RU2148393C1 - Новый способ доставки прогестерона и его влияние - Google Patents

Новый способ доставки прогестерона и его влияние Download PDF

Info

Publication number
RU2148393C1
RU2148393C1 RU96108813A RU96108813A RU2148393C1 RU 2148393 C1 RU2148393 C1 RU 2148393C1 RU 96108813 A RU96108813 A RU 96108813A RU 96108813 A RU96108813 A RU 96108813A RU 2148393 C1 RU2148393 C1 RU 2148393C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
progesterone
polymer
endometrium
serum
levels
Prior art date
Application number
RU96108813A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96108813A (ru
Inventor
Вилльям Джозеф Болонья
Говард Лесли Левин
Original Assignee
Колумбия Лабораториз (Бермуда) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22402302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2148393(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Колумбия Лабораториз (Бермуда) Лимитед filed Critical Колумбия Лабораториз (Бермуда) Лимитед
Publication of RU96108813A publication Critical patent/RU96108813A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2148393C1 publication Critical patent/RU2148393C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. В способе описаны относительно низкие уровни прогестерона в сыворотке от 1 до 6 нг/мл, их можно использовать для предупреждения развития рака эндометрия. Вагинальная доставка прогестерона с помощью тампона из поликарбоксильного полимера с поперечными сшивками обеспечивает этот низкий уровень прогестерона в сыворотке, в то же время обеспечивая полную секреторную трансформацию эндометрия, что указывает на эффективность прогестерона. Такие низкие уровни сывороточного прогестерона будут снижать риск рака молочной железы, существующий у женщин, которые подвергаются гормональной заместительной терапии, и сводить к минимум возможность проявления других нежелательных побочных эффектов, связанных с прогестероном. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к способу доставки прогестерона, который является естественным стероидом и главным из тех, которые вырабатываются в организме женщины в репродуктивный период ее жизни. Этот стероид всесторонне изучен и оказалось, что он является главным предшественником в биосинтезе большинства остальных стероидов, в частности глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Прогестерон также стимулирует рост матки и вызывает ряд специфических изменений эндометрия и миометрия. Он необходим для развития децидуальной ткани и дифференцировки люминальной и гландулярной эпителиальных тканей. Прогестерон играет также несколько ролей при беременности, включая увеличение молочных желез, ингибирование сокращения матки, сохранение беременности, иммунологическую защиту эмбриона и ингибирование синтеза простагландинов. Прогестерон используется как фармакологический препарат для лечения ряда клинических нарушений, таких как дефицит лютеальной фазы, дисфункциональные маточные кровотечения, эндометриоз, рак эндометрия, доброкачественные опухоли молочной железы, преэклампсия, а также в качестве вспомогательного агента при оплодотворении in vitro, для предотвращения выкидышей на ранних стадиях беременности и снижения частоты гиперплазии эндометрия при заместительной терапии эстрогенами (ЗТЭ).
Наиболее распространенными в практике прогестероновыми агентами являются синтетические прогестероновые агенты, которые обладают нежелательными побочными эффектами, такими как депрессия и задержка воды. Помимо этого, многие прогестины, полученные из 19-нортестостерона, реверсируют положительные эффекты эстрогена на уровни липопротеинов (ЛВП). С другой стороны, натуральный прогестерон не вызывает задержки воды, редко вызывает депрессию и не имеет неблагоприятных эффектов на уровни липидов.
Рак молочной железы, заболевание, поражающее прежде всего женщин в менопаузе, связывают с прогестероном и, таким образом, риск, связанный с ним, должен быть снижен, насколько это возможно, с помощью гормональной заместительной терапии (ГЗТ), т.е. с помощью доставки эстрогена и прогестерона. Пролиферация терминальных протоковых долек, в результате которой появляется большинство раков молочной железы, относительно мала во время фолликулярной фазы (только эстроген) менструального цикла. Затем уровень этой пролиферации повышается с середины и до конца лютеальной фазы в результате действия двух факторов (эстроген и прогестерон). Таким образом, сочетание эстрогена и прогестерона имеет больший стимулирующий эффект на деление клеток, чем только эстроген, что можно сравнить с действием прогестерона на эндометрий в качестве антимитотического агента. Эти наблюдения привели к созданию гипотезы этиологии рака молочной железы "эстрогенового усиления прогестероном". Эта гипотеза предполагает, что риск рака молочной железы повышается эстрогеном в отдельности, но еще более повышается при одновременном воздействии эстрогена и прогестерона на эпителий молочной железы. Ожидаемое в будущем в Швеции исследование, как можно предполагать исходя из данных скорости митоза в ткани молочной железы, предполагает, что риск, связанный с комбинированной ГГЗТ, выше, чем риск, связанный только с ЗТЭ.
Другой проблемой, связанной с прогестероном, является депрессия центральной нервной системы (ЦНС). Слишком большое количество прогестерона может приводить к утомлению, и прогестерон используется даже в некоторых случаях как анестетик.
Существует много трудностей при введении натурального прогестерона пациентам для достижения подходящих его уровней в сыворотке и тканях. При пероральном приеме прогестерон быстро метаболизируется. Смотри, например, Adiecrug, Н. и Martin, F., J.Steroid Biochem., 13:231-244 (1980) и Maxon, W.S. и Hargrove, J. T., Fertil. Steril., 44:622-626 (1985). Некоторые исследования показали, что значительная концентрация прогестерона в тканях может быть достигнута дозой 200 мг, посредством которой сывороточные уровни отмечались в течение шести часов, однако существовал широкий разброс у разных пациентов. Maxon, W.S. и Hargrove, J.T., Fertil. Steril., 44:622-626 (1985); Whitehead, M.I. и др., Br. Med. J., 180:825-827 (1980); Sitruk-Ware, R. и др., Contraception 36:373-402 (1987).
Предпринимались также попытки вводить прогестерон ректально в дозах 25 мг и 100 мг, чем достигался пик уровней прогестерона в плазме через 4 и 8 часов после введения, который постепенно снижался; однако при этом способе введения было трудно поддерживать стабильный уровень в плазме. Maxon, W.S., Clinical Obstet. Gynecol., 30:465-477 (1987); Nillius, S.J. и Johansson, E. D. B. , Am.J.Obstet. Gynecol., 110:470- 479 (1971). Сублингвальное введение приводило к быстрому появлению прогестерона в сыворотке, содержание которого достигало пиковых величин, в 10 раз превышающих исходный уровень, но возвращалось к исходным уровням в течение 24 часов. Villanueva, В. и др. 35:433- 437 (1981). Назальное введение в дозах 20 мг и 30 мг обеспечивало средние максимальные концентрации 2,1 и 4,1 нг/мл соответственно, приблизительно за 30 и 240 минут соответственно.
Предпринимались попытки внутримышечного введения прогестерона в дозах 100 мг, которые обеспечивали сывороточные концентрации от 40 до 50 нг/мл за 2-8 часов. Nillius, S.J. и Johansson, E.D.B., Am.J.Obstet. Gynecol., 110: 470-479 (1971). Этот способ введения показал, что такие инъекции необходимо делать каждый день или через день, чтобы получить результат. Whitehead, М. и Godfree, V. , Hormone Replacement Therapy, Churchill Zivingston Edinburgh 1992, стр. 91. Изучался также подкожный способ введения, при котором родильницам имплантировали шесть гранул, содержавших 100 мг прогестерона. Croxatto, Н. В. и др., Acta Endocrinol., 100:630 (1982). Уровни прогестерона достигали пика 4,4 нг/мл в течение первой недели после введения и достигали среднего пикового уровня 1,9 мг/мл спустя шесть месяцев после имплантации. Прогестероновые имплантаты непрактичны для использования в курсовом лечении и, более того, не достигаются физиологические уровни прогестерона.
Показано, что радиоактивный прогестерон, нанесенный местно, может всасываться через кожу. Mauvais-Jawis, Progesterone и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. , 29:1580-1587 (1969). Меченые метаболиты открывали в моче спустя 48 часов после местного применения. Однако всасывание составляло только 10% от нанесенной дозы. Высокая растворимость прогестерона в жирах обусловливает пролонгированную задержку этого стероида, а экстенсивный местный метаболизм снижает системное действие этого стероида. Показано, что лечение посредством местного нанесения прогестерона на молочную железу не вызывает изменений в гистологии эндометрия или кровотечения после отмены. Sitruk-Ware, R. и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 44:771-774 (1977).
Прогестерон вводили также вагинально женщинам в постменопаузе, получавшим ЗТЭ. Villanueva, В. и др., Fertil. Steril., 35:433-437 (1981). 50 мг/мл прогестерона в суспензии, содержавшей карбоксиметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, которые вводили во влагалище, быстро всасывались через вагинальную слизистую оболочку. Наблюдали немедленное появление гормона в периферической крови в количестве, превышающем исходные сывороточные уровни (0,34 нг/мл) в 10 раз спустя 15 минут. Пиковые уровни получали через 1 или 2 часа после введения, которые превышали исходные сывороточные уровни в 30-40 раз (12,25 нг/мл). Сывороточные уровни оставались стабильными в течение следующих семи часов, затем они снижались в течение следующих десяти часов до 3,68 нг/мл. Villanueva, В. и др., Fertil. Steril., 35:433-437 (1981). Эти исследования говорят о том, что всасывание прогестерона было усилено у женщин, также получавших ЗТЭ.
Вагинальное введение прогестерона осложняется вариабельностью как у одного пациента, так и у разных пациентов. Побочные эффекты включали раздражение влагалища и выделения, кандидозный вагинит, зуд и периодические задержки менструаций. Maxon, W. S., Clinical Obstet. Gynecol., 30:465-477 (1987). Однако об отдаленных побочных эффектах ничего не сообщается.
Настоящее изобретение включает в себя применение препарата для доставки лекарственного средства, основанного на полимере поликарбоновой кислоты с поперечными сшивками, для местной доставки прогестерона во влагалище. Этот способ доставки обеспечивает сывороточные уровни прогестерона от 1 нг/мл до 6 нг/мл, вызывая в то же время полную секреторную трансформацию эндометрия. При этом способе низкий циркуляторный уровень прогестерона снижает риск побочных эффектов, в то же время обеспечивая защиту от рака эндометрия.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 иллюстрирует эффект 45 мг дозы прогестерона, которую вводили вагинально через день согласно настоящему изобретению, на сывороточные уровни прогестерона у женщин с недостаточностью функции яичников.
Фиг. 2 иллюстрирует эффект 90 мг дозы прогестерона, которую вводили вагинально через день согласно настоящему изобретению, на сывороточные уровни прогестерона у женщин с недостаточностью функции яичников.
Фиг. 3 иллюстрирует эффект 180 мг дозы прогестерона, которую вводили вагинально через день согласно настоящему изобретению, на сывороточные уровни прогестерона у женщин с недостаточностью функции яичников.
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу вагинального введения прогестерона женщинам. Прогестерон, который применяют для предупреждения рака эндометрия, должен присутствовать в системной циркуляции и в молочной железе в самых низких концентрациях и минимальное количество дней в каждом цикле, которые требуются для достижения антипролиферативного эффекта на эндометрий, для сведения к минимуму риска развития рака молочной железы, который создает прогестерон. Помимо этого, низкие сывороточные уровни прогестерона предпочтительны из-за депрессии ЦНС и других возможных побочных эффектов. При применении биоадгезивного полимера с медленным высвобождением относительно малого количества прогестерона во влагалище получены неожиданные результаты, заключающиеся в том, что сохраняется полная секреторная функция эндометрия при очень низких сывороточных уровнях прогестерона, которые сводят к минимуму риск рака молочной железы и другие связанные с прогестероном побочные эффекты. Таким образом, этот способ обеспечивает направленную доставку прогестерона.
Секреторная фазовая трансформация эндометрия после введения прогестерона служила индикатором достижения терапевтического эффекта прогестерона на эндометрий. Применяя этот способ, можно достигать этой секреторной трансформации эндометрия с помощью вводимого вагинально прогестерона, в то же время поддерживая низкие сывороточные концентрации приблизительно от 1 нг/мл до 6 нг/мл, предпочтительно, приблизительно от 1 до 4 нг/мл, более предпочтительно, приблизительно от 1 до 2 нг/мл. Ранее существовавшие способы, включая применение вагинальных суппозиториев, требовали для получения тех же изменений значительно более высоких уровней циркулирующего прогестерона, приблизительно от 10 до 12 нг/мл. "Нормальные" физиологические сывороточные концентрации прогестерона в лютеальной фазе должны достигать сывороточных уровней по меньшей мере 7 нг/мл для обеспечения секреторной трансформации эндометрия, что считается физиологической концентрацией, необходимой для обеспечения секреторной трансформации эндометрия.
То, что результаты биопсии эндометрия после применения настоящего изобретения показали секреторную фазовую трансформацию, превысило ожидания, основанные на таких уровнях прогестерона, что говорит о селективности в отношении матки трансвагинального пути введения. Таким образом, можно считать, что часть прогестерона, введенного трансвагинально, проходит через матку перед тем, как достичь общей циркуляции. Точный механизм этого "первоначального прохождения через матку" еще не вполне понятен. Для объяснения эффекта "первоначального прохождения через матку" можно предложить три гипотезы:
1) трансвагинально введенный прогестерон может проходить через матку по местной системе кровообращения;
2) может иметь место прямая диффузия прогестерона в матку; или
3) прогестерон может достигать матки через лимфатическую систему. В поддержку последней гипотезы говорит установленный факт - вагинальный рак из верхней трети матки имеет тенденцию к диссеминации по лимфатическим путям матки. Согласно второй гипотезе прогестерон может диффундировать пассивно между клетками и достигать матки благодаря ее близости. Применяя способ настоящего изобретения, можно направленно действовать на эндометрий и таким образом сводить к минимуму потери прогестерона, циркуляторные уровни прогестерона и сопутствующие побочные эффекты.
Настоящее изобретение приближается к идеалу минимизации риска рака, связанного с ГЗТ. Концентрация прогестерона, введенного в организм способом настоящего изобретения, недостаточна для повышения скорости митозов в терминальной протоковой дольке; в то же время обеспечивается положительное воздействие на эндометрий.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что при применении 10 мг и до 200 мг доз прогестерона для предотвращения рака эндометрия у женщин в менопаузе, получающих ГЗТ, коронарный вазодилатирующий эффект эстрогенов не реверсируется.
Помимо этого, настоящее изобретение указывает на недостатки применения комбинированных эстроген/прогестероновых пластырей и комбинированных оральных контрацептивов для ГЗТ. Эти схемы подвергают молочную железу ежедневной стимуляции комбинацией высоких уровней эстрогена и прогестерона.
Для достижения желаемых сывороточных уровней 1-6 нг/мл прогестерона в течение продолжительного периода приблизительно 48 часов, в то же время, достигая секреторной трансформации эндометрия, от 10 до 200 мг прогестерона должны вводиться во влагалище с помощью системы доставки лекарственного средства настоящего изобретения через день в течение двенадцати дней (шесть доз), из которой во влагалище ежедневно будут высвобождаться только 10-12 весовых процентов введенного прогестерона. Количество прогестерона в системе доставки лекарственного средства, вводимого во влагалище и необходимого для достижения желаемого уровня прогестерона в сыворотке, будет варьировать в зависимости от физиологического состояния пациента и скорости высвобождения, обеспечиваемой полимером, который используется в системе доставки лекарственного средства. Более того, если желательно ежедневное или более частое применение прогестерона, количество прогестерона, доставляемого в каждой дозе, может быть уменьшено.
Уровни сывороточного прогестерона поддерживаются в относительно узких границах, т.е. 1-6 нг/мл, с помощью способа настоящего изобретения и не изменяются после каждой дозы, как это имеет место при использовании ранее известных способов. Более того, в то время как уровни прогестерона в эндометрии невозможно легко определить, наблюдается устойчивое постоянное воздействие на эндометрий, поскольку секреторная фазовая трансформация длится в течение всего периода лечения.
45 мг прогестерона, вводимые вагинально через день способом настоящего изобретения, создают едва измеримые сывороточные концентрации от 1 до 3 нг/мл, в то же время обеспечивая секреторную трансформацию. Клинические испытания показали, что этот уровень введения прогестерона в течение двенадцати дней ингибирует пролиферативное воздействие эстрогена на эндометрий. 90 или 180 мг доза прогестерона, вводимая через день способом настоящего изобретения, обеспечивает сывороточную концентрацию приблизительно 4-6 нг/мл, также одновременно производя антимитотический и секреторный трансформирующий эффект на эндометрий. Эти более высокие дозы могут понадобиться для женщин, подвергающихся процедуре оплодотворения in vitro (OIV). При этой процедуре эндометрий должен стать способным принять развивающееся яйцо только под действием экзогенных гормонов, что можно выполнять, применяя схемы заместительного применения эстрадиола (Е2) и прогестерона. Такой низкий сывороточный уровень прогестерона помогает избежать побочных эффектов прогестерона, например депрессии ЦНС и риска развития рака молочной железы во время процедуры OIV.
Система доставки лекарственного средства настоящего изобретения описана в патенте США N 4 615 697 Robinson, включенном в описание в качестве ссылки.
Названная биоадгезивная полимерная система имеет то преимущество, что она задерживается во влагалище на относительно продолжительное время, т.е. от 48 до 72 часов, в то время как большинство систем доставки лекарственного средства смывается со стенок влагалища менее чем за четыре часа. Полимер удерживает прогестерон и со временем медленно его высвобождает. Эта система доставки лекарственного средства обеспечивает прямой контакт с эпителием влагалища, что обеспечивает направленную доставку к органу-мишени, как обсуждалось выше. Эта система доставки доставляет достаточное количество прогестерона к эндометрию, в то же время поддерживая его низкие циркуляторные уровни, обеспечивая таким образом способ направленной доставки прогестерона.
Полимеры, описанные в патенте N 4.615.697, являются полимерами с поперечными сшивками, в которых по меньшей мере восемьдесят процентов имеющихся в них мономеров содержат по меньшей мере одну функциональную карбоксильную группу. Предпочтительным полимером для такого использования является Поликарбофил (Polycarbophil, фармакопея США), который можно приобрести у фирмы B. F.Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, ОН под торговым названием NOVEON ® -АА1. Названные полимеры не должны использоваться в форме их солей, поскольку это снижает их биоадгезивные свойства. Агент, образующий поперечные сшивки, должен присутствовать в количестве приблизительно от 0,1 до 6,0 процентов от веса полимера, предпочтительно - приблизительно от 1,0 до 2,0 процентов от веса. Подходящие агенты, образующие поперечные сшивки, включают дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты. Для достижения максимальной эффективности системы доставки лекарственного средства и комфорта пациента в нее, помимо полимера с поперечными сшивками, должны быть включены дополнительно вспомогательные вещества, указанные в патенте 697. Такие вспомогательные вещества включают лубриканты, пластификаторы, связующие агенты, наполнители, красители, вкусовые и/или запаховые корригенты, агенты, контролирующие вязкость, и т.п.
Полимерам, описанным в патенте 4.615.697, можно придавать различную скорость высвобождения прогестерона, например, варьируя количество агента, образующего поперечные сшивки. В целом скорость высвобождения предопределяется прежде всего количеством лекарственного средства в полимере, поэтому скорость высвобождения должна подбираться таким образом, чтобы доставлять нужное количество прогестерона с учетом того, что полимер остается на месте около 48 часов. Установлено, что приблизительно 10-12% прогестерона в системе доставки лекарственного средства реально высвобождаются из полимера за период в 24 часа.
Система доставки лекарственного средства, содержащая лекарство, может вводиться во влагалище различными известными путями, например с помощью плунжера, спринцевания или вручную. Предпочтительным способом введения является использование устройств, описанных в патентных заявках США NN 07/863 879 и 07/862 282. Эти устройства представляют собой продолговатые полые контейнеры с одним открывающимся концом и другим концом, содержащим основное количество лекарства, которое необходимо ввести, и который можно сдавить. Такие устройства позволяют помещать предварительно измеренные количества полимера и лекарственного средства в запечатанный контейнер, который относительно легко применять. Названные контейнеры содержат лекарственное средство и полимер в стерильных условиях вплоть до употребления. При использовании контейнеры открывают и открытый конец помещают во влагалище, а другой конец сдавливают для выбрасывания содержимого контейнера во влагалище.
Пример
Добровольцами в испытаниях были восемнадцать молодых женщин с преждевременно утраченной функцией яичников, которые являлись кандидатами на оплодотворение in vitro с донорскими яйцеклетками. Отличные показатели частоты наступления беременности при использовании донорских яйцеклеток, полученные во всем мире, привели к использованию заместительных циклов эстрадиола и прогестерона в качестве экспериментальной модели для анализа гормонального контроля восприимчивости эндометрия. Ранее было показано, что выраженные снижения или повышения уровней лютеального эстрадиола не оказывают воздействия на морфологию эндометрия в период имплантации эмбриона (20 день) или в поздней лютеальной фазе (24 день), следовательно, важным является изменение уровней прогестерона. У всех пациентов, участвовавших в исследовании, была подтверждена документально полная недостаточность яичников с помощью исходного ультразвукового исследования и определения гормонального профиля (низкий E2 (эстрадиол) и высокий фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)). После обстоятельного объяснения предстоящего исследования пациентов включали в программу испытаний и они получали чрескожным путем E2 в дозах от 0,1 до 0,4 мг с использованием одной или нескольких систем чрескожной доставки лекарственного средства (Estradem ТМ TTS 100, Ciba Pharmaceuticals, Париж, Франция), доставлявших 0,1 мг E2 в день каждая. На 15 день после первоначального введения E2 в течение 14 дней пациентов помещали в клинический исследовательский центр. Начиная с утра 15 дня, пациентов разделяли слепым отбором на группы, получавшие одну из трех доз прогестерона. Прогестерон вводили интравагинально с использованием системы с замедленным высвобождением лекарственного средства, изготовленной согласно настоящему изобретению, которая содержала 12,9 весовых процентов глицерина, 4,2 весовых процентов нефти, 1 весовой процент гидрогенизированного глицерида пальмового масла, 0,08 весового процента сорбиновой кислоты, 0,18 весового процента метилпарабена, 1 весовой процент CARBOPOL 934Р, 2 весовых процента поликарбофила, 4 или 8 весовых процентов прогестерона, остальное вода. Вводили 45, 90 и 180 мг дозы прогестерона, используя композицию, содержавшую 4 весовых процента прогестерона, для 45 мг доз и композицию, содержавшую 8 весовых процентов прогестерона, для 90 и 180 мг доз. Например, для доставки 45 мг доз прогестерона использовали 1,125 г композиции, содержавшей 4 весовых процента прогестерона. Эти 3 дозы прогестерона применяли в случайно слепым методом отобранных трех группах по 6 пациентов каждая. Эти дозы вводили в 11 часов утра 15 дня, а затем повторяли через день вплоть до 25 дня (всего 6 введений). В течение 6 дня пребывания в клинике у пациентов брали анализы крови каждые 6 часов для определения количества гормонов (E2, эстрон, ЛГ (лютеинизирующий гормон), ФСГ и прогестерон). Проводилось ежедневное трансвагинальное ультразвуковое исследование с применением датчика высокого разрешения (ATZ-HDI, 5-9 MHZ). 15-минутная последовательность ультразвукового сканирования печаталась на системе S-VHS для последующего автономного анализа изображения с помощью соответствующей компьютеризированной системы.
У 18 пациентов, участвующих в исследовании, брали биопсию эндометрия на 24 день (6 пациентов в группе с каждой дозой прогестерона). Помимо серийного отбора образцов крови в течение 6 дня пребывания в клинике, у всех пациентов также брали анализы крови дважды в неделю в течение всего периода лечения.
Биоптаты эндометрия, полученные у 18 пациентов на 24 день, показали полные секреторные изменения стромы эндометрия, за исключением биоптатов двух пациентов, которые показали изменения, обычно наблюдаемые во время менструации (менструальный эндометрий). У этих двух пациентов наблюдали некоторую степень секреторных изменений стромы эндометрия. Эти два пациента получали 180 и 90 мг дозы соответственно. Секреторные изменения в строме эндометрия у остальных 16 пациентов показали полную предецидуализацию. Эхографические данные подтверждали адекватность E2 прайминга путем определения индивидуальных значений толщины эндометрия, составлявших 5-12 мм. Уровни прогестерона в плазме в течение первых 6 дней терапии прогестероном показаны на фиг. 1-3, каждый из которых отражает данные женщин, получавших 45, 90 и 180 мг дозы соответственно. Полученные средние уровни сывороточного прогестерона в нг/мл были помещены на диаграммы в зависимости от дней терапии прогестероном, в которых заштрихованная площадь представляет 95% доверительный интервал. Как видно из рисунков, уровни прогестерона, которые достигались двумя большими дозами (90 и 180 мг), представляются сходными и находятся в пределах 2-8 нг/мл. Напротив, уровни прогестерона в плазме, которые достигались применением 45 мг доз через день, были ниже и находились в пределах 1-3 нг/мл. Из этих данных отчетливо видно, что полная секреторная трансформация наблюдалась у всех пациентов, получавших 45 мг дозу. В самом деле, по данным, существующим в научной литературе, а также исходя из опыта исследователей, проводивших этот эксперимент, можно было ожидать, что такие более низкие уровни прогестерона плазмы приведут к выраженным аномальным изменениям в биоптатах 24 дня.

Claims (17)

1. Средство вагинальной доставки лекарства, содержащее полимер и прогестерон, отличающееся тем, что в качестве полимера оно содержит поперечно сшитый поликарбоксильный полимер, а прогестерон содержит в количестве от 10 до 200 мг на дозу.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что полимером является поликарбофил.
3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно находится в форме дозированной единицы.
4. Средство по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что его применяют для лечения или предотвращения клинического нарушения, поддающегося лечению прогестероном у женщин.
5. Средство по п.4, отличающееся тем, что клиническим нарушением является дефицит лютеальной фазы, дисфункциональное маточное кровотечение, эндометриоз, внутриматочная карцинома, доброкачественное заболевание молочной железы, преэклампсия, самопроизвольный аборт и гиперплазия эндометрия в эстрогензаместительной терапии.
6. Средство по п.5, отличающееся тем, что клиническим нарушением является нарушение эндометрия.
7. Средство по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что его применяют для обеспечения секреторной трансформации эндометрия.
8. Средство по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что оно пригодно для поддержания в сыворотке уровня прогестерона примерно от 0,1 до 6,0 нг/мл при доставке во влагалище.
9. Способ доставки прогестерона в организм женщины, включающий введение средства для доставки лекарства, включающего прогестерон вместе с фармацевтически приемлемым органическим носителем во влагалище, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой поперечно сшитый поликарбоксильный полимер, при этом количество поперечно сшитого полимера и прогестерона достаточно, чтобы вызвать секреторную трансформацию эндометрия и поддержания уровня прогестерона в сыворотке ниже 6,0 нг/мл в течение, по меньшей мере, 48 ч.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что прогестерон вводят в количестве 10 - 200 мг на дозу.
11. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что прогестерон вводят в количестве, обеспечивающем уровень прогестерона в сыворотке от 1,0 до 4,0 нг/мл.
12. Способ по п.9, 10 или 11, отличающийся тем, что полимером является поликарбофил.
13. Способ по любому из пп.9 - 12, отличающийся тем, что влагалище предварительно обрабатывают эстрадиолом.
14. Способ по любому из пп.9 - 13, отличающийся тем, что прогестерон вводят в количестве, обеспечивающем секреторную трансформацию эндометрия и поддержание уровня прогестерона в сыворотке от 1 до 6 нг/мл.
15. Способ по любому из пп.9 - 14, отличающийся тем, что средство для доставки лекарства дополнительно содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.
16. Способ по любому из пп.9 - 15, отличающийся тем, что полимер поперечно связан с 0,1 - 6,0 вес.% поперечно сшивающего агента.
17. Способ по любому из пп.9 - 16, отличающийся тем, что его применяют для лечения дефицита лютеальной фазы, дисфункционального маточного кровотечения, эндометриоза, внутриматочной карциномы, добракачественного заболевания молочной железы, преэклампсии, самопроизвольного аборта и гиперплазии эндометрия в заместительной терапии эстрогенами.
RU96108813A 1993-09-15 1994-09-13 Новый способ доставки прогестерона и его влияние RU2148393C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/122,371 US5543150A (en) 1993-09-15 1993-09-15 Method of progesterone delivery and affect thereof
US08/122,371 1993-09-15
US08/122.371 1993-09-15
PCT/US1994/010270 WO1995007699A1 (en) 1993-09-15 1994-09-13 Novel method of progesterone delivery and affect thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96108813A RU96108813A (ru) 1998-07-10
RU2148393C1 true RU2148393C1 (ru) 2000-05-10

Family

ID=22402302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96108813A RU2148393C1 (ru) 1993-09-15 1994-09-13 Новый способ доставки прогестерона и его влияние

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5543150A (ru)
EP (1) EP0719146B1 (ru)
JP (1) JP3143474B2 (ru)
KR (1) KR100278553B1 (ru)
AT (1) ATE174796T1 (ru)
BR (1) BR9407475A (ru)
CA (1) CA2171939C (ru)
CO (1) CO4290332A1 (ru)
DE (1) DE69415543T2 (ru)
DK (1) DK0719146T3 (ru)
ES (1) ES2126783T3 (ru)
FI (1) FI115444B (ru)
GR (1) GR3029314T3 (ru)
HU (1) HU221583B (ru)
IL (1) IL110972A (ru)
LT (1) LT4072B (ru)
LV (1) LV11527B (ru)
MA (1) MA23329A1 (ru)
MY (1) MY111484A (ru)
NO (1) NO308585B1 (ru)
NZ (1) NZ273816A (ru)
PE (1) PE50795A1 (ru)
PH (1) PH30813A (ru)
RU (1) RU2148393C1 (ru)
UA (1) UA37244C2 (ru)
WO (1) WO1995007699A1 (ru)
ZA (1) ZA947073B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2524617C2 (ru) * 2007-02-06 2014-07-27 Коламбиа Лэборетериз (Бермуда) Лимитед Прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869081A (en) * 1996-06-28 1999-02-09 The Population Council Progesterone vaginal ring for treatment of infertility
US5985861A (en) * 1996-11-04 1999-11-16 Columbia Laboratories, Inc. Progesterone for treating or reducing ischemia
US6602487B1 (en) 1997-02-26 2003-08-05 Dimera Incorporated Methods and tests for producing and for inhibiting coronary artery vasospasms
US6056972A (en) * 1997-02-26 2000-05-02 Dimera, Llc Method for reducing coronary artery reactivity
US20040234606A1 (en) * 1997-09-12 2004-11-25 Levine Howard L. Localized vaginal delivery without detrimental blood levels
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
EP1356806A1 (en) * 1997-09-12 2003-10-29 Columbia Laboratories (Bermuda) Limited A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
WO1999018942A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Innovations Ltd. Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
US6306914B1 (en) * 1997-10-21 2001-10-23 Columbia Laboratories, Inc. Progestin therapy for maintaining amenorrhea
WO1999059595A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Wiley Teresa S Progesterone treatment of cancer
US20070178139A1 (en) * 1998-11-18 2007-08-02 Yankov Vladimir I Vaginally administratable progesterone-containing tablets and method for preparing same
IL127129A (en) 1998-11-18 2004-06-01 Ferring Bv Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared
US6479045B2 (en) 1999-12-22 2002-11-12 Columbia Laboratories, Inc. Vaginal pH buffering for preventing miscarriage and premature labor, by treating or preventing bacterial vaginosis
US6544553B1 (en) * 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
GB0001449D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Cortendo Ab Compositions
GB0009914D0 (en) 2000-04-20 2000-06-07 Metris Therapeutics Limited Device
US7547433B2 (en) * 2001-02-15 2009-06-16 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
US7544348B2 (en) * 2001-02-15 2009-06-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
US6585997B2 (en) 2001-08-16 2003-07-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds
US20060073174A1 (en) * 2001-08-16 2006-04-06 Access Pharmaceuticals, Inc. Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue
US20030114394A1 (en) * 2001-10-29 2003-06-19 Levine Howard L. Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US7709026B2 (en) * 2001-10-29 2010-05-04 Columbia Laboratories, Inc. Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
US20080182841A1 (en) * 2001-10-29 2008-07-31 Levine Howard L Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US8425892B2 (en) 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
US7572780B2 (en) 2003-01-21 2009-08-11 Dimera, Incorporated Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease
US7833545B2 (en) * 2003-04-29 2010-11-16 The General Hospital Corporation Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
ES2237298B1 (es) 2003-07-16 2006-11-01 Italfarmaco, S.A. Formulaciones mucoadhesivas semisolidas.
CN1845723B (zh) * 2003-09-03 2010-07-21 迷斯康贸易有限公司 子宫内膜异位症的治疗方法
US9532995B2 (en) * 2003-09-03 2017-01-03 Miscon Trading S.A. Methods for the treatment of endometriosis
EP1904028A1 (en) * 2005-06-16 2008-04-02 Warner Chilcott Company Inc. Estrogen compositions for vaginal administration
WO2006138735A2 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Warner Chilcott Company, Inc. Gel compositions for topical administration
US9693953B2 (en) * 2006-06-02 2017-07-04 Janet A. Chollet Method of treating atrophic vaginitis
ES2310968B1 (es) 2007-06-25 2010-02-08 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en bajas dosis.
JP2010539245A (ja) * 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
US12011423B2 (en) 2007-11-06 2024-06-18 Foraviset Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
GB0723882D0 (en) * 2007-12-07 2008-01-23 Univ Leicester Methods for the detection of a threatened miscarriage
EP2359807B1 (en) * 2008-02-04 2017-07-26 Ferring B.V. Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof
US9107696B2 (en) 2008-08-06 2015-08-18 Emory University Method of embryo transfer that eliminates transferred air while hormonally inducing implantation and apparatus
ES2344673B1 (es) 2008-08-07 2011-05-03 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral.
US8421747B2 (en) 2008-09-24 2013-04-16 Microsoft Corporation Object detection and user settings
ES2344675B1 (es) 2008-12-19 2011-04-28 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular.
UA110030C2 (uk) * 2010-03-22 2015-11-10 Спосіб лікування ендометріозу або міоми матки і лікарська форма для щоденного введення на слизову піхви жінки
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US8435972B2 (en) 2010-09-02 2013-05-07 Emory University Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto
CN103648482B (zh) * 2011-07-15 2018-01-02 根特大学 阴道内递送系统
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
EP2806742B1 (en) * 2012-01-26 2019-03-27 TherapeuticsMD, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
ES2701400T3 (es) 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP6343619B2 (ja) 2012-11-02 2018-06-13 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
CN103239389A (zh) * 2013-06-03 2013-08-14 南京泽恒医药技术开发有限公司 一种治疗先兆性流产的黄体酮缓释凝胶的制备方法
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
CA2951284A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US20170035781A1 (en) 2015-06-22 2017-02-09 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
GB2581876B (en) * 2017-06-22 2023-05-31 Viramal Ltd Compositions for use in the treatment of endometrial disorder
EP3659583B1 (en) 2018-11-30 2023-06-07 Viramal Limited A method of preparing a gelling agent, the gelling agent obtained thereby, and the use of said gelling agent
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3588620A (en) * 1969-08-06 1971-06-28 Gen Electric Electrical control device panel assembly with multifunctional insulating support means
ATE151286T1 (de) * 1983-11-14 1997-04-15 Columbia Lab Inc Bioadhäsive mittel
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
US4916574A (en) * 1989-06-06 1990-04-10 Siemens Energy & Automation, Inc. Panelboard bus bar arrangement
ATE113841T1 (de) * 1989-10-31 1994-11-15 Columbia Lab Inc Mittel zur feuchthaltung vaginalen gewebes.
EP0599888A1 (de) * 1991-08-05 1994-06-08 Trawöger, Werner Mittel gegen beläge an benetzten oberflächen
TWI354439B (en) 2007-06-04 2011-12-11 Holtek Semiconductor Inc Ac signal producer and method thereof
US7862282B2 (en) 2008-07-24 2011-01-04 Autoliv Asp, Inc. Separation fastener with segmented washer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2524617C2 (ru) * 2007-02-06 2014-07-27 Коламбиа Лэборетериз (Бермуда) Лимитед Прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов

Also Published As

Publication number Publication date
FI115444B (fi) 2005-05-13
PE50795A1 (es) 1996-01-19
NO308585B1 (no) 2000-10-02
JPH09502724A (ja) 1997-03-18
CO4290332A1 (es) 1996-04-17
LT4072B (en) 1996-11-25
NO961044D0 (no) 1996-03-14
FI961221A (fi) 1996-05-14
AU689133B2 (en) 1998-03-26
DK0719146T3 (da) 1999-08-23
DE69415543T2 (de) 1999-06-17
HU9600669D0 (en) 1996-05-28
CA2171939C (en) 2002-01-01
UA37244C2 (ru) 2001-05-15
MA23329A1 (fr) 1995-04-01
AU7726194A (en) 1995-04-03
JP3143474B2 (ja) 2001-03-07
BR9407475A (pt) 1996-11-12
NO961044L (no) 1996-05-14
CA2171939A1 (en) 1995-03-23
FI961221A0 (fi) 1996-03-15
IL110972A (en) 1998-03-10
ZA947073B (en) 1995-05-02
WO1995007699A1 (en) 1995-03-23
NZ273816A (en) 2007-09-28
ES2126783T3 (es) 1999-04-01
LT96027A (en) 1996-07-25
IL110972A0 (en) 1994-11-28
LV11527B (en) 1997-02-20
MY111484A (en) 2000-06-30
EP0719146B1 (en) 1998-12-23
LV11527A (lv) 1996-10-20
HU221583B (hu) 2002-11-28
GR3029314T3 (en) 1999-05-28
EP0719146A1 (en) 1996-07-03
PH30813A (en) 1997-10-17
ATE174796T1 (de) 1999-01-15
HUT76824A (en) 1997-11-28
US5543150A (en) 1996-08-06
DE69415543D1 (de) 1999-02-04
KR100278553B1 (ko) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2148393C1 (ru) Новый способ доставки прогестерона и его влияние
RU2330667C2 (ru) Прогестинотерапия с регулируемым кровотечением
US4816257A (en) Method for producing an in vivo environment suitable for human embryo transfer
Mishell Jr et al. Clinical performance and endocrine profiles with contraceptive vaginal rings containing a combination of estradiol andd-norgestrel
Pouly et al. Endocrinology: Luteal support after in-vitro fertilization: Crinone 8%, a sustained release vaginal progesterone gel, versus Utrogestan, an oral micronized progesterone
Mishell Jr et al. Initial clinical studies of intravaginal rings containing norethindrone and norgestrel
Buggio et al. “Per vaginam” topical use of hormonal drugs in women with symptomatic deep endometriosis: a narrative literature review
Luboshitzky et al. Bromocriptine-induced pregnancy in an acromegalic patient
JP2023508606A (ja) 排卵を誘発し、黄体期支持を提供するプロゲステロン製剤
Lewin et al. Simplified artificial endometrial preparation, using oral estradiol and novel vaginal progesterone tablets: a prospective randomized study
AU689133C (en) Novel method of progesterone delivery and affect thereof
Studd et al. 2.2 Hormonal treatment
Davey Hormone replacement therapy
UA79421C2 (en) Progestin therapy with regular menstrual bleeding