KR19980703058A - 폐경기 중 및 폐경기 전 여성을 위한 호르몬 대체 치료 및데포 피임제로서 유용한 월 1회 주사제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 폐경기 중 및 폐경기 전 여성을 위한 피임 및 동시적 호르몬 대체 치료용 제약 제제의 제조를 위한 활성 성분으로서 에스트로겐 및 게스타겐 성분을 함유하는 월 1회 주사제(월 1회 주사가능 약물)의 용도에 관한 것이다.

이 제약 제제를 사용하여, 초기 에스트로겐 손실 증상의 수반되는 활성 치료 및 골다공증의 예방과 함께 천연 에스트로겐을 사용한(에티닐에스트라디올을 사용하지 않는) 보다 신뢰성있는 피임 효과가 얻어진다.

Description

폐경기 중 및 폐경기 전 여성을 위한 호르몬 대체 치료 및 데포 피임제로서 유용한 월 1회 주사제

본 발명은 폐경기 중 및 폐경기 전인 여성의 피임 및 동시적인 호르몬 대체 치료를 위한 제약 제제의 제조에서의 활성 성분으로서 에스트로겐 및 게스타겐 성분을 함유하는 월 1회 주사제(월 1회 주사 조성물)의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 의해 정의된 월 1회 주사제는 가임 연령의 여성에게 피임을 위해 월 1회 주사하는 호르몬 제제를 의미한다. 이 호르몬 제제의 경우, 게스타겐 및 에스트로겐 성분이 활성 물질로서 함유되고, 각각 한달 동안에 피임 효과를 얻기에 충분히 긴 작용을 갖는다.

소위 프로게스토겐 단독 주사가능 약물도 이용할 수 있으나, 이들은 장기간 지속적인 피임 보호를 보장하나 주기 조절이 불량하다.

이와 같은 월 1회 주사제의 가장 잘 알려진 대표예는 시클로펨(HRP 112; 시클로프로베라) 및 메시기나(HRP 102)이다. 시클로펨은 게스타겐 성분으로서 25 mg 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 에스트로겐 성분으로서 5 mg 에스트라디올 시프리오네이트를 미세 결정성 현탁액으로 함유하고, 메시기나는 게스타겐 성분으로서 50 mg 노르에티스테론 에난테이트 및 에스트로겐 성분으로서 5 mg 에스트라디올 발레레이트를 오일성 용액으로 함유한다. 이들 예방 방법을 선택하는 여성은 가족 계획 센터나 의사를 매월 방문하여 주사제를 투여받아야 하나, 이들 월 1회 주사제는 피임을 위하여 쉽게 사용된다. 자궁 출혈이 월경과 같이 다소간 정기적으로 예측가능하게 일어나며, 이는 다수의 문화 그룹들에게 이들 신뢰성있는 방법의 광범위한 수용을 보장하는 데 매우 중요하다(Biennial Report 1988-1989, Research in Human Reproduction, WHO).

폐경기 중 및 폐경기 후를 포함한 폐경기 장애의 호르몬 치료 방법은 이미 미국 특허 제4,826,831호에 개시되어 있으며, 이는 특히 에스트로겐과 함께 게스타겐의 연속적인 사용 중의 치료에 관한 것이다. 이 경우에, 에스트로겐을 연속적으로 또는 주기적으로, 즉, 흡수 휴지기를 가지면서 사용할 수 있다.

상당한 수의 에스트로겐 및 게스타겐이 공지되어 있고, 본 발명의 목적에 적당한 것은 예를 들면, 게스타겐으로서 노르에티스테론 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 에스트라디올 발레레이트이다. 원칙적으로 경구 피임제에서 가능한 모든 에스트로겐 및 게스타겐을 사용할 수 있을 것이다. 적절한 피임 보호는 상기한 치료에 의해 명백히 제공되지는 않는다.

또한, 노르에티에스테론 아세테이트/에스트라디올 발러레이트가 가능한 배합으로서 개시된다. 사용되는 게스타겐 및 에스트로겐의 양은 작고; 게스타겐의 일일량은 0.025 mg 내지 0.075 mg 레보노르게스트렐에 해당하고, 에스트로겐의 일일량은 0.5 내지 2.0 mg 에스트라디올에 해당한다.

활성 성분들의 경구 투여의 경우에, 일일 투여되는 에스트라디올 발러레이트의 양은 0.5 mg 내지 2.0 mg의 범위이고; 노르에티스테론 아세테이트의 경우에 일일 양은 0.1 mg 내지 1.0 mg의 범위이고, 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경우에 1.0 mg 내지 15.0 mg의 양이다. US-PS 4,826,831호는 또한 이식 조직을 사용하여 교시된 활성 성분들을 비경구 투여하거나 또는 근육내 주사에 의한 투여를 특징으로 한다. 이때 요구되는 일일 복용량은 경구 투여의 경우 활성 성분들이 혈류로 직접 이전되므로 더 낮다.

에스트로겐 이식 조직을 위해서는 20 mg 내지 100 mg 에스트라디올 발러레이트가 지시된다. 3개월 동안의 게스타겐 데포 제형은 50 내지 500 mg 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 20 내지 400 mg 노르에티스테론 에난테이트를 함유한다.

본 출원은 이 방법을 수행하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

이 방법을 사용하면, 폐경기 전에서와 같이 조기에 시작하는 에스트로겐의 자연적인 제거와 결부된 증상들, 예를 들면, 일과성 열감, 질의 건조, 골다공증의 위험 및 심근 경색(심장 혈관 합병증)으로 고통받는 60세 이상의 연령의 여성에게서 증가된 위험을 효과적으로 제거하나, 이로 인해 게스타겐 성분에 기초하여 출혈의 유도가 억제되나, 자궁 내막증성 암종 형성의 위험이 증가하지 않는다.

US-PS 4,826,831는 경구 투여의 경우에 이것이 피임 방법이 아니라고 명백히 기재하고 있다.

본 발명의 용어 중에서, 폐경기 중 및 폐경기 전이란 문헌 [The Controversial Climacteric, P.A. Van Keep 등, MTP Press (1981), p 9]에 교시된 바와 같은 통상적인 의미로 정의된다.

본 발명의 목적은 여전히 필수적인 피임을 위한 그리고 이미 폐경기 단계인 여성에게 추천할 만한 호르몬 치환 치료(Hormone Replacement Therapy=HRT)를 위한 폐경기 중 및 폐경기 전의 여성에게 적당한 데포 제약 제제를 가능하게 하는 것이다.

폐경기 전 및 폐경기 중인 여성을 위한 이와 같은 제약 제제는 월 1회 주사제에 기초하여 놀랍게도 충분하게 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 치료 중인 여성의 출혈은 US-PS 4,826,831에 개시된 방법에 의해 특히 피해지나, 본 발명에 따른 월 1회 주사제의 투여 후 치료 기간의 끝에 폐경기 중 또는 폐경기 전 여성에게 월경 출혈이 발생되며; 따라서 무월경은 유도되지 않는다.

본 발명의 용어 중 월 1회 주사제란 도입부에 기재된 제품 및 게스타겐과 천연 에스트로겐의 모든 다른 가능한 배합물로서 정의된다. 이 경우에 2가지 활성 성분이 데포 제형 내에 존재하여야 하며, 이로써 데포 효과가 생약 제제(예를 들면, 미세 결정성 현탁액) 등의 특정한 유형에 의해, 보다 적당하게는 게스타겐 및 (또는) 에스트로겐의 화학적 구조에 의해 (예를 들면, 유리 히드록시기의 에스테르화에 의해) 얻어진다.

원칙적으로 모든 천연 에스트로겐 및 모든 게스타겐은 경구 피임제에서 사용하기에 적당한 것으로 간주되며, 이들은 상기한 방법으로 생약 제제로 전환시킬 수 있거나, 또는 데포 효과를 생성하는 화학적 형태를 유도할 수 있고, 근육내 투여되는 제형을 제조할 수 있다. 에스트로겐으로서, 우선 17β-에스트라디올, 에스트라디올-3-벤조에이트, 에스트라디올-17-발러레이트, -시피오네이트, -운데실레이트, -에난테이트 및 (또는) 기타 에스트라디올 에스테르가 본 발명에서 적당하다(US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 및 US-PS 2,156,599).

게스타겐 성분은 바람직하게는 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티스테론 에난테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 시프로테론 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따라 사용되는 선택된 에스트로겐 또는 게스타겐을 바람직한 양의 범위를 나타내면서 하기 표 1A 및 2A에 기재한다. 본 발명에 따른 월 1회 주사제 내에 함유되는 각 에스트로겐 또는 게스타겐의 특히 바람직한 양을 표 1B 및 2B에 기재한다.

	최소 복용량(mg)	최대 복용량(mg)
17β-에스트라디올	4	10
에스트라디올 발러레이트	4	10
에스트라디올 시피오네이트	4	10

	복용량(mg)
에스트라디올 17β	5
에스트라디올 발러레이트	5
에스트라디올 시피오네이트	5

	최소 복용량(mg)	최대 복용량(mg)
노르에티스테론 아세테이트	20	60
노르에티스테론 에난테이트	20	60
메드록시프로게스테론 아세테이트	12.5	30
시프로테론 아세테이트	40	100

	복용량(mg)
노르에티스테론 아세테이트	50
노르에티스테론 에난테이트	50
메드록시프로게스테론 아세테이트	25
시프로테론 아세테이트	50

본 발명에 따르면, 메드록시프로게스테론 아세테이트/에스트라디올 시피오네이트의 배합이 폐경기 중 및 폐경기 전 피임을 위한 월 1회 주사제의 제조에 바람직하고; 노르에티스테론 에난테이트/에스트라디올 발러레이트 배합이 특히 바람직하다.

폐경기 전 여성을 위한 피임 및 호르몬 대체 치료 둘다를 위하여 사용할 수 있는 본 발명에 따라 제조되는 월 1회 주사제의 특정한 잇점으로써, 우선 하기를 들 수 있다:

· 천연 에스트로겐을 사용하고 에티닐에스트라디올을 사용하지 않으면서 보다 신뢰성있는 피임 효과;

· 초기 에스트로겐 손실 증상들의 활성 치료를 수반 (폐경기 증상의 제거);

· 동시에 최적 골다공증 예방;

· 현저한 내성 및 주기 조절;

· 혈압에 실질적인 변화가 없음;

· 바람직하지 않은 부작용 및 물질대사 및 지혈 파라미터들에 대한 영향이 매우 낮고, 거의 존재하지 않음;

· 간의 부담 및 비경구적 적용 방법에 기초한 위장관 장애의 회피;

·경구 피임제의 유리한 부수 효과의 보존 (난소 및 자궁 내막 종양 및 골반 염증성 질환 (PID)으로부터의 보호)

상기 모든 특성들은 17 내지 35세의 여성이 환자 군에 참가하여 메시기나를 사용한 3년간의 임상 연구에 의해 증명되었다.

노르에티스테론 에난테이트/에스트라디올 발러레이트의 게스타겐/에스트로겐 조합에 기초한 특히 바람직한 실시예는 에스트로겐의 골격 분해 억제 작용에 기인하여 이 조합으로 골다공증에 대한 예방 효과를 제공할 뿐만 아니라, 노르에티스테론 에난테이트에 의해 야기되는 골격 형성 효과 조차도 관찰된다.

제형 실시예

메시기나

앰플은 1 ml 피마자유/벤질 벤조에이트 6/4 (용량/용량) 중의 50 mg 노르에티스테론 에난테이트 + 5 mg 에스트라디올 발러레이트를 함유한다.

시프로테론 아세테이트를 사용한 제형

앰플은 1 ml 피마자유/벤질벤조에이트 6/4 (용량/용량) 중의 50 mg 시프로테론 아세테이트 + 5 mg 에스트라디올 발러레이트를 함유한다.

Claims (4)

1. 폐경기 중 및 폐경기 전 여성을 위한 피임 및 동시적인 호르몬 대체 치료를 위한 제약 제제의 제조를 위한 활성 성분으로서 에스트로겐 및 게스타겐 성분을 함유하는 월 1회 주사제(월 1회 주사가능 약물)의 용도.
2. 제1항에 있어서, 에스트로겐 성분이 17β-에스트라디올, 에스트라디올-3-벤조에이트, 에스트라디올-17-발러레이트, -시피오네이트, -운데실레이트, -에난테이트 및 다른 에스트라디올 에스테르 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 용도.
3. 제1항에 있어서, 게스타겐 성분이 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티스테론 에난테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 시프로테론 아세테이트 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 용도.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 노르에티스테론 에난테이트/에스트라디올 발러레이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트/에스트라디올 시피오네이트 배합물의 용도.