UA79421C2 - Progestin therapy with regular menstrual bleeding - Google Patents
Progestin therapy with regular menstrual bleeding Download PDFInfo
- Publication number
- UA79421C2 UA79421C2 UA2000052805A UA2000052805A UA79421C2 UA 79421 C2 UA79421 C2 UA 79421C2 UA 2000052805 A UA2000052805 A UA 2000052805A UA 2000052805 A UA2000052805 A UA 2000052805A UA 79421 C2 UA79421 C2 UA 79421C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- progestin
- progesterone
- bleeding
- administration
- water
- Prior art date
Links
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title claims abstract description 162
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 title description 39
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 10
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 60
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010051909 Endometrial atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 4
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 abstract description 17
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 abstract description 8
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 abstract description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 39
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 25
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 8
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- -1 cyclic progestin Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexa-1,5-diene Chemical compound CC(=C)CCC(C)=C DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 206010049513 Luteal phase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000008195 breast development Effects 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується способу прогестинотерапії шляхом стимулювання переважно регульованої 2 кровотечі, аніж нерегулярної і непередбаченої кровотечі, котрим звичайно супроводжується введення прогестину.The present invention relates to a method of progestin therapy by stimulating mainly regulated 2 bleeding, rather than irregular and unpredictable bleeding, which is usually accompanied by the introduction of progestin.
Прогестерон являє собою природний стероїд, який є головним стероїдом, що виділяється жінками протягом їх репродуктивного віку. Цей стероїд був широко вивчений і встановлено, що він є головним попередником у біосинтезі більшості інших стероїдів, особливо глюкокортикоїдів, андрогенів і естрогенів. Прогестерон також 70 стимулює розвиток матки і деяку кількість специфічних змін у ендометрії і міометрії. Він є важливим для росту децидуальної тканини і диференціації лю-мінальної і залозистої епітеліальної тканини. Прогестерон також грає особливу роль при вагітності, включаючи розвиток грудей, інгібування скоротності матки, зберігання вагітності, імунологічний захист ембріона і інгібування синтезу простагландину.Progesterone is a natural steroid that is the main steroid secreted by women during their reproductive years. This steroid has been extensively studied and found to be a major precursor in the biosynthesis of most other steroids, especially glucocorticoids, androgens, and estrogens. Progesterone also 70 stimulates the development of the uterus and some specific changes in the endometrium and myometrium. It is important for the growth of decidual tissue and the differentiation of luminal and glandular epithelial tissue. Progesterone also plays a special role in pregnancy, including breast development, inhibition of uterine contractility, maintenance of pregnancy, immunological protection of the embryo, and inhibition of prostaglandin synthesis.
Прогестини включають природний прогестин, прогестерон, а також такі синтетичні прогестини, як 12 медроксипрогестерон ацетат (МРА). Прогестини використовують у фармацевтиці для лікування ряду таких клінічних порушень, як дефіцит лютеїнової фази, дисфункціональна маткова кровотеча, ендометріоз, ендометріальна карцинома, доброякісне захворювання грудей, прееклампсія, і для сприяння іп мйго заплідненню, запобігання передчасного викидню і зменшення поширення ендометріальної гіперплазії при естрогенозаміщувальній терапії (ЕКТ).Progestins include the natural progestin, progesterone, as well as synthetic progestins such as 12-medroxyprogesterone acetate (MPA). Progestins are used in pharmaceuticals for the treatment of a number of clinical disorders such as luteal phase deficiency, dysfunctional uterine bleeding, endometriosis, endometrial carcinoma, benign breast disease, preeclampsia, and to promote intrauterine insemination, prevent premature miscarriage, and reduce the spread of endometrial hyperplasia during estrogen replacement therapy ( ECT).
Звичайно найбільше використовуваними засобами, що стосуються гестагенних засобів, є синтетичні прогестини, що супроводжуються такими небажаними побічними ефектами, як депресія й затримання води.Of course, the most widely used progestogen agents are synthetic progestins, which are associated with undesirable side effects such as depression and water retention.
Додатково, багато синтетичних прогестинів, що походять від 19-нортестостерону, анулюють (обертають) позитивні впливи естрогену на рівні ліпопротеїнів високої густини (НОЇ). На противагу цьому, природний прогестерон не викликає затримання води, рідко асоціюється з депресією і не робить несприятливих впливів на с 29 рівні ліпідів. Ге)Additionally, many synthetic progestins derived from 19-nortestosterone reverse (reverse) the positive effects of estrogen on high-density lipoprotein (HDL) levels. In contrast, natural progesterone does not cause water retention, is rarely associated with depression, and has no adverse effects on c 29 lipid levels. Gee)
Існує багато труднощів при введенні пацієнтам природного прогестерону у відношенні відповідних рівнів у сироватці і тканині. При введенні перорально прогестерон швидко метаболізується |див., наприклад, Адіеста Н. і Магійп Р. 9., єбегоїа Віоспет., у) 3,231-244 (19801; і Махзгоп МУ.5. і Нагогоме .).Т., РепйіїЇ. 5іегії, 44, 622-626 (19851).There are many difficulties in administering natural progesterone to patients in terms of appropriate serum and tissue levels. When administered orally, progesterone is rapidly metabolized | see, for example, Adiesta N. and Magiip R. 9., Ebegoia Viospet., y) 3,231-244 (19801; and Makhzgop MU.5. and Nagogome .). T., Repiiyi. 5iegii, 44, 622-626 (19851).
Також намагалися вводити прогестини ректально при використанні доз 25мг і 100О0мг природного -- прогестерону, причому пікових рівнів у плазмі досягали через 4-8 годин після введення, після чого відбувалося Га поступове зниження, проте, зберігання стабільного рівня в плазмі при введенні цим шляхом було утрудненимThey also tried to introduce progestins rectally using doses of 25 mg and 10000 mg of natural progesterone, and peak plasma levels were reached 4-8 hours after administration, after which a gradual decrease occurred, however, maintaining a stable plasma level when administered by this route was difficult
ІМахвоп МУ.5., Сіїпісаї Обрвеїеї, Супесої., ЗО, 465-477 (1987); Мійив 5.). і допапззоп Е.О.В., Ат. У. Обрвіеї. -IMakhvop MU.5., Siipisai Obreveii, Supesoi., ZO, 465-477 (1987); Miyiv 5.). and dopapzzop E.O.V., At. U. Eyebrows. -
Супесо)., 110. 470-479 (19711). Результатом під'язичного введення була швидка поява прогестерону в сироватці, Ге»! що досягає пікових значень, аж до десятикратно перевищуючих базові рівні, проте, повернення до базових рівнів 3о відбувався протягом двадцятьох чотирьох годин |(МіПапцема В. і ін., Репії. Зіегії.,, 35, 433-437 (19811). При в введенні через ніс, використовуючи дози 20мг і ЗОмг, досягали низьких максимальних концентрацій 2,1 і 4 нг/мл, відповідно, приблизно за 30 і 240 хвилин, відповідно.Supeso)., 110. 470-479 (19711). The result of sublingual administration was the rapid appearance of progesterone in the serum, Ge! which reaches peak values up to tenfold exceeding the base levels, however, the return to the base levels 3o occurred within twenty-four hours (MiPaptsema V. et al., Repii. Ziegii.,, 35, 433-437 (19811). When in nasal administration, using doses of 20 mg and 30 mg, reached low peak concentrations of 2.1 and 4 ng/ml, respectively, at approximately 30 and 240 minutes, respectively.
Були зроблені спроби введення прогестерону внутрішньом'язово в дозах по 100мг, що дозволяло досягати « концентрацій у сироватці 40-Б5Онг/мл за два-вісім годин (|МіПие 5.)У. і Уопапззоп Е.О.В., Ат. 9. бСупесо)ї., З 40410, 470-479 (19711). Таке введення показало, що такі ін'єкції потрібно робити кожний день або через день, с щоб досягти результатів (М/піепеад М. і Содітее М. у Ногтопе Керіасетепі Тпегару, Спигепії! І іміпдзіоп з» Едіприго, 1992р., 91с.). Було також випробувано підшкірне введення за допомогою шести пілюль, що містять по 100мг прогестерону, імплантованих жінкам після дітородіння (Стохайо Н.В. і ін., Асіа Епдосптої!., 100, 630 (19821). Рівні прогестерону досягали пікового значення 4,4нг/мл протягом першого тижня після введення і складали середній піковий рівень 1,У9нг/мл протягом шести місяців після імплантації. Прогестинові імплантати 7 були недоцільні в циклічній терапії і, крім того, не були досягнуті фізіологічні рівні прогестину. Під (Те) "циклічною терапією розуміють, що час від часу вводять прогестин, звичайно протягом частини кожного 28-денного циклу або кожного календарного місяця. Наприклад, циклічне введення може бути щоденним або ть через день, тільки в дні з 15 по 20 кожного 28-денного циклу або тільки в перші п'ять днів кожного місяця. ка 20 Під "постійною" або "безперервною" терапією розуміють, що лікарський засіб уводять регулярно, у всякому разі ще його вводять, безвідносно, щодня, через день, раз у тиждень або іншим чином, наприклад, у випадку 28-денного циклу або календарного місяця.Attempts were made to introduce progesterone intramuscularly in doses of 100 mg, which made it possible to reach serum concentrations of 40-B5Ong/ml in two to eight hours (|MiPie 5.)U. and Uopapzzop E.O.V., At. 9. bSupeso)i., Z 40410, 470-479 (19711). Such an introduction showed that such injections should be made every day or every other day, with to achieve results (M/pieped M. and Soditee M. in Nogtop Keriasetepi Tpegaru, Spigepia! I imipdziop z" Ediprigo, 1992, 91 p.) . Subcutaneous administration was also tested using six pills containing 100 mg of progesterone each implanted in women after childbirth (Stohaio N.V. et al., Asia Epdosptoi!., 100, 630 (19821). Progesterone levels reached a peak value of 4.4 ng /ml during the first week after insertion and averaged a peak level of 1.U9ng/ml during the six months after implantation. Progestin implants 7 were inappropriate for cyclic therapy and, moreover, physiological progestin levels were not achieved. Under (Te) "cyclic therapy It is understood that the progestin is administered from time to time, usually during a portion of each 28-day cycle or each calendar month. For example, cyclic administration may be daily or every other day, only on days 15 through 20 of each 28-day cycle, or only on the first five days of each month. ka 20 "Continuous" or "continuous" therapy means that the drug is administered regularly, in any case it is still administered, regardless, daily, every other day, once a week or otherwise, for example, in the case of a 28-day cycle or a calendar month.
Показано, що локально застосовуваний радіоактивний прогестерон може абсорбуватися Через шкіруIt has been shown that topically applied radioactive progesterone can be absorbed through the skin
ІМацймаївз-дагмів і ін., Ргодевіегопе, 4). Сійп. ЕпаосгіпоЇ. Мейар., 29, 1580-1587 (19691). Мічені метаболіти 52 виділялися в сечі протягом 48 годин після локального введення. Проте, абсорбція складала тільки 1095 від (ФІ використовуваної дози. Висока жиророзчинність прогестерону є відповідальною за пролонговане утримання цього стероїду, і екстенсивний локальний метаболізм знижує системний ефект стероїду. Показано, що обробка о шляхом локального нанесення прогестерону на груди не викликає істотних ендометріальних ефектів |(ЗйткК-УУагеIMatsymayivz-daghmiv and others, Rgodeviegope, 4). Siip. Epaoshypoi. Meyar., 29, 1580-1587 (19691). Labeled metabolites 52 were excreted in the urine within 48 hours after local administration. However, the absorption was only 1095 of (FI of the dose used. The high lipid solubility of progesterone is responsible for the prolonged retention of this steroid, and extensive local metabolism reduces the systemic effect of the steroid. It has been shown that treatment by local application of progesterone to the breast does not cause significant endometrial effects |( ZytkK-UUage
К. і ін., У. Сііп. Епдосгіп. Мегйаб., 44, 771-774 (19771). 60 Прогестини також уводили вагінально постменопаузальним жінкам, що одержують естрогенозаміщувальну терапію. Введення 5Омг/мл прогестерону в суспензії, що містить карбоксиметилцелюлозу і метилцелюлозу, що уводили в піхву, характеризувалося швидкою абсорбцією прогестерону через вагінальну слизову оболонку.K. and others, U. Siip. Epdoship Megyab., 44, 771-774 (19771). 60 Progestins have also been administered vaginally to postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy. The introduction of 5Omg/ml of progesterone in a suspension containing carboxymethylcellulose and methylcellulose, which was introduced into the vagina, was characterized by rapid absorption of progesterone through the vaginal mucosa.
Відбувалася негайна поява гормону в периферичній циркуляції (кровотоці), що має результатом 10-кратне перевищення базових рівнів у сироватці (0,34нг/мл) через 15 хвилин. Пікових рівнів досягали через 1 або 2 бо години після введення і це означалр 30-40-кратне перевищення базових рівнів (12,25нг/мл). Рівні в сироватці залишалися при цьому значенні протягом найближчих семи годин, знижуючись протягом найближчих 10 годин до 3,б8нг/мл |МіШапиема В. і ін., Репйії. (епі, 35, 433-437 (19811). Це говорить про те, що абсорбція прогестинів посилюється також у жінок, яких піддано естрогензаміщувальній терапії.There was an immediate appearance of the hormone in the peripheral circulation (blood stream), resulting in a 10-fold excess of baseline serum levels (0.34 ng/ml) after 15 minutes. Peak levels were reached 1 or 2 hours after administration and this meant a 30-40-fold increase in baseline levels (12.25 ng/ml). Serum levels remained at this value for the next seven hours, decreasing during the next 10 hours to 3.b8ng/ml | MiShapiem V. et al., Rep. (epi, 35, 433-437 (19811). This suggests that the absorption of progestins is enhanced also in women who are subjected to estrogen replacement therapy.
Як описано в (патенті США 5543150), що включений у даний опис як посилання, у даний час показано, що використовувана відповідно до зазначеного винаходу біоадгезивна композиція може забезпечувати локальне вагінальне введення прогестинів до досягнення значних локальних рівнів лікарського засобу, у той час як рівні в сироватці підтримуються достатньо низькими, щоб найвищою мірою уникнути небажаних побічних ефектівAs described in (U.S. Patent 5,543,150), incorporated herein by reference, it has now been shown that the bioadhesive composition used in accordance with the present invention can provide local vaginal delivery of progestins until significant local drug levels are achieved, while levels in serum levels are kept low enough to avoid undesirable side effects to the greatest extent
Їдив. також МУУатеп М.Р. і ін., ЕмаЇІсайоп ої Стіпопео, а Тгапзмадіпайу Аадтіпівіегей Ргодевзіегопе Сопіавіпіпд 70 Віоадпезіме Сеї, іп Муотеп мжісп Зесопдагу Атепоїтпеа, Арзігасі, подано на восьмому Міжнародному Конгресі з менопаузи, Сідней, Австралія, 1996р.). І як описується в заявці на (патент США з порядковим номером 08/743153), що включений у даний опис як посилання, також показано, що прогестерон може бути введений із метою лікування або ослаблення ішемії або зменшення серцево-судинних порушень.went also MUUatep M.R. et al., EmaYiIsayop oi Stipopeo, a Tgapzmadipaiyu Aadtipiviegei Rgodevziegope Sopiavipipd 70 Vioadpezime Sei, ip Muotep mzhisp Zesopdagu Atepoitpea, Arzigashi, presented at the Eighth International Congress on Menopause, Sydney, Australia, 1996). And as described in the application to (US Patent Serial No. 08/743153), which is incorporated herein by reference, it is also shown that progesterone can be administered to treat or attenuate ischemia or reduce cardiovascular abnormalities.
Лікування менопаузальних і постменопаузальних жінок, що включає уведення прогестинів у циклічній /5 асоціації з естрогеном, викликає фізіологічну послідовність ендометріальних змін, із котрими звичайно стикаються в менструальному циклі. Шляхом таких обробок звичайно вводять прогестини, звичайно щодня, протягом періоду часу приблизно в дні з 10 по 14 кожного місяця. Проте, абстинентна кровотеча, що є результатом такого введення, є типово нерегулярною | непередбаченою і часто починається передчасно, приблизно на четвертий день після першої дози прогестину див. Агспег О.Р. і ін.. Віведіпд РабКегпв іп Рові-тепорайза! МУМотеп Такіпу Сопіїписиз Сотбріпей ог Зедцепіїа! Кедітепе ої Сопідаєеа Евігодеп5 м/сTreatment of menopausal and postmenopausal women, which includes the administration of progestins in cyclic /5 association with estrogen, causes a physiological sequence of endometrial changes that are usually encountered in the menstrual cycle. Through such treatments, progestins are usually administered, usually daily, for a period of time approximately on days 10 to 14 of each month. However, withdrawal bleeding resulting from such administration is typically irregular unpredictable and often begins prematurely, about the fourth day after the first dose of progestin, see Agspeg O.R. etc.. Vivedipd RabKegpv ip Rovi-teporaiza! MUMotep Takipu Sopiipysiz Sotbripei og Zedcepiia! Keditepe oi Sopidaeea Evigodep5 m/s
Меадгохургодезіегопе Асегйай(е, ОБзівї. Супесої!., 83, 686-692 (19941).Meadgohurgodeziegope Asegyai(e, OBzivyi. Supesoi!., 83, 686-692 (19941).
Даний винахід стосується способу циклічного вагінального введення прогестинів щодня при анулюванні значних несприятливих побічних ефектів, щоб уникнути мігруючої, часто щомісячної абстинентної кровотечі, звичайно асоційованої з циклічною обробкою прогестином, і замість цього забезпечити регулярну абстинентну с ов Кровотечу після завершення періоду введення прогестину. Таким чином, винахід забезпечує сприятливі впливи циклічної прогестинотерапії без незручності й ускладнень нерегулярної абстинентної кровотечі і без звичайних і) побічних ефектів.The present invention relates to a method of cyclic vaginal administration of progestins daily while canceling significant adverse side effects in order to avoid the migratory, often monthly withdrawal bleeding usually associated with cyclic progestin treatment, and instead provide regular withdrawal bleeding after the end of the progestin administration period. Thus, the invention provides the beneficial effects of cyclic progestin therapy without the inconvenience and complications of irregular withdrawal bleeding and without the usual i) side effects.
Даний винахід також стосується способу постійного вагінального введення для підтримування повної аменореї при анулюванні значних несприятливих побічних ефектів. Таким чином, винахід забезпечує повну «- зо аменорею без періодичної переривчастої кровотечі або виділення невеличкої кількості крові з піхви, що часто спостерігається при використанні інших засобів, протягом часу від трьох до шести місяців, і без значних с несприятливих побічних ефектів, що часто є результатом інших засобів. «ЕThe present invention also relates to a method of continuous vaginal administration to maintain complete amenorrhea while canceling significant adverse side effects. Thus, the invention provides complete amenorrhea without periodic intermittent bleeding or discharge of a small amount of blood from the vagina, which is often observed with the use of other means, for a period of three to six months, and without significant adverse side effects, which are often the result other means. "IS
Фігура 1 ілюструє характер кровотечі, що викликана дозою 45мг прогестину (СКІМОМЕо, гель із 4905 прогестерону), циклічно вводимою вагінально щодня. б»Figure 1 illustrates the pattern of bleeding caused by a dose of 45 mg of progestin (SKIMOMEo, a gel of 4905 progesterone) cyclically administered vaginally daily. b"
Фігура 2 ілюструє характер кровотечі, що викликана дозою 45мг прогестину (СКІМОМЕОо, гель із 495 (ЮК. прогестерону), циклічно вводимою вагінально через день, як повідомляється |(МУаїтеп М.Р. і ін., ЕмаІцайоп оїFigure 2 illustrates the nature of bleeding caused by a dose of 45 mg of progestin (SKIMOMEO, a gel of 495 (UK. of progesterone), cyclically administered vaginally every other day, as reported |
Стіпопео, а ТгапзуадіпаПйу Аатіпівіегеа Ргодевіегопе Сопіаіпіпуд Віоадпевзіме Сеї, іп Муотеп мжісп ЗесопадагуStipopeo, a TgapzuadipaPyu Aatipiviegea Rgodeviegope Sopiaipipud Vioadpevzime Sei, ip Muotep mzhisp Zesopadagu
Атепогтеа, Абрзігасі, подано на восьмому Міжнародному Конгресі по менопаузі, Сідней, Австралія, 1996р..Atepogtea, Abrzigasi, presented at the Eighth International Congress on Menopause, Sydney, Australia, 1996.
Фігура З ілюструє характер кровотечі, що викликана дозою У9Омг прогестину (СКІМОМЕо, гель із 8905 « прогестерону), циклічно вводимою вагінально через день, також, як повідомляється |(ММагеп М. Р. і ін. з с Емаїцчайнйоп ої Стіпопео, а Тгапзуадіпа|у Аатіпівіегед Ргодезіегопе Сопіаіпіпд Віоазапевзіме Сеї, іп М/отеп місп . Зесопдагу Атепо!їтпеа, Абрзігасі, подано на восьмому Міжнародному Конгресі з менопаузи, Сідней, Австралія, «» 1996р.). у Даний винахід стосується способу обробки (лікування) прогестинами, що включає використанняFigure C illustrates the pattern of bleeding caused by a dose of U9Omg of progestin (SKIMOMEo, a gel of 8905 "progesterone), cyclically administered vaginally every other day, also as reported | in Aatipivieged Rgodesiegope Sopiapipd Viozapevzime Sei, ip M/otep misp . Zesopdagu Atepo!itpea, Abrzigas, presented at the Eighth International Congress on Menopause, Sydney, Australia, "" 1996). The present invention relates to a method of treatment (treatment) with progestins, which includes the use
Терапевтично ефективної кількості прогестину для вагінального введення менопаузальним і -І постменопаузальним жінкам у поліпшеному режимі, щоб стимулювати регулярну абстинентну кровотечу.A therapeutically effective amount of progestin for vaginal administration to menopausal and postmenopausal women in an improved regimen to stimulate regular withdrawal bleeding.
Щоденне вагінальне дозування СКІМОМЕо, гелю з 495 прогестерону, естрогенізованим жінкам демонструє і, виникнення ендометріальної трансформації, проте, щомісячна абстинентна кровотеча, що відбувається їх послідовно і передбачена виключно після введення прогестину, є повною тільки після дійсної "абстиненції" від уведеного прогестину. о Даний винахід також стосується способу обробки прогестинами, що включає використання терапевтично як ефективної кількості прогестину для вагінального введення менопаузальним і постменопаузальним жінкам у поліпшеному режимі для підтримування аменореї. У цьому варіанті втілення система доставки лікарського засобу до ділянки дії включає водонерозчинний зшитий полімер на основі полікарбонової кислоти, що набухає у в Воді та 4мас.бо прогестину. Пропонується скоріше постійна, аніж циклічна, асоціація естрогенів і прогестинів для | менопаузальних і постменопаузальних жінок, щоб цілком уникнути щомісячної абстинентної кровотечіDaily vaginal dosing of SKIMOMEo, a gel with 495 progesterone, to estrogenized women also shows the occurrence of endometrial transformation, however, the monthly withdrawal bleeding, which occurs consecutively and is predicted exclusively after the introduction of progestin, is complete only after a real "abstinence" from the introduced progestin. o The present invention also relates to a method of treatment with progestins, which includes the use of a therapeutically effective amount of progestin for vaginal administration to menopausal and postmenopausal women in an improved regimen for maintaining amenorrhea. In this embodiment, the drug delivery system to the site of action includes a water-insoluble cross-linked polymer based on polycarboxylic acid that swells in water and 4 wt.bo of progestin. A constant, rather than cyclic, association of estrogens and progestins is proposed for | menopausal and postmenopausal women to completely avoid monthly withdrawal bleeding
Ф) (Аг22амжі А.)., де Ледіег О., Мадіпа! Ргодевзіегопе СеіІ-разей Сопіписиз Сотбріпей НКТ аз ап Атепоїтепйіс ка Кедітеп, подано на ІМ Європейському Конгресі по менопаузі. Відень, жовтень 1977р.)|. Постійне, або регулярне, уведення прогестинів протягом усього місяця без перерви стимулює аменорею, або абсолютну відсутність бо кровотечі. Проте, саме через викликану вагітністю аменорею, постійне введення прогестинів не викликає часто бажаних фізіологічних ендометріальних змін, пов'язаних із менструальним циклом, протягом якого ендометрій створенню. Замість цього ендометрій знаходиться в стані атрофії, що зберігається.F) (Ag22amzhi A.)., de Ladyeg O., Madipa! Rgodevziegope SeiI-razei Sopipysyz Sotbripei NKT az ap Atepoitepiis ka Keditep, presented at the 1st European Congress on Menopause. Vienna, October 1977.)|. Continuous, or regular, administration of progestins throughout the month without a break stimulates amenorrhea, or the absolute absence of bleeding. However, precisely because of pregnancy-induced amenorrhea, the constant introduction of progestins does not cause the often desirable physiological endometrial changes associated with the menstrual cycle, during which the endometrium is created. Instead, the endometrium is in a state of persistent atrophy.
Навіть коли ендометріальну атрофію, і таким чином, аменорею, бажано підтримувати, безперервне щоденне вагінальне введення прогестинів нездійсниме і важке. Автори також вивчали властивості тривалого виділення б5 Гелю з прогестином, як описано в Іпатенті США 5543150), і досягали постійного маткового "оголення" для постійного введення прогестерону при обмеженні вагінальних уведень до прийнятного введення двічі на тиждень. СКІМОМЕо, гель із 895 прогестерону, що випускається (МУуейй-Ауегві І арогагіез, Філадельфія,Even when endometrial atrophy, and thus amenorrhea, is desirable to maintain, continuous daily vaginal administration of progestins is impractical and difficult. The authors also studied the long-release properties of b5 Gel with progestin as described in U.S. Patent 5,543,150) and achieved permanent uterine "exposure" for continuous progesterone administration while limiting vaginal administration to an acceptable twice-weekly administration. SKIMOMEo, 895 Progesterone Release Gel (MUuey-Auegwi I Arogagiez, Philadelphia,
Пенсільванія), показаний для підтримування аменореї шляхом дозування два рази на тиждень жінкам, які вже отримують постійну крізьшкірну естрогенотерапію. Досягнута і підтримувана цим уведенням ендометріальна атрофія також виражається високою поширеністю аменореї і тонким ендометрієм, як показує ультразвукове дослідження. Цей простий, неважкий режим лікування, позбавлений загальновідомих побічних ефектів і проблем, із якими зштовхуються при використанні синтетичних прогестинів або при введенні перорально, являє собою новий клінічний вибір для менопаузальних і постменопаузальних жінок, що бажають цілком уникнути абстинентної кровотечі, поки одержують прогестини |див. Рапспіп К., де 7едіег ОО. і ін., Тгапзуадіпаї 7/0 Аатіпівігайоп ої Ргодевіегопе Оозе-гезропзе Оайа Зиррог а ГРігві Оіегіпе Раз5 ЕПесі, Оргії. бупесо!., 90, 396-401 (19971).Pennsylvania) is indicated for the maintenance of amenorrhea by twice-weekly dosing in women already receiving continuous transdermal estrogen therapy. The endometrial atrophy achieved and maintained by this introduction is also expressed by a high prevalence of amenorrhea and a thin endometrium, as shown by ultrasound. This simple, uncomplicated treatment regimen, devoid of the well-known side effects and problems encountered with the use of synthetic or oral progestins, represents a new clinical choice for menopausal and postmenopausal women who wish to completely avoid withdrawal bleeding while receiving progestins |see Rapspip K., where 7edieg OO. and others. bupeso!., 90, 396-401 (19971).
На противагу іншим шляхам уведення прогестину, відомим у рівні техніки, режим щоденної циклічної обробки прогестином викликає надійну регулярну абстинентну кровотечу тільки після періоду введення прогестину. Це забезпечує істотний комфорт для жінок після прогестинотерапії без непевності і незручності нерегулярного і непередбаченого початку кровотечі. | режим постійної обробки прогестином підтримує повну аменорею. Це забезпечує зручність для жінок, що прагнуть аменореї, без періодичної переривчастої кровотечі або виділення невеличкої кількості крові з піхви, звичайно протягом трьох-шести місяців, при використанні інших способів обробки.In contrast to other routes of progestin administration known in the prior art, the regimen of daily cyclic treatment with progestin causes reliable regular withdrawal bleeding only after a period of progestin administration. This provides significant comfort for women after progestin therapy without the uncertainty and inconvenience of irregular and unpredictable bleeding. | the regimen of continuous treatment with progestin supports complete amenorrhea. This provides convenience for amenorrhoeic women without periodic intermittent bleeding or small amounts of vaginal bleeding, usually for three to six months, when using other treatment methods.
Винахід стосується застосування композиції з прогестином для щоденного вагінального введення з метою стимулювання регулярної абстинентної кровотечі, після завершення введення прогестину щомісяця, або для постійного вагінального введення з метою підтримуванні повної аменореї. Переважно, композиція з прогестином містить прогестерон і біосадгезивний носій, що може бути у виді гель-композиції, що містить полімерну основу, призначену для досягнення регульованого і пролонгованого виділення прогестерону через вагінальну слизову оболонку При цьому шляху введення також уникають проблем метаболізму, що мають первинне місце, а також с багатьох значних несприятливих подій.The invention relates to the use of a composition with progestin for daily vaginal administration in order to stimulate regular withdrawal bleeding, after completion of monthly progestin administration, or for continuous vaginal administration in order to maintain complete amenorrhea. Preferably, the composition with progestin contains progesterone and a bioadhesive carrier, which can be in the form of a gel composition containing a polymer base designed to achieve a regulated and prolonged release of progesterone through the vaginal mucosa. This route of administration also avoids metabolic problems that have a primary place , as well as from many significant adverse events.
Даний винахід стосується схеми прийому і способу обробки прогестином у гормонозаміщувальній терапії. і)This invention relates to the scheme of reception and the method of treatment with progestin in hormone replacement therapy. and)
Переважно вводять за один разів біля 45-90мг прогестерону. Композицію для циклічного введення переважно вводять щодня протягом частини кожного циклу, що переважно базується, для зручності, на календарних місяцях. Композицію для постійного введення переважно вводять приблизно двічі в тиждень. Найвищою мірою «- зо переважно використовують тільки самий природний прогестерон.Predominantly, about 45-90 mg of progesterone is administered at one time. The composition for cyclic administration is preferably administered daily for a portion of each cycle, preferably based on calendar months for convenience. The composition for continuous administration is preferably administered approximately twice a week. To the highest extent, only the most natural progesterone is used.
Кращі специфічні композиції, що доставляють лікарський засіб до ділянки дії, які вибирають і с використовують у прикладах 1 і 2, СКІМОМЕО, гелі з 895 і 4 96 прогестерону, що випускаються (М/уе(й-Ауегві «гThe best specific compositions that deliver the drug to the site of action, which are selected and used in examples 1 and 2, SKIMOMEO, gels with 895 and 4 96 progesterone, released (M/ue(y-Auegvi "g
І арогаюгіез, Філадельфія, Пенсільванія), включають композиції зі зшитим полімером на основі полікарбонової кислоти, що у цілому описуються в (патенті США 4615697), Кобіпзоп, і в |(патенті США 5543150), кожний із який Ме введений у даний опис як посилання. Як правило, принаймні біля вісімдесятьох відсотків мономерних ланок М полімеру в такій композиції повинні містити принаймні одну карбоксильну групу. Засіб, що зшиває, повинний бути присутнім у такій кількості, щоб в достатньому ступені забезпечувати біоадгезію для того, щоб система могла залишатися прикріпленою до слугуючих мішенню епітеліальних поверхонь протягом достатньої кількості часу, щоб досягати бажаного дозування. «and Arogyaugies, Philadelphia, Pa.), include polycarboxylic acid-based crosslinked polymer compositions generally described in (US Patent 4,615,697), Cobipsop, and (US Patent 5,543,150), each of which is incorporated herein by reference. . As a rule, at least about eighty percent of the monomer units M of the polymer in such a composition should contain at least one carboxyl group. The cross-linking agent must be present in an amount sufficient to provide bioadhesion so that the system can remain attached to the target epithelial surfaces for a sufficient amount of time to achieve the desired dosage. "
Для такого вагінального введення, як у наведених нижче прикладах, композиція переважно залишається в с прикріпленою до епітеліальних поверхонь протягом періоду часу принаймні приблизно від двадцяти чотирьох годин до сорока восьми годин. Такі результати можуть бути отримані клінічно протягом різноманітних періодів ;» часу. Цього кращого рівня біоадгезії звичайно досягають тоді, коли зшивальний засіб присутній у кількості біля 0,1-6,Омас.9о в розрахунку на масу полі-мера, переважно приблизно 1,0-2,Омас.95, доки в результаті не буде досягнуто відповідного рівня біоадгезії. Біоадгезія також може бути визначена за допомогою комерційно -І доступних поверхневих тензіометрів, використовуваних для виміру сили адгезії.For such vaginal administration as in the following examples, the composition preferably remains attached to the epithelial surfaces for a period of time of at least about twenty-four hours to forty-eight hours. Such results can be obtained clinically during various periods;" time This better level of bioadhesion is usually achieved when the crosslinker is present in an amount of about 0.1-6.Omas.9o based on the weight of the polymer, preferably about 1.0-2.Omas.95, until the result is appropriate level of bioadhesion. Bioadhesion can also be determined using commercially available surface tensiometers used to measure adhesion strength.
Композиція на основі полімеру може бути пристосована для регулювання швидкості виділення прогестерону і, за рахунок зміни кількості зшивального засобу, у полімері Придатні зшивальні засоби включають їх дивінілгліколь, дивінілбензол, М,М-діалілакриламід, З3,4-дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5-диметил-1,5-гексадієн і подібні засоби. о Кращим полімером для використання в такій композиції є полікарбопфіл, згідно з |рармакопеєю США, що як випускається в продаж фірмою В.Р. бооагіспй Зресіаійу РоїЇутеге ої Сіемеіапа, ВІН, під торговою назвоюThe polymer-based composition can be adapted to regulate the rate of progesterone release and, by varying the amount of crosslinking agent in the polymer. 2,5-dimethyl-1,5-hexadiene and similar agents. o The best polymer for use in such a composition is polycarbophil, according to the US Pharmacopoeia, which is sold by V.R. booagispy Zresiaiiyu RoiYutege oi Siemeiapa, HE, under the trade name
МОМЕОМОоО-ААГЇ. У |фармакопеї США, випуск 1995р. Опіейд 5іа(ез Рпагтасореїа! Сопмепійоп, Іпс., Роквилл,MOMEOMOO-AAGY. In the US Pharmacopoeia, 1995 edition. Opieid 5ia(ez Rpagtasoreia! Sopmepiyop, Ips., Rockville,
Мериленд, на сторінках 1240-1241), вказується, що полікарбопфил являє собою поліакрилову кислоту, що зшита ов за допомогою дивінілгліколю.Maryland, pages 1240-1241), states that polycarbophil is polyacrylic acid cross-linked with divinyl glycol.
Інші придатні біоадгезивні полімери, що можуть бути використані в такій композиції, яка є системою (Ф. доставки лікарського засобу до ділянки дії, зазначені в |(патенті США 4615697). Наприклад, вони включають ка полімери на основі зшитої поліакрилової кислоти, наприклад, за допомогою 3З,4-дигідрокси-1,5-гексадієну, і полімери на основі зшитої поліметакрилової кислоти, наприклад, за допомогою дивінілбензолу. во Звичайно ці полімери не можуть бути використані в їхній сольовій формі, тому що це може призводити до зменшення їх біоадгезивної спроможності. Такі біосадгезивні полімери можуть бути отримані засобами звичайної вільнорадикальної полімеризації при використанні таких ініціаторів, як бензоїлпероксид, азобісізобутиронітил, і тому подібні. Приклади одержання придатних біоадгезивів приведені в |(патенті США 4615697).Other suitable bioadhesive polymers that can be used in such a composition that is a system (F. delivery of the drug to the site of action) are specified in (US patent 4,615,697). For example, they include ka polymers based on cross-linked polyacrylic acid, for example, according to using 33,4-dihydroxy-1,5-hexadiene, and polymers based on cross-linked polymethacrylic acid, for example, using divinylbenzene. Of course, these polymers cannot be used in their salt form, because this can lead to a decrease in their bioadhesive capacity Such bioadhesive polymers can be obtained by means of conventional free radical polymerization using initiators such as benzoyl peroxide, azobisisobutyronitil, and the like. Examples of the preparation of suitable bioadhesives are given in (US Patent 4,615,697).
Біоадгезивна композиція може знаходитися у формі гелю, крему, таблетки, пілюлі, капсули, супозиторію, 65 плівки, або в будь-який інший фармацевтично прийнятній формі, що прилипає до слизової оболонки і важко вимивається. Далі, різноманітні композиції описуються в |(патенті США 4615697), що включений у даний опис як посилання.The bioadhesive composition can be in the form of a gel, cream, tablet, pill, capsule, suppository, 65 film, or in any other pharmaceutically acceptable form that adheres to the mucous membrane and is difficult to wash off. Further, various compositions are described in (US Patent 4,615,697), which is incorporated herein by reference.
Додатково, добавки, зазначені в (патенті США 4615697), можуть бути змішані зі зшитим полімером у композиції для максимальної або бажаної ефективності системи доставки або для комфорту пацієнта. Такі добавки включають, наприклад, пом'якшувальні компоненти, пластифікатори, консерванти, гелеутворювачі, компоненти, що сприяють утворенню таблеток, пілюль, супозиторіїв, плівкоутворювачі, кремоутворювачі, дезінтегратори, компоненти для покриття оболонкою, зв'язувальні засоби, носії, барвники, добавки, що регулюють смак і/або запах, вологоутримувальні речовини, компоненти, що регулюють в'язкість, добавки для встановлення значення рн, і подібні компоненти. 76 Кращою композицією, що містить прогестин, є СКІМОМЕО, гель із 495 або 895 прогестерону, що складається з таких інгредієнтів, зазначених, крім того, у |(патенті США 5543150). 4 або ВЗмас.95 прогестерону, 12,9мас.9о гліцерину, 4,2мас.9о мінерального масла, 2мас.9о полікарбоприлу |випускається фірмою В.Р. Соосагісп ЗресіануAdditionally, the additives specified in (US Patent 4,615,697) may be mixed with the cross-linked polymer in the composition for maximum or desired delivery system efficiency or for patient comfort. Such additives include, for example, emollients, plasticizers, preservatives, gelling agents, tableting agents, pills, suppositories, film formers, creamers, disintegrants, coating agents, binders, carriers, dyes, additives, flavor and/or odor control agents, humectants, viscosity control agents, pH adjusters, and the like. 76 A preferred progestin-containing composition is SKIMOMEO, a gel of 495 or 895 progesterone, consisting of such ingredients as, in addition, in (US Patent 5,543,150). 4 or VZmas.95 progesterone, 12.9 mass.9o glycerin, 4.2 mass.9o mineral oil, 2 mass.9o polycarbopril | manufactured by V.R. Soosagisp Zresianu
Роїутегве ої Сіемеїапа, Огайо), тмас.бо гліцеридів гідрованного пальмового масла, Імас.9о карбомеру 934Р випускається фірмою В. Р. Сооагіспі, О,08мас.9о сорбінової кислоти, 0-2мас.бо гідроксиду натрію, а залишкову /5 частину складає очищена вода. Це такий же базовий склад, як визначений у патенті США 5543150, у колонці 6, рядках 44-52, за винятком того, що в даному випадку не включений метилпарабені.Roiutegwe o Siemeyapa, Ohio), tws.bo of glycerides of hydrogenated palm oil, 1ws.9o of carbomer 934R produced by the firm of V. R. Sooagispi, 0.08ws.9o of sorbic acid, 0-2ws.bo of sodium hydroxide, and the remaining part is /5 purified water. This is the same base formulation as defined in US Pat. No. 5,543,150, column 6, lines 44-52, except that methylparaben is not included.
Сорбінова кислота являє собою консервант, що може бути замінений будь-яким іншим затвердженим (що пройшов апробацію) консервантом, таким, як метилпарабен, бензойна кислота або пропіонова кислота.Sorbic acid is a preservative that can be replaced with any other approved (tested) preservative such as methylparaben, benzoic acid or propionic acid.
Карбомер 934Р являє собою гелеутворювач, що може бути замінений іншими гелеутворювачами, такими, як карбомер 974Р, карбомер 980, метилцелюлоза або пропілцелюлоза.Carbomer 934P is a gelling agent that can be replaced by other gelling agents, such as carbomer 974P, carbomer 980, methylcellulose or propylcellulose.
Гліцерин є вологозатримуючою речовиною; альтернативні вологозатримуючі речовини включають, наприклад, пропіленгліколь або дипропіленгліколь.Glycerin is a humectant; alternative humectants include, for example, propylene glycol or dipropylene glycol.
Мінеральна олія і гліцериди гідрованої пальмової олії являють собою пом'якшуючі компоненти; альтернативні пом'якшуючі компоненти включають, наприклад, будь-яку мінеральну або рослинну олію, таку, як канолева олія, с об пальмова олія або легке мінеральне масло.Mineral oil and glycerides of hydrogenated palm oil are emollient components; alternative emollient components include, for example, any mineral or vegetable oil such as canola oil, palm oil or light mineral oil.
Гідроксид натрію являє собою просто сильну основу для регулювання значення рН, він може бути замінений і) іншими звичайно використовуваними для цієї цілі основамиSodium hydroxide is simply a strong base for adjusting the pH value, it can be replaced by i) other bases commonly used for this purpose
Виготовлення композиції включає гідратацію полімерів, роздільне змішування водорозчинних інгредієнтів ("полімерна фаза") і жиророзчинних інгредієнтів ("масляна фаза"), нагрівання і перемішування обох фаз і «- зо Гомогенізацію суміші. Всі перераховані вище інгредієнти добре відомі і легко доступні від відомих у промисловості постачальників. сProduction of the composition includes hydration of polymers, separate mixing of water-soluble ingredients ("polymer phase") and fat-soluble ingredients ("oil phase"), heating and mixing of both phases, and homogenization of the mixture. All of the ingredients listed above are well known and readily available from well-known suppliers in the industry. with
Полімерну фазу звичайно можна отримати шляхом змішування води, сорбінової кислоти, полікарбоприлу при «Е додаванні карбомеру. Полімери гідратують шляхом перемішування протягом декількох годин, звичайно приблизно 2-3 годин, доти, поки не одержать однакову, однорідну, гомогенну, позбавлену грудок гелеподібну б»The polymer phase can usually be obtained by mixing water, sorbic acid, polycarbopril with the addition of carbomer. Polymers are hydrated by stirring for several hours, usually about 2-3 hours, until a uniform, uniform, homogeneous, lump-free gel-like substance is obtained.
Зв полімерну суміш. Коли полімери цілком пдратовані, добавляють прогестерон і змішують до одержання М гомогенної суспензії.With a polymer mixture. When the polymers are fully hydrated, progesterone is added and mixed until a homogeneous suspension is obtained.
Масляну фазу звичайно одержують розплавленням разом гліцерину і мінеральної олії шляхом нагрівання до температури 75-782С. Суміш охолоджують до температури приблизно 602С, тоді як полімерну фазу нагрівають приблизно до тієї ж температури. Потім полімерну фазу добавляють до нагрітої масляної фази. Обидві фази « старанно змішують, одержуючи однорідний продукт кремово-білого цвіту. Якщо потрібно, домішують гідроксид й с натрію для досягнення значення рН приблизно 2,5-3,5, звичайно приблизно 3. Коли суміш охолоджена, її . деаерують. Отриманий у результаті продукт Е асептичним унаслідок природи виготовлення і значення рн, а "» також за рахунок присутності консерванту.The oil phase is usually obtained by melting together glycerin and mineral oil by heating to a temperature of 75-782C. The mixture is cooled to a temperature of approximately 602C, while the polymer phase is heated to approximately the same temperature. Then the polymer phase is added to the heated oil phase. Both phases are carefully mixed, obtaining a homogeneous product of creamy white color. If necessary, add sodium hydroxide and sodium chloride to achieve a pH value of about 2.5-3.5, usually about 3. When the mixture is cooled, it . deaerate The resulting product is aseptic due to the nature of manufacture and the pH value, as well as due to the presence of a preservative.
Як очевидно для спеціаліста, склад композиції можна змінювати для впливу на деякі властивості композиції.As will be apparent to one skilled in the art, the composition of the composition can be varied to affect some properties of the composition.
Наприклад, можна регулювати концентрацію біоадгезивного полімеру для забезпечення більшої або меншої -і біоадгезії. В'язкість можна змінювати шляхом варіювання рН або шляхом зміни концентрації полімеру або гелеутворювачу. Можна змінювати відносні концентрації масел у порівнянні з водою для модулювання швидкості іс, виділення прогестину із системи доставки лікарського засобу до ділянки дії. Значення рН також можна змінювати «їз» як призначено або для впливу на швидкість виділення або біоадгезивність композиції.For example, it is possible to adjust the concentration of the bioadhesive polymer to ensure greater or lesser bioadhesion. Viscosity can be changed by varying the pH or by changing the concentration of the polymer or gelling agent. The relative concentrations of oils compared to water can be varied to modulate the rate of release of progestin from the drug delivery system to the site of action. The pH value can also be varied as intended or to affect the release rate or bioadhesion of the formulation.
Композицію з прогестином можна уводити вагінально будь-яким із множини таких прийомів, відомих у рівні о техніки, як уведення за допомогою плунжерного пристрою, шляхом зрошення, при використанні супозиторію або - М вручну. Кращим способом уведення є використання такого пристрою, як описаний в (патенті США Мо ЮОез 0345211 або в патенті США Мо ЮОевз. 03753521, розкриття яких включено в даний опис як посилання. Такий пристрій являє собою довгастий порожнистий контейнер, один кінець якого спроможний відчинятися, а іншийThe progestin composition may be administered vaginally by any of a number of techniques known in the art, such as by plunger, irrigation, suppository, or manual administration. A preferred method of administration is the use of a device such as that described in U.S. Pat. another
Кінець уміщає більше усього уводимої композиції і спроможний стискуватися. Такі пристрої дозволяють попередньо визначати кількість продукту, уведеного в разовій дозі за допомогою герметично закритого іФ) контейнера, що відносно легко може бути використаний. Контейнери також зберігають продукт в асептичному ко навколишньому середовищі до використання Під час використання контейнер відчиняють і відкритий кінець уставляють у піхву, тоді як інший кінець стискують для виштовхування вмісту з контейнера в піхву. "Набір" із бо продуктом може містити, отже, разову дозу або множину доз продукту.The end accommodates most of the input composition and can be compressed. Such devices allow you to predetermine the amount of the product introduced in a single dose using a hermetically sealed iF) container, which can be used relatively easily. The containers also store the product in an aseptic environment until use. During use, the container is opened and the open end inserted into the vagina, while the other end is squeezed to push the contents out of the container into the vagina. A "kit" with a product may therefore contain a single dose or multiple doses of the product.
Приклад 1 Щоденне, проти циклічного двічі в тиждень, і постійне введення прогестеронуExample 1 Daily versus twice-weekly cyclical and continuous progesterone administration
Це вивчення призначене для дослідження використання СКІМОМЕОо, гелю з прогестероном, у менопаузі в якості частини гормонозаміщувальної терапії ("НКТ") у циклічній асоціації з естрогенотерапією, і в постійній комбінованій асоціації з естрогеном для режиму без кровотечі. У цьому прикладі наведені результати, отримані б5 у випадку перших груп досліджуваних суб'єктів. (Вивчення продовжували з додатковою кількістю суб'єктів; остаточні результати, отримані у випадку всіх суб'єктів, включаючи такі, зазначені в прикладі 1, подані нижче в прикладі 3)This study is designed to investigate the use of SKIMOMEO, a progesterone gel, in menopause as part of hormone replacement therapy ("HRT") in cyclic association with estrogen therapy, and in continuous combined association with estrogen for a bleeding-free regimen. This example shows the results obtained b5 in the case of the first groups of subjects under study. (The study was continued with an additional number of subjects; the final results obtained for all subjects, including those mentioned in Example 1, are given below in Example 3)
Були зібрані дві групи жінок, кожна з яких включала 20 жінок. Групу І складали жінки у віці від 38 до 55 років, і кожна жінка виявляла менопаузні симптоми або вже одержувала гормонозаміщувальну терапію. Групу ЇЇ бкладали жінки у віці від 50 до 64 років, і кожна жінка більше трьох років знаходилася в менопаузі (аменорея) або одержувала гормонозаміщувальну терапію з циклічною кровотечею. Жодна з жінок у кожній групі не мала ненормальної кровотечі або будь-якої іншої патології, що стосується матки.Two groups of women were collected, each of which included 20 women. Group I consisted of women between the ages of 38 and 55, and each woman had menopausal symptoms or was already receiving hormone replacement therapy. The HER group consisted of women between the ages of 50 and 64, and each woman had been in menopause (amenorrhea) for more than three years or had received hormone replacement therapy with cyclical bleeding. None of the women in each group had abnormal bleeding or any other pathology involving the uterus.
Група І безперервно одержувала естроген (РКЕМАКІМо (0,625мг), кон'юговані естрогени (М/уе(п-АуегвіGroup I continuously received estrogen (RKEMAKIMo (0.625 mg), conjugated estrogens (M/ue(p-Auegvi
Ї арогаюгіез, Філадельфія, Пенсільванія), РКОСУМОМАО (2мг), естрадіолвалерат Шеринг АГ, Берлін, Німеччина), 70 або ЕЗТКАОРЕКМО ТТ (50мг) або ЕЗТКАЮРЕКМО МХ 0,05 (0,05Омг), естрогенові "петчи" (Момайів Рпагтасеціїсаї,Y arogyugies, Philadelphia, PA), RKOSUMOMAO (2mg), estradiol valerate Schering AG, Berlin, Germany), 70 or EZTKAOREKMO TT (50mg) or EZTKAOREKMO MX 0.05 (0.05Omg), estrogen "patches" (Momayiv Rpagtaseciisai,
Базель, Швейцарія), і СКІМОМЕО , гель із 495 прогестерону (45мг прогестерону), кожний день ранком в дні циклу 15-24). (У практичних цілях і для зручності введення здійснювали разом на місяць у календарні дні 1-10, що відповідають дням циклу 15-24). Група ІЇ одержувала ЕЗТКАЮРЕКМОоО Мх (5Омг), естрогеновий "петч" (МомагіївBasel, Switzerland), and SKIMOMEO, gel with 495 progesterone (45 mg of progesterone), every day in the morning on cycle days 15-24). (For practical purposes and for convenience, the introduction was carried out once a month on calendar days 1-10, which correspond to cycle days 15-24). Group II received EZTKAYUREKMOOO Mx (5Omg), an estrogen "patch" (Momagiiv
РІПаптасеціїса!), двічі в тиждень, безперервно (або, якщо виявлялася нестерпність стосовно "петчу", 7/5 ОЕЗТКОСЕГО, гель із естрогеном (ІВевіпв-Івсомевсо І арогапопев, Париж, Франція) щодня) Її СКІМОМЕО, гель із 895 прогестерону (9Омг прогестерону), безперервно двічі в тиждень ранком.RIPaptaseciisa!), twice a week, continuously (or, if there was an intolerance to "patch", 7/5 OEZTKOSEGO, gel with estrogen (IVevipv-Ivsomevso I arogapapopev, Paris, France) daily) Her SKIMOMEO, gel of 895 progesterone (9Omg progesterone), continuously twice a week in the morning.
Для всіх суб'єктів, базова лінія в результаті клінічної оцінки, що включала клінічне обстеження і вагінальне ультразвукове дослідження з метою скринінгу, для жінок без попередньо здійснюваної обробки було товщиною менше 5мм, а для жінок після НКТ або зі стійкою оваріальною функцією товщиною менше 1Омм. УFor all subjects, the baseline clinical evaluation, which included clinical examination and screening vaginal ultrasound, was less than 5 mm thick for pretreated women and less than 1 Ωm for post-NCT women or women with stable ovarian function. IN
Групі І жінки були поінформовані про те, щоб вони повідомляли про будь-яку вагінальну кровотечу, іншу за абстинентну кровотечу, визначену як менструальноподібна кровотеча, що починається після останньої (десятої) дози прогестерону.Group I women were instructed to report any vaginal bleeding other than withdrawal bleeding, defined as menstrual-like bleeding beginning after the last (tenth) dose of progesterone.
Обробки проводили в місяці 6-12, після того, як була встановлена базова лінія для місяців 0-6. На закінчення, усіх жінок знову клінічно обстежили, включаючи вагінальне ультразвукове дослідження і відбір сч зразків ендометрію, якщо ультразвукове дослідження показало для жінок групи | ендометрій товщиною більш 10мм, або для жінок групи ІІ ендометрій товщиною більш 5мм. Результати подані в таблицях 1 і 2 і на Фігурі 1. і) - з ультразвуковим дослідженням(мм, середнє «стандартна помилка при вимірах) зо 1 вяювалня | Поляосробюмояцвиг) сч а 100000 яви 0100000явюв0 В 1 нт вне 0000 фовоюназвня Ф і -Treatments were performed in months 6-12, after a baseline was established for months 0-6. In conclusion, all women were again clinically examined, including vaginal ultrasound examination and endometrial sampling, if the ultrasound examination showed for women of the group | endometrium with a thickness of more than 10 mm, or for women of group II, an endometrium with a thickness of more than 5 mm. The results are presented in Tables 1 and 2 and in Figure 1. i) - with ultrasound examination (mm, average "standard error of measurements) from 1 drying room | Polyaosrobyumoyatsvyg) scha a 100000 yavya 0100000yavyuv0 V 1 nt vne 0000 fovaynazvnia F i -
ННІ Б НН НИ НО вік с їз Гра БГ Ба я ' темаєюювютчу 00000110 стен тютмо нн 7 кровотеча г з піХВИ ГІСТОЛОГІЯ щ»NNI B NN NI NO age s iz Gra BG Ba i ' temajeyuyuvyutchu 00000110 sten tyutmo nn 7 bleeding g from vagina HISTOLOGY sh»
На Фігурі 1 показана частка пацієнтів із кровотечею і хронометрія такої кровотечі для суб'єктів групи І, о яким уводили щодня прогестерон. На противагу цьому, на фігурах 2 і З показана частка пацієнтів із кровотечею - М і хронометрія такої кровотечі для пацієнтів, що одержують, відповідно, 45мг і 9УОмг прогестерону (СКІМОМЕО, гель із 4965 і 895 прогестерону) через день, як повідомлено |ММаїтеп і ін., цитовано вище|.Figure 1 shows the proportion of patients with bleeding and the chronometry of such bleeding for subjects in group I who were administered daily progesterone. In contrast, Figures 2 and 3 show the proportion of patients with M bleeding and the timing of such bleeding for patients receiving, respectively, 45mg and 9Umg of progesterone (SKIMOMEO, gel with 4965 and 895 progesterone) every other day, as reported by |MMaitep and others, cited above.
Як докладно представлено в таблиці 2 і на Фігурі 1, циклічне введення суб'єктам групи | щодня СКІМОМЕОо, гелю з прогестероном, в результаті у 9595 підданих експерименту суб'єктів викликає абстинентну кровотечу тільки після періодів дозування щомісяця прогестину. Таким чином, щоденне введення цілком змінює характер іФ) кровотечі, що виражається в регулярній кровотечі протягом 1-4 днів після завершення обробки щомісяця ко прогестероном, без іншої форми кровотечі, у випадку 9595 пацієнтів. Всі ці пацієнти з регулярною кровотечею продовжували свою програму НКТ, тоді як єдиний пацієнт із нерегулярною кровотечею цілком припиняв НКТ. во На противагу цьому, СКІМОМЕО, циклічно вводимий через день гель із прогестероном, викликає характер кровотечі, подібний такому, якого досягають за допомогою синтетичних прогестинів (МРА), незважаючи на кількість використовуваного СКІМОМЕОо, гелю з прогестероном (495 (45мг) або 895 (9Омг)). |см. УМаїтеп і ін., як зазначено вище в даному описі відносно СКІМОМЕо, гелю з прогестероном, і відбито на Фігурах 2 і 3, у порівнянні з Агепег і ін., як зазначено вище в даному описі відносно МРА). Такий щоденний режим, таким чином, 65 дуже привабливий, коли бажано точне регулювання кровотечі.As detailed in Table 2 and Figure 1, the cyclic input to the subjects of group | daily SKIMOMEO, a gel with progesterone, as a result, in 9595 experimental subjects, it causes withdrawal bleeding only after periods of monthly dosing of progestin. Thus, daily administration completely changes the nature of iF) bleeding, which is expressed in regular bleeding for 1-4 days after the end of monthly co-progesterone treatment, without any other form of bleeding, in the case of 9595 patients. All of these patients with regular bleeding continued their CVT program, whereas the only patient with irregular bleeding stopped CVT altogether. In contrast, SKIMOMEO, a cyclically administered every other day progesterone gel, produces a bleeding pattern similar to that achieved with synthetic progestins (MPA), regardless of the amount of SKIMOMEO, progesterone gel used (495 (45mg) or 895 (9Omg )). see UMaitep et al., as noted above in this description for SKIMOMEo, a gel with progesterone, and reflected in Figures 2 and 3, compared to Agepeg et al., as mentioned above in this description for MPA). Such a daily regimen is thus 65 very attractive when precise control of bleeding is desired.
Для групи ІІ із постійним уведенням СКІМОМЕо, гелю з прогестероном, 75905 суб'єктів не відчували абстинентної кровотечі і тільки 595 (один із двадцятьох суб'єктів) відчував сильну кровотечу або часте виділення невеличкої кількості крові з піхви. З 15 пацієнтів без кровотечі 13 продовжували свою програму НКТ (як усі 4 пацієнти з окремим виділенням невеличкої кількості крові з піхви або слабкої кровотечі), 1 пацієнтFor Group II with continuous administration of SKIMOMEo, a progesterone gel, 75,905 subjects experienced no withdrawal bleeding and only 595 (one in twenty subjects) experienced heavy bleeding or frequent vaginal spotting. Of the 15 patients without bleeding, 13 continued their IVF program (as did all 4 patients with isolated vaginal bleeding or light bleeding), 1 patient
Змінив свій режим і 1 пацієнт припинив НКТ Єдиного суб'єкта із сильною кровотечею або частим виділенням невеличкої кількості крові з піхви піддавали дилатації (0) і вишкрібанню (С), при доброякісній гістології; його НКТ була припинена.Changed his regimen and 1 patient stopped IVF A single subject with heavy bleeding or frequent discharge of a small amount of blood from the vagina underwent dilatation (0) and curettage (C), with benign histology; his IVF was discontinued.
Таким чином, СКІМОМЕО, гель із прогестероном, вводимий двічі в тиждень безперервно естрогенізованій менопаузальній жінці, підтримує повну аменорею в більшості пацієнтів. Інші експериментальні дані показують 76 подібну ефективність при використанні СКІМОМЕо, гелю з 495 прогестерону (45мг прогестерону). Відсутність побічних ефектів робить цей режим дуже привабливим вибором для менопаузальних жінок, що не бажають мати менструації. Попередні режими часто призводили до періодичної переривчастої кровотечі або виділення невеличкої кількості крові з піхви протягом 3-6 місяців.Thus, SKIMOMEO, a progesterone gel administered twice weekly to a continuously estrogenized menopausal woman, maintains complete amenorrhea in most patients. Other experimental data show 76 similar effectiveness when using SKIMOMEo, a gel with 495 progesterone (45 mg progesterone). The lack of side effects makes this regimen a very attractive choice for menopausal women who do not want to have periods. Previous regimens often resulted in intermittent intermittent bleeding or small amounts of vaginal bleeding for 3-6 months.
Приклад 2 Щоденне, проти циклічного двічі в тиждень, і постійне введення прогестеронуExample 2 Daily versus twice-weekly cyclical and continuous progesterone administration
У продовження вивчення, про яке повідомлялося вище в прикладі 1, при цьому вивченні продовжували досліджувати використання СКІМОМЕо, гелю з прогестероном, у менопаузі в якості частини гормонозаміщувальної терапії ("НКТ") у циклічній асоціації з естрогенотерапією, і в постійній комбінованій асоціації з естрогеном для режиму без кровотечі Група | включала в цілому 69 жінок, а група ІЇ включала в цілому 67 жінок. Жінки групи ІІ більш трьох років знаходилися в менопаузі, або у віці вище 53-х років, і не 2о мали порушень кровотечі.In continuation of the study reported above in Example 1, this study continued to investigate the use of SKIMOMEo, a progesterone gel, in menopause as part of hormone replacement therapy ("HRT") in cyclic association with estrogen therapy, and in continuous combined association with estrogen for regime without bleeding Group | included a total of 69 women, and group II included a total of 67 women. Women of group II were in menopause for more than three years, or over the age of 53, and not 2o had bleeding disorders.
Жінок в обох групах оцінювали після обробки протягом шести місяців, і згодом у шестимісячні інтервали.Women in both groups were evaluated after treatment for six months, and subsequently at six-month intervals.
Товщину ендометрію оцінювали за допомогою ультразвука, і результати обробки, через вісімнадцять місяців, подані в таблиці 3. Характер кровотечі через шість місяців представлений у таблиці 4. У підгрупі з чотирнадцятьох жінок, що оцінювали протягом вісімнадцяти місяців, дванадцять перебували в старому стані сч об аменореї протягом усього періоду спостереження о 1 ваювалня | Поляооробки модулю - зо вті 1мнхявю.ю 111 сч т 11 втим 000 ровоюзвитх 000000 « (22) зв ча о бвреднявю 00000000 липкою 11100001 0 (ненормально, переривчаста пебо інша ненормальна кровотеча вів9 87. ч о з с 01110100 (прийнятна окреме виділення невеличюїу/-11111111119/67 ЗА, . 07 млькості крові зпувиолабка кровотеча виділення невеличкої 457. 5. що 1711110 неприйнятна сильна ровотеча/часте кількості фровізпіхви. | 1Endometrial thickness was assessed by ultrasound, and the results of the treatment at eighteen months are shown in Table 3. The pattern of bleeding at six months is presented in Table 4. In the subgroup of fourteen women evaluated at eighteen months, twelve were in the old state of amenorrhoea. during the entire period of observation at 1 battle station | Field processing of the module - call 1mnhyavyu.yu 111 scht 11 tym 000 rovyavykh 000000 « (22) scha o vrednyavyu 00000000 sticky 11100001 0 (abnormal, intermittent or other abnormal bleeding viv9 87. h o s s 01110100 (acceptable separate discharge -11111111119/67 ZA, .07 amount of blood from the pubic pubis, bleeding, discharge of a small 457. 5. that 1711110 unacceptable strong vomiting/frequent amount of frovizvagina. | 1
Відносно розглянутих вище в прикладі 1 таблиці 2 і Фігури 1 таблиця 4 показує, що введення суб'єктам -І групи Ї щодня СКІМОМЕО, гелю з прогестероном, у 91,395 (шістдесят три із шістдесятьох дев'ятьох) суб'єктів, що піддано експерименту, викликає абстинентну кровотечу тільки після кожного із шестимісячних періодів уведення шо прогестину. Таким чином, щоденне дозування цілком змінює характер кровотечі, що виражається в регулярній «г» кровотечі протягом 1-4 днів після завершення обробки щомісяця прогестероном, без іншої форми кровотечі, у випадку 91,390 пацієнтів. З цих шістдесятьох трьох суб'єктів п'ятдесятьом восьми, або 9295, призначене о продовження уведення вагінально прогестерону протягом НКТ, двом призначена інша обрана обробка, а у - випадку трьох припинені всякі обробки гормоном.Regarding Table 2 and Figure 1 discussed above in Example 1, Table 4 shows that the daily administration of SKIMOMEO, a gel with progesterone, to subjects -I group Y in 91,395 (sixty-three out of sixty-nine) subjects subjected to the experiment, causes withdrawal bleeding only after each of the six-month periods of progestin administration. Thus, daily dosing completely changed the pattern of bleeding, expressed in regular "g" bleeding for 1-4 days after the end of monthly treatment with progesterone, without any other form of bleeding, in the case of 91,390 patients. Of these sixty-three subjects, fifty-eight, or 9,295, were assigned to continue vaginal progesterone during the IUD, two were assigned another treatment of choice, and three had all hormone treatment discontinued.
Для суб'єктів групи ІІ із постійним уведенням доз СКІМОМЕо, гелю з прогестероном, 80,69о суб'єктів не відчували абстинентної кровотечі, тільки бо відчували сильну кровотечу або часте виділення невеличкоїFor subjects of group II with constant administration of doses of SKIMOMEo, a gel with progesterone, 80.69% of subjects did not experience withdrawal bleeding, only because they experienced heavy bleeding or frequent discharge of a small
Кількості крові з піхви і 13,495 відчували окреме виділення невеличкої кількості крові з піхви або слабку кровотечу в будь-який час протягом шестимісячного періоду оцінки.Amounts of vaginal bleeding and 13,495 experienced an isolated vaginal discharge or light bleeding at any time during the six-month evaluation period.
Ф, Таким чином, результати, отримані при дослідженні більшої кількості тестованих суб'єктів (стосовно перших ко груп, про які повідомлялося вище в прикладі 1), далі, показують, що прогестин, вводимий двічі в тиждень безперервно естрогенізованим менопаузним жінкам підтримує повну аменорею в більшості тестованих пацієнтів. бо | циклічне щоденне введення прогестину у випадку жінки, яку піддають НКТ, провокує набагато надійнішу І регулярнішу абстинентну кровотечу. Особливо в сполученні з різмим зменшенням побічних ефектів, кожний режим повинний призводити відповідно до поліпшеної НКТ.F, Thus, the results obtained in a study of a larger number of test subjects (relative to the first co-groups reported above in Example 1), further, show that progestin administered twice weekly to continuously estrogenized menopausal women maintains complete amenorrhea in most tested patients. because | cyclical daily administration of progestin in the case of a woman undergoing IVF provokes much more reliable and regular withdrawal bleeding. Especially in combination with a significant reduction in side effects, each regimen should lead to improved CVT.
Будь-яка і всі публікації, патенти і заявки на патенти, зазначені в даному описі, показують спеціалісту рівень техніки, до якого відноситься даний винахід. Всі публікації, патенти і заявки на патенти включені в 65 даний опис як посилання тією ж мірою, як якби кожна індивідуальна публікація, патент або заявка на патент, конкретно й індивідуально зазначена, була включена як посилання.Any and all publications, patents, and patent applications cited in this specification will show one skilled in the art to which the present invention relates. All publications, patents, and patent applications are incorporated by reference in 65 this specification to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application, specifically and individually cited, were incorporated by reference.
Прийнятні зміни, такі, як зміни, що бажані спеціалісту можуть бути зроблені не відхиляючися від сутності і не виходячи за рамки винаходу.Acceptable changes, such as those desired by a person skilled in the art, may be made without departing from the spirit and scope of the invention.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6348597P | 1997-10-21 | 1997-10-21 | |
| PCT/US1998/022169 WO1999020282A1 (en) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Progestin therapy with controlled bleeding |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79421C2 true UA79421C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=22049523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052805A UA79421C2 (en) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Progestin therapy with regular menstrual bleeding |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| MA (1) | MA24681A1 (en) |
| UA (1) | UA79421C2 (en) |
| ZA (1) | ZA989583B (en) |
-
1998
- 1998-10-21 ZA ZA9809583A patent/ZA989583B/en unknown
- 1998-10-21 MA MA25306A patent/MA24681A1/en unknown
- 1998-10-21 UA UA2000052805A patent/UA79421C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA989583B (en) | 1999-07-09 |
| MA24681A1 (en) | 1999-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2330667C2 (en) | Progestin-therapy with controlled bleeding | |
| RU2148393C1 (en) | New method of delivery of progesterone and its effect | |
| AU715740C (en) | Progesterone for treating or reducing ischemia | |
| Mishell Jr et al. | Initial clinical studies of intravaginal rings containing norethindrone and norgestrel | |
| JP5036943B2 (en) | Novel hormone compositions and their use | |
| US20030176404A1 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| UA79421C2 (en) | Progestin therapy with regular menstrual bleeding | |
| CZ205095A3 (en) | Inhibition process of ripening and/or fertilization of oocytes and a set for making thereof | |
| AU689133C (en) | Novel method of progesterone delivery and affect thereof | |
| JP2007197459A (en) | Ultra low dose contraceptive with less menstrual bleeding and sustained efficacy |