KR20020048952A - 골다공증의 치료방법 - Google Patents

골다공증의 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 치료를 시작하고, 초기 치료후에, 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시키는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 치료를 시작하고, 초기 치료후에, 에스트로제닉 화합물의 용량을 배로 증가시키는 방법을 포함하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법을 제공하는 것이다. 초기 치료는 통상으로 약 4 내지 8주, 바람직하게는 6주 지속한다.
본 발명은 또한 치료를 낮은 용량의 에스트로제닉 화합물로 시작하고 그후 용량을 증가시키는 것을 특징으로 하는 폐경기후의 골다공증의 예방과 치료용의 에스트로제닉 화합물의 용도를 제공하는 것이다.

Description

골다공증의 치료방법 {Treatment of Osteoporosis}
골다공증은 낮은 골밀도와 골조직의 미세구조의 퇴폐(deterioration)에 의하여 골의 취약성(fragility)과 파쇄(fracture)에의 취약성을 증가시키는 전신적인 골질환이다. 골다공증은 개인이나 공동체적인 관점에서 노령화 인구에서 사망률과 이환율의 중요한 원인이다. 골다공증은 유럽, 미국 및 일본에서 7천5백만명의 환자가 감염된 것으로 평가된다.
폐경기 여성의 수는 인구의 노령화에 따라서 꾸준히 증가하고 있다. 골다공증의 가장 일반적인 형태의 하나는 폐경과 관련이 있다. 초기 폐경기 여성에 있어서 골밀도의 2-6%의 손실이 일어난다고 보고되어 있다.
통상의 에스트로전 제제는 폐경기 골다공증의 치료에 최근에 사용되고 있다. 이러한 제제의 하나는 에스트라디올 발레레이트 2mg과 메드록시프로제스테론 아세테이트(DivinaR Orion Corporation, Espoo, Finland)의 복합제제를 연속적으로 투여하는 깃이다.
본 발명은 일반적으로 골다공증의 예방과 치료방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 초기 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 치료를 시작하고 그후 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시키는 방법을 포함하는 폐경기후의 골다공증의 예방과 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 낮은 용량의 에스트로제닉 화합물로 시작하고 그후 용량을 증가시키는 것을 특징으로 하는 폐경기후의 골다공증의 예방과 치료방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 치료를 낮은 용량의 에스트로제닉 화합물로 시작하고 그후 용량을 증가시키는 것을 특징으로 하는 폐경기후의 골다공증의 예방과 치료용의 에스트로제닉 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
도 1은 골감소증 및 골다공증 여성의 요부척추에서 골광물밀도의 변화(%)를 나타낸 것이며,
도 2는 골감소증 및 골다공증 여성의 대퇴부목(femoral neck)에서 골광물밀도의 변화(%)를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 폐경기 골다공증을 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 초기 치료하고, 초기 치료후에 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시켜서 치료할 때, 폐경기 골다공증을 전 치료기간동안에 에스트로제닉 화합물의 같은 용량( 낮은 용량이나 또는 증가된 용량)을 투여했을 때보다도 골광물밀도가 증가하는 놀라운 사실을 발견하였다. 특히, 환자에 있어서, 에스트로제닉 화합물의 일일 용량을 초기 에스트라디올 발레레이트(E2V) 1mg으로 6개월 치료후 E2V 2mg으로 증가시켰을 때, 척추의 골광물밀도가 %로 표시하였을 때, 48개월 치료후에 8.9%증가한 사실을 발견하였다. 마찬가지로, 환자에게 전체치료를 E2V 1mg 또는 2mg으로 전 치료기간을 투여하였을 때의 골광물밀도의 증가 %는 각각 6.2% 및 7.4%이었다. 대퇴부목에서의 상응하는 값은 각각 4.2%, 2.9% 및 2.9%이었다. 더욱이, 에스트로제닉 화합물의 일일 용량을 초기 6개월을 E2V 1mg으로 치료하고, 그 후 E2V 2mg으로 48개월 치료후의 골감소증 및 골다공증 환자에서의 척추에서 골광물밀도의 증가는 9.4%이었으며, 마찬가지로, 전 치료기간을 통하여 에스트로전 일일 E2V 1mg, 또는 E2V 2mg을 투여하여 치료한 환자에서의 골광물밀도는 각각 7.7% 및 7.3%이었다. 골감소증 및 골다공증 환자에서 대퇴부목에서의 상응하는 값은 각각 6.4%, 3.8% 및 3.5%이었다.
따라서, 본 발명의 목적은 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 치료를 시작하고 초기치료후에 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시키는 것을 포함하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 치료를 시작하고 초기치료후에 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시키는 것을 포함하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법에 관한 것이다. 치료 초기는 통상으로 약 4 내지 8주, 바람직하게는 6주간 계속된다.
치료초기에 사용되는 에스트로제닉 하합물의 낮은 용량은 에스트로제닉 활성으로 대략 에스트라디올 발레레이트 0.5mg - 1.5mg에 해당하는 용량이다. 바림직하게는 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량은 에스트로제닉 활성으로 대략 에스트라디올 발레레이트 1mg에 상당하는 용량이다.
치료기간의 나머지 동안에 사용되는 에스트로제닉 화합물의 증가된 용량은 에스트로제닉 활성으로 대략 에스트라디올 발레레이트 1mg - 3mg에 해당하는 용량이다. 바람직하게는 에스트로제닉 화합물의 증가된 용량은 에스트로제닉 활성으로대략 에스트라디올 발레레이트 2mg에 해당하는 용량이다.
본 발명의 에스트로제닉 화합물은 바람직하게는 에스트라디올 발레레이트이다. 기타 다른 에스트로제닉 화합물로서는 에스트론, 에스트론 설페이트. 에스트론 설페이트 피페라진 염류, 그 에스테르류 및 허용되는 합성 에스트로젠류와 같은 통상의 에스트로젠류이다.
본 발명의 방법을 사용하여 그 효용성과 유익한 점들을 설명하기 위하여, 비교연구를 본 발명의 방법의 효용성과 감내성(tolerability)을 평가하기 위하여 행하였다. 본 연구에 사용된 환자들은 나이 45 내지 65세의 폐경기 여성들이었다. 적당한 여성들은 정상의 여성학적 소견이고, 정상적인 자궁을 가지고 체질량 지수(body mass index) 30 전후의 적어도 폐경후 3년이상의 여성들이다. 주요 의학적 배젝준은 자궁내막 비후증, 병리학적 유방조영사실이 있는 환자, 과거 호르몬-의존성 악성종양, 심한 갑상선 질환 및 HRT 연구에 전형적인 다른 기준들을 포함한다. 과다 흡연자들과 알콜남용자들도 배제되었다. 그렇지 않는한 여성들은 연구기간동안 그들의 일상 다이어트 또는 기타 생활습관을 바꿀 필요는 없다. 여성들은 연구기간동안 어떠한 칼슘이나 비타민 D 보조제를 섭취하지 않는다.
대상자들은 무작위로 6개의 처리그룹으로 나누어 다음의 용량 조합을 가지는 하나를 함유하는 정제 1정씩을 복용한다: 에스트라디올 발레레이트(E2V) 1mg or 2mg 및 메드록시프로제스테론 아세테이트(MPA)(Indivian, Orion Corpoation, Espoo, Finland) 2.5mg or 5mg.
그룹 일일 E2V용량(처음 6개월/후 6개월) 일일 MPA용량
그룹Ⅰ 1mg / 2mg 2.5mg
그룹Ⅱ 1mg / 2mg 5mg
그룹Ⅲ 2mg / 2mg 2.5mg
그룹Ⅳ 2mg / 2mg 5mg
그룹Ⅴ 1mg / 1mg 2.5mg
그룹Ⅵ 1mg / 1mg 5mg
E2V 1mg에서 E2V 2mg으로의 변화시킨 그룹은 MPA(그룹 I and II)에서도 마찬가지로 변화시킨다. 연구기간동안 E2V 1mg을 투여하는 그룹에는 별도로 MPA 용량(그룹 V and VI)도 함께 투여하였다. 또한 연구내내 E2V 2mg을 투여하는 그룹에는 별도로 MPA 용량(그룹 III and IV)도 함께 투여하였다. 함께투여하는 것은 MPA는 골광물밀도(BMD)에 대한 에스트로젠의 반응에 아무런 영향도 미치지 않는 것으로 기대되기 때문에 정당화된다고 생각된다.
척추 및 히프에서의 골광물밀도는 듀얼 에너지 X-ray 흡수측정법(DPX)으로바셀린, 6-, 12-, 24-, 36- 및 48-개월후 방문, 및 조기중단(premature discontinuation)단계에서 측정하였다. 히프에서의 BMD는 대퇴골경(femur neck)에서 3회 분리측정하였다. 와드삼각(Ward's triangle : 대퇴골경에서 소주각에 의해 형성되는 부위로서, 골절이 일어나기 쉽다.), 척추로부터 트로캔터(trochanter : 대퇴골경 하방의 두 돌기) 및 BMD는 L2-L4에서 측정하였다. 부가하여 척추의 면적 및 골광물함량(BMC)은 L2-L4에서 측정하였다.
48개월에서의 골광물밀도
척추 및 대퇴부 양자의 골광물밀도는 모든 3 그룹에서 증가되었다. 증가는 척추에서 더욱 현저하였으나, 히프(대퇴부경부, 트로캔터 및 와드삼각)의 모든 지수에서 현저한 개선이 또한 관찰되었다.
모든 개체에서의 종합결과
척추에 있어서 에스트로젠 2mg의 용량에서 통계적으로 현저한 차이가 있었다. 평균퍼센트 변화는 E2V 1mg을 투여한 그룹이 6.2%인 데 비하여 E2V 2mg을 투여한 그룹에서는 7.4%이었다.(p=0.0079). 유사하게, E2V 1mg에서 2mg의 스위칭 그룹에서의 BMD 반응은 E2V 1mg과는 통계학적으로 8.9%로 현저하게 달랐다.(p<0.001).
대퇴부경부에서는 에스트로젠의 더낮은 용량 및 더높은 용량사이에 현저한 차이는 보이지 않았다. 그러나, 1mg 내지 2mg의 스위칭 그룹은 E2V 1mg 그룹에 비하여 통계학적으로 현저하게 큰 BMD반응을 가진다.(4.3% 대 2.9%, p=0.0361).
종합그룹에서 골감소증/골다공증 대 정상 골
결과들은 각 바셀린에서 정상, 골감소성 또는 골다공성 BMD값을 가진 그룹에서 BMD에다한 용량의 변화효과를 베교하기 위하여 더 분석하였다. 개체들은 척추(L2-L4)에서 BMD값이 0.90 내지 1.08, 그리고 대퇴부경부에서 0.68 내지 0.86g/㎠이면( 핀란드 인구에서 -1 및 -2.5사이의 T값에 해당함), 골감소증으로 분류하였다. 척추에서 0.90g/㎠이상이고, 대퇴부경부에서 0.86g/㎠이상이면 BMD는 정상으로 간주한다. 척추에서 0.90g/㎠미만이고 대퇴부경부에서 0.68g/㎠미만의 값은 골다공증으로 간주된다.
척추에서, 골감소증/골다공증 개체들(BMD T값 -1미만)에서 바셀린에서의 평균변화는 E2V 2mg에서 7.3%이었고, E2V 1mg에서 7.7%, E2V 1mg/2mg에서 9.4%이었다. 현저한 차이는 발견되지 않았다. 정상 BMD 그룹에서 상응하는 변화는 7.5%, 4.7% 및 8.3%이었다. E2V 1mg/2mg 그룹 및 E2V 2mg 그룹 모두는 통계학적으로 E2V 2mg 그룹과는 현저하게 다르다.(p<0.001).
바셀린에서 척추 BMD 및 BMD에서 변화(%)는 도 1에 나타내었다.
대퇴부경부에서, BMD 변화는 바셀린에서 정상BMD값을 가지는 그룹에서 2.1%에서 2.5%에 이르렀다. 골감소증/골다공증 개체에서, 퍼센트 변화는 E2V 1mg/2mg 그룹에서 6.4%, E2V 2mg 그룹에서 3.5% 및 E2V 1mg그룹에서 각각 3.8%이었다. E2V 1mg/2mg 그룹과 다른 두 그룹사이의 차이는 통계적으로 유의성이 있었다.(1mg/2mg 대 2mg p=0.0258 및 1mg/2mg 대 1mg p=0.0086).
바셀린에서 대퇴부 BMD 및 변화(%)는 도 2에 나타내었다.
측정된 모든 경우에 있어서 가장 현저한 증가는 가장 현저한 증가는 E2V 2mg으로 바꾸기전에 초기 E2V 1mg을 6개월간 투여한 여성들에서 보여주었다. 바셀린 골광물밀도값은 이 그룹에서 현저하지는 않으나 어느정도 낮았다. 그러나 이 그룹에서는 6개월후에 골광물밀도의 증가는 명백하게 우수하였다. 그러나, 각 그룹들간에 었어서 낮은 골밀도를 가진 여성들의 바셀린 골광물밀도에 차이는 없었으며, 그렇지만 이들 여성들에 있어서 더 큰 척추 및 특별하게 대퇴부 골광물밀도의 증가를 보여주었다. 더구나, 각각의 그룹에서 약 여성들의 절반은 이미 어떠한 종류의 HRT를 사용하였다. 이리하여, 많은 수의 기 사용자가 있는 그룹에서 늦은 골광물밀도획득을 초래한 세그룹에서 기 HRT 사용자의 비평성성 분포는 없었다. 더욱이, 결과에 영향을 주었을 수도 있는 그룹들 사이에서 바셀린 특성에서 다른 차이는 없었다.
비록 본 발명은 앞의 실시예에 의하여 예시되었으나, 이들로 인하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니고, 오히려 본 발명은 여기에 개시된 일반 영역으로향해져야 할 것이다. 그 여러 변형과 태양은 본 발명의 범위의 정신으로부터 떨어져 있를 수 없다.
이상과 같이, 본 발명은 골다공증을 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 초기 치료하고, 초기 치료후에 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시켜서 치료할 때, 폐경기 골다공증을 전 치료기간동안에 에스트로제닉 화합물의 같은 용량( 낮은 용량이나 또는 증가된 용량)을 투여했을 때보다도 골광물밀도가 증가한다. 이를 특징으로 하는 본 발명은 골다공증의 예방과 치료에 탁월한 효과가 있다

Claims (14)

  1. 초기치료를 에스트로제닉 화합물이 낮은 용량으로 시작하고, 초기치료후에 에스트로제닉 화합물의 용량을 증가시켜서 치료하는 것을 특징으로 하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 초기치료기간을 약 4 내지 8개월 지속하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  3. 제 2항에 있어서, 초기치료기간을 약 6개월 지속하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 초기치료후에 에스트로제닉 화합물의 양을 2배증가시키는 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항에 있어서, 초기치료기간에서 에스트로제닉 화합물의 용량이 에스트로제닉 역가가 에스트라디올 발레레이트의 약 0.5 내지 1.5mg에 해당하는 용량인 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  6. 제 5항에 있어서, 초기치료기간에서 에스트로제닉 화합물의 용량이 에스트로제닉 역가가 에스트라디올 발레레이트 1mg에 해당하는 용량인 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  7. 제 1항 내지 6항에 있어서, 치료를 1일 에스트라디올 발레레이트 1mg의 용량으로 시작하고, 초기 치료 6개월후에 에스트라디올 발레레이트의 일일용량을 2mg으로 증가시키는 것을 특징으로 하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료용 약물의 제조에서의 에스트로제닉 화합물의 용도.
  8. 에스트로제닉 화합물의 낮은 용량으로 치료를 시작하고, 이 초기치료기간후에 에스트로제닉 화합물의 양을 증가시키는 것을 포함하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
  9. 제 8항에 있어서, 초기 치료기간을 약 4 내지 8개월간 지속하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
  10. 제 9항에 있어서, 초기 치료기간 을 약 6개월간 지속하는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
  11. 제 8항 내지 10항에 있어서, 초기치료기간후의 에스트로제닉 화합물의 양을 2배증가시키는 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
  12. 제 8항 내지 10항에 있어서, 초기치료기간의 에스트로제닉 화합물의 용량이 에스트로제닉 역가로 에스트라디올 발레레이트 약 0.5 내지 1.5mg에 해당하는 용량인 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
  13. 제 12항에 있어서, 초기치료기간의 에스트로제닉 화합물의 용량이 에스트로제닉 역가로 에스트라디올 발레레이트 1mg에 해당하는 용량인 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
  14. 제 8항 내지 제 13항에 있어서, 초기치료를 1일 에스트라디올 발레레이트 1mg의 용량으로 시작하고, 초기치료 6개월후에 에스트라디올 발레레이트의 일일용량을 2mg으로 증가시키는 것을 특징으로 폐경기 골다공증의 예방과 치료방법.
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