CN1235549A - 治疗或者减轻局部缺血用的孕酮(即黄体酮) - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使用孕酮来治疗或减轻局部缺血以及降低心血管系统发病率的方法,孕酮不同于合成孕激素,已经证实孕酮能提高而不是降低雌激素治疗对经绝期妇女的治疗效果。

Description

治疗或者减轻局部缺血用的孕酮(即黄体酮)
发明领域
本发明涉及可使用孕酮冶疗或减轻局部缺血以及降低心血管系统发病率。
背景
局部缺血是由于血管堵塞或者收缩引起的对身体器官，细胞组织或某部位的供血不足。局部缺血通常与冠状动脉病变、心血管系统方面病症、心绞痛、头痛或者其它血管症状密切相关。
心肌局部缺血是在绝经期妇女中特别流行的毛病。Estradial17B(E2)，又称雌二醇，具有抵制局部缺血的性质，因而一直被建议用作为治疗经绝期妇女冠状动脉病变的主要药物或者辅助性药物。然而，为了减少子宫恶某性肿瘤发生，大部份经绝期妇女还需要用孕激素进行附加治疗。孕激素包括孕酮和合成孕激素。合成孕激素和孕酮不一样，它通常能有效地进行口服，而孕酮口服时疗效很小。所以合成孕激素一直胜过孕酮作为主要选用药物。但是用合成孕激素进行配合治疗时存在一个重大问题是，合成孕激素，例如甲孕酮醋酸盐，又称安宫黄体酮醋酸盐(MPA)，往往会抵消了一些或者全部雌激素对心肌局部缺血的治疗效果。由于与这些药物相关的消极效果，通常避免使用孕激素治疗妇女的心血管系统毛病。MPA是在内分泌恢复疗法中常开处方和试用的孕激素药物之一。
在内分泌恢复疗法中使用孕激素，实际上是辅助而不是干扰有局部缺血毛病的妇女采用雌激素疗法(ERT)效果，这是特别有意义的事。和合成孕激素不同，孕酮药物的使用将提供这种意想不到的好处。
相关技术说明
在经绝期后妇女中使用雌激素恢复疗法能抑制动脉粥样硬化发展并减少心血管毛病发生次数。可是，长期不节制地使用雌激素恢复疗法有可能导致增生，也许产生致癌效应。孕激素长期以来用来保护子宫内膜免受雌激素恢复疗法(ERT)这些有害影响。然而，合成孕激素为大家所熟悉，它能起到血管缩小剂作用，从而降低了雌激素恢复疗法对经绝期后妇女的心脏的保护效果。这是使用孕激素药物治疗必须考虑的主要问题。请参看北美经绝期协会杂志1995年第2卷第4期187-190页上Sarrel,P.M．等人发表文章“经绝期”(从雌激素恢复疗法取得疗效的最安全方法是采用一种非全身的而只在子宫内膜起作用的孕激素)以及北美经绝期协会杂志1995年2卷第4期193-199页上Sullivan,J.M．等人发表文章“经绝期”。
经试验表明，MPA会降低马雌激素对猴子由于饮食引起动脉粥样硬化心脏冠状动脉病变进行血管舒缩的治疗效果。请参见美国心病学大学杂志1994年第24卷第7期1757-1761页上Williams,J.K．等人发表的文章。
发明概述
本发明包括使用孕酮药物用来治疗和减轻局部缺血、减少心血管系统发病率以及治疗冠状动脉病变。孕酮不同于合成孕激素，已经证实能减轻局部缺血。这样我们可通过举例说明，是孕酮而不是合成孕激素可用于内分泌恢复疗法对局部缺血治疗起到积极效果而不是消极效果。
本发明详细说明
正如本发明介绍的，使用孕酮对正在接受雌激素恢复疗法的病人来说特别有效。雌激素恢复疗法用于有冠状动脉病变的经绝期病人常伴随孕激素辅助治疗来抵制任何雌激素引起子宫恶性肿瘤病变加快的倾向。然而合成孕激素，虽然当口服时(和孕酮不一样)通常有疗效，但往往至少部分地抵消长期采用雌激素恢复疗法对心脏局部缺血的治疗效果。因此，通常避免对患有心血管系统疾病的妇女使用孕激素药物。
然而，孕酮现已证实能抑制或者减轻局部缺血而不是加重局部缺血。举例说，与雌激素疗法结合使用时，孕酮已证实能进一步减轻心肌局部缺血。
下面详述的一个典型实例介绍了最近一项新研究。此项研究工作让正在接受雌激素疗法有工作诱发心肌缺血的经绝期妇女使用孕酮药物。孕酮减轻了上述心肌局部缺血并超过仅用雌激素疗法达到的治疗效果。
正如本技术领域人员所知，药的用法和治疗目标群体能容易地加以改变以便在更为广泛范围内取得积极效果。但还没有任何迹象表明，药物的用法或者研究对象群体被预料到会影响使用孕酮治疗或者减轻局部缺血达到的最终功效。各种用法和指定的剂量能通过传统剂量变化研究定期地进行评估从而容易地为特定病人或治疗群体确定合适剂量。
下面实例中选用的特定药物输送配方包括有交联多羧基酸聚合物配方，此配方在美国专利4615697号(下面简称“697专利”)中有专门说明。本文引用仅作为介绍。这样一种配方能用孕酮配制，主要施用到有粘液的表面，特别是体腔中粘液表面，正如在美国专利5543150号(下面简称“150专利”)中有详细说明。本文仅为了引用作介绍。
一般来说，在这样一种配方中聚合物至少有80％左右单体最少包括一个羟基机能。交联剂存在的数量应能提供足够的生物粘着力容许系统保持连接到目标上皮表面足够时间从而达到所需药物剂量。
对于在阴道敷用，正如在下面实例所述，配方应保持连接到上皮表面至少24～48小时。这样，治疗效果能在各个不同时间内临床地测定，测定方法是测试阴道穹窿试样由于聚合物连续存在所致的PH值降低。当交联剂占聚合物重量0.1-6.0％时，通常能获得这种程度粘着力。要产生适当程度粘着力，可使交联剂仅占聚合物重量的1～2％。生物粘着力也可以用市场上买到的用来测定一般粘着力的表面张力计进行测量。
如′150专利中所述，这种聚合物配方能加以调节来控制孕酮的释放率，调节方法是改变交联剂在此聚合物中含量。可适用的交联剂包括有二乙烯基乙二醇，二乙烯基苯，N,N-己二烯丙烯酰胺，3,4-二羟基-1,5-己二烯，2,5-二甲基-1,5-己二烯和类似交联剂等。
在这种配方中使用的较好聚合物为Polycarbophil U.S.P.，(为一种治痢疾药)。这种聚合物可以从美国俄亥俄州克利夫兰市的B.F.GoodrichPolymers of Cleveland,OH)采购到，其商标为NOVEONAAI。美国药典1995年版1240-1241页上专门指出，polycarbophil是一种聚丙烯酸，与二乙烯基乙二醇交联着。
在′697专利中提到在这样一种药物输送系统中还可以采用其它一些实用的富有生物粘着力聚合物。例如，它们包括聚丙烯酸聚合物，用3,4二羟基-1,5-己二烯交联着，和聚甲基丙烯酸酯聚合物，用二乙烯苯交联着。典型地，这些聚合物不以它们盐类形式使用，因为这样做将会降低它们生物粘着力。这类富有生物粘着力的聚合物可以用常规自由径向聚合技术利用苯酰化过氧、偶氮双异丁晴等一类材料作为引发剂进行配制。在′697专利中提供了实用的生物粘合剂的典型配制方法。
此外，在′697专利中介绍的添加剂可以与配方中的交联着聚合物混合在一起达到该药物输送系统的最大或者理想的功效或为病人提供舒适的治疗。举例说，这些添加剂包括润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶形成剂、粘接剂，载着剂、着色剂、味道和气味控制剂、湿润剂，粘度控制剂和PH值调节剂等类似试剂。
在下面实例讨论研究中所用的特定配方为COL-1620，是由下列成分配制而成：
成分                                             在配方中所占
                                              百分比(％重量/体积)
孕酮                                                 8.00
山梨酸                                               0.08
Carbomer(即聚羧己烯制剂)934P                         1.00
Polycarbophil(由二乙烯基乙二醇交联着聚丙烯酸)        2.00
甘油                                                 12.90
矿物油                                               4.20
氢化棕榈油甘油脂                                     1.00
纯净水                                               80.82
山梨酸是一种防腐剂。它可以由其它认可的防腐剂，例如苯甲酸或者丙酸，来替代。
Carbomer(即聚羧己烯制剂)934P是一种凝胶形成剂。它也可以用其它凝胶形成剂替代。它们包括，但也不局限于，Carbomer974、Carbomer980、甲基纤维素和丙基纤维素等。
甘油是一种湿润剂。可供选用的湿润剂还有丙二醇和二丙基乙二醇等。
矿物油和氢化棕榈油甘油脂是润滑剂。可供选用的润滑剂还有很多。举例说，它们是各种矿物油或者植物油，例如Canola油，棕榈油或者轻质矿物油等。
配方制备时要做下列工作：水合聚合物，分头混合水溶解成分(聚合物相)和油溶解成分(油相)，把二相加热和混合，以及使混合物均匀化等。COL-1620所需成分为已知的，并且可从工业部门中熟悉的供应商处采购到。
聚合物相，一般制备程序如下所述：最好在75--78℃条件下，把山梨酸溶解在纯净水中(考虑到蒸发损失，纯净水用量为所需水量的103％左右)。溶液逐渐地冷却到室温，并添加上Polycarbophil和Carbomer 934P。聚合物溶液被搅和几小时(一般为2-3小时)进行进一步水合，直到达到非常均匀、平稳、无结块的胶质状聚合物溶液为止。当聚合物完全水合时，添加上孕酮，并进行混合直到获得均匀的悬浮液为止。
油相一般制备程序如下所述：把氢化棕榈油甘油脂、甘油和矿物油熔化在一起。把此混合物冷却到60℃左右，在此同时，把聚合物相加热到相同温度。
然后把油相添加到聚合物相中。两相完全混合时，形成了一种白色均匀乳状悬浮液，其PH值一般为3左右。当此种混合物冷却后，气体都被排放掉。由于制备性质，PH值和含有防腐剂等因素，所生成的这种白色均匀乳状悬浮液有防腐消毒的性能。
对本技术领域人员是显而易见的，配方的成分改变能影响配方的一些性能。举例说，生物粘着力聚合物的浓度加以调节后能提供更大或更小生物粘着力。粘胶的粘度能通过改变PH值，或者改变聚合物或粘胶形成剂的浓度进行调整。油与水比较时，其相对浓度能加以改变来调节孕酮从药物输送系统释放速率。PH值也可加以适当改变，或者经调节后影响孕酮从药物释放系统释放速率和配方的生物粘着力。
研究实例
在最近一次交迭研究中，遭受心绞痛经绝期妇女每周接受2次一般雌二醇17B治疗，每天服用1毫克雌二醇连续18天，然后在研究期间每天口服2毫克雌二醇，从第29天起，病人按照随机表接受下列二种治疗之一：(1)COL-1620，是按上述讨论配制的，在连续12天内每隔一天接受90毫克剂量孕酮在阴道敷涂治疗(一共接受6次这样治疗)，同时每天服用甲孕酮醋酸盐(MPA)安慰剂2次(一共服用24片)；或者(2)甲孕酮醋酸盐(MPA)，在连续12天内每隔一天2次服用5毫克片剂(一共服用24片)，同时每隔一天在阴道内敷涂上安慰剂孕酮(一共敷涂6次)。这两个病人组每组又接受另外治疗---16天连续每天服用2毫克雌二醇不服用孕激素药物，然后12天连续地进行雌二醇和孕酮/MPA治疗并采用相应的安慰剂。这些治疗是他们在研究过程中第一部分未得到的。
接受治疗的患者为经绝期妇女，年龄为45～70岁左右，阴道完整无损伤。他们患有心绞痛，正如通过采用标准布鲁斯科学实验计划演示正向实习试验加以证实的，并作了改进---在开始布鲁斯科学实验计划活动之前，患者以1.7公里/时速度步行3分钟。有不稳定绞痛症状的患者谢绝参加或从研究活动中退出。
所有患者在28天内(单独用雌激素第一部分试验)、35天内(用雌激素外加孕酮或者MPA)、56天内(单独用雌激素第二部分试验)和63天内(用雌激素外加MPA或者孕酮)进行重复实习试验。试验测试是在每天同一时刻采用上述布鲁斯科学实验计划进行的。除了舌下硝酸甘油之外，硝酸盐在研究活动开始前一天取走；钙道封闭保护剂和β肾上腺素功能封闭保护剂也相应地提前4天和5天取走。在使用舌下硝化甘油和每次实习试验之间，消逝时间至少为6小时。
在休息时、实习试验期间每分钟时、1毫米ST段下降开始时、峰值实习时以及回复期间每分钟时，获得一个12线头心电图。线头V2、V5和11被连续地监控着，并在每个阶段结束时，1毫米表面ST段下降开始时以及峰值实习时获得了一个完整12线头心电图。休息时测定心脏收缩血压和心脏舒张血压，并在实习和回复期间每隔3分钟对心脏收缩血压和心脏舒张血压进行监控。
在所研究布鲁斯科学研究所计划中把心电图中正响应规定为在J点之后60毫秒处至少1毫米的水平或者下坡ST段下降，至少在6个连续复合体中发生。要不然，该患者被确定在那一部分试验中有负响应。实习试验一般是在体力耗尽点、ST段下降超过3毫米、严重绞痛、严重呼吸困难、复杂心率不齐或者心脏收缩血压下降超过20毫米水银柱等时终止。对总的实习时间、到心肌局部缺血的时间、心电图缺血变化周期、心搏率、1毫米ST段下降开始时血压、最大的ST下降和在实习期间绞痛发足时间等都作了记录。
在信号平均后，用12个线头处的计算机辅助系统评估J点之后60毫秒处ST段下降。在治疗前实践试验中显示最大ST段下降的线头被选用来进行分析。
经受到非常严重不利反应的病人立刻从研究活动中退出。于是，在进入研究活动中治疗阶段的18位病人中，有2位病人由于在MPA治疗阶段有不稳定绞痛而退出研究活动。另外一位病人，即22号病人，在MPA治疗阶段发生不稳定绞痛，但这是那位病人最后活动间歇，而且不稳定绞痛是在最后一次实习试验之后第63天发生的。
研究结果的主要分析集中到1毫米ST段下降所用的时间。治疗效果只是在缺少转移效应情况下进行评估的。采用插入和除去雌激素治疗时间，就可以对第一转移效应和第二转移效应进行试验。一阶转移表示各组第二基线剂间差异，而二阶转移是按周期干扰而不考虑转移差异因素来表示任何治疗。另外，治疗效果仅为第一周期进行分析，平行组在基线上(插入雌激素治疗周期)进行调整。采用二路变异数分析法，一个因素包括治疗效应；另一个因素包括接受治疗患者的效果。
分析结果如下列表格所示：
表1-4对于有慢性稳定绞痛病妇女服用雌激素后采用CRINONE和MPA在达到1毫米ST段下降所需时间(秒)方面相比较，有慢性稳定绞痛病的妇女首先服用MPA。
表5-8为对于有慢性稳定绞痛病妇女服用雌激素后采用CRINONE和MPA在达到1毫米ST段下降所需时间(秒)方面相比较，有慢性稳定绞痛病的妇女首先服用P。表1 T0(时间0)和E2在达到ST段下降所需时间方面的比较
T0达到ST段下降所需时间 E2达到ST段下降所需时间
试验对象编号     未治疗过     E2   E2-T0     ％
    2     180     420     240     133％
    3     360     240     -120     -33％
    21     120     198     78     65％
    23     250     350     100     40％
    26     178     N     (+)     (+)
    27     420     360     -60     -14％
    29     197     N     (+)     (+)
    32     204     265     61     30％
N=负试验(+)=时间延长(没有数量：当前试验为负试验)(-)=时间缩短(没有数量：先前试验为负试验)n.c.=没有变化(没有数量：当前试验和先前试验都为负试验)表2 E2+MPA和E2在达到ST段下降所需时间方面的比较
E2+MPA达到ST段下降所需时间
试验对象编号   E2+MPA  E2+MPA-E2     ％
    2     650     230     55％
    3     360     120     50％
    21     163     -35     -18％
    23     246     -104     -30％
    26     358     (-)     (-)
    27     420     60     17％
    29     180     (-)     (-)
    32     223     -42     -16％
表3 E2和E2+MPA在达到ST段下降所需时间方面的比较
E2达到ST段下降所需时间
试验对象编号     E2  E2-E2+MPA     ％
    2     300     -350     -54％
    3     420     60     14％
    21     235     72     44％
    23     293     47     19％
    26     360     2     1％
    27     420     0     0％
    29     460     280     156％
    32     170     -53     -24％
N=负试验(+)=时间延长(没有数量：当前试验为负试验)(-)=时间缩短(没有数量：先前试验为负试验)n.c.=没有变化(没有数量：当前试验和先前试验都为负试验)表4 E2+P和E2在达到ST段下降所需时间方面的比较
    E2+P达到ST段下降所需时间
试验对象编号     E2+P  E2+P-E2     ％
    2     698     398     133％
    3     480     60     14％
    21     254     19     8％
    23     309     16     5％
    26     413     53     15％
    27     540     120     29％
    29     471     11     2％
    32     360     190     112％
表5 T0(时间0)和E2在达到ST段下降所需时间方面的比较
 T0达到ST段下降所需时间 E2达到ST段下降所需时间
试验对象编号  未治疗过     E2     E2-T0   ％
    1     546     758     212   39％
    22     80     N     (+)   (+)
    24     180     N     (+)   (+)
    25     243     N     (+)   (+)
    28     600     N     (+)   (+)
    30     176     227     49   28％
    31     184     180     -4   -2％
    34     180     365     185   103％
N=负试验(+)=时间延长(没有数量：当前试验为负试验)(-)=时间缩短(没有数量：先前试验为负试验)n.c.=没有变化(没有数量：当前试验和先前试验都为负试验)表6 E2+P和E2在达到ST段下降所需时间方面的比较
    E2+P达到ST段下降所需时间
试验对象编号    E2+P   E2+P-E2     ％
    1     780     22     3％
    22     N     n.c.     n.c.
    24     N     n.c.     n.c.
    25     N     n.c.     n.c.
    28     N     n.c.     n.c.
    30     415     188     83％
    31     N     (+)     (+)
    34     377     12     3％
N=负试验(+)=时间延长(没有数量：当前试验为负试验)(-)=时间缩短(没有数量：先前试验为负试验)n.c.=没有变化(没有数量：当前试验和先前试验都为负试验)表7 E2和E2+P在达到ST段下降所需时间方面的比较
     E2达到ST段下降所需时间
试验对象编号     E2  E2-E2+MPA     ％
    1     N     (+)     (+)
    22     125     (-)     (-)
    24     N     n.c.     n.c.
    25     N     n.c.     n.c.
    28     N     n.c.     n.c.
    30     358     -57     -14％
    31     120     (-)     (-)
    34     N     (+)     (+)
N=负试验(+)=时间延长(没有数量：当前试验为负试验)(-)=时间缩短(没有数量：先前试验为负试验)n.c.=没有变化(没有数量：当前试验和先前试验都为负试验)表8 E2+MPA和E2在达到ST段下降所需时间方面的比较
               E2+MPA达到ST段下降所需时间
试验对象编号   E2+MPA  E2+MPA-E2     ％
    1     480     (-)     (-)
    22     75     -50     -40％
    24     180     (-)     (-)
    25     180     (-)     (-)
    28     360     (-)     (-)
    30     358     0     0％
    31     180     60     50％
    34     360     (-)     (-)
N=负试验(+)=时间延长(没有数量：当前试验为负试验)(-)=时间缩短(没有数量：先前试验为负试验)n.c.=没有变化(没有数量：当前试验和先前试验都为负试验)
在E2+P之前仅使用E2达到ST段下降所需的平均时间为348秒。使用E2+P达到ST段下降所需的平均时间却为416秒。当p值为0.03时，从统计学观点上看这种差异是很大的。正如上面表1-8所说明的，接受E2+P试验治疗的患者中有12位治疗效果要比仅使用E2的效果好。另外4位的治疗效果没有重大变化，每一位又做了关于这种研究的E2+P和在先E2间隔的负试验。比较起来，E2+MPA治疗导致11位患者显示出比仅服用E2差的治疗效果，只有4位接受E2+MPA治疗患者显示出治疗效果有所改进，另外1位接受E2+MPA治疗患者的治疗效果没有什么改进。
研究结果表明，和MPA不一样，使用孕酮能提高而不是降低雌激素对心肌局部缺血的治疗效果。这种研究结果有力地支持下述结论：和合成孕激素不一样，孕酮能用来冶疗或减轻局部缺血以及降低心血管系统发病率，或者治疗冠状动脉病变。
在本文提到的各种刊物和专利申请表明了与本发明相关的技术领域专家们的技术水平。在本文中介绍这些刊物和专利申请是为了引用，正如各种刊物和专利申请为了引用分别地和单独地进行介绍一样。
现已对本发明作了充分说明。对那些技术熟练的人员是显然的，在不违反本发明权利要求的精神或范围内可进行多种变化和改进。

Claims (25)

1．一种治疗或者减轻局部缺血的方法，包括对需要该种治疗的病人使用有效数量孕酮。
2．根据权利要求1所述的方法，其中，局部缺血为心肌局部缺血。
3．根据权利要求2所述的方法，其中，局部缺血为工作诱发的局部缺血。
4．一种保持或提高雌激素疗法在减轻局部缺血方面的有利效果的方法，包括对接受这种雌激素治疗的病人使用有效数量孕酮。
5．根据权利要求4所述的方法，其中，孕酮足以提高治疗效果。
6．根据权利要求5所述的方法，其中，是局部缺血为心肌局部缺血。
7．根据权利要求6所述的方法，其中，心肌局部缺血为工作诱发的心肌局部缺血。
8．根据权利要求7所述的方法，其中，受治疗者为妇女，并且孕酮是通过由交联着多羧酸聚合物和孕酮组成的药物输送系统在阴道内提供使用的。
9．根据权利要求8所述的方法，其中，聚合物为polycarbophil(由二乙烯基乙二醇交联着聚丙烯酸)。
10．根据权利要求8所述的方法，其中，受治疗者为经绝期妇女，每隔一天为她提供90毫克孕酮治疗。
11．根据权利要求1所述的方法，其中，受治疗者还在接受雌激素治疗。
12．根据权利要求2所述的方法，其中，受治疗者还在接受雌激素治疗。
13．根据权利要求3所述的方法，其中，受治疗者还在接受雌激素治疗。
14．根据权利要求12所述的方法，其中，雌激素疗法用来治疗心肌局部缺血。
15．根据权利要求13所述的方法，其中，雌激素疗法用来治疗工作诱发的心肌局部缺血。
16．一种治疗或减轻冠状动脉病变方法包括让需要作那种治疗的病人使用有效数量孕酮。
17．一种治疗或减轻心血管系统发病率的方法包括让需要作那种治疗的病人使用有效数量孕酮。
18．使用孕酮配制那些治疗或减轻局部缺血的药物。
19．根据权利要求18所述的用法，其中，局部缺血为心肌局部缺血。
20．根据权利要求19所述的用法，其中，心肌局部缺血为工作诱发的心肌局部缺血。
21．使用孕酮配制为保持或提高采用雌激素疗法减轻局部缺血所取得有利效果而用的辅助药物。
22．根据权利要求21所述的用法，其中，局部缺血为心肌局部缺血。
23．根据权利要求22所述的用法，其中，心肌局部缺血为工作诱发的心肌局部缺血。
24．使用孕酮和一种交联着多羧酸聚合物配制那些治疗或减轻局部缺血所用的药物。
25．根据权利要求24所述的方法，其中，聚合物为polycarbophil(由二乙烯基乙二醇交联着聚丙烯酸)。
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