SK123997A3 - Once-a-month-injectable useful as depot contraceptive and in hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women - Google Patents
Once-a-month-injectable useful as depot contraceptive and in hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women Download PDFInfo
- Publication number
- SK123997A3 SK123997A3 SK1239-97A SK123997A SK123997A3 SK 123997 A3 SK123997 A3 SK 123997A3 SK 123997 A SK123997 A SK 123997A SK 123997 A3 SK123997 A3 SK 123997A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- estradiol
- month
- once
- norethisterone
- replacement therapy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
INJEKCIA PODÁVANÁ RAZ MESAČNE AKO DEPOTNÁ ANTIKONCEPCIA A HORMONÁLNA SUBSTITUČNÁ TERAPIA PRE ŽENY V PERÍ- A PREMENOPAUZE
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia injekcie podávanej raz mesačne (once-a-month-injectable-composition), obsahujúcej estrogénne a gestagénne zložky ako účinné látky na výrobu prípravku pre antikoncepciu a súčasnú hormonálnu substitučnú terapiu pre ženy v peri- a premene )auze.
Doterajší stav techniky
Injekcia podávaná raz mesačne v zmysle predloženého vynálezu znamená hormónový prípravok, ktorý je injektovaný ženám vo veku, kedy sú schopné rodiť, raz mesačne kvôli zabráneniu otehotnenia. V tomto hormonálnom prípravku sú ako účinné zložky obsiahnuté ako gestagénne, tak estrogénne zložky, vždy s dostatočne dlhou účinnosťou pre dosiahnutie antikoncepčného účinku pre časové obdobie jedného mesiaca.
Sú tiež použiteľné tzv. progestogen-only-injectables, ktoré udržiavajú dlhšiu antikoncepčnú ochranu, ale s horšou kontrolou cyklu.
Najznámejšími zástupcami takejto injekcie podávanej raz mesačne sú Cyclofem (HRP 112, Cycloprovera) a Mesigyna (HRP 102). Prvý obsahuje 25 mg medroxyprogesterónacetátu ako gestagénu a 5 mg estradiolcypionátu ako estrogénnej zložky v mikrokryštalickej suspenzii, druhý uvedený 50 mg noretisterónenentátu ako gestagénu a 5 mg estradiolvalerátu ako estrogénnu zložku v olejovom roztoku. Hoci ženy, ktoré zvolia túto metódu ochrany, musia každý mesiac navštíviť centrum pre plánovanie rodičovstva alebo lekára kvôli podaniu injekcie, sú tieto injekcie podávané raz mesačne dobre znášané. Vaginálne krvácania sa dostavujú ako menštruácie dosť pravidelne a predpokladane, čo má pre rozsiahlu prijateľnosť tejto istej metódy v mnohých kultúrnych oblastiach podstatný význam (Biennial Report 1988 - 1989, Research in Human Reproduction, WHO).
Z US patentu 4826831 je už známa metóda pre hormonálne liečenie menopauzálnych, vrátane perimenopauzálnych a postmenopauzálnych porúch (disorders), ktorá sa týka hlavne ošetrenia za kontinuálneho použitia gestagénu v spojení s estragónom. Estragón môže pritom byť podávaný kontinuálne alebo tiež cyklicky, t.j. s prestávkami v podávaní.
Je uvedených mnoho estragónov a gestagénov, ktoré sú vhodné pre účely tohto vynálezu, medzi inými tiež noretisterónacetát a medroxyprogesterónacetát ako gestagény, ako i estradiolvalerát. V zásade sú použiteľné všetky estrogény a gestagény, ktoré sa tiež uvažujú pre orálne antikoncepčné prostriedky. Dostatočná antikoncepční ochrana nie je popísanými ošetreniami výrazne udávaná.
Noretisterónacetát/estradiolvalerát je okrem iného uvedený ako jedna možná kombinácia. Množstvá gestagénu a estrogénu, ktoré sú používané, sú nízke: gestagén v dennom množstve, ktoré zodpovedá množstvu 0,025 mg až 0,075 mg levonorgestrelu a estragón v dennom množstve, ktoré zodpovedá množstvu 0,5 až 2,0 mg estradiolu. V prípade orálnej aplikácie účinnej látky je denne podávané množstvo estradiolvalerátu v oblasti 0,5 g až 2,0 mg pre estradiolvalerát; pre noretisterónacetát je denné množstvo od 0,1 mg do 1,0 mg a pre medroxyprogesterónacetát 1,0 mg až 15,0 mg. US-PS 4826831 zahrňuje tiež neorálne použitie uvedených účinných látok pomocou implantátov alebo intramuskulárnej injekcie. Potrebné denné dávkovanie je potom o niečo nižšie ako v prípade orálnej aplikácie vzhľadom k priamemu prechodu účinnej látky do krvného riečiska. Pre estrogénový implantát sú udávané dávky 20 mg až 100 mg estradiolvalerátu. Gestagénová depotná formulácia pre 3 mesiace by mala obsahovať 50 až 500 mg medroxypragesterónacetátu, prípadne 20 až 400 mg noretisterónenentátu. Tento patent sa tiež týka farmaceutických formulácií pre vykonanie tejto metódy. Touto metódou sa účinne bráni ťažkostiam spôsobeným prirodzeným úbytkom estragónu, ktorý začína už v premenopauze, ako sú napríklad návaly tepla, suchosť vagíny, nebezpečenstvo osteoporózy, zvyšujúce sa nebezpečenstvo infarktu myokardu u žien nad 60 rokov (kardiovaskulárne komplikácie), pričom je však na základe gestagénnej zložky potlačené vyvolanie krvácania, ale riziko pre tvorbu endometriálnych karcinómov sa nezvyšuje.
V US-PS 48826831 sa výrazne poukazuje na to, že sa v prípade orálneho podania nejedná o metódu zabránenia otehotnenia.
Perí- a premenopauza sa v zmysle predloženého vynálezu vykladajú vo svojom konvenčnom význame ako je uvedený v The Controversial Climacteric, P. A. van Keep a spol., Ed., MTP Press (1981) na str. 9.
Úlohou predloženého vynálezu je nájdenie depotného prípravku, ktoré je u žien v perí- a premenopauze súčasne vhodné ako pre ešte potrebnú antikoncepciu, tak pre v tomto životnom období už vhodnú substitučnú terapiu (Hormone Replacement Therapie = HRT).
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že takýto prípravok pre ženy v pre- a perimenopauze prekvapujúco môže byť vyrobený na báze injekcie podávanej raz mesačne. Zatiaľ čo metódou popísanou v US-PS 4826831 sa malo priamo zabrániť krvácaniu liečených žien, dochádza u žien v perí-, prípadne premenopauze po aplikácii injekcie podávanej raz mesačne podľa vynálezu na konci časového obdobia liečenia k mesačnému krvácaniu; nie je tiež vyvolávaná žiadna amenorhoea.
Pod injekciou podávanou raz mesačne v zmysle predloženého vynálezu sa chápu ako už uvedené produkty, tak tiež všetky iné mysliteľné kombinácie prirodzeného estrogénu s gestagénom. Obidve účinné zložky musia pritom byť formulované v depotnom prípravku, pričom sa depotný účinok dosahuje buď zvláštnym typom galenickej formulácie (napríklad mikrokryštalickou suspenziou) alebo tiež skôr chemickou stavbou gestagénu a/alebo estrogénu (napr. esterifíkáciou voľnej hydroxyskupiny).
V zásade prichádzajú do úvahy všetky prirodzené estrogény a všetky gestagény, ktoré sú vhodné pre použitie v orálnej antikoncepcii a ktoré je možné vyššie uvedeným spôsobom previesť do galenických formulácií alebo ich derivatizovať chemickou formou, ktoré vykazujú depotný účinok a ktoré sú vyrobiteľné ako intramuskulárne podávaná lieková forma. Ako estrogény prichádzajú v prvom rade do úvahy 17B-estradiol, estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, -cypionát, -undecylát, -enentát a/alebo ďalšie estradiolestery (US-PS 2611773, US-PS 2990414, US-PS 2054271, USPS 2225415 a US-PS 2156599). Gestagénna zložka sa výhodne volí zo skupiny zlúčenín, zahrňujúcej noretisterónacetát, noretisterónenentát, medroxyprogesterónacetát a cyproterónacetát.
V nasledujúcich tabuľkách 1A a 2A je uvedený zoznam vybraných, podľa vynálezu použiteľných estrogénov, pripadne gestagénov s údajmi o rozmedzí výhodných množstiev. Z tabuliek 1B a 2B sú zrejmé obzvlášť výhodné množstvá príslušného estrogénu, prípadne gestagénu, ktoré by mali byť obsiahnuté v injekcii podľa predloženého vynálezu podávanej raz mesačne.
Tabuľka 1A
dávkovanie minimum | (mg) maximum | |
17B-estradiol | 4 | 10 |
estradiolvalerát | 4 | 10 |
estradiolcypionát | 4 | 10 |
estradiol 17S 5 estradiolvalerát 5 estradiolcypionát 5
Tabuľka 1B dávkovanie (mg)
Tabuľka 2A Tabuľka 2B
dávkovanie (mg) | |
minimum | maximum |
noretisterónacetát 20 | 60 |
noretisterónenentát 20 | 60 |
medroxyprogesterón- | |
acetát 12,5 | 30 |
cyproterónacetát 40 | 100 |
dávkovanie (mg) | |
noretisterónacetát | 50 |
noretisterónenentát | 50 |
medroxyprogesterón- | |
acetát | 25 |
cyproterónacetát | 50 |
Na výrobu injekcie podľa vynálezu podávanej raz mesačne pre peri- a premenopauzálnu antikoncepciu je výhodná kombinácia medroxyprogesterónacetát/estradiolcypionát; obzvlášť je výhodná kombinácia noretisterónenentát/estradiolvalerát.
Ako zvláštne výhody podľa vynálezu vyrobenej injekcie podávanej raz mesačne, ktorá v prípade žien v premenopauze môže prekvapujúco slúžiť ako antikoncepcia, tak tiež ako hormonálna substitučná terapia, je v prvom rade potrebné uviesť:
* bezpečnejší antikoncepčný účinok bez etinylestradiolu s prirodzeným estrogénom, * toto sprevádzajúca účinná terapia začínajúcich estrogén - zánikových javov (potlačenie menopauzálnych symptómov), * súčasná optimálna prevencia osteoporózy, * výborná tolerancia a kontrola cyklu, * prakticky žiadne zmeny krvného tlaku, * veľmi nízke, takmer neprítomné nežiaduce vedľajšie účinky a vplyvy na metabolické a hemostatické parametre, * zabránenie zaťaženiu pečene, ako i gastrointestinálnych porúch na základe parenterálneho podávania, * zachovanie výhodných vedľajších účinkov orálnych antikoncepčných prostriedkov (ochrana pred ovariálnym a endometriálnym karcinómom a Pelvic Inflammatory Disease (PID).
Všetky tieto vlastnosti boli doložené 3-ročnou klinickou štúdiou s prípravkom Mesigyna na kolektíve 17 pacientiek vo veku nad 35 rokov.
Obzvlášť výhodná forma vyhotovenia na báze gestagén/ estrogénkombinácie noretisterónenentát/estradiolvalerát poskytuje nielen profýlaktický efekt, týkajúci sa osteoporózy, ale u tejto kombinácie je pozorovaný účinok estragónu na potlačenie kostného úbytku, ako i noretisterónenentátom vyvolaný účinok na výstavbu kostí.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklady formulácií
Mesygina
Jedna ampulka obsahuje mg noretisterónenentátu + mg estrád iolvalerát v 1 ml ricínového oleja/benzylbenzoátu 6/4 (obj./obj.)
Formulácia s cyproterónacetátom
Jedna ampulka obsahuje mg cyproterónacetátu + mg estradiolvalerátu v 1 ml ricínového oleja/benzylbenzoátu 6/4 (obj./obj.)
Claims (4)
1. Použitie injekcie podávanej raz mesačne (once-a-month- injectable), obsahujúcej estrogénovú a gestagénovú zložku ako účinné látky na výrobu prípravku pre antikoncepciu a súčasnú hormonálnu substitučnú terapiu pre ženy v perí- a premenopauze.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že estrogénna zložka je zvolená zo skupiny zlúčenín, zahrňujúcej 17B-estradiol, estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, - cypionát, -undecylát, - enentát, ako i ďalšie estradiolestery.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa gestagénna zložka zvolí zo skupiny zlúčenín, zahrňujúcej noretisterónacetát, noretisterónenentát, medroxyprogesterónacetát a cyproterónacetát.
4. Použitie kombinácií noretisterónenentát/estradiol-valerát, medroxyprogesterónacetát/estradiolcypionát podľa nárokov 2 a 3.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19510861A DE19510861A1 (de) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | Einmonatsspritze als Depot-Kontrazeptivum und für die Hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale Frauen |
PCT/EP1996/001201 WO1996028165A1 (de) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | Einmonatsspritze als depot-kontrazeptivum und für die hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale frauen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK123997A3 true SK123997A3 (en) | 1998-02-04 |
Family
ID=7757668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1239-97A SK123997A3 (en) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | Once-a-month-injectable useful as depot contraceptive and in hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0814811A1 (sk) |
JP (1) | JPH11501649A (sk) |
KR (1) | KR19980703058A (sk) |
AR (1) | AR002283A1 (sk) |
AU (1) | AU713258B2 (sk) |
CA (1) | CA2215382A1 (sk) |
CZ (1) | CZ289697A3 (sk) |
DE (1) | DE19510861A1 (sk) |
HU (1) | HUP9801691A3 (sk) |
IL (1) | IL117516A (sk) |
MX (1) | MX9707009A (sk) |
NO (1) | NO974255L (sk) |
NZ (1) | NZ304027A (sk) |
PL (1) | PL322202A1 (sk) |
SK (1) | SK123997A3 (sk) |
WO (1) | WO1996028165A1 (sk) |
ZA (1) | ZA962177B (sk) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
-
1995
- 1995-03-16 DE DE19510861A patent/DE19510861A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-15 KR KR1019970706467A patent/KR19980703058A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-15 JP JP8527295A patent/JPH11501649A/ja not_active Ceased
- 1996-03-15 EP EP96907506A patent/EP0814811A1/de not_active Withdrawn
- 1996-03-15 AU AU51108/96A patent/AU713258B2/en not_active Ceased
- 1996-03-15 WO PCT/EP1996/001201 patent/WO1996028165A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-03-15 CA CA002215382A patent/CA2215382A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-15 AR ARP960101766A patent/AR002283A1/es unknown
- 1996-03-15 CZ CZ972896A patent/CZ289697A3/cs unknown
- 1996-03-15 PL PL96322202A patent/PL322202A1/xx unknown
- 1996-03-15 MX MX9707009A patent/MX9707009A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 HU HU9801691A patent/HUP9801691A3/hu unknown
- 1996-03-15 SK SK1239-97A patent/SK123997A3/sk unknown
- 1996-03-15 NZ NZ304027A patent/NZ304027A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-17 IL IL11751696A patent/IL117516A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-18 ZA ZA962177A patent/ZA962177B/xx unknown
-
1997
- 1997-09-15 NO NO974255A patent/NO974255L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ289697A3 (en) | 1997-12-17 |
ZA962177B (en) | 1996-07-29 |
HUP9801691A3 (en) | 1999-03-01 |
MX9707009A (es) | 1997-11-29 |
JPH11501649A (ja) | 1999-02-09 |
AU713258B2 (en) | 1999-11-25 |
NZ304027A (en) | 2000-05-26 |
NO974255L (no) | 1997-11-14 |
KR19980703058A (ko) | 1998-09-05 |
PL322202A1 (en) | 1998-01-19 |
EP0814811A1 (de) | 1998-01-07 |
IL117516A (en) | 2000-07-26 |
IL117516A0 (en) | 1996-07-23 |
AR002283A1 (es) | 1998-03-11 |
AU5110896A (en) | 1996-10-02 |
DE19510861A1 (de) | 1996-09-19 |
HUP9801691A2 (hu) | 1998-11-30 |
NO974255D0 (no) | 1997-09-15 |
WO1996028165A1 (de) | 1996-09-19 |
CA2215382A1 (en) | 1996-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5888543A (en) | Oral contraceptives | |
US5858405A (en) | Oral contraceptive | |
HU221169B1 (en) | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same | |
US20120202779A1 (en) | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens | |
DE69729956T2 (de) | Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält | |
US5747480A (en) | Oral contraceptive | |
DE60218881T2 (de) | Verfahren zur vorbeugung oder behandlung von benignen gynäkologischen störungen | |
US6479475B1 (en) | Oral contraceptive | |
WO1998004246A2 (en) | Triphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen | |
EP0917466B1 (en) | Oral contraceptive | |
US6451778B1 (en) | Oral contraceptive | |
AU759925B2 (en) | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin | |
DE69724796T2 (de) | Biphasische orale verhuetungsmethode und kit die eine kombination von progestin und eines oestrogens enthalten | |
SK123997A3 (en) | Once-a-month-injectable useful as depot contraceptive and in hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women | |
US20010006963A1 (en) | Once-a-month injection as a depot contraceptive and for hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women | |
EP1007052A1 (en) | Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception | |
WO1998004266A1 (en) | Oral contraceptive | |
Mahapatra et al. | Ethinyl Estradiol+ Dienogest. | |
JPH08508502A (ja) | 骨粗しょう症の治療方法および治療用組成物 | |
AU2011226911B2 (en) | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens | |
CN1178465A (zh) | 一月针剂作为长效避孕药和用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗 | |
MXPA99000883A (en) | Oral contraceptive | |
MXPA99000801A (en) | Monophasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen | |
WO1997041869A1 (en) | Oral contraceptive |