MXPA99004130A - Progesterona para el tratamiento o la reduccion de isquemia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:proporciona un método para el tratamiento o la reducción de isquemia, o de la incidencia de eventos cardiovasculares, mediante la administración de progesterona. Se ha demostrado que la progesterona, a diferencia de las progestinas sintéticas, complementa, en lugarde disminuir, los efectos benéficos de la terapia con estrógeno, sobre la isquemia del miocardio en mujeres.

Description

PROGESTERONA PARA EL TRATAMIENTO O LA REDUCCIÓN DE ISQUEMIA Campo de la Invención Esta invención se refiere a la administración de progesterona para el propósito de tratar o reducir isquemia o incidencia de eventos cardiovasculares. Antecedentes La isquemia es una disminución en el suministro de sangre hacia un órgano, tejido, o parte del cuerpo, ocasionada por la constricción u obstrucción de los vasos sanguíneos. La isquemia con frecuencia está ligada con la enfermedad de las arterias coronarias, eventos cardiovasculares, angina, dolores de cabeza, u otros síntomas vasculares. La isquemia del miocardio es un problema particularmente prevaleciente para las mujeres en el período de la menopausia. El Estradiol 173 (E2) tiene propiedades antiisquémicas, y se ha sugerido para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria en las mujeres en la menopausia. Sin embargo, una gran proporción de mujeres en menopausia necesitan terapia auxiliar con progestinas, las cuales incluyen progesterona y las progestinas sintéticas, con el objeto de reducir la presentación de malignidad uterina. Las progestinas sintéticas, a diferencia de la progesterona, normalmente se pueden administrar de una manera efectiva oralmente, y de este modo, han sido la elección predominante sobre la progesterona misma, que es mínimamente activa cuando se administra oralmente. Un problema importante con el co-tratamiento utilizando progestina sintéticas, sin embargo, es que las progestinas sintéticas, tales como acetato de medroxi-progesterona (AMP) , tienden a revertir algunos o todos los efectos benéficos del estrógeno sobre la isquemia del miocardio. El uso de progestina en mujeres con problemas cardiovasculares con frecuencia se ha evitado, debido a los efectos negativos asociados con estos fármacos. El acetato de medroxi-progesterona es una de las progestinas más recetadas y probadas en la terapia de reemplazo de hormonas. El uso de una progestina en la terapia de reemplazo de hormonas, que realmente complemente, en lugar de interferir adversamente con, la terapia de reemplazo de estrógenos para mujeres con isquemia, por consiguiente, es de un interés particular. A diferencia de las progestinas sintéticas, la administración de progesterona misma proporciona este beneficio inesperado . Descripción de la Técnica Relacionada La terapia de reemplazo de estrógeno (TRE) en las mujeres post-menopáusicas, inhibe el desarrollo de ateroesclerosis, y reduce la frecuencia de los eventos cardiovasculares. Sin embargo, al mismo tiempo, la terapia de reemplazo de estrógeno prolongada sin oposición, tiene el potencial de ocasionar también efectos hiperplásticos y tal vez carcinomato-sos. Las progestinas se han utilizado durante mucho tiempo para proteger al endometrio de estos efectos perjudiciales de la terapia de reemplazo de estrógeno. Sin embargo, se sabe muy bien que las progestinas sintéticas actúan como sustancias vasoconstrictoras, para reducir los efectos cardioprotectores de la terapia de reemplazo de estrógeno en las mujeres postmenopáusicas. Esta es una preocupación principal acerca de la administración de progestina Ver, por ejemplo, Sarrel, P.M. , Menopause: The Journal of the North American Menopause Society. 2(4): 187-90 (1995) ("Tal vez la manera más segura de obtener los beneficios de la terapia de reemplazo de estrógeno, es utilizar una progestina no sistémica que actúe solamente en el revestimiento uterino") ; Sullivan, J.M. y colaboradores, Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4):193-99 (1995). Se demostró que el acetato de medroxiprogesterona disminuye el efecto benéfico de los estrógenos equinos conjugados sobre la vasomotilidad de las arterias coronarias ateroes-cleróticas inducidas por la dieta en simios. Williams, J. K. y colaboradores, Journal of the American Colleqe of Cardiolocry. 24(7): 1757-61 (1994). SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende la administración de progesterona para el tratamiento o la reducción de isquemia o de incidencia de eventos cardiovasculares, o para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias. A diferencia de las progestinas sintéticas, se demuestra que la progesterona reduce la isquemia. Por consiguiente, por ejemplo, se puede utilizar progesterona, pero no las progesti-ñas sintéticas, en la terapia de reemplazo de hormonas con efectos positivos, en lugar de efectos negativos, sobre el tratamiento de isquemia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El uso de progesterona como se enseña mediante la presente invención, es particularmente útil, por ejemplo, con pacientes que sufran terapia de reemplazo de estrógeno. La terapia de reemplazo de estrógeno para pacientes en menopausia con enfermedad arterial coronaria, con frecuencia está acompañada por la administración auxiliar de progestinas, para contrarrestar cualquier tendencia inducida por el estrógeno a promover la malignidad uterina. Sin embargo, las progestinas sintéticas, que normalmente son efectivas cuando se administran oralmente (a diferencia de la progesterona) , tienden a revertir cuando menos parcialmente los resultados benéficos demostrados por la terapia crónica con estrógeno sobre la isquemia del miocardio. De conformidad con lo anterior, con frecuencia se ha evitado el uso de progestinas en mujeres con problemas cardiovasculares. Sin embargo, ahora se ha demostrado que la progeste-roña mantiene o reduce, en lugar de incrementar, la isquemia.

Por ejemplo, en combinación con terapia de estrógenos se demuestra que la progesterona reduce adicionalmente la isquemia del miocardio. Un ejemplo específico detallado más adelante, reporta un estudio reciente que administró progesterona a mujeres menopáusicas que sufría terapia con estrógenos para el tratamiento de isquemia del miocardio inducida por el esfuerzo. La progesterona redujo la isquemia arriba y debajo de los beneficios de tratamiento logrados con el estrógeno solamente. Como podrá ser visto por los expertos en este campo, se puede variar fácilmente el modo de administración, así como la población de tratamiento objetivo, para lograr resultados positivos en un espectro bastante más amplio. No hay indicación alguna de que se deba esperar que el modo de administráción o la población objeto afecten a la eficacia final de la progestersna utilizada para el tratamiento o la reducción de isquemia. Se pueden evaluar rutinariamente diferentes vías de administración, así como dosificaciones específicas, a través de estudios de rangos de dosis tradicionales, para identificar fácilmente los regímenes de dosificación apropiados para pacientes o poblaciones específicas. La formulación de suministro de fármaco específica seleccionada y utilizada en el ejemplo que se encuentra más adelante, comprende una formulación de polímero de ácido poli-carboxílico reticulado, generalmente descrita en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,615,697 de Robinson (posteriormente en la presente, "la patente '697"), la cual se incorpora a la presente como referencia. Esta formulación se podría preparar con progesterona, para administrarse a las superficies mucosas, particularmente en una cavidad del cuerpo, como se describe adicionalmente en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,543,150 a Bologna y Levine (posteriormente en la presente, "la patente '150"), la cual se incorpora a la presente como referencia. En general, cuando menos aproximadamente el 80 por ciento de los monómeros del polímero en esta formulación deben contener cuando menos una funcionalidad de carboxilo. La sustancia reticulante debe estar presente en una cantidad tal que proporcione suficiente bioadhesión para permitir que el sistema permanezca unido a las superficies epiteliales objetivo durante un tiempo suficiente para permitir que tenga lugar la dosificación deseada. Para una administración vaginal, tal como en el ejemplo que se encuentra más adelante, de preferencia la formulación permanece unida a las superficies epiteliales durante un período de cuando menos aproximadamente 24 a 48 horas. Estos resultados se pueden medir clínicamente durante diferentes períodos de tiempo, probando muestras de la bóveda vaginal para determinar la reducción del pH debido a la presencia continua del polímero. Este nivel de bioadhesión se obtiene normalmente cuando la sustancia reticulante está presente en de aproximadamente el 0.1 al 6.0 por ciento en peso del polímero, prefiriéndose de aproximadamente el 1.0 al 2.0 por ciento en peso, siempre que resulte el nivel apropiado de bioadhesión. La bioadhesión también se puede medir mediante tensiómetros superficiales comercialmente disponibles utilizados para medir la fuerza adhesiva. Como se describe en la patente '150, la formulación del polímero se puede ajustar para controlar la velocidad de liberación de la progesterona, por ejemplo, variando la cantidad de sustancia reticulante en el polímero. Las sustancias reticulantes adecuadas incluyen divinilglicol, divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida, 3,4-dihidroxi-l,5-hexadieno, 2,5-dimetil-l,5-hexadieno, y sustancias similares. Un polímero preferido para utilizarse en esta formulación es el Polycarbophil, U.S.P, que está comercialmente disponible en B.F. Goodrich Speciality Polymers de Cleveland, OH, bajo el nombre comercial N0VE0NR-AA1. La United States Pharmacopeia, edición de 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, en las páginas 1240-41, indica que el policarbofilo es un ácido poliacrílico, reticulado con divinilglicol. Otros polímeros bioadhesivos útiles que se pueden utilizar en esta formulación de sistema de suministro de fármaco, se mencionan en la patente '697. Por ejemplo, éstos incluyen polímeros de poli-ácido acrílico reticulados con, por ejemplo, 3,4-dihidroxi-l,5-hexadieno, y polímeros de poli-ácido metacrílico reticulados con, por ejemplo, divinilbenceno. Normalmente, estos polímeros no se utilizarían en su forma de sal, debido a que esto disminuiría su capacidad bioadhesiva. Estos polímeros bioadhesivos se pueden preparar mediante técnicas convencionales de polimerización de radicales libres, utilizando iniciadores tales como peróxido de benzoilo, azobisisobutironitrilo, y similares. Las preparaciones de ejemplo de los bioadhesivos útiles se proporcionan en la patente *697. Adicionalmente, los aditivos enseñados en la patente '697, se pueden mezclar con el polímero reticulado en la formulación para una eficacia máxima o deseada del sistema de suministro, o para la comodidad del paciente. Estos aditivos incluyen, por ejemplo, lubricantes, sustancias plastificantes, conservadores, formadores de gel, aglutinantes, vehículos, sustancias colorantes, sustancias de control de sabor y/u olor, humectantes, sustancias de control de viscosidad, sustancias de ajuste del pH, y sustancias similares. COL-1620, la preparación específica utilizada en el estudio descrito en el ejemplo que se encuentra más adelante, consistió en lo siguiente: INGREDIENTE CANTIDAD (% en peso/volumen) Progesterona 8.00 Acido sórbico 0.08 Carbómero 934P 1.00 Policarbofilo 2.00 Glicerina 12.90 Aceite mineral 4.20 Glicérido de aceite de palmera hidrogenado 1.00 Agua purificada (el resto) El ácido sórbico es un conservador, que puede ser sustituido por cualquier otro conservador aprobado, tal como ácido benzoico o ácido propiónico. El Carbómero 934P es un formador de gel, que puede ser sustituido por otros formadores de gel, incluyendo, pero no limitándose a, Carbómero 974, Carbómero 980, metil celulosa o propil celulosa. La glicerina es un humectante; los humectantes alternativos incluyen, por ejemplo, propilenglicol o dipropi-lenglicol. El aceite mineral y el glicérido de aceite de palmera hidrogenado, son sustancias lubricantes; las alternativas incluyen, por ejemplo, cualquier aceite mineral o aceite vegetal, tal como aceite de cañóla, aceite de palmera, o aceite mineral ligero.

La preparación de la formulación involucra la hidratación de los polímeros, la mezcla separada de los ingredientes solubles en agua (la "fase polimérica"), y los ingredientes solubles en aceite (la "fase de aceite") , calentar y mezclar las dos fases, y la homogeneización de la mezcla. Todos los ingredientes del COL-1620 son bien conocidos y están fácilmente disponibles con los proveedores conocidos en la industria. La fase polimérica en general se puede preparar disolviendo el ácido sórbico en agua purificada (junto con un volumen excesivo de aproximadamente el 3 por ciento del volumen pretendido de agua, para tomar en cuenta las pérdidas por evaporación), de preferencia a 75-78°C. La solución se enfría, en general a la temperatura ambiente, y se agregan el policar-bofilo y el Carbómero 934P. Los polímeros se hidratan mezclándose durante varias horas, en general de aproximadamente 2 a 3 horas, hasta que se obtenga una mezcla polimérica de tipo de gel uniforme, suave, y exenta de grumos. Cuando se hidratan completamente los polímeros, se agrega la progesterona y se mezcla, hasta que se obtenga un suspensión homogénea. La fase de aceite en general se prepara fundiendo juntos el glicérido de aceite de palmera hidrogenado, la glicerina, y el aceite mineral. La mezcla se enfría a aproximadamente 60 °C, mientras que la fase polimérica se calienta a aproximadamente la misma temperatura.

Luego se agrega la fase de aceite a la fase polimérica, y las dos fases se mezclan completamente, produciendo un producto blanco cremoso uniforme con un pH en general de aproximadamente 3. Cuando se ha enfriado la mezcla, se desairea. El producto resultante es aséptico, debido a la naturaleza de la preparación, así como al pH y a la presencia de conservadores. Como podrá ser apreciado por los expertos en la materia, la composición de la formulación se puede variar para afectar ciertas propiedades de la formulación. Por ejemplo, la concentración del polímero bioadhesivo se puede ajustar para proporcionar mayor o menor bioadhesión. La viscosidad del gel se puede variar mediante la variación del pH, o cambiando la concentración del polímero o del formador de gel. Las concen-traciones relativas de los aceites, comparándose con el agua, se pueden variar para modular la velocidad de liberación de la progesterona desde el sistema de suministro de fármaco. El pH también se puede variar según sea apropiado, o para afectar la velocidad de liberación o la bioadhesividad de la formulación. EJEMPLO En un estudio cruzado reciente, las mujeres menopáusicas que sufrían de angina de pecho, recibieron un tratamiento dos veces a la semana de Estradiol 17 ß genérico: Estradiol 1 miligramo oralmente al día, durante 18 días, y luego Estradiol 2 miligramos oralmente al día por la duración del estudio. En el día 29, las pacientes recibieron, de acuerdo con una lista aleatoria, cualquiera de: (1) CO-1620, formulado como se describió anteriormente, una aplicación vaginal de progesterona en una dosis de 90 miligramos por aplicación para administrarse cada tercer día durante 12 días consecutivos (6 aplicaciones) , junto con tabletas de placebo de acetato de medroxiprogestero-na, para tomarse dos veces al día (24 tabletas en total) ; o (2) acetato de medroxiprogesterona, en tabletas de 5 miligramos, para tomarse dos veces al día (24 tabletas en total) , junto con una aplicación de progesterona vaginal de placebo para administrarse cada tercer día durante 12 días consecutivos (6 aplicaciones) . Cada uno de los dos grupos de pacientes recibieron entonces la serie de tratamiento alternativa - 16 días con Estradiol, en 2 miligramos oralmente al día sin una progestina, seguidos por 12 días tanto con el Estradiol como con el tratamiento de progesterona/acetato de medroxiprogesterona, con el placebo correspondiente, que no recibieron en la primera parte del estudio. Los sujetos eran mujeres, entre las edades de 45 y 70 años, que estaban en la post-menopausia, y con una vagina intacta. Las mujeres sufrían de angina de pecho, como fue confirmado mediante la demostración de una prueba de ejercicio positiva utilizando el protocolo de Bruce estándar, con una modificación - antes de iniciar la actividad del protocolo de Bruce, las pacientes caminaron durante 3 minutos a una veloci-dad de 2.73 kilómetros por hora. Las pacientes con angina inestable se excluyeron o se retiraron del estudio. Todas las pacientes sufrieron una prueba de ejercicio repetida en el día 28 (la primera etapa de estrógeno solamen-te) , 35 (Estrógeno más progesterona o acetato de medroxiprogesterona) , 56 (la segunda etapa con Estrógenos solamente) , y 63 (estrógeno más acetato de medroxiprogesterona o progesterona) . La prueba de ejercicio se hizo aproximadamente a la misma hora del día, utilizando el protocolo de Bruce como se mencionó anteriormente. Los nitratos diferentes de la nitroglicerina sublingual se retiraron un día antes del estudio; las sustancias del bloqueo del canal de calcio y de bloqueo 3-adrenérgico se retiraron 4 y 5 días de antemano, respectivamente. Transcurrieron cuando menos 6 horas entre el uso de la nitroglicerina sublingual y cada prueba de ejercicio. Se obtuvo un electrocardiograma de 12 conductores en reposo, cada minuto durante la prueba de ejercicio, al establecimiento de 1 milímetro de depresión del segmento ST, en el ejercicio pico, y cada minuto durante la recuperación. Los conductores V2, V5, y II se monitorearon continuamente, y se obtuvo un electrocardiograma completo de 12 conductores al final de cada etapa, al establecimiento de 1 milímetro de depresión plana del segmento ST, y en el ejercicio pico. Se midió la presión sanguínea sistólica y diastólica en reposo, y monitoreó cada 3 minutos durante el ejercicio y la recupera-ción. Se definió una respuesta positiva en el electrocardiograma en protocolo de estudio como una depresión del segmento ST horizontal, o con inclinación hacia abajo de cuando menos 1 milímetro a los 60 milisegundos después de que se presentara el punto J cuando menos en 6 complejos consecutivos. De otra manera, se determinó que la paciente tenía una "respuesta negativa" en esa etapa de la prueba. La prueba de ejercicio se concluyó en el punto de agotamiento físico, la depresión del segmento ST mayor de 3 milímetros, angina severa, disnea severa, arritmia compleja, o una declinación en la presión sanguínea sistólica mayor de 20 milímetros de Hg. Se registraron el tiempo de ejercicio total, el tiempo hasta la isquemia del miocardio, la duración de los cambios isquémicos en el electrocardiograma, el ritmo cardíaco, la presión sanguínea al establecimiento de 1 milímetro de depresión del segmento ST, la máxima depresión ST, y el tiempo de desarrollo de angina durante el ejercicio. Se evaluó el segmento ST, 60 milisegundos después del punto J, después de promediar la señal utilizando un sistema auxiliado por computadora en los 12 conductores. El conductor que mostró la mayor depresión del segmento ST en la prueba de ejercicio antes del tratamiento, fue el que se seleccionó para el análisis. Las pacientes que experimentaron una reacción adversa seria se retiraron inmediatamente de estudio. De conformidad con lo anterior, de las 18 pacientes que entraron a la fase de tratamiento de estudio, se retiraron dos pacientes debido a angina inestable durante la fase de acetato de medroxiprogeste-roña. Una paciente adicional, la paciente #22, desarrolló angina inestable durante la fase de acetato de medroxiprogesterona, pero fue el último intervalo de estudio para esa paciente, y el desarrollo se presentó después de la prueba de ejercicio final en el día 63. El análisis primario de los resultados se enfocó en el tiempo hasta 1 milímetro de depresión del segmento ST. El efecto del tratamiento se evaluó solamente en ausencia de un efecto llevado hacia adelante. El uso de períodos de introducción y deslavado de estrógeno permitió probar los primeros y segundos efectos llevados hacia adelante. La parte que se llevó hacia adelante de primer orden representa cualquier diferencia entre los grupos de la segunda línea base. La parte que se llevó hacia adelante de segundo orden representa cualquier tratamiento mediante interacción del período, ya sea debido a que hubiera una diferencia por llevarse hacia adelante o no. De otra manera, se analizó el efecto del tratamiento solamente para el primer período, como grupos paralelos ajustados sobre la línea base (período de introducción) . Se utilizó análisis de variación de dos vías (ANOVA) , incluyendo un factor el efecto de los tratamientos, e incluyendo el otro el efecto objeto. Los resultados fueron como sigue: TABLAS 1-4. CRINONA CONTRA ACETATO DE MEDROXIPROGES-TERONA EN MUJERES ESTROGENIZADAS CON ANGINA ESTABLE CRÓNICA -TIEMPO HASTA 1 MILÍMETRO DE DEPRESIÓN DEL SEGMENTO ST (en segundos) . MUJERES QUE RECIBIERON PRIMERO ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA TABLA 1 TABLA 2 E2 + ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA CONTRA E2 TABLA 3 E2 CONTRA E2 + ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA TABLA 4 E2+P CONTRA E2 N = Prueba negativa (+) alargamiento del tiempo (ninguna cantidad: la prueba actual fue negativa) (") acortamiento del tiempo (ninguna cantidad: la prueba anterior fue negativa) n.c. sin cambios (ninguna cantidad: las pruebas tanto anterior como actual fueron negativas) .

TABLAS 5-8. CRINONA CONTRA ACETATO DE MEDROXIPROGES-TERONA EN MUJERES ESTROGENIZADAS CON ANGINA ESTABLE CRÓNICA -TIEMPO HASTA 1 MILÍMETRO DE DEPRESIÓN DEL SEGMENTO ST (en segundos) . MUJERES QUE RECIBIERON PRIMERO P TABLA 5 TABLA 6 E2 + P CONTRA E2 TABLA 7 E2 CONTRA E2 + P TABLA 8 E2+ ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA CONTRA E2 N = Prueba negativa (+) = alargamiento del tiempo (ninguna cantidad: la prueba actual fue negativa) (-) = acortamiento del tiempo (ninguna cantidad: la prueba anterior fue negativa) n.c. = sin cambios (ninguna cantidad: las pruebas tanto anterior como actual fueron negativas) . El tiempo promedio hasta la depresión ST para E2 solamente, antes de E2 + P, fue de 348 segundos. El tiempo promedio hasta la depresión ST para E2 + P fue de 416 segundos. Esta diferencia fue estadísticamente significativa, con un valor p de 0.03. Como se demuestra en las Tablas 1 a 8 anteriores, 12 de los sujetos de prueba demostraron una mejora cuando se administraba E2 + P, comparándose con E2. Cada uno de los otros cuatro sujetos no demostraron un cambio cuantifi-cable, teniendo cada uno pruebas negativas tanto para E2 + P como para los intervalos E2 anteriores del estudio. En un agudo contraste, la administración de E2 + acetato de medroxiprogesterona dio como resultado que 11 sujetos exhibieran resultados peores comparándose con E2. Solamente cuatro de los sujetos con E2 + acetato de medroxiprogesterona exhibieron una mejora; un sujeto no demostró cambios. Los resultados del estudio demuestran que la administración de progesterona, a diferencia del acetato de medroxi-progesterona, complementa, en lugar de disminuir, los efectos benéficos de la terapia con estrógeno sobre la isquemia del miocardio. Estos resultados apoyan la conclusión de que la progesterona, a diferencia de las progestinas sintéticas, se puede utilizar para el tratamiento o la reducción de isquemia o de incidencia de eventos cardiovasculares, o para el tratamiento de enfermedad arterial coronaria. Cualquiera y todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionados en esta memoria descriptiva, indican el nivel de experiencia de los expertos en la materia a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente se incorporan a la presente como referencia, hasta el mismo grado en que si cada publicación o solicitud de patente individual se hubiera indicado de una manera específica e individual como incorporada como referencia. Habiendo descrito ahora completamente la invención, podrá ser visto por los expertos en este campo que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (24)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento o la reducción de isquemia, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite de ese tratamiento, una cantidad efectiva de progesterona.
2. 2. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque la isquemia es isquemia del miocardio.
3. 3. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2 , caracterizado porque la isquemia es inducida por esfuerzo.
4. 4. Un método para incrementar los efectos benéficos de la terapia con estrógeno, para reducir la isquemia, el cual comprende administrar a un sujeto que reciba esa terapia de estrógeno, una cantidad efectiva de progesterona.
5. 5. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizado porque la isquemia es isquemia del miocardio.
6. 6. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque la isquemia del miocar-dio es inducida por esfuerzo.
7. 7. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque el sujeto es una mujer, y la progesterona se suministra vaginalmente por medio de un sistema de suministro de fármaco que comprende un polímero de ácido poli-carboxílico reticulado y progesterona.
8. 8. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 7, caracterizado porque el polímero es policar-bofilo.
9. 9. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 7, caracterizado porque la mujer es menopáusica, y se suministran aproximadamente 90 miligramos de progesterona cada tercer día.
10. 10. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está sufriendo terapia con estrógeno.
11. 11. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizado porque el sujeto está sufriendo terapia con estrógeno.
12. 12. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 3, caracterizado porque el sujeto está sufriendo terapia con estrógeno.
13. 13. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 11, caracterizado porque la terapia con estrógeno se pretende para el tratamiento de la isquemia del miocar-dio.
14. 14. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 12, caracterizado porque la terapia con estrógeno se pretende para el tratamiento de isquemia del miocardio inducida por el esfuerzo.
15. 15. Un método para el tratamiento o la reducción de enfermedad arterial coronaria, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite de ese tratamiento, una cantidad efectiva de progesterona.
16. 16. Un método para el tratamiento o la reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite de ese tratamiento, una cantidad efectiva de progesterona.
17. 17. El uso de progesterona para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la reducción de isquemia.
18. 18. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 17, caracterizado porque la isquemia es isquemia del miocardio.
19. 19. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizado porque la isquemia del miocardio es isquemia del miocardio inducida por el esfuerzo.
20. 20. El uso de progesterona para la preparación de una composición farmacéutica, para incrementar los efectos benéficos de la terapia con estrógeno para la reducción de isquemia.
21. 21. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 20, caracterizado porque la isquemia es isquemia del miocardio.
22. 22. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizado porque la isquemia del miocardio es isquemia del miocardio inducida por el esfuerzo.
23. 23. El uso de progesterona y de un polímero de ácido poli-carboxílico reticulado, para la preparación de una composición farmacéutica, para el tratamiento o la reducción de isquemia.
24. 24. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizado porque el polímero es policar-bofilo.