JPH09502724A - 新規なプロゲステロン送達方法とその効果 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、子宮内膜癌の予防に１〜６ｎｇ／ｍｌという比較的低レベルの血清中プロゲステロンを用い得ることを教示する。上記のように低い血清中プロゲステロンレベルは、架橋ポリカルボン酸ポリマーを用いてプロゲステロンを経膣送達することにより実現でき、この送達はまた、ブロゲステロンの有効性を示す子宮内膜の完全な分泌転換ももたらす。上記のように低い血清中プロゲステロンレベルは、ホルモン代償療法（“ＨＲＴ”）を受けている女性が乳癌に罹患する危険を低減し、かつ他の望ましくないプロゲステロン関連副作用の恐れを最小限に留める。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なプロゲステロン送達方法とその効果 発明の背景 プロゲステロンは天然のステロイドであり、女性がその生殖年代に分泌する主 要なステロイドである。このステロイドは広く研究され、他のステロイドのほと んど、特にグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｉｄｓ）、アンドロゲン 及びエストロゲンの生合成の主要な前駆体であることが判明している。プロゲス テロンはまた、子宮の成長並びに子宮内膜及び子宮筋層の幾つかの特異的変化を 剌激する。プロゲステロンは脱落膜組織の発達、並びに内腔及び腺上皮組織の分 化にとって必須である。プロゲステロンは妊娠においても、乳房腫脹、子宮収縮 の抑制、妊娠の維持、胚の免疫保護、及びプロスタグランジン合成の抑制を含め た幾つかの役割を果たす。プロゲステロンは、黄体期欠乏症、機能不全性不正子 宮出血、子宮内膜症、子宮内膜癌、良性乳房疾患、子癇前症といった幾つかの臨 床障害の治療、並びにｉｎ ｖｉｔｒｏ受精の補助、早期流産の防止、及びエス トロゲン代償療法（ＥＲＴ）の際の子宮内膜増殖症の発生の低減において医薬に 用いられている。 最も普通に用いられるプロゲステロン薬剤は合成プロゲ ステロン薬剤であるが、これは抑鬱及び水分の停留などの望ましくない副作用を 伴う。加えて、１９−ノル−テストステロンに由来するプロゲスチンの多くは、 エストロゲンがリポタンパク質（ＨＤＬ）レベルに及ぼす好ましい（ｐｏｓｉｔ ｉｖｅ）影響を逆転させる。他方、天然のプロゲステロンは水分の停留を惹起せ ず、抑鬱を伴うことはまれであり、かつ脂質レベルに悪影響を及ぼさない。 主として閉経期の女性を襲う疾患である乳癌はプロゲステロンと結び付けられ ており、従ってホルモン代償療法（ＨＲＴ）、即ちエストロゲンとプロゲステロ ンとの両方を送達する際にはプロゲステロンに関連付けられる危険を可能なかぎ り減少させるべきである。（ほとんどの乳癌の原因となる末端管小葉単位（ｔｅ ｒｍｉｎａｌ ｄｕｃｔ ｌｏｂｕｌａｒ ｕｎｉｔ）の増殖は、月経周期の卵 胞期（エストロゲンのみ）の間は比較的低率である。その後、黄体期の半ばから 後期（エストロゲン及びプロゲステロン）に掛けて、上記増殖は２倍にまで増大 する。即ち、プロゲステロンが子宮内膜において有糸分裂抑制物質であるのに比 べ、エストロゲンとプロゲステロンとの組み合わせは細胞分裂に対してエストロ ゲン単独よりも大きい刺激作用を 有すると考えられる。これらの観察から、乳癌病因論の“プロゲステロンによる エストロゲン増加”仮説が展開されるに至った。この仮説は、乳癌の危険はエス トロゲン単独によって増大するが、乳房上皮のエストロゲン及びプロゲステロン への剌激性曝露によって更に増大すると主張する。スウェーデンでの予見的研究 から得られたデータは、複合ＨＲＴに関連付けられる危険がＥＲＴ単独の場合に 見出される、乳房有糸分裂速度データが示唆するような危険よりも大きいことを 示唆している。 プロゲステロンと結び付けられた別の問題に、中枢神経系（ＣＮＳ）抑鬱が有 る。過多量のプロゲステロンは疲労を招きかねず、プロゲステロンが麻酔薬とし て用いられる場合すら有る。 天然プロゲステロンを患者に適当な血清中及び組織中レベルで投与することに は多くの困難が存在している。経口投与では、プロゲステロンは急速に代謝され る。例えばＨ．Ａｄｌｅｃｒｕｚ及びＦ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３ ，ｐｐ．２３１−２４４，１９８０並びにＷ．Ｓ．Ｍａｘ ｓｏｎ及びＪ．Ｔ．Ｈａｒｇｒｏｖｅ，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔ ｅｒｉｌ．４４ ，ｐｐ．６２２−６２６，１９８５参照。幾つかの研究は、血清 中レベルが６時間検出される２００ｍｇの投与量で組織中プロゲステロン濃度が 甚だしく上昇する恐れが有るが、これには患者間で大きな変動が認められること を示した。Ｗ．Ｓ．Ｍａｘｓｏｎ及びＪ．Ｔ．Ｈａｒｇｒｏｖｅ，上掲誌；Ｍ． Ｉ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ等，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１８０，ｐｐ．８２５−８２７ ，１９８０；Ｒ．Ｓｉｔｒｕｋ−Ｗａｒｅ等，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ３ ６ ，ｐｐ．３７３−４０２，１９８７参照。 プロゲステロン用量を２５ｍｇ及び１００ｍｇとしてプロゲステロンの直腸内 投与も試みられ、その結果血漿中プロゲステロンレベルは投与の４〜８時間後に ピークに達し、その後漸次低下したが、この投与経路で安定な血漿中レベルを維 持するのは困難であった。Ｗ．Ｓ．Ｍａｘｓｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｂｓｔ ｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．３０ ，ｐｐ．４６５−４７７，１９８７；Ｓ．Ｊ．Ｎｉ ｌｌｉｕｓ及びＥ．Ｄ．Ｂ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇ ｙｎｅｃｏｌ．１１０ ，ｐｐ．４７０−４７９，１９７１参 照。舌下投与ではプロゲステロンが急速に血清中に出現し、基礎レベルの１０倍 にもなるピーク値に到達したが、２４時間以内に基礎レベルに戻った。Ｂ．Ｖｉ ｌｌａｎｕｅｖａ等，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．３５，ｐｐ．４３３−４３ ７，１９８１参照。投与量を２０ｍｇ及び３０ｍｇとしての鼻腔内投与では、約 ３０分及び２４０分後に２．１ｎｇ／ｍｌ及び４．１ｎｇ／ｍｌの平均最高濃度 がそれぞれ得られた。 用量１００ｍｇでのプロゲステロンの筋肉内投与の試みでは、血清中濃度が２ 〜８時間後に４０〜５０ｎｇ／ｍｌとなった。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｌｌｉｕｓ及びＥ． Ｄ．Ｂ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，上掲誌参照。この投与法で成果を得るには、注射 を毎日、または１日置きに行なわなければならないことが判明した。Ｍ．Ｗｈｉ ｔｅｈｅａｄ及びＶ．Ｇｏｄｆｒｅｅ，“Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅ ｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ，”ｐ．９１以降，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓ ｔｏｎ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，１９９２参照。６個のプロゲステロン１００ｍｇ 含有植込錠を分娩後の女性に植え込んで、皮下投与することも検討された。Ｈ． Ｂ．Ｃｒｏｘａｔｔｏ等，Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１００ ，ｐ．６３０，１９８２参照。プロゲ ステロンレベルは挿入後最初の１週間以内に４．４ｎｇ／ｍｌのピークに達し、 植え込みの６ヵ月後には１．９ｎｇ／ｍｌの平均ピークレベルに達した。プロゲ ステロン含有植込錠は周期的治療では実際的でなく、そのうえ生理的プロゲステ ロンレベルも達成しない。 局所適用された放射性プロゲステロンが皮膚から吸収され得ることは実証され ている。Ｍａｕｖａｉｓ−Ｊａｒｖｉｓ，“Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９，ｐｐ． １５８０−１５８７，１９６９参照。局所適用の４８時間後に、標識された代謝 物が尿から回収された。しかし、吸収は適用量の１０％にすぎなかった。プロゲ ステロンの高い脂溶性はこのステロイドが長期間停留する原因となり、また広範 な局所代謝はこのステロイドの全身性作用を低下させる。乳房へのプロゲステロ ン局所適用による治療は子宮内膜の組織または破綻出血（ｂｒｅａｋ−ｔｈｒｏ ｕｇｈ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）に変化をもたらさないことが判明している。Ｒ．Ｓ ｉｔｒｕｋ− Ｗａｒｅ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．４４，ｐｐ．７７ １−７７４，１９７７参照。 ＥＲＴを受けている閉経後の女性にプロゲステロンを経膣投与することも行な われた。Ｂ．Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ等，上掲誌参照。カルボキシメチルセルロー ス及びメチルセルロースを含有する懸濁液中の５０ｍｇ／ｍｌのプロゲステロン は、膣内に挿入されると膣粘膜を介して急速に吸収されるという特徴を有した。 プロゲステロンは直ちに末梢循環系中に出現し、その結果１５分後には血清中レ ベルが基礎レベル（０．３４ｎｇ／ｍｌ）の１０倍に上昇した。ピークレベルは 投与の１時間または２時間後に得られ、基礎レベル（１２．２５ｎｇ／ｍｌ）よ り３０〜４０倍高かった。血清中レベルはこの高さを続く７時間の間維持し、そ の後１０時間掛かって３．６８ｎｇ／ｍｌに低下した。Ｂ．Ｖｉｌｌａｎｕｅｖ ａ等，上掲誌参照。このような研究は、プロゲステロンの吸収がＥＲＴを受けて いる女性においても促進されることを示唆した。 プロゲステロンの経膣投与は、１人の患者において、また異なる患者間でも様 々に行なわれ得るので複雑である。 副作用には膣刺激及び帯下、モニリア膣炎、痒み症、並びに時折起こる月経の遅 れが含まれている。Ｗ．Ｓ．Ｍａｘｓｏｎ，上掲誌参照。しかし、長期の副作用 は報告されていない。発明の概要 本発明は、プロゲステロンを膣内に局所送達する、架橋ポリカルボン酸ポリマ ーを基剤とする薬物送達配合物の使用を含む。本発明の送達方法は１〜６ｎｇ／ ｍｌの血清中プロゲステロンレベルを達成し、しかもなお完全な子宮内膜分泌転 換を実現した。このように、低い循環プロゲステロンレベルは副作用の危険を減 少させながら、子宮内膜癌からの防護を実現する。図面の簡単な説明 第１図は本発明に従い１日置きに経膣投与した４５ｍｇのプロゲステロンが卵 巣不全症に罹患した女性の血清中プロゲステロンレベルに及ぼす影響を示すグラ フである。 第２図は本発明に従い１日置きに経膣投与した９０ｍｇのプロゲステロンが卵 巣不全症に罹患した女性の血清中プロゲステロンレベルに及ぼす影響を示すグラ フである。 第３図は本発明に従い１日置きに経膣投与した１８０ｍ ｇのプロゲステロンが卵巣不全症に罹患した女性の血清中プロゲステロンレベル に及ぼす影響を示すグラフである。発明の詳細な説明 本発明は、プロゲステロンを女性に、より優れた方式で経膣投与する方法に係 わる。子宮内膜癌の予防に用いるプロゲステロンは体循環系及び乳房には、プロ ゲステロンによる乳癌の危険を最小限に留めるべく、子宮内膜における増殖抑制 作用の発揮に必要なサイクル毎に最少日数の間最低濃度で存在させるべきである 。プロゲステロンの血清中レベルが低いことは、ＣＮＳ抑鬱及び生起する恐れの 有る他の副作用の観点からも好ましい。プロゲステロンの膣内放出に、比較的少 量のプロゲステロンを伴った徐放性生物付着性ポリマーを用いることにより、乳 癌その他のプロゲステロン関連副作用の危険を最小限とする非常に低い血清中プ ロゲステロンレベルにおいて十分な分泌を行なう子宮内膜が実現するという驚く べき結果が得られた。 プロゲステロン投与後の子宮内膜の分泌相転換は、プロゲステロンの治療作用 が子宮内膜において発揮されたことの指標と看做される。本発明を用いれば、子 宮内膜における上記分泌転換を経膣投与したプロゲステロンで実現し、 その際プロゲステロンの循環血清中濃度を約１〜約６ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約 １〜４ｎｇ／ｍｌ、更に好ましくは約１〜２ｎｇ／ｍｌと低く維持することがで きる。膣用坐薬を含めた従来技術は、同じ変化の実現に約１０〜１２ｎｇ／ｍｌ というはるかに高い循環プロゲステロンレベルを必要とした。“正常な”生理的 黄体期血清中プロゲステロン濃度は子宮内膜の分泌転換の実現のために少なくと も７ｎｇ／ｍｌに達しなければならず、この濃度が、子宮内膜における分泌転換 の実現に必要と考えられてきた生理的濃度であった。 本発明の使用の後に行なった子宮内膜生検の結果によって、分泌相転換が上記 のようなプロゲステロンレベルからの予測を上回ったことが示されたということ は、経膣投与の子宮選択性を物語っている。これにより、経膣投与されたプロゲ ステロンの一部が全身循環系に到達する前に子宮を通過するという仮定が成り立 つ。この“子宮一番通過（ｆｉｒｓｔ ｕｔｅｒｉｎｅ ｐａｓｓ）”効果の正 確な機構は未だ完全には解明されていない。子宮一番通過効果を裏付けるデータ の説明として三つの仮説が提示でき、即ち（１）経膣投与されたプロゲステロン は局所循環系を 経て子宮まで移動し得るか、（２）プロゲステロンは子宮内へ直接拡散し得るか 、または（３）プロゲステロンはリンパ系を経て子宮に到達し得る。上記第三の 仮説を支持するものに、子宮の上部１／３からの膣癌が子宮のリンパ管の軌跡を 辿って播種する傾向を有するという確立された認識が有る。第二の仮説によれば 、プロゲステロンは細胞間に受動的に拡散し、近接によって子宮に到達し得る。 本発明の使用がもたらす成果を得れば、子宮内膜を標的とし、それによってプロ ゲステロンの浪費、循環プロゲステロンレベル、及び随伴する副作用を最低限と することができる。 本発明は、ＨＲＴに関連付けられる癌の危険を最小限とする理想に近づくもの である。本発明によって身体に導入されたプロゲステロンの濃度は、末端管小葉 単位において有糸分裂速度を上昇させるには不十分である一方、子宮内膜には好 ましい成果をもたらす。 本発明はまた、ＨＲＴを受けている閉経期の女性において子宮内膜癌を予防す るべく用量１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを投与した場合、エストロゲンの 冠状血管拡張作用が逆転されないという利点も有する。 加えて本発明は、ＨＲＴ用の複合エストロゲン−プロゲ ステロンパッチ及び複合経口避妊薬は有用でないことを指摘する。上記のような 方式を用いれば、乳房を毎日高レベルのエストロゲン及びプロゲステロンによる 刺激に晒すことになる。 プロゲステロンの血清中レベルを約４８時間の連続期間中所望の１〜６ｎｇ／ ｍｌとし、同時に子宮内膜の分泌転換を実現するには、１０〜２００ｍｇのプロ ゲステロンを本発明による薬物送達系中に存在させて１日置きに１２日間（６回 ）膣に送達するべきであり、このようにすればプロゲステロンは１日当たり、実 際に挿入された量の１０〜１２重量％しか膣に放出されない。膣に放出される上 記薬物送達系中のプロゲステロンの、所望の血清中プロゲステロンレベル達成の ために必要な量は、患者の生理的条件、及び薬物送達系に用いられるポリマーの 放出速度に応じて様々となる。そのうえ、プロゲステロンを毎日、または更に頻 繁に投与することが所望である場合は１回の投与で送達するべきプロゲステロン の量を減少させ得る。 本発明によれば、血清中プロゲステロンレベルは比較的狭い範囲内、即ち１〜 ６ｎｇ／ｍｌに維持され、従来公知の技術によるレベルのように投与の度に動揺 しない。その うえ、子宮内膜のプロゲステロンレベルは容易に計算できないが、子宮内膜には 定常状態効果が存在すると考えられ、なぜなら分泌相転換が治療期間中継続する からである。 本発明により１日置きに経膣投与した４５ｍｇのプロゲステロンは、１〜３ｎ ｇ／ｍｌというかろうじて測定可能な血清中濃度をもたらしながら、分泌転換も 実現する。臨床試験によって、上記レベルのプロゲステロンを１２日間にわたっ て投与するとエストロゲンの子宮内膜増殖作用が抑制されることが判明した。本 発明により１日置きに送達した用量９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプロゲステロン は約４〜６ｎｇ／ｍｌの血清中濃度をもたらし、かつやはり子宮内膜に有糸分裂 抑制作用及び分泌転換作用を及ぼした。これらの多めの用量は、ｉｎ ｖｉｔｒ ｏ 受精（ＩＶＦ）操作を施された女性において必要となり得る。ＩＶＦでは、子 宮内膜は外因性ホルモンのみに基づいて発育卵に対し受容性とならなければなら ず、このことはエストラジオール（Ｅ₂）及びプロゲステロン交換方式によって 可能となる。上記のように低い血清中プロゲステロンレベルは、ＩＶＦの際にプ ロゲステロンの副作用、例えばＣＮＳ抑鬱及び乳癌の危険を回避する一助となる 。 本発明の薬物送達系は、本明細書に参考として含まれるＲｏｂｉｎｓｏｎの米 国特許第４，６１５，６９７号（以後“’６９７特許”と呼称）に開示されてい る。この特許に開示された生物付着性ポリマー系は膣内に比較的長期間、即ち４ ８〜７２時間保持されるという利点を有し、一方大抵の薬物送達系は４時間に満 たない短時間で膣壁に痂皮を形成する。上記ポリマーはプロゲステロンを保持し 、かつ時間を掛けて徐々に放出する。この薬物送達系は膣上皮との直接接触を可 能にし、このような直接接触によって先に検討したような、標的器官への直接送 達が可能となる。この送達系は驚くべきことに、上述のような低い循環レベルを 維持しながら子宮内膜に十分量のプロゲステロンを送達し、よって標的を定めた プロゲステロン送達法を提供する。 ’６９７特許のポリマーは架橋ポリマーであり、このポリマーを構成するモノ マーの少なくとも８０％は少なくとも１個のカルボキシル官能基を有する。本発 明に好ましく用い得るポリマーに、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｓｐｅｃｉａｌ ｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから商品名“ＮＯＶＥＯＮ （登録商標）・ＡＡ１”の下に市販されているポリカルボフィル（Ｐｏｌｙ ｃａｒｂｏｐｈｉｌ），Ｕ．Ｓ．Ｐ．が有る。このポリマーはその塩形態で用い るべきでなく、なぜならその場合該ポリマーの生物付着力が低下するからである 。架橋剤はポリマーの約０．１〜６．０重量％の量で存在させるべきであり、約 １．０〜２．０重量％であれば好ましい。適当な架橋剤にはジビニルベンゼン、 Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエ ン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び類似物質が含まれる。加えて 、薬物送達系の有効性を最高にし、かつ患者にとって快適となるように、’６９ ７特許に教示されているアジュバントも架橋ポリマーと共に配合するべきである 。上記アジュバントには滑沢剤、可塑剤、結合剤、賦形剤、着色剤、矯味・矯臭 剤、粘度調節剤及び類似物質が含まれる。 ’６９７特許に開示されたポリマーは、例えば架橋剤の量を変更することによ り、プロゲステロン放出速度を制御するべく調節され得る。通常、放出速度は第 一にポリマー中の薬物の量に依存し、即ち放出速度は、ポリマーが約４８時間一 定の位置に留まることを考慮しつつ適量のプロゲステロンが送達されるように調 節するべきである。薬物送 達系中のプロゲステロンは２４時間の間にその約１０〜１２％が前記送達系中の ポリマーから実際に放出されると推定されている。 薬物を含有する薬物送達系は、当業者に公知である様々な方式、例えばプラン ジャー方式、潅注液方式、または手による方式で膣への送達を行ない得る。好ま しい送達方法では、米国意匠特許出願第０７／８６３，８７９号及び同第０７／ ８６２，２８２号に開示されている装置を用いる。この装置は細長い（ｏｂｌｏ ｎｇ）中空容器で、その一端は開放可能であり、他端は送達されるべき薬物の大 部分を収容し、かつ中味の絞り出しが可能である。このような装置は、女性が比 較的容易に使用し得る封止容器内のポリマー及び送達されるべき薬物の量の予備 測定を可能にする。上記容器はまた、薬物及びポリマーを使用時まで滅菌環境に 保持する。使用時、容器を開けて開放端部を膣に挿入し、他端を絞って容器の中 味を膣内へ押し出す。実施例 早くに卵巣機能を失い、卵の提供を受けるｉｎ ｖｉｔｒｏ受精の将来の候補 者である１８人の若い女性が試験のためのボランティアとなった。卵提供に関し 世界中で為さ れている優れた妊娠率の報告から、子宮内膜の受容力のホルモン制御を分析する 試験モデルとしてエストラジオールとプロゲステロンとの交換周期を採用するこ とにした。従来の研究において、黄体期エストラジオールレベルの甚だしい低下 または上昇は胚着床時点（２０日目）や後期黄体期（２４日目）には子宮内膜の 形態に影響せず、即ち恐らくはプロゲステロンが、レベルの変化する重要なホル モンであることが判明している。試験に参加した総ての患者に関し、卵巣が完璧 に不全であることが基底超音波及びホルモンプロフィールによって報告された［ 低いＥ₂（エストラジオール）レベル及び高い卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベ ル］。計画した試験について広範な情報を与えた後、患者を名簿に登録し、これ らの患者に皮膚浸透性Ｅ₂を、それぞれ１日当たり０．１ｍｇのＥ₂を送達する一 つ以上の皮膚浸透系（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ^TM ＴＴＳ １００；Ｃｉｂａ Ｐｈ ａｒｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて０．１ｍｇ から０．４ｍｇまでの様々な量で投与した。Ｅ₂での活性化を１４日間行なった 後の１５日目に、患者を臨床研究センターに入所させた。１５日目の朝から始め て、患者に３種のうちいずれ か１種の用量のプロゲステロンをランダムに投与した。プロゲステロンは、１２ ．９重量％のグリセリンと、４．２重量％の鉱油と、１重量％の水素化パーム油 グリセリドと、０．０８重量％のソルビン酸と、０．１８重量％のメチルパラベ ンと、１重量％のＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４Ｐ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから 入手可能）と、２重量％のポリカルボフィルと、４または８重量％のプロゲステ ロンと、残部を占める水とから成る、本発明により製造した経時放出系を用いて 経膣投与した。用量４５ｍｇ、９０ｍｇ及び１８０ｍｇのプロゲステロンを、４ ５ｍｇの場合はプロゲステロン含量４重量％の組成物、９０ｍｇ及び１８０ｍｇ の場合はプロゲステロン含量８重量％の組成物を用いて投与した。例えば、４５ ｍｇ量のプロゲステロンの送達にはプロゲステロン含量４重量％の組成物を１． １２５ｇ用いた。３種のプロゲステロン用量は各６人の患者から成る三つのグル ープにランダムに、かつ盲目的に割り当てた。上記３種の用量でのプロゲステロ ン投与を１５日目の１１時に行ない、その後１日置きに２５日目まで繰り返した （全６回の投与）。６日間の入院の間、患者からホルモン［Ｅ₂、エストロン、 ＬＨ（黄体形成ホルモン）、ＦＳＨ 及びプロゲステロン］測定用の血液試料を６時間置きに連続採取した。患者には 、高解像度プローブ（ＡＴＬ−ＨＤＩ、５−９ ＭＨＺ）を用いる経膣超音波診 断も毎日行なった。１５分間連続の子宮内膜超音波走査をＳ−ＶＨＳシステムに 録画し、これを後に、適当なコンピュータ化システムを用いるオフライン画像分 析に掛けた。 ２４日目に、試験に参加した１８人の患者の子宮内膜の生検を行なった（プロ ゲステロン用量毎に６人の患者のグループ）。６日間の入院の間に連続採取した 血液試料以外にも、治療を施している間毎週２回ずつ、総ての患者から血液試料 を採取した。 ２４日目に１８人の患者から得た子宮内膜生検試料は、普通月経時（月経期子 宮内膜）に見られる徴候を示した２人の患者の試料以外、子宮内膜支質の完全な 分泌変化を示した。上記２人の患者でも、或る程度の分泌変化は子宮内膜支質に 認められた。この２人は１８０ｍｇ及び９０ｍｇ量のプロゲステロンでそれぞれ 治療した患者であった。他の１６人の患者において観察された子宮内膜支質の分 泌変化は、完全な予備脱落膜形成（ｐｒｅｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）を 示した。各人の子宮内膜厚みの値が５〜 １２ｍｍであることを示した超音波診断データによって、Ｅ₂での活性化が適当 であることが確認された。第１図〜第３図に、４５ｍｇ、９０ｍｇ及び１８０ｍ ｇのプロゲステロンを投与した女性においてプロゲステロン治療の最初の６日間 に観察された血漿中プロゲステロンレベルをそれぞれ示す。得られた平均血清中 プロゲステロンレベル（単位ｎｇ／ｍｌ）をプロゲステロン治療日数に対してプ ロットし、その際９５％信頼区間に斜線を付す。図から知見されるように、２種 の多めの用量（９０ｍｇ及び１８０ｍｇ）によって達成されるプロゲステロンレ ベルはいずれも２〜８ｎｇ／ｍｌで、類似すると考えられる。これに対して、４ ５ｍｇ量のプロゲステロンを１日置きに投与した場合の血漿中プロゲステロンレ ベルは１〜３ｎｇ／ｍｌと低い。これらのデータから、４５ｍｇ量のプロゲステ ロンを投与した総ての患者において完全な分泌転換が観察されたことは明らかで ある。実際、参考文献中のデータ、及び実験を行なった研究者の経験からすれば 、血漿中プロゲステロンレベルが上記のように低いと２４日目の子宮内膜生検に おいて甚だしい異常が認められるであろうと予測されたところである。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年２月２０日 【補正内容】請求の範囲 １．プロゲステロンで治療可能な女性患者の臨床障害の治療または予防に用いる 、架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステロンを含有する薬物送達装置。 ２．臨床障害が黄体期欠乏症、機能不全性不正子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜 癌、良性乳房疾患、子癇前症、流産、及びエストロゲン代償療法の際の子宮内膜 増殖症であることを特徴とする請求項１に記載の装置。 ３．臨床障害が子宮内膜の障害であることを特徴とする請求項１に記載の装置。 ４．膣の分泌転換の促進に用いる、架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステ ロンを含有する装置。 ５．経膣投与時にプロゲステロンの血清中レベルを約１．０〜約６．０ｎｇ／ｍ ｌに維持するのに適することを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載 の装置。 ６．単位投与形態であることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載 の装置。 ７．約１０〜約２００ｍｇのプロゲステロンを含有することを特徴とする請求項 ６に記載の装置。 ８．ポリマーがポリカルボフィルであることを特徴とする 請求項１から７のいずれか１項に記載の装置。 ９．プロゲステロンで治療可能な女性患者の臨床障害を治療または予防する医薬 の製造への、架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステロンを含有する薬物送 達装置の使用。 １０．障害が請求項２または３に定義したものであり、医薬が請求項４から８の いずれか１項に定義したものであることを特徴とする請求項９に記載の使用。 １１．女性患者へのプロゲステロンの逐次または同時送達のための、エストラジ オールと請求項１から８のいずれか１項に記載の送達装置とを含む配合物。 １２．女性にプロゲステロンを送達する方法であって、プロゲステロンを伴った 架橋ポリカルボン酸ポリマーを膣内に、膣の分泌転換の惹起に十分で、しかもプ ロゲステロンの血清中レベルを少なくとも４８時間の間６．０ｎｇ／ｍｌ未満に 維持する量で挿入することを含む方法。 １３．膣内に１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請 求項１に記載の方法。 １４．プロゲステロンの血清中レベルを１〜４ｎｇ／ｍｌとすることを特徴とす る請求項１に記載の方法。 １５．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とす る請求項１に記載の方法。 １６．膣をエストラジオールで活性化（ｐｒｉｍｅ）しておくことを特徴とする 請求項１に記載の方法。 １７．プロゲステロンの血清中レベルを１〜６ｎｇ／ｍｌに維持しながら子宮内 膜において分泌転換を惹起する方法。 １８．前記プロゲステロンレベルを、架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲス テロンを含有する薬物送達系を膣内に挿入することによって達成することを特徴 とする請求項８に記載の方法。 １９．膣内に１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請 求項９に記載の方法。 ２０．プロゲステロンの血清中レベルを１〜４ｎｇ／ｍｌとすることを特徴とす る請求項９に記載の方法。 ２１．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とする請求項９に記載の方 法。 ２２．薬物送達系に少なくとも１種のアジュバントも含有させることを特徴とす る請求項９に記載の方法。 ２３．膣をエストラジオールで活性化しておくことを特徴とする請求項９に記載 の方法。 ２４．ポリマーを該ポリマーの０．１〜６．０重量％の量 の架橋剤で架橋させることを特徴とする請求項９に記載の方法。 ２５．プロゲステロンの送達を子宮内膜を標的として行なう方法であって、架橋 ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステロンを含有する薬物送達系を膣内に挿入 することを含む方法。 ２６．膣内に１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請 求項１６に記載の方法。 ２７．達成されるプロゲステロンの血清中レベルが１〜４ｎｇ／ｍｌであること を特徴とする請求項１６に記載の方法。 ２８．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とする請求項１６に記載の 方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月２５日 【補正内容】請求の範囲 １．女性患者のプロゲステロンで治療可能な臨床障害を治療または予防する、経 膣送達時にプロゲステロンの血清中レベルを約１．０〜約６．０ｎｇ／ｍｌに維 持するのに適した医薬の製造への架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステロ ンの使用。 ２．臨床障害が黄体期欠乏症、機能不全性不正子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜 癌、良性乳房疾患、子癇前症、流産、及びエストロゲン代償療法の際の子宮内膜 増殖症であることを特徴とする請求項１に記載の使用。 ３．臨床障害が子宮内膜障害であることを特徴とする請求項１に記載の使用。 ４．膣の分泌転換を促進するためのものであることを特徴とする請求項１に記載 の使用。 ５．医薬が単位投与形態であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項 に記載の使用。 ６．医薬が約１０〜約２００ｍｇのプロゲステロンを含有することを特徴とする 請求項５に記載の使用。 ７．ポリマーがポリカルボフィルであることを特徴とする請求項１から６のいず れか１項に記載の使用。 ８．女性にプロゲステロンを送達する方法であって、プロゲステロンを含む架橋 ポリカルボン酸ポリマーを膣内に、膣の分泌転換の惹起に十分で、しかもプロゲ ステロンの血清中レベルを少なくとも４８時間の間６．０ｎｇ／ｍｌ未満に維持 する量で挿入することを含む方法。 ９．膣内に１０〜２００ｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請求項 ８に記載の方法。 １０．プロゲステロンの血清中レベルを１〜４ｎｇ／ｍｌとすることを特徴とす る請求項８または９に記載の方法。 １１．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とする請求項８から１０の いずれか１項に記載の方法。 １２．膣をエストラジオールで活性化（ｐｒｉｍｅ）しておくことを特徴とする 請求項８または９に記載の方法。 １３．プロゲステロンの血清中レベルを１〜６ｎｇ／ｍｌに維持しながら子宮内 膜において分泌転換を惹起することを特徴とする請求項８から１２のいずれか１ 項に記載の方法。 １４．薬物送達系に少なくとも１種のアジュバントも含有させることを特徴とす る請求項８から１３のいずれか１項に記載の方法。 １５．ポリマーを該ポリマーの０．１〜６．０重量％の量の架橋剤で架橋させる ことを特徴とする請求項８から１４のいずれか１項に記載の方法。 １６．黄体期欠乏症、機能不全性不正子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜癌、良性 乳房疾患、子癇前症、流産、及びエストロゲン代償療法の際の子宮内膜増殖症を 治療することを特徴とする請求項８から１５のいずれか１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 レビン，ハワード・レスリー アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・11572、 オーシヤンサイド、フランクリン・プレイ ス・15

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．女性にプロゲステロンを送達する方法であって、プロゲステロンを伴った架 橋ポリカルボン酸ポリマーを膣内に、膣の分泌転換の惹起に十分で、しかもプロ ゲステロンの血清中レベルを少なくとも４８時間の間６．０ｎｇ／ｍｌ未満に維 持する量で挿入することを含む方法。 ２．膣内に１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請求 項１に記載の方法。 ３．プロゲステロンの血清中レベルを１〜４ｎｇ／ｍｌとすることを特徴とする 請求項１に記載の方法。 ４．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とする請求項１に記載の方法 。 ５．膣内にアジュバントも挿入することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．膣をエストラジオールで活性化（ｐｒｉｍｅ）しておくことを特徴とする請 求項１に記載の方法。 ７．ポリマーを該ポリマーの０．１〜６．０重量％の量の架橋剤で架橋させるこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．プロゲステロンの血清中レベルを１〜６ｎｇ／ｍｌに 維持しながら子宮内膜において分泌転換を惹起する方法。 ９．前記プロゲステロンレベルを、架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステ ロンを含有する薬物送達系を膣内に挿入することによって達成することを特徴と する請求項８に記載の方法。 １０．膣内に１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請 求項９に記載の方法。 １１．プロゲステロンの血清中レベルを１〜４ｎｇ／ｍｌとすることを特徴とす る請求項９に記載の方法。 １２．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とする請求項９に記載の方 法。 １３．薬物送達系に少なくとも１種のアジュバントも含有させることを特徴とす る請求項９に記載の方法。 １４．膣をエストラジオールで活性化しておくことを特徴とする請求項９に記載 の方法。 １５．ポリマーを該ポリマーの０．１〜６．０重量％の量の架橋剤で架橋させる ことを特徴とする請求項９に記載の方法。 １６．プロゲステロンの送達を子宮内膜を標的として行なう方法であって、架橋 ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲ ステロンを含有する薬物送達系を膣内に挿入することを含む方法。 １７．膣内に１０〜２００ｍｇのプロゲステロンを挿入することを特徴とする請 求項１６に記載の方法。 １８．達成されるプロゲステロンの血清中レベルが１〜４ｎｇ／ｍｌであること を特徴とする請求項１６に記載の方法。 １９．ポリマーをポリカルボフィルとすることを特徴とする請求項１６に記載の 方法。 ２０．薬物送達系に少なくとも１種のアジュバントも含有させることを特徴とす る請求項１６に記載の方法。