JPH06312930A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用物質を
有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 【効果】本発明によれば、黄体ホルモンと抗エストロゲ
ン作用物質を併用することにより、優れた骨形成作用を
有し、かつ安全性の高い骨粗鬆症治療剤を提供すること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、黄体ホルモンおよび抗
エストロゲン作用物質を有効成分として含有する骨粗鬆
症治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症とは、骨の化学的組成の変化を
伴わずに、単位容積当りの骨量の減少した状態に疼痛、
変形、骨折などの症状を伴う疾患である。骨粗鬆症の原
因としては、内分泌学的原因、栄養学的原因、物理的原
因、遺伝的原因など多種多様であるが、中でも女性にお
いて閉経期を境に急激に骨量が減少することや卵巣摘出
術を施した女性において骨量が減少することから、閉経
などによる女性ホルモンの減少が骨粗鬆症の発症に関係
があることが示唆されている。

【０００３】近年、骨芽細胞に女性ホルモン受容体が存
在することが明らかにされ、骨代謝に女性ホルモンが直
接的に関与する可能性が示唆されている。既に欧米にお
いては女性ホルモンの一つであるエストロゲンが骨粗鬆
症の第一選択薬として用いられている。しかしながら、
エストロゲンは子宮出血、乳房の膨張などの副作用があ
ること、子宮内膜癌、乳癌を誘発させる可能性があるこ
となどの問題点を有していることから、その使用が制限
されている。また、エストロゲンのこれらの副作用を防
止する目的でエストロゲンおよび黄体ホルモンの併用療
法が行われているが、長期間の連続投与での有効性およ
び安全性は確認されていない。

【０００４】また、骨粗鬆症の治療に黄体ホルモンを単
独投与した例が報告されているが［Abdalla, H.I. et a
l.、 Obstet Gynecol.、 66 巻、 789頁（1985年) およ
びErlik Y.et al.、Maturitas 、３巻、167 頁（1981
年) 参照］、充分な効果が得られているとは言い難い。
一方、別の骨粗鬆症の治療方法として、タモキシフェン
を用い、閉経後の乳癌患者における骨量減少に対する該
化合物の有効性を検討した数多くの報告があるが［Turk
en S. et al.、Ｊ. Natl. Cancer Inst.、81（14）巻、
1086頁（1889年）、Love R.R. et al.、New Engl. J. M
ed. 、326(13）巻、852 頁（1992年）およびFornander
T. et al. 、J. Clin. Oncol. 、8(6)巻、1019頁（1990
年）参照］、これらの文献の中には、タモキシフェンが
有効であるという文献もあれば、有効ではないという文
献もあり、その治療成績については、未だ一定の見解は
得られていない。またタモキシフェンが有効であるとい
う文献についても、骨量の減少を止める程度の効果しか
なく、必ずしも充分な骨形成促進作用があるとは言い難
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来技
術に基く骨粗鬆症治療剤は、骨形成促進作用が不十分で
あること、副作用を有することなどの問題点を有してい
る。従って、現在臨床に供せられている骨粗鬆症治療剤
よりも効力が強く、かつ安全性の高い骨粗鬆症治療剤が
望まれている。

【０００６】本発明の目的は、優れた骨形成促進作用を
有し、かつ安全性の高い骨粗鬆症治療剤を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用物質を
有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤を提供すること
により達成される。本発明により提供される骨粗鬆症治
療剤は、黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用物質の
両者を含有している点に特徴を有しており、黄体ホルモ
ンおよび抗エストロゲン作用物質はそれぞれ単独で用い
た場合には充分な骨形成促進作用を示すとは言い難い
が、両者の併用投与により優れた骨形成作用を発揮する
ことができる。

【０００８】本発明の骨粗鬆症治療剤の有効成分の一つ
である黄体ホルモンとは、プロゲステロン受容体に結合
性を有する化合物を表す。該黄体ホルモンとしては、特
に限定されるものではないが、天然黄体ホルモンまたは
合成黄体ホルモンおよびそれらの前駆体、誘導体もしく
はエステル体ならびにその薬理学的に許容される塩を用
いることができる。

【０００９】具体的にはプロゲステロン、レトロ−プロ
ゲステロン、６−デヒドロ−レトロ−プロゲステロン、
１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、エチノ
ジオールジアセテート、ノルエチノドレル、リノステロ
ール、アリルエストレノール、メドロキシプロゲステロ
ン、クロルマジノン、メゲストロール、ｄ１または左旋
性−ノルゲストレル、ゲソゲストレル、デメゲストン、
ゲストノロン、メチルエステレノロン、ヒドロキシプロ
ゲステロン、ジメチステロン、プロメゲストン、１６−
デヒドロプロゲステロン、エチステロン、ゲスト−デ
ン、ノルゲスチマート、ノルゲストメット、ノルゲスト
ロール、メドロゲストン、メレンゲストロール、リネス
トレノール、クインゲスタノール、アルトレノゲストな
どが挙げられる。これらの黄体ホルモン作用を示す化合
物のうち、黄体ホルモン剤として現在使用され、毒性が
極めて低いという点から、プロゲステロン、メドロキシ
プロゲステロン、クロルマジノン、メゲストロール、ゲ
ストノロン、ヒドロキシプロゲステロンなどのプレグナ
ン骨格を有する化合物が好ましい。

【００１０】本発明の骨粗鬆症治療剤の他の一つの有効
成分である抗エストロゲン作用物質とは、エストロゲン
受容体において、エストロゲンと競合的に拮抗する化合
物であれば、特に限定されることはなく、ステロイド化
合物および非ステロイド化合物に大別することができ
る。抗エストロゲン作用を示すステロイド化合物として
は、例えば１６β−エチルエストラジオール、２−メチ
ルエストラジオール、Ｎ−ｎ−ブチル−１１−（３，１
７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−７α−イル）−Ｎ−メチルウンデカンアミド
［ＩＣＩ１６４３８４］、１１β−（４−（２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラジオール
［ＲＵ３９４４１］、７α−（４−ジメチルアミノ）エ
トキシフェニル）−１，３，５，（１０）−エストラト
リエン−３，１７β−ジオール［ＲＵ４５１１４］、１
１α−メトキシエチニルエストラジオール、３，１７β
−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１
０）−トリエン−２０−イン−１１β−ウンデカンアミ
ド［ＲＵ１６１１７］、アノリジリンなどを挙げること
ができる。

【００１１】抗エストロゲン作用を示す非ステロイド化
合物としては、例えばタモキシフェン、クロミフェンな
どのトリフェニルエチレン誘導体；ジフェニルアルケン
誘導体；６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル−（２−（ｐ−ピロ
リジニル）エトキシ）フェニルケトン［ＬＹ１１７０１
８］などのベンゾチオフェン誘導体；ナフォキシジンな
どのジまたはテトラヒドロナフタレン誘導体；ジアリル
クロマン誘導体；ジアリルクマリン誘導体などをあげる
ことができる。

【００１２】これらの抗エストロゲン作用物質のうち、
好ましくは１６β−エチルエストラジオール、２−メチ
ルエストラジオール、Ｎ−ｎ−ブチル−１１−（３，１
７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−７α−イル）−Ｎ−メチルウンデカンアミドな
どの１，３，５（１０）−エストラトリエン構造を有す
る化合物；タモキシフェン、クロミフェンなどのトリフ
ェニルエチレン誘導体などが挙げられる。中でも、現在
臨床で使用され毒性が極めて低いという点から、トリフ
ェニルエチレン誘導体が特に好ましい。更に、これらの
非ステロイド化合物又はステロイド化合物の前駆体、誘
導体またはエステル体もしくはその薬理学的に許容され
る塩を用いることもできる。

【００１３】本発明の骨粗鬆症治療剤は上記黄体ホルモ
ンおよび抗エストロゲン作用物質の各々一種、あるいは
数種を適宜組み合わせて製造することができる。

【００１４】後述の実施例から明らかなとおり、本発明
の骨粗鬆症治療剤は、黄体ホルモンまたは抗エストロゲ
ン作用物質を各々単独投与した場合では十分な治療効果
が認められない程度の投与量であっても、両者を併用投
与することにより格段に優れた骨形成促進作用を発揮す
る。さらに、本発明の骨粗鬆症治療剤は低毒性であり、
問題となるような副作用もない。

【００１５】以上の結果から、黄体ホルモンおよび抗エ
ストロゲン作用物質を含有する骨粗鬆症治療剤は、長期
連用に適する骨粗鬆症治療剤として使用することができ
る。また、本発明の骨粗鬆症治療剤には、本発明で用い
る黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用物質の作用を
妨げない範囲で骨形成促進作用を有する他の化合物を適
宜配合してもよい。

【００１６】本発明の骨粗鬆症治療剤は、黄体ホルモン
および抗エストロゲン作用物質を含有することを特徴と
するものであるが、黄体ホルモンに対する抗エストロゲ
ン作用物質の配合割合は、重量比において通常１／２０
００〜１／１であり、好ましくは１／１０００〜１／１
０である。

【００１７】黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用物
質の投与量は、黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用
物質の種類、患者の重篤度、薬物に対する忍容性、剤
形、投与方法、投与期間などに応じて適宜設定されるも
のであるが、通常は成人１日当たり、黄体ホルモンにつ
いては１〜２００ｍｇ（０．０２〜４ｍｇ／ｋｇ）、抗
エストロゲン作用物質については０．１〜５０ｍｇ
（０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ）が望ましい。投与に際し
ては投与ルートに適した任意の形態とすることができ
る。

【００１８】本発明の骨粗鬆症治療剤は、有効成分であ
る黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用物質と、適当
な医薬用担体もしくは希釈剤と組み合わせ、通常の方法
によって製剤とすることができ、経口または非経口投与
をするための固体、半固体または液体の剤形に処方する
ことができる。処方にあたっては、本発明の骨粗鬆症治
療剤の有効成分をその薬学的に許容しうる塩の形で用い
てもよく、また他の薬物との配合剤としてもよい。

【００１９】本発明の骨粗鬆症治療剤が経口用製剤とし
て提供される場合には、該製剤は消化管からの吸収に好
適な形態とするのが望ましい。経口投与の錠剤およびカ
プセルは、単位量投与形態であり、シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤、乳糖、とうもろこし澱粉、
リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなどの賦形
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカなどの潤滑剤、馬鈴薯澱粉などの崩
壊剤、および／または、ラウリル硫酸ナトリウムなどの
許容し得る湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は当業界
における周知の方法でコーティングしてもよい。経口用
液体製剤は、水性または油性の乳化剤、溶液、シロッ
プ、エリキシル剤、その他であってもよい。このような
液体製剤は、ソルビットシロップ、メチルセルロース、
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル、水素化食用脂などの懸濁化剤、レ
シチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど
の乳化剤、アーモンド油、分別ココナツト油、油性エス
テル、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの
非水性ビヒクル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などの防腐剤
等、普通に用いられる添加剤を含有してもよい。また経
口用製剤は、使用する前に水または他の適当なビヒクル
で溶解させる固形製剤であってもよい。

【００２０】また本発明の骨粗鬆症治療剤が注射剤とし
て提供されるときは、水溶性溶剤または油性溶剤の形態
とすることができ、これを調製する場合には、例えば注
射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂
肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリ
コールなどの溶液もしくは懸濁液とすることができる。
さらに、各種基剤、例えばカカオ脂等の油脂性基剤、乳
剤性基剤またはマクロゴール等の水溶性基剤、親水性基
剤などと混和して坐剤としてもよい。

【００２１】

【実施例】以下に、実施例により本発明を具体的に説明
する。なお、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。

【００２２】実施例１ 骨形成促進作用の評価 牛骨より粗精製した骨誘導蛋白（Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈ
ｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）を用いた異所性誘
導骨の骨形成促進作用を指標に、本発明の骨粗鬆症治療
剤の効果を検討した。

【００２３】（１）骨誘導蛋白の粗精製 骨誘導蛋白の粗精製は久保木らの方法［「硬組織再建の
原理（文部省大学教育方法等改善経費による印刷
物）」、２９９頁（１９８９年発行、代表執筆者：久保
木芳徳、出版連絡先：北海道大学歯学部口腔生化学講
座）参照］に従った。新鮮な牛の四肢骨を液体窒素中で
粉砕し、クロロホルムとメタノールの混液により脱脂し
た後、塩酸により脱灰し牛脱灰骨パウダーを得た。牛脱
灰骨パウダーよりプロテアーゼ阻害薬を含む４Ｍ塩酸グ
アニジンにより粗タンパク質を抽出した。得られた粗タ
ンパク質をヒドロキシアパタイトカラムクロマトグラフ
ィーおよびヘパリンセファロースカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、骨誘導蛋白含有分画を得た。骨誘導
蛋白含有分画を限外濾過法により濃縮し、脱イオン水に
対して透析を行い、析出物を凍結乾燥したものを粗精製
骨誘導蛋白として、以下の検討に用いた。

【００２４】（２）粗精製骨誘導蛋白を用いた骨形成促
進作用の検討 粗精製骨誘導蛋白とラット脱灰骨塩酸グアニジン抽出残
渣を混合し、ゼラチンカプセルに封入した。このゼラチ
ンカプセルを去勢したウイスター系雄性ラットの背側部
皮下に移植した。被検薬（グループ１：プロゲステロン
２５ｍｇ／ｋｇ、グループ２：１６β−エチルエストラ
ジオール５０μｇ／ｋｇ、グループ３：プロゲステロン
２５ｍｇ／ｋｇおよび１６β−エチルエストラジオール
５０μｇ／ｋｇ）は、胡麻油に懸濁し、移植３週間後よ
り２週間連日皮下投与した。対照群には胡麻油のみ投与
した。被検薬の投与終了の翌日に誘導骨を摘出し、骨塩
量定量装置（ＤＣＳ−６００、アロカ社製）により誘導
骨の骨塩量を定量し、対照群に対する誘導骨骨塩量の増
加率を求めた。その結果を表１に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１に示したように、黄体ホルモン（プロ
ゲステロン）を単独で投与した場合には誘導骨骨塩量の
増加は認められず、また抗エストロゲン作用物質（１６
β−エチルエストラジオール）を単独で投与した場合に
も僅かな誘導骨骨塩量の増加しか認められなかった。こ
れに対して両者を併用投与することにより、顕著な誘導
骨骨塩量の増加が認められた。

【００２７】実施例２ 卵巣摘出手術および坐骨神経切除手術を施したラットの
骨塩量に対する効果３４週齢のウイスター系雌性ラット
を一群１０匹ずつに分け、そのうち１群を無手術群（グ
ループ１）とし、残る４群に卵巣摘出手術および右側坐
骨神経切除手術を施した。卵巣摘出手術および右側坐骨
神経切除手術を施したうちの１群を対照群（グループ
２）とし、残る３群に被検薬（グループ３：プロゲステ
ロン５０ｍｇ／ｋｇ、グループ４：タモキシフェン５ｍ
ｇ／ｋｇ、グループ５：プロゲステロン５０ｍｇ／ｋｇ
およびタモキシフェン５ｍｇ／ｋｇ）を胡麻油に懸濁し
２８日間連日皮下投与した。対照群および無手術群には
それぞれ胡麻油のみを皮下投与した。投与終了翌日に、
右側大腿骨を摘出し、骨塩量定量装置（ＤＣＳ−６０
０、アロカ社製）により誘導骨の骨塩量を定量した。そ
の結果を表２に示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】表２に示したように、黄体ホルモン（プロ
ゲステロン）を単独で投与した場合には誘導骨骨塩量の
増加は認められず、また抗エストロゲン作用物質（タモ
キシフェン）を単独で投与した場合にも充分な大腿骨骨
塩量の増加は認められなかった。これに対して両者を併
用投与することにより、対照群に対して有意な大腿骨骨
塩量の増加が認められた（ｐ＜０．０５）。

【００３０】実施例３ 注射剤 プロゲステロン１０ｍｇ、１６β−エチルエストラジオ
ール１ｍｇおよび安息香酸ベンジル０．２ｍｌをとり、
ゴマ油で全量を１ｍｌとして注射剤を調製した。

【００３１】実施例４ 錠剤 メドロキシプロゲステロン５ｍｇ、タモキシフェン５ｍ
ｇ、コーンスターチ１５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇおよび
乳糖１２０ｍｇを混和し、得られた混合物１５０ｍｇを
用いて打錠器により錠剤を調製した。

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、黄体ホルモンと抗エス
トロゲン作用物質を併用することにより、優れた骨形成
作用を有し、かつ安全性の高い骨粗鬆症治療剤を提供す
ることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 黄体ホルモンおよび抗エストロゲン作用
   物質を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。