NO324278B1 - Anvendelse av progesteron for fremstilling av et medikament for behandling eller redusering av ischemi - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av progesteron for fremstilling av et medikament for behandling eller redusering av ischemi.

Ischemi er en reduksjon i blodtilførselen til et kroppsorgan, vev eller del forårsaket av sammentrekning eller obstruksjon av blodårene. Ischemi forekommer ofte i sammenheng med koronararteriesykdom, kardiovaskulære hendelser, angina, hodepine eller andre vaskulære symptomer.

Myokardial ischemi er et spesielt omfattende problem for menopausale kvinner. Østradiol 17 p (E2) har anti-ischemiske egenskaper og er blitt foreslått for primær og sekundær forhindring av koronararteriesykdom i menopausale kvinner. En stor andel av de menopausale kvinnene trenger derimot tilleggsterapi med progestiner, som innbefatter progesteron og syntetiske progestiner, for å redusere forekomsten av uterin malignhet. Syntetiske progestiner, til forskjell fra progesteron, kan normalt bli effektivt administrert oralt, og har følgelig vært det fremste valget i forhold til selve progesteron, som er minimalt aktivt når administrert oralt. Et hovedproblem med ko-behandling ved anvendelse av syntetiske progestiner er derimot at syntetiske progestiner, så som medoksyprogesteron acetat (MPA) pleier å reversere noen eller alle de fordelaktige effektene ved østrogen på myokardial ischemi. Anvendelse av progestiner i kvinner med kardiovaskulære problemer er ofte blitt unngått på grunn av de negative effektene assosiert med disse medikamentene. MPA er et av de mest foreskrevne og testete progestiner i hormonerstatningsterapi.

Anvendelse av progestin i hormonerstatningsterapi som virkelig er et tillegg, istedenfor negativt interferer med østrogenrstatningssterapi for kvinner med ischemi, er derfor av spesiell interesse. Til forskjell fra syntetiske progestiner tilveiebringer administrering av selve progesteron denne uventete fordelen.

Østrogenerstatningsterapi (ERT) i post-menopausale kvinner inhiberer utviklingen av arterosklerose og reduserer frekvensen av kardiovaskulære hendelser. På samme tid har derimot forlenget, ikke bekjempet ERT det potensiale også å forårsake hyperplastiske og kanskje karsinomatøse effekter. Progestiner er lenge blitt anvendt for å beskytte indometriet fra disse skadelige effektene av ERT. Syntetiske progestiner er derimot velkjente for deres virkning som vasokonstruktive midler for å redusere de kardiobeskyttende effektene ved østrogenerstatningsterapi på post-menopausale kvinner. Dette er en hovedinteresse når det gjelder progestin-

administrering. Se f.eks. Sarrel, P.M., Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4): 187-90 (1995) ("Perhaps the safest way to gain from the benefits of ERT is to use a nonsystemic progestin that acts only in the uterine lining"); Sullivan, J.M., et al., Menopause: The Journal of the North American Menopause Societyi 2(4): 193-99 (1995).

MPA ble vist å redusere de fordelaktige effektene til konjugerte heste-østrogener på vasobevegelsen til diett-induserte aterosklerotiske koronararterier i aper. Williams, J. K., et al., Journal of the American College of Cardiology, 24(7):1757-61 (1994).

Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av progesteron for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller redusering av myokardial ischemi i menopausale kvinner som lider av angina pectoris som gjennomgår østrogenterapi. Til forskjell fra syntetiske progestiner er det demonstrert at progesteron reduserer ischemi. For eksempel kan progesteron følgelig bli anvendt i hormonerstatningsterapi med positive effekter på ischemi-behandling, istedenfor negative effekter ved anvendelse av ikke-syntetiske progestiner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av progesteron og en kryss-koblet polykarboksylsyre polymer for fremstilling av et medikament for behandling eller redusering av myokardial ischemi i menopausale kvinner som lider av angina pectoris som gjennomgår østrogenterapi.

Anvendelse av progesteron er beskrevet i foreliggende oppfinnelse å være spesielt nyttig, f.eks. med pasienter som gjennomgår østrogenerstatningsterapi. Østrogenerstatningsterapi for menopausale pasienter med koronararteriesykdom er ofte ledsaget av samtidig administrering av progestiner, for å motvirke eventuell

østrogen-indusert tendens for å fremme uterin malignhet. Syntetiske progestiner som normalt er effektive når administrert oralt (til forskjell fra progesteron), har en tendens til i det minste delvis å reversere de fordelaktige resultatene som blir demonstrert ved kronisk østrogenterapi på myokardial ischemi. Anvendelse av progestiner i kvinner

med kardiovaskulære problemer er derfor ofte blitt unngått.

Progesteron er derimot blitt demonstrert å opprettholde eller redusere, istedenfor å øke, ischemi. I kombinasjon med østrogenterapi er det f.eks. demonstrert at progesteron ytterligere reduserer myokardial ischemi.

Et spesifikt eksempel beskrevet nedenfor beskriver en senere studie som administrerte progesteron til menopausale kvinner som undergikk østrogenterapi for behandling av bevisst indusert myokardial ischemi. Progesteron reduserte ischemi over og utover fordelene ved behandling oppnådd ved kun østrogen.

Som det fremgår for fagfolk innenfor dette området, kan administreringsmåten, samt målbehandlingspopulasjonen bli variert for å oppnå positive resultater i et mye bredere spektrum. Det er ingen indikasjon på at administreringsmåten eller gjeldende populasjon er ventet å påvirke den endelige effektiviteten til progesteron anvendt for å behandle eller redusere ischemi. Forskjellige administrasjonsveier, samt spesifikk dosering, kan rutinemessig bli vurdert gjennom tradisjonelle studier med doseomfang for lett å identifisere hensiktsmessige doseringsregimer for spesifikke pasienter eller populasjon.

Den spesifikke medikamentleveringsformuleringen som blir valgt og anvendt i eksemplet nedenfor, omfatter en kryss-bundet polykarboksylsyrepolymer formulering, beskrevet i US patent nr. 4,615,697 til Robinson (nedenfor "'697 patentet"). En slik formuleirng kan bli fremstilt med progesteron, for administrering til slimhinneoverflater, spesielt i et kroppshulrom, som ytterligere beskrevet i US patent 5,543,150 til Bologna og Levine (nedenfor "'150 patentet").

Generelt bør minst omtrent 80% av monomerene til polymeren i en slik formulering inneholde minst en karboksylfunksjonalitet. Kryss-bindende middel bør være til stede i en slik mengde for å tilveiebringe tilstrekkelig bioadhesjon for å muliggjøre at systemet beholder koplingen til å måle epitelialoverflatene i tilstrekkelig tid for å muliggjøre at ønsket dosering foregår.

For vaginal administrering, så som i eksemplet nedenfor, forblir formuleringen fortrinnsvis koplet til epitelialoverflatene i en periode på minst omtrent 24-48 timer. Slike resultater kan bli målt klinisk over forskjellige tidsperioder ved å teste prøver av vaginalrommet for pH-reduksjon forårsaket av fortsatt tilstedeværelse av polymeren. Dette bioadhesjonsnivået blir vanligvis oppnådd når det kryss-bindende midlet er til stede med omtrent 0,1 til 6,0 vekt% av polymer, med omtrent 1,0 til 2,0 vekt% er foretrukket, dersom det hensiktsmessige nivået av bioadhesjon oppnås. Bioadhesjon kan også bli målt med kommersielt tilgjengelige overflatetensiometere anvendt for å måle adhesivstyrken.

Som diskutert i '150 patentet, kan polymerformuleringen blir justert for å kontrollere frigjøringsraten til progesteron, f.eks. ved å variere mengden av kryss-bindende middel i polymeren. Egnete kryss-bindende midler innbefatter divinyl glykol, divinylbensen, N.N-diallylaktrylamid, 3,4-dihydroksy-1,5-heksadien, 2,5-dimentyl-1,5-heksadien og liknende midler.

En foretrukket polymer som kan anvendes i en slik formulering, er Polycarbophil, U.S.P., som er kommersielt tilgjengelig fra B.F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland, OH, under varemerket NOVEON®-AAI. United States Pharmacopeia, 1995-utgaven, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, s. 1240-41, indikerer at polykarbofil er en polyakrylsyre, kryss-bundet med divinylgykol.

Andre nyttige bioadhesive polymerer som kan bli anvendt i en slik medikamentleveringssystemformulering, er nevnt i '697 patentet. Disse innbefatter f.eks. polyakrylsyrepolymerer kryss-bundet med f.eks. 3,4-dihydroksy-1,5-heksadien, og polymetakrylsyrepolymerer kryss-bundet med f.eks. divinyl benzen.

Vanligvis vil disse polymerene ikke bli anvendt i deres saltform, på grunn av at dette vil redusere deres bioadhesive evne. Slike bioadhesive polymerer kan bli fremstilt ved konvensjonelle friradikalpolymerisasjonsteknikker som anvender initieringsmidler så som benzoylperoksyd, asobisisobutyronitril o.l. Eksempelvise preparater av nyttige bioadhesiver er beskrevet i '697 patentet.

I tillegg kan additivene beskrevet i '697 patentet bli blandet sammen med kryss-bundet polymer i formuleringen for maksimal eller ønsket effektivitet til leveringssytemet eller for pasientens komfort. Slike additiver innbefatter f.eks. smøremidler, plastifiseringsmidler, preserveringsmidler, geldannende midler, bindemilder, bærere, fargemidler, smaks- og spesielle luktkontrollerende midler, fuktmidler, viskositetkontrollerende midler, pH-justerende midler og liknende midler.

COL-1620, det spesifikke preparatet anvendt i studien diskutert i eksemplet nedenfor, består av følgende:

Sorbinsyre er et konserveringsmiddel som kan bli erstattet med et hvilket som helst annet godkjent konserveringsmiddel, så som bensosyre eller propionsyre.

Carbomer 934P er en geldanner som kan bli erstattet med andre geldannere inkludert, men ikke begrenset til, Carbomer 974, Carbomer 980, metylcellulose eller propylcellulose.

Glycerin er et fuktmiddel; og alternativt luktmiddel inkluderer, f.eks., propylenglykol eller dipropylenglykol.

Mineralolje og hydrogenerte palmeoljeglycerider er smøremidler og alternativer innbefatter f.eks. en hvilken som helst mineralolje eller vegetabilsk olje, så som kanolaolje, palmeolje eller lett mineralolje.

Fremstilling av formuleringen innbefatter hydrering av polymerer, separat blanding av vann-oppløselige ingredienser ("polymerfase") og olje-oppløselige ingredienser ("oljefase"), oppvarming og blanding av de to fasene, og homogenisering av blandingen. Alle ingrediensene i COL-1620 er velkjente og er lett tilgjengelige fra forhandlere kjent i industrien.

Polymerfasen kan generelt bli fremstilt ved oppløsning av sorbinsyre i renset vann (sammen med overskuddsvolum på omtrent 3% av antatt volum av vann, ført av hensyn til tap ved avdampning), fortrinnsvis ved 75-78° C. Oppløsningen blir avkjølt, generelt til romtemperatur, og polykarbofil og Carbomer 934P blir tilsatt. Polymerene blir hydrert ved blanding i flere timer, generelt omtrent 2-3 timer til det blir oppnådd en jevn, glatt, klump-fri gel-liknende polymerblanding. Når polymerene er fullstendig hydrert, blir progesteron tilsatt og iblandet helt til en homogen suspensjon blir oppnådd.

Oljefasen blir generelt fremstilt ved å smelte sammen hydrogener! palmeolje-glycerid, glycerin og mineralolje. Blandingen blir avkjølt til omtrent 60 ° C, mens polymerfasen blir varmet til omtrent samme temperatur.

Oljefasen blir deretter tilsatt til polymerfasen, og de to fasene blir grundig blandet, produserende et jevnt, kremaktig hvitt produkt med en pH generelt på omtrent 3. Når blandingen er blitt avkjølt, blir den utluftet. Det resulterende produktet er aseptisk på grunn av naturen til preparatet samt pH og tilstedeværelse av konserveringsmidler.

Som kjent for fagfolk innenfor dette området, kan sammensetningen av

formuleringen bli variert for å oppnå visse egenskaper ved formuleringen. F.eks. kan konsentrasjonen av den bioadhesive polymeren bli justert for å tilveiebringe mer eller mindre bioadhesjon. Viskositeten til gelen kan bli variert ved å variere pM eller ved å forandre konsentrasjonen til polymeren eller geldanneren. De relative konsentra-sjonene av oljene sammenlignet med vann kan bli variert for å modulere frigjørings-raten til progesteron fra medikamentleveringssystemet. pH kan også bli variert etter behov eller påvirke frigjøringsraten eller bioadhesivheten til formuleringen.

EKSEMPEL

I nylig overkrysningsstudie ble menopausale kvinner som lider av angina pectoris, tilført to ganger pr. uke behandling med generisk Østradiol 170: Østradiol 1 mg oralt pr. dag i 18 dager, og deretter Østradiol 2 mg oralt pr. dag i løpet av varigheten til studien. På dag 29 tok pasientene ifølge en tilfeldig liste, enten: (1) COL-1620, formulert som diskutert ovenfor, en vaginal applikasjon av progesteron i en dose på 90 mg pr. applikasjon for administrering annenhver dag i løpet av 12 på hverandre følgende dager (6 applikasjoner) sammen med medroksyprogesteronacetat 5 mg tabletter som tatt to ganger daglig (24 tabletter totalt); eller (2) medroksyprogesteronacetat 5 mg tabletter som ble tatt to ganger daglig (24 tabletter totalt), sammen med en placebo original progesteronapplikasjon for administrering annenhver dag i 12 påfølgende dag (6 applikasjoner). Hver av de to pasientgruppene mottok da annethvert behandlingssett --16 dager Østradiol 2 mg oralt pr. dag uten et progestin, etterfulgt av 12 dager med både Østradiol og progesteron/MPA-behandling, med tilsvarende placebo, som de ikke mottok i den første delen av studien.

Individene var kvinner, mellom alderen 45 og 70 år, som var post-menopausale og med en intakt vagina. Kvinner som lider av angina pectoris, som demonstrert ved demonstrering av en positiv øvelsestest ved anvendelse av standard Bruce protokoll, med den modifikasjon - før begynnelse av Bruce protokoll-aktiviteten gikk på tre minutter med en hastighet på 2,7 km pr. time. Pasienter med ustabil angina ble ekskludert eller tatt ut av studien.

Alle pasientene gjennomgikk gjentatt treningstesting på dagene 28 (det første benet med kun østrogen), 35 (østrogen pluss progesteron eller MPA), 56 (andre benet med kun østrogen) og 63 (østrogen pluss MPA eller progesteron). Treningstesting ble utført ved omtrent samme time på dagen ved anvendelse av Bruce protokollen som diskutert ovenfor. Nitrater forskjellige fra sublingual nitroglycerin ble fjernet en dag før studien; kalsiumkanalblokkering og (3-adrenergiske blokkerings-midler ble fjernet 4 og 5 dager på forhånd. Minst 6 timer gikk mellom anvendelse av sublingual nitroglycerin og hver treningstest.

Et 12-ledet elektrokardiogram ble oppnådd ved hvile, hvert minutt i løpet av treningstesten, ved begynnelse av 1 mm ST segmentdepresjon, ved topp trening og hvert minutt i løpet av hvilingen. Ledene V2, V5 og II ble kontinuerlig registrert og et fullstendig 12-ledet elektrokardiogram oppnådd ved slutten av hvert stadium, ved begynnelsen 1 mm plan ST segment nedsenking og ved topp trening. Systolisk og diastolisk blodtrykk ble målt ved hvile og registrert hvert 3. minutter i løpet av trening og hviling.

En positiv respons i EKG ble definert i studieprotokollen som en horisontal

eller nedadgående ST segment nedgang på minst 1 mm ved 60 ms etter J-punktet, oppsto i det minste i 6 påfølgende komplekser. Ellers ble pasienten bestemt å ha en "negativ respons", i det benet i testingen. Treningstesten ble avsluttet ved punkt for fysisk utmattelse, ST segment nedgang høyere enn 3 mm, alvorlig angina, alvorlig dyspnoea, eller en reduksjon i systolisk blodtrykk høyere enn 20 mm hg. Total treningstid, tidspunkt for myokardial ischemi, varighet av EKG ischemiforandringer, hjerteråte, blodtrykk ved begynnende 1 mm ST segment reduksjon, maksimal ST reduksjon og tidspunkt for utvikling av angina i løpet av treningen ble registrert.

ST segment, 60 ms etter J-punktet, ble vurdert etter signalgjennomsnitt ved anvendelse av et dataassistert system i alle 12 føringene. Føringen som viste størst ST segment reduksjon i pre-behandlingstreningstesten, ble valgt for analyse.

Pasienter som opplevde en alvorlig negativ reaksjon, ble øyeblikkelig tatt ut av studien. Følgelig, av 18 pasienter som begynte behandlingsfasen av studien, ble 2 pasienter fjernet på grunn av ustabil angina i løpet av MPA-fasen. En ytterligere pasient, pasient nr 22, utviklet ustabil angina i løpet av MPA-fasen, men det var siste studieintervall for pasienten og utviklingen derav oppsto etter siste treningstesting på dag 63.

Den primære analysen av resultatene fokuserte på tidspunkt til 1 mm ST segment reduksjon. Effektbehandlingen ble vurdert bare i fravær av en overførings- effekt. Anvendelse av innført og utvasket østrogenperioder muliggjorde testing av første og andre overføringseffekter. Første ordens overføring representerer enhver forskjell mellom gruppene i andre grunnlinje. Andre ordens overføring representerer en hvilken som helst behandling ved periodeinteraksjon, enten forårsaket av overføringsforskjell eller ikke. Ellers ble behandlingseffekten analysert bare i første periode, mens parallelle grupper tilpasset seg på grunnlinjen (innkjøringsperiode). Toveis analyse av variasjon (ANOVA) ble anvendt, den ene faktoren inkluderer behandlingseffekt og den andre individeffekt.

Resultatene var som følger:

TABELLENE 1-4. KRINON VS. MPA I ØSTROGENBEHANDLETE KVINNER MED KRONISK STABIL ANGIA - TID TIL 1 MM ST SEGMENT REDUKSJON

(i sekunder)

KVINNER SOM MOTTOK MPA FØRST

TABELLENE 5-8. CRINON VS. MPA I ØSTROGENBEHANDLETE KVINNER MED KRONISK STABIL ANGINA - TID TIL 1 MM AV ST SEGMENT REDUKSJON

(i sekunder)

KVINNER SOM MOTTOK P FØRST

Gjennomsnittstid til ST reduksjon for E2 alene før E2 + P var 348 sekunder. Gjennomsnittstiden til ST reduksjon for E2 + P var 416 sekunder. Denne forskjellen var statistisk signifikant med en p-verdi på 0,03. Som demonstrert i tabellene 1-8 ovenfor, demonstrerte 12 av testindividene en forbedring når E2 + P ble administrert, sammenlignet med E2. Hver av de andre fire individene demonstrerte ingen kvantifiserbar forandring, idet hver hadde negative tester for både E2 + P og tidligere E2 intervaller i studien. I sterk kontrast resulterte E2 + MPA administreringen til at elleve individer utviste verre resultater sammenlignet med E2. Bare fire av E2 + MPA individene utviste en forbedring: ett individ demonstrerte ingen forandring.

Studieresultatene demonstrerer at administrering av progesteron, til forskjell fra MPA, supplementerer, istedenfor å redusere, de fordelaktige effektene av østrogen terapi myokardial ischemi. Disse resultatene understøtter den konklusjon at progesteron, til forskjell fra syntetiske progestiner, kan bli anvendt for å behandle eller redusere ischemi eller forekomst av kardiovaskulære hendelser, eller for å behandle koronararteriesykdom.

Claims (5)

1. Anvendelse av progesteron for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller redusering av myokardial ischemi i menopausale kvinner som lider av angina pectoris som gjennomgår østrogenterapi.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori myokardial ischemi er anstrengelses-indusert myokardial ischemi.

3. Anvendelse av progesteron og en kryss-koblet polykarboksylsyre polymer for fremstilling av et medikament for behandling eller redusering av myokardial ischemi i menopausale kvinner som lider av angina pectoris som gjennomgår østrogenterapi.

4. Anvendelse ifølge krav 3, idet polymeren er polykarbofil.

5. Anvendelse ifølge krav 3 eller 4, hvor myokardial ischemi er anstrengelses-indusert myokardial ischemi.