Werte für die Wirbel oberhalb von 1,08 g/cm² und für den Oberschenkelhals oberhalb von 0,86 g/cm² lagen. Werte unterhalb von 0,90 g/cm² für die Wirbel und unterhalb von 0,68 g/cm² für den Oberschenkelhals wurden als osteoporotisch eingestuft.
Für die Wirbel betrug die mittlere Veränderung ausgehend von der Basislinie bei osteopenischen/osteoporotischen Individuen (BMD-T-Punktzahl unterhalb von –1) 7,3% in der 2-mg E₂V-Gruppe, 7,7% in der 1 mg-E₂V-Gruppe und 9,4% in der 1 mg/2 mg-E₂V-Gruppe, wobei keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden. Für die Gruppe mit einer normalen BMD betrugen die entsprechenden Veränderungen 7,5%, 4,7% und 8,3%. Sowohl die 1 mg/2 mg-E₂V-Gruppe als auch die 2 mg-E₂V-Gruppe unterschieden sich statistisch signifikant von der 1 mg-E₂V-Gruppe (p > 0,001).
Die vertebrale BMD und die Veränderung (%) der BMD ausgehend von der Basislinie sind aus 1 ersichtlich.
Für den Oberschenkelhals lagen die Veränderungen der BMD in der Gruppe, welche normale BMD-Werte an der Basislinie aufwies, im Bereich von 2,1% bis 2,5%. Für osteopenische/osteoporotische Individuen betrugen die prozentualen Veränderungen 6,4% für die 1 mg/2 mg-E₂V-Gruppe, 3,5% für die 2 mg-E₂V-Gruppe und 3,8% für die 1 mg-E₂V-Gruppe. Die Unterschiede zwischen der 1 mg/2 mg-E₂V-Gruppe und den zwei anderen Gruppen waren statistisch signifikant (1 mg/2 mg gegenüber 2 mg, p = 0,0258; und 1 mg/2 mg gegenüber 1 mg, p = 0,0086).
Die femorale BMD und die Veränderung (%) der BMD ausgehend von der Basislinie sind aus 2 ersichtlich.
Die deutlichste Erhöhung für alle Messmarken wurde bei Frauen beobachtet, welche zuerst 1 mg E₂V für 6 Monate eingenommen hatten, bevor auf das 2 mg-Schema umgestellt wurde. Die Basislinienwerte für die Knochenmineraldichte waren in dieser Gruppe etwas, aber nicht signifikant, niedriger, was die deutliche Vorrangstellung dieser Gruppe im Hinblick auf die Erhöhung der Knochenmineraldichte nach sechs Monaten erklären kann. Jedoch wurden zwischen den Gruppen keine Unterschiede im Hinblick auf die Basislinienwerte für die Knochenmineraldichte bei Frauen mit einer geringen Knochenmasse beobachtet, wobei bei diesen Frauen trotzdem eine größere Erhöhung hinsichtlich der vertebralen und insbesondere der femoralen Knochenmineraldichte beobachtet wurde. Außerdem hatte sich etwa die Hälfte der Frauen in jeder Gruppe vorher einer Form der HRT unterzogen. Daher wurde in den drei Gruppen keine unausgeglichene Verteilung von früheren HRT-Anwenderinnen beobachtet, welche eine langsamere Erhöhung der Knochenmineraldichte in der Gruppe mit einer höheren Zahl von früheren Anwenderinnen zur Folge haben könnte. Darüber hinaus wurden keine anderen Unterschiede im Hinblick auf die Eigenschaften der Basislinie zwischen den Gruppen beobachtet, welche die Ergebnisse beeinflusst haben könnten.

Claims

Verwendung einer Östrogen-Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Postmenopausen-Osteoporose, gekennzeichnet durch eine tägliche Dosis einer Östrogen-Verbindung, die einer Östrogen-Aktivität von 0,5 bis 1,5 mg Estradiolvalerat entspricht, während einer Anfangsperiode, welche 4 bis 8 Monate dauert, und eine gesteigerte, doppelte tägliche Dosis der Östrogen-Verbindung nach der Anfangsperiode.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Anfangsperiode 6 Monate dauert.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die tägliche Dosis der Östrogen-Verbindung während der Anfangsperiode eine Dosis ist, die der Östrogen-Aktivität von 1 mg Estradiolvalerat entspricht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Anfangsperiode 6 Monate beträgt und die tägliche Dosis 1 mg Estradiolvalerat ist und die tägliche Dosis Estradiolvalerat nach der Anfangsperiode 2 mg ist.