FI115444B - Uusi menetelmä lääkkeen valmistamiseksi - Google Patents
Uusi menetelmä lääkkeen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115444B FI115444B FI961221A FI961221A FI115444B FI 115444 B FI115444 B FI 115444B FI 961221 A FI961221 A FI 961221A FI 961221 A FI961221 A FI 961221A FI 115444 B FI115444 B FI 115444B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- progesterone
- att
- levels
- polymer
- serum
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Description
115444
Uusi menetelmä lääkkeen valmistamiseksi
Progesteroni eli keltarauhashormoni on luonnon steroidi, tärkein hedelmällisessä 5 iässä olevien naisten tuottama steroidi. Tätä steroidia on tutkittu laajalti, ja sen on havaittu olevan tärkein prekursori useimpien muiden steroidien biosynteesissä, erityisesti glukokortikoidien, androgeenien ja estrogeenien. Progesteroni myös stimuloi kohdun kasvua ja useita spesifisiä kohdun limakalvon ja kohdun lihasker-roksen muutoksia. Se on olennaisen tärkeä desiduaalikudoksen kehityksessä 10 sekä luminaalisen ja glandulaarisen epiteelikudoksen erilaistumisessa. Progesteronilla on myös useita raskauteen liittyviä tehtäviä, muun muassa rintojen kasvu, kohdun supistusten estäminen, raskauden ylläpito, alkion immunologinen suojaaminen sekä prostaglandiinisynteesin estäminen. Progesteronia on käytetty farmaseuttisesti useiden kliinisten häiriöiden hoitoon, joista voidaan mainita luteaalivai-15 heen vaje, kohdun vuotohäiriöt, endometrioosi, kohdun limakalvon karsinooma, hyvänlaatuinen rintasairaus, pre-eklampsia sekä in vitro -hedelmöityksen edistäminen, ennenaikaisen keskenmenon estäminen samoin kuin kohdun limakalvon liikakasvun ilmenemisen vähentäminen estrogeenikorvaushoidossa (ERT: estrogen replacement therapy).
20
Yleisimmin käytettäviä keltarauhashormoniaineita ovat synteettiset progesteroni-·:* i aineet, joihin liittyy ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten depressiota ja veden reten- :* - * tiota. Lisäksi useat 10-nor-testosteronista johdetut progestiinit kumoavat estrogee- ; nin positiiviset vaikutuksen lipoproteiinitasoihin (HDL). Toisaalta luonnon progeste- 25 roni ei aiheuta veden retentiota, siihen harvoin liittyy depressiota, eikä sillä ole kumoavaa vaikutusta lipiditasoihin.
Rintasyöpä, erityisesti vaihdevuosi-iässä olevilla naisilla ilmenevä tauti, on liitetty progesteroniin, ja siihen liittyviä riskejä tulisi vähentää mahdollisimman paljon hor-30 monikorvaushoidon (HRT: hormonal replacement therapy) aikana, ts. annettaessa sekä estrogeeniä että progesteronia. Terminaalisen tiehytlobulaariyksikön prolife-; raatio, josta useimmat rintasyövät saavat alkunsa, on suhteellisen vähäistä kuu- kautiskierron follikulaarivaiheen (pelkkä estrogeeni) aikana. Sitten se lisääntyy kertoimella kaksi kuukautiskierron keski- ja myöhäisluteaalivaiheessa (estrogeeni ·· 35 ja progesteroni). Näin ollen estrogeenin ja progesteronin yhdistelmällä näyttää • olevan selvemmin solujakautumista stimuloiva vaikutus kuin pelkällä estrogeenillä, verrattuna siihen, että progesteroni on antimitoottinen aine kohdun limakalvolla. Tämä havainto on johtanut otaksumaan "progesteronin aiheuttama estrogeenin- 2 115444 säys" rintasyövän taudinsyynä. Tämän otaksuman mukaan rintasyövän riski li-: sääntyy pelkällä estrogeenilla, mutta se lisääntyy edelleen rintakudoksen altistues sa samanaikaisesti sekä estrogeenille että progesteronille. Ruotsissa tehdyn prospektiivisen tutkimuksen mukaan yhdistelmä-HRT-hoitoon liittyvä riski on suu-5 rempi kuin pelkällä ERT-hoidolla havaittu rinnan mitoottisesta nopeudesta saatavien tietojen mukaan.
Toinen progesteroniin yhdistetty ongelma on keskushermostoon (CNS) liittyvä depressio. Liika progesteroni voi johtaa väsymykseen, ja progesteronia on joissain 10 tapauksissa käytetty jopa anestesioivana aineena.
Luonnon keltarauhashormonin antoon potilaille niin että saataisiin sopivat seerumi- ja kudospitoisuudet, on liittynyt paljon ongelmia. Suun kautta annettuna progesteroni metaboloituu nopeasti. Katso esim. Adlercruz H ja Martin F, J Steroid 15 Biochem 13:231-244, 1980, ja Maxson WS ja Hargrove JT, Fertil Steril 44:622-626, 1985. Eräät tutkimukset ovat osoittaneet, että merkittävä progesteronipitoi-suus kudoksissa voitiin saavuttaa 200 mg annoksella, jolloin seerumitasot olivat havaittavissa kuuden tunnin ajan, mutta potilaiden kesken ilmeni suuria eroja. Maxson WS ja Hargrove JT, Fertil Steril 44:622-626,1985, Whitehead Ml, et ai, Br 20 Med J 180:825-827, 1980, Sitruk-Ware R et ai, Contraception 36:373-402,1987.
*·"'·' Progesteronin antoa rektaalisesti on kokeiltu 25 mg ja 100 mg progesteroni- i annoksilla, joilla saavutettiin progesteronin huippuplasmapitoisuudet 4-8 tuntia : ’ , - annon jälkeen, jota seurasi asteittainen väheneminen, mutta stabiilin plasmatason . . : 25 ylläpito on ollut vaikeaa tällä antotavalla. Maxson WS, Clinical Obstet Gynecol , , 30:465-477, 1987, Nilliun SJ ja Johansson EDB, Am J Obstet Gynecol 110:470- 479, 1971. Sublingvaalisella annolla saavutettiin nopea progesteronin ilmestyminen seeruumiin huippuarvojen ollessa enimmillään 10-kertaisia perustasoon nähden, mutta perustasoon palautuminen tapahtui 24 tunnin sisällä. Villanueva B 30 et ai, Fertil Steril 35:433-437, 1981. Nasaaliannolla, käytettäessä 20 mg ja 30 mg annoksia, päästiin keskimääräisiin huippupitoisuuksiin 2,1 ja 4,1 ng/ml noin 30 ja • 240 minuutissa.
Progesteronin antoa intramuskulaarisesti on kokeiltu 100 mg annoksilla, joilla saa-’’ 35 vutettiin 40-50 ng/ml seerumipitoisuudet kahdesta kahdeksaan tunnissa. Nillius SJ
: ja Johansson EDB, Am J Obstet Gynecol. 110:470-479, 1971. Tällainen anto on osoittanut, että tulosten saavuttamiseksi tällaisia ruiskeita tarvittiin joka päivä tai joka toinen päivä. Whitehead M ja Godfree V, Hormone Replacement Therapy, 3 115444
Churchill Livingston Edinburg 1992, s. 91. Myös subdermaalista antoa on kokeiltu, kuusi 100 mg progesteronipellettiä implantoitiin synnyttäneille naisille. Croxatto HB, et ai, Acta Endocrinol 100:630, 1982. Progesteronitasot saavuttivat huipun 4,4 ng/ml ensimmäisen viikon aikana insertoinnista, ja keskimääräinen huipputaso 5 1,9 ng/ml kuusi kuukautta implantoinnin jälkeen. Progesteroni-implantit eivät ole käytännöllisiä syklisessä hoidossa, ja lisäksi progesteronin fysiologisia tasoja ei saavutettu.
On osoitettu, että ulkoisesti annettu radioaktiivinen progesteroni voi absorboitua 10 ihon läpi. Mauvais-Jarvis, Progesterone., et ai, J Clin Endocrinol Metab. 29:1580-1587, 1969. Leimattuja metaboliitteja saatiin talteen uriinista 48 tuntia ulkoisen annon jälkeen. Absorboituminen oli kuitenkin vain 10 % annetusta annoksesta.
Progesteronin suuri rasvaliukoisuus on syynä tämän steroidin pidentyneeseen 15 retentioon, ja laaja paikallinen metabolia vähentää tämän steroidin systeemistä vaikutusta. On osoitettu, että rinnoille ulkoisesti annettu progesteroni ei aiheuta muutoksia endometriaaliessa histologiassa tai aiheuta kuukautisten välivuotoa. Sitruk-Ware R, et ai, J Clin Endocrin Metab 44:771-774, 1977.
20 Progesteronia on myös annettu ERT-hoitoa saaville vaihdevuosi-iässä oleville naisille vaginaalisesti. Villanueva B, et ai, Fertil Steril 35:433-437, 1981. 50 mg/ml ':i progesteronia suspensiossa, joka sisälsi karboksimetyyliselluloosaa ja metyylisel- ! luloosaa insertoituna vaginaan sai tyypillisesti aikaan progesteronin nopean imey- :*,· tymisen emättimen limakalvon läpi. Hormonia ilmeni välittömästi ääreisverenkier- ... : 25 rossa, 10 kertaa perusseerumitasoja suurempana (0,34 ng/ml) 15 minuutin kulut- , , , tua. Huipputasot saavutettiin 1 tai 2 tuntia annon jälkeen, ja ne ylittivät perustason - 30-40 kertaisesti (12,25 ng/ml). Seerumitasot pysyivät tällä tasolla seuraavat seit semän tuntia vähentyen seuraavien kymmenen tunnin aikana arvoon 3,68 ng/ml. Villa-nueva B, et ai, Fertil Steril 35:433-437, 1981. Näiden tutkimusten perusteella 30 progesteronin imeytyminen oli suurempaa myös ERT-hoitoa saavilla naisilla.
• Progesteronin antoa vaginaalisesti vaikeuttavat vaihtelut sekä potilaissa itsessään että potilaiden kesken. Sivuvaikutuksina on ilmennyt muun muassa vaginaärsytys-tä ja vuotoilua, monilia-vaginiittia, kutinaa ja ajottaista kuukautisten alkamisen 35 viivästymistä. Maxon WS, Clinical Obstet Gynecol 30:465-477, 1987. Pitkäaikaisista sivuvaikutuksista ei kuitenkaan ole raportoitu.
4 115444
Esillä oleva keksintö käsittää menetelmän lääkkeen valmistamiseksi, kuten on määritelty patenttivaatimuksessa 1. Lääke perustuu ristisilloitettuun polykarbok-syylihappopolymeeriin ja progesteroniin määrässä, jolla saavutetaan progesteronin 1-6 ng/ml seerumipitoisuuksia kohdun limakalvon sekretorisen transformaation 5 pysyessä täydellisenä. Tällä tavoin progesteronin pieni taso verenkierrossa vähentää sivuvaikutusten riskiä samalla kuin se suojaa kohdun limakalvon syövältä.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
10 Kuvio 1 kuvaa vaikutusta, joka on esillä olevan keksinnön mukaisesti 45 mg progesteroniannoksena annettuna joka toinen päivä vaginaalisesti naisille, joilla oli ilmennyt munasarjahäiriöitä.
Kuvio 2 kuvaa vaikutusta, joka on esillä olevan keksinnön mukaisesti 90 mg 15 progesteroniannoksena annettuna joka toinen päivä vaginaalisesti naisille, joilla oli ilmennyt munasarjahäiriöitä.
Kuvio 3 kuvaa vaikutusta, joka on esillä olevan keksinnön mukaisesti 180 mg progesteroniannoksena annettuna joka toinen päivä vaginaalisesti naisille, joilla oli ! 20 ilmennyt munasarjahäiriöitä.
i
Esillä oleva keksintö liittyy menetelmään lääkkeen valmistamiseksi. Lääkettä voidaan käyttää progesteronin antamiseksi vaginaalisesti naisille entistä parem- ;*·.· maila tavalla. Kohdun limakalvon syövän estämiseksi käytettävää progesteronia « · 25 tulisi olla läsnä systeemisessä verenkierrossa ja rinnoissa mahdollisimman pieni-, nä pitoisuuksina ja minimaalisen harvoina kierron päivinä, jotta saavutettaisiin ·, antiproliferatiivinen vaikutus kohdun limakalvolla ja progesteronista johtuva rinta syövän riski minimissään. Lisäksi pienet progesteronitasot seerumissa ovat suositeltavia CNS-depression ja mahdollisten muiden sivuvaikutusten vuoksi. Käy-30 tettäessä vaikuttavaa ainetta hitaasti vapauttavaa bioadhesiivista polymeeriä, joka » sisältää suhteellisen pieniä määriä emättimessä vapautuvaksi tarkoitettua proges-i teronia, on yllättävänä tuloksena havaittu, että täydellisesti sekretorinen kohdun : limakalvo saavutetaan hyvin pienillä progesteronin seerumitasoilla, joilla saadaan minimoitua rintasyövän riski sekä muita progesteroniin liittyviä sivuvaikutuksia. Ί 35 Tällaista lääkettä voidaan siis käyttää progesteronin antamiseksi kohdistetusti.
»
Progesteroniantoa seuraavaa kohdun limakalvon sekretorisen vaiheen muutosta pidetään osoituksena siitä, että progesteronilla on saavutettu terapeuttinen vaiku- 5 115444 tus kohdun limakalvolla. Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadun lääkkeen avulla tähän kohdun limakalvon sekretoriseen vaiheen muutokseen päästään vaginaalisesti annetulla progesteronilla veressä kiertävien seerumipitoisuuksien pysyessä pieninä, noin 1 - noin 6 ng/ml, edullisemmin noin 1 - noin 4 ng/ml, ja 5 vielä edullisemmin noin 1 - noin 2 ng/ml. Tunnetussa tekniikassa, jossa on käytetty vagitorioita, vaaditut veressä kiertävät progesteronitasot ovat olleet paljon suurempia, noin 10-20 ng/ml, samojen muutosten aikaansaamiseksi. "Normaalien" fysiologisten luteaalifaasin seerumin progesteronipitoisuuksien tulee olla vähintään 7 ng/ml kohdun limakalvon sekretoristen muutosten aikaansaamiseksi, ja 10 tämän on ajateltu olevan fysiologinen pitoisuus, joka tarvitaan kohdun limakalvon sekretorisen muutoksen aikaansaamiseksi.
Keksinnön mukaisesti saadun lääkkeen käytön jälkeen saavutetut endometriaalis-j ten biopsioiden tulokset ylittivät odotukset tällaisista progesteronitasoista ja ne I 15 puhuvat transvaginaalisen antotavan uterusselektiivisyyden puolesta. Tämä tar- i koittaa, että osa transvaginaalisesti annetusta progesteronista kulkee kohdun läpi ennen yleiseen verenkiertoon tuloa. "Kohdun ensikierron" mekanismia ei toistaiseksi tunneta tarkkaan. Voidaan esittää kolme olettamusta, jotka voivat selittää kohdun ensikiertoa tukevat tiedot: (1) transvaginaalisesti annettu progesteroni voi 20 siirtyä kohtuun lokaalisen verenkiertosysteemin kautta, (2) progesteroni saattaa diffundoitua suoraan kohtuun, tai (3) progesteroni saattaa kulkeutua kohtuun imu-:·! solmukkeiden kautta. Tätä viimeisintä hypoteesia tukee tieto, että kohdun ylem- mästä kolmanneksesta lähtöisin oleva emätinsyöpä yleensä leviää kohdun lym- • · ;\j faattisia reittejä pitkin. Toisen olettamuksen mukaan progesteroni saattaa diffun- » » 25 doitua passiivisesti solujen välillä ja saavuttaa kohdun proksimaalisesti. Esillä ... olevan keksinnön mukaisesti saadulla lääkkeellä savutettujen tulosten mukaan # * vaikutus pystytään kohdistamaan kohdun limakalvolle ja näin minimoimaan pro-v ’ gesteronihukka, progesteronin sirkulatoriset tasot ja niihin liittyvät sivuvaikutukset.
30 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadun lääkkeen avulla saadaan minimoitua , HRT-hoitoon liittyvät syöpäriskit ihanteellisesti. Tämän keksinnön mukaisesti saa- : dulla lääkkeellä saavutettavat kehon progesteronipitoisuudet riittävät lisäämään ; terminaalisen tiehytlobulaariyksikön mitoottista nopeutta samalla kuin saavutetaan positiivinen vaikutus kohdun limakalvolla.
Eräs lääkkeen eduista on, että annettaessa 10 - 200 mg progesteroniannoksia HRT-hoitoa saavien vaihdevuosi-iässä oleville naisille kohdun limakalvon syövän ehkäisyyn, esterogeenin koronaarinen vasodilatoiva vaikutus ei kumoudu.
: · 35 6 115444
Lisäksi tämä lääke tuo esiin, että estrogeeni/progesteroni-yhdistelmälaastareiden käyttö on turhaa samoin kuin oraalisten yhdistelmäehkäisyaineiden käyttö HRT-hoidossa. Näillä hoitotavoilla rinnat altistuvat päivittäin suurten estrogeeni- ja pro-5 gesteronitasojen yhdistelmälle.
Jotta saavutettaisiin aikaan halutut progesteronin 1-6 ng/ml tasot seerumissa jatkuvina noin neljänkymmenen kahdeksan tunnin jaksoina samalla kuin kohdun limakalvon sekretorinen muutos, emättimeen tulee antaa 10-200 mg progestero-10 nia tämän keksinnön mukaisesti saadulla lääkkeellä joka toinen päivä kahdentoista päivän ajan (kuusi annosta), jolloin emättimeen vapautuu päivittäin vain ΙΟΙ 2 % tosiasiallisesti insertoidusta progesteronista. Halutun seerumin progestero-nipitoisuuden saavuttamiseksi emättimeen annettavan lääkkeen progesteronimää-rä vaihtelee potilaan fysiologisten tilojen mukaan sekä lääkkeenantosysteemissä 15 käytettävän polymeerin vapautusnopeudesta. Lisäksi päivittäisiä tai sitäkin useam min annettavia annoksia haluttaessa jokaisessa annoksessa annettava määrä voi olla pienempi.
Esillä olevalla keksinnöllä saadun lääkkeen seerumin progesteronitasot pysyvät j 20 suhteellisen kapealla alueella, 1-6 ng/ml, eivätkä ne vaihtele jokaisen annoksen I jälkeen kuten aiemmin on tapahtunut. Lisäksi, vaikka kohdun limakalvon progeste- ί ronitasot eivät ole helposti laskettavissa, näyttää siltä, että endometriumilla ilme- nee steady state -vaikutus, koska sekretorinen vaiheenmuutos säilyy hoitojakson :*· i ajan.
.! : 25
f I
, , 45 mg progesteronia annettuna vaginaalisesti joka toinen päivä tuottaa tuskin ha- » väittävän seerumipitoisuuden 1-3 ng/ml samalla kuin se saa aikaan sekretorisen t muutoksen. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tällä progesteronitasolla anto kahdentoista päivän ajan estää estrogeenin proliferatiiviset vaikutukset koh-30 dun limakalvolla. 90 tai 180 mg progesteronia annettuna joka toinen päivä tuottaa : tuskin havaittavan seerumipitoisuuden noin 4-6 ng/ml, taas samalla kuin antimi- | toottisia ja sekretorisia muutosvaikutuksia kohdun limakalvolla. Tällaisia suurem- ; pia annoksia saatetaan tarvita naisilla, joille suoritetaan in vitro -hedelmöitys (IVF).
IVF.n aikana kohdun limakalvo täytyy saada vastaanottamaan kehittyvä munasolu “ 35 yksinomaan eksogeenisten hormonien avulla. Tämä saadaan aikaan estradioli- : (E2) ja progesteronikorvaushoidoilla. Tällaiset pienet progesteronitasot todennä köisesti auttavat estämään progesteronin sivuvaikutuksia, ts. CNS-depressiota sekä rintasyövän riskiä IVF:n aikana.
7 115444
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatua lääkettä on kuvattu US-patentissa 4615697 (tästä eteenpäin nimitys "patentti ’697") joka on liitetty oheen.
5 Mainitun bioadhesiivisen systeemin etuihin kuuluu, että se pysyy emättimessä suhteellisen pitkän aikaa, ts. 48-72 tuntia useimpien lääkeainesysteemien poistuessa emättimen seinämistä alle neljässä tunnissa. Polymeeri pitää progesteronin paikallaan ja vapauttaa sitä hitaasti. Tämä lääke mahdollistaa suoran kosketuksen emättimen limakalvoihin ja sen myötä suoran annon kohde-elimeen kuten 10 edellä esitettiin. Tämä lääke luovuttaa yllättävästi tarpeeksi progesteronia kohdun limakalvolle samalla kuin sirkulatoriset tasot pysyvät erittäin pieninä, eli menetelmä on kohdistettua progesteronin antoa.
Patentin '697 polymeerit ovat ristisilloitettuja polymeerejä, joissa vähintään kah-15 deksankymmentä prosenttia monomeereistä, joista polymeeri muodostuu, sisältää vähintään yhden karboksyylifunktion. Tähän käyttöön suositeltava polymeri on Polycarbophil, U.S.P., jota on saatavilla kaupallisesti yhtiöltä B.F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH, kaupallisena nimenä NOVEON®-AA1. Näitä polymeerejä ei tule käyttää suolamuodossaan, sillä se vähentäisi niiden bioad-I 20 hesiivisuuskykyä. Ristisilloittavaa ainetta tulee olla läsnä vähintään noin 0,1 - 6,0 | painoprosenttia polymeeristä, suositeltavasti 1,0 - 2,0 painoprosenttia. Sopivia ristisilloitusaineita ovat muun muassa divinyylibentseeni, N-N-diallyyliakryyliamidi, 3,4-dihydroksi-1,5-heksadieeni, 2,5-dimetyyli-1,5-heksadieeni sekä sen kaltaisen aineet. Lisäksi patentin '697 mukaan ristisilloitettuun polymeeriin lisätään adju-
• I
. : 25 vantteja lääkkeenantosysteemin maksimaalisen tehon sekä potilaan kannalta hyvän käyttömukavuuden saavuttamiseksi. Tällaisia adjuvantteja ovat muun muassa liukasteet, pehmittimet, sideaineet, vehikkelit, väriaineet, makua ja/tai tuoksua säätelevät aineet, viskositeetinsäätelyaineet ja tämän kaltaiset aineet.
30 Patentissa '697 kuvatut polymeerit voidaan säätää vapauttamaan progesteronia : eri nopeuksilla esimerkiksi vaihtelemalla ristisilloitusaineen määrää. Yleisesti j ottaen vapautumisnopeus riippuu ensisijaisesti lääkkeen määrästä polymeerissä, : joten vapautumisnopeus tulisi säätää ajatellen sopivan progesteronimäärän anta mista kun tiedetään, että polymeeri pysyy paikallaan noin 48 tunnin ajan. On " 35 arvioitu, että noin 10-20% lääkkeenantosysteemin progesteronimäärästä tosiasial- : lisesti vapautuu polymeeristä, jossa se on, kahdenkymmenenneljän tunnin aikana.
8 115444 Lääke voidaan sisältämänsä progesteronin kanssa viedä emättimeen usealla tunnetun tekniikan mukaisella tavalla, esim. työntimellä, huuhtelulaitteella tai käsin. Suositeltava lääkkeenantotapa ovat US-patenttihakemuksissa 07/863879 ja 07/862282 esitetyt laitteet. Nämä laitteet ovat pitkänomaisia onttoja säiliöitä, 5 joiden toinen pää avautuu ja toinen pää sisältää suurimman osan annettavasta lääkeaineesta ja jota voidaan puristaa. Tällaisilla laitteilla saadaan etukäteen mitattua annettavat polymeerin ja progesteronin määrät suljetussa säilössä, jota naiset yleensä suhteellisen helposti osaavat käyttää. Nämä säiliöt myös pitävät lääkeaineen ja polymeerin steriilissä ympäristössä käyttöhetkeen asti. Käytössä 10 säiliöt avataan, avoin pää viedään emättimeen ja toista päätä puristetaan, niin että säiliön sisältö tulee emättimeen.
Esimerkki 15 Kahdeksantoista nuorta naista, joilla munasarjat eivät toimineet ja joille aiottiin suorittaa in vitro -hedelmöitys luovutetuilla munasoluilla, ilmoittautui vapaaehtoisiksi kokeeseen. Luovutetuista munasoluista yleisesti raportoidut erinomaiset raskausluvut ovat johtaneet siihen, että estradioli- ja progesteronikorvaushoito-syklejä on alettu käyttää mallina tutkittaessa endometriaalisen vastaanottokyvyn 20 hormonaalista säätelyä. Aiemmissa kokeissa on osoitettu, että merkittävä Ideaalisten estradiolitasojen kasvaminen tai pieneneminen eivät vaikuta endometriali-seen morfologiaan alkion implantoinnin aikana (20. päivä) tai myöhäisessä lu-: : teaalisessa vaiheessa (24. päivä), joten ilmeisesti progesteronitasot ovat tärrkein : vaihdeltava hormonitekijä. Kaikkien kokeeseen osallistuvien potilaiden osalta oli j 25 tiedossa, että munasarjojen toimimattomuus oli täydellistä, perustason ultraäänitutkimusten ja hormonaalisen profiilin perusteella (pieni E2- (estradioli) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso). Potilaat saivat perusteelliset tiedot suunnitellusta tutkimuksesta, heidät luetteloitiin ja he saivat transdermaalisti estradiolia 0,1 - 0,4 mg yhtä tai useampaa transdermaalista systeemiä käyttäen (Estraderm™ 30 TTS 100, Ciba Pharmaceuticals, Pariisi, Ranska) 0,1 mg estradiolia (E2) päivässä jokainen. Kun oli suoritettu 14 päivän alkukäsittely estradiolilla potilaat otettiin 15. • päivänä kliiniseen tutkimuskeskukseen. Viidennentoista päivän aamuna potilaat : jaettiin satunnaisesti samaan yhtä kolmesta progesteroniannoksesta. Progesteroni annettiin vaginaalisesti esillä olevan keksinnön mukaisella hitaasti ainetta vapaut-; ’ 35 tavalla antosysteemillä, jossa oli 12,9 paino-% glyseriiniä, 4,2 paino-% mineraali- : öljyä, 1 paino-% hydrattua palmuöljyglyseridiä, 0,08 paino-% sorbiinihappoa, 0,18 paino-% metyyliparabeeniä, 1 paino-% CARBOPOL 934P (valmistaja B.F: Goodrich), 2 paino-% polykarbofiiliä, joko 4 tai 8 paino-% progesteronia ja loppuosa 9 115444 vettä. Annettiin 45, 180 tai 180 mg progesteroniannokset, 45 mg annoksessa käytettiin 4-painoprosenttista progesteronikoostumusta ja 90 mg ja 180 mg annoksissa 8 painoprosenttista koostumusta. Esimerkiksi annettaessa 45 mg annos progesteronia käytettiin 1,125 g 4-painoprosenttista koostumusta. Nämä kolme 5 progesteroniannosta jaettiin sattumanvaraisesti ja sokkona kolmelle 6 potilaan rymhmälle. Annokset annettiin 15. päivänä kello 11 ja uudestaan joka toinen päivä 25. päivään asti (kaikkiaan 6 antoa). Kuutena sairaalapäivänä potilailta otettiin sarjaverinäytteet joka 6. tunti hormonimittauksia varten (E2, estroni, LH (luteinisoi-va hormoni), FSH ja progesteroni). Heille suoritettiin myös päivittäin transvagi- 10 naalinen ultraäänitutkimus suuritaajuksisella koettimella (ATL-HDI, 5-9 MHZ). Viidentoista minuutin jakso kohdun limakalvolta otetusta ultraäänikuvasta tallennettiin S-VHS-systeemillä myöhempää erillistä kuva-analyysiä varten sopivan tietokoneohjelman avulla.
15 Kokeeseen osallistuneille 18 potilaalle suoritettiin endometriaalibiopsia 24. päivänä (6 potilasta per progesteroniannosryhmä). Paitsi sarjaverinäytteitä klinikalla vietetyn 6 päivänä aikana potilaalta otettiin myös verinäytteet kahdesti viikossa hoidon aikana.
20 Endometriaalibiopsiat, jotka suoritettiin 24. päivänä kaikille 18 potilaalle, osoittivat endometriaalisen strooman täydellisiä sekretorisia muutoksia lukuunottamatta '· : kahdella potilaalla, joilla oli tavallisesti kuukautisten aikana ilmeneviä merkkejä :, : (menstruaalinen endometrium). Näillä kahdella potilaalla oli havaittavissa jonkin- asteisia sekretorisia muutoksia endometriaalisessa stroomassa. Nämä potilaat ·:·· 25 olivat saaneet 180 ja 90 mg annokset. Kuudentoista muun potilaan endometriaa- , \ lisen strooman sekretoriset muutokset osoittivat täydellistä predesidualisoitumista.
·. Kaikukuvatiedot vahvistivat E2-esikäsittelyn sopivuuden yksittäisten mitattujen kohdun limakalvojen paksuuksien ollessa 5-12 mm. Progesteronihoidon ensim- . mäisen 6 päivän aikana havaitut plasman progesteronitasot on esitetty kuvioissa ; 30 1-3, joissa nähdään 45, 90 tai 180 mg annokset saaneiden naisten tiedot. Saadut » keskimääräiset seerumin progesteronitasot ng/ml piirrettiin varjostetun alueen : edustaessa 95 % luotettavuusrajaa versus progesteronihoitopäivät. Kuten voidaan j nähdä, suuremmilla annoksilla (90 ja 180 mg) saavutetut progesteronitasot näyttä vät samanlaisilta ollen 2-8 ng/ml. Sen sijaan joka toinen päivä annetulla 45 mg [ 35 annoksella saavutetut plasman progesteronipitoisuudet ovat pienemmät, 1- 3 ng/ml.
10 115444 Näistä tiedoista on merkille pantavaa, että kaikilla 45 mg annoksen saaneilla potilailla oli havaittavissa täydellinen sekretorinen transformaatio. Kirjallisuudessa i saatavilla olevat tiedot sekä koetta tehneiden tutkijoiden kokemuksen perusteella olisi ollut odotettavissa, että tällaiset pienet plasman progesteronitasot olisivat 5 merkinneet huomattavan epänormaaleja endometriabiopsiatuloksia 24. päivänä.
i * ‘ *
Claims (6)
1. Menetelmä lääkkeen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsit- ! tää polykarboksyylipolymeerin ristisilloittamisen lääkkeenantomatriisin aikaansaa- 5 miseksi ja siitä, että sanottuun matriisiin lisätään progesteronia määrä, joka riittää seerumin progesteronitason pitämiseksi alueella 1,0- 6,0 ng/ml annettuna vagi-naalisesti naispotilaalle.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att läkemedlet produceras i 10 form av enhetsdoser.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkettä 10 tuotetaan yksikköannosmuodossa.
3. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att nämnda enhetsdos j innehäller 45-180 mg progesteron. 15 4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknat av att poly- karboxylpolymeren tvärbinds med ett tvärbindningsmedel, som utgör 0,1 - 6.0 vikt-% av polymeren.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sanottu yksikköannos sisältää 45-180 mg progesteronia.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polykarboksyylipolymeeri ristisilloitetaan ristisilloitusaineella, jota on 0,1 - 6,0 pai-no-% polymeeristä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 20 polykarboksyylipolymeeri on polykarbofiili. • 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että : menetelmä edelleen käsittää adjuvantin lisäämisen lääkkeenantomatriisiin ja pro- . : gesteroniin. ' : 25 » » 1 1 5444 12 j 1. Förfarande för att framställa ett läkemedel, kännetecknat av att förfarandet I innefattar tvärbindning av polykarboxylpolymer för att ästadkomma en matris för 5 läkemedelsadministrering och att tili nämnda matris tillsätts en mängd progeste-ron, som är tillräcklig för att halla serumets progesteronhalt inom intervallen 1,0 — 6.0 ng/ml vid vaginal administrering tili en kvinnlig patient.
5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 4, kännetecknat av att polykar-20 boxylpolymeren är polykarbofil. ·: i
6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 5, kännetecknat av att förfaran- : det vidare innefattar tillsats av en adjuvant till läkemedelsadministreringsmatrisen . \ : och tili progesteronet. S ·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12237193 | 1993-09-15 | ||
US08/122,371 US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1993-09-15 | Method of progesterone delivery and affect thereof |
PCT/US1994/010270 WO1995007699A1 (en) | 1993-09-15 | 1994-09-13 | Novel method of progesterone delivery and affect thereof |
US9410270 | 1994-09-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI961221A0 FI961221A0 (fi) | 1996-03-15 |
FI961221A FI961221A (fi) | 1996-05-14 |
FI115444B true FI115444B (fi) | 2005-05-13 |
Family
ID=22402302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI961221A FI115444B (fi) | 1993-09-15 | 1996-03-15 | Uusi menetelmä lääkkeen valmistamiseksi |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5543150A (fi) |
EP (1) | EP0719146B1 (fi) |
JP (1) | JP3143474B2 (fi) |
KR (1) | KR100278553B1 (fi) |
AT (1) | ATE174796T1 (fi) |
BR (1) | BR9407475A (fi) |
CA (1) | CA2171939C (fi) |
CO (1) | CO4290332A1 (fi) |
DE (1) | DE69415543T2 (fi) |
DK (1) | DK0719146T3 (fi) |
ES (1) | ES2126783T3 (fi) |
FI (1) | FI115444B (fi) |
GR (1) | GR3029314T3 (fi) |
HU (1) | HU221583B (fi) |
IL (1) | IL110972A (fi) |
LT (1) | LT4072B (fi) |
LV (1) | LV11527B (fi) |
MA (1) | MA23329A1 (fi) |
MY (1) | MY111484A (fi) |
NO (1) | NO308585B1 (fi) |
NZ (1) | NZ273816A (fi) |
PE (1) | PE50795A1 (fi) |
PH (1) | PH30813A (fi) |
RU (1) | RU2148393C1 (fi) |
UA (1) | UA37244C2 (fi) |
WO (1) | WO1995007699A1 (fi) |
ZA (1) | ZA947073B (fi) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5869081A (en) * | 1996-06-28 | 1999-02-09 | The Population Council | Progesterone vaginal ring for treatment of infertility |
US5985861A (en) * | 1996-11-04 | 1999-11-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Progesterone for treating or reducing ischemia |
US6056972A (en) | 1997-02-26 | 2000-05-02 | Dimera, Llc | Method for reducing coronary artery reactivity |
US6602487B1 (en) | 1997-02-26 | 2003-08-05 | Dimera Incorporated | Methods and tests for producing and for inhibiting coronary artery vasospasms |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US6248358B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-06-19 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same |
EP1356806A1 (en) * | 1997-09-12 | 2003-10-29 | Columbia Laboratories (Bermuda) Limited | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |
US20040234606A1 (en) * | 1997-09-12 | 2004-11-25 | Levine Howard L. | Localized vaginal delivery without detrimental blood levels |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
DE69819748T2 (de) * | 1997-09-12 | 2004-09-30 | Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen |
EP1021173A1 (en) * | 1997-10-10 | 2000-07-26 | Imperial College Innovations Limited | Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions |
US6306914B1 (en) * | 1997-10-21 | 2001-10-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Progestin therapy for maintaining amenorrhea |
WO1999059595A1 (en) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Wiley Teresa S | Progesterone treatment of cancer |
US20070178139A1 (en) * | 1998-11-18 | 2007-08-02 | Yankov Vladimir I | Vaginally administratable progesterone-containing tablets and method for preparing same |
IL127129A (en) * | 1998-11-18 | 2004-06-01 | Ferring Bv | Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared |
US6479045B2 (en) | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Columbia Laboratories, Inc. | Vaginal pH buffering for preventing miscarriage and premature labor, by treating or preventing bacterial vaginosis |
US6544553B1 (en) | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
GB0009914D0 (en) | 2000-04-20 | 2000-06-07 | Metris Therapeutics Limited | Device |
CA2441352C (en) * | 2001-02-15 | 2010-05-25 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
US7544348B2 (en) * | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
US20060073174A1 (en) * | 2001-08-16 | 2006-04-06 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue |
US6585997B2 (en) | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
US20030114394A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-06-19 | Levine Howard L. | Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain |
US20080182841A1 (en) * | 2001-10-29 | 2008-07-31 | Levine Howard L | Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain |
US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
US7709026B2 (en) * | 2001-10-29 | 2010-05-04 | Columbia Laboratories, Inc. | Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections |
US7572780B2 (en) | 2003-01-21 | 2009-08-11 | Dimera, Incorporated | Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease |
ATE461681T1 (de) * | 2003-04-29 | 2010-04-15 | Gen Hospital Corp | Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln |
ES2237298B1 (es) | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
PL1660009T3 (pl) * | 2003-09-03 | 2015-08-31 | Miscon Trading S A | Sposoby leczenia endometriozy |
CN1845723B (zh) * | 2003-09-03 | 2010-07-21 | 迷斯康贸易有限公司 | 子宫内膜异位症的治疗方法 |
EP1904028A1 (en) * | 2005-06-16 | 2008-04-02 | Warner Chilcott Company Inc. | Estrogen compositions for vaginal administration |
WO2006138735A2 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Warner Chilcott Company, Inc. | Gel compositions for topical administration |
AU2007256718A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Pear Tree Women's Health Care | Method of treating atrophic vaginitis |
US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
ES2310968B1 (es) | 2007-06-25 | 2010-02-08 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en bajas dosis. |
KR20100065190A (ko) * | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 약물 담체 |
GB0723882D0 (en) * | 2007-12-07 | 2008-01-23 | Univ Leicester | Methods for the detection of a threatened miscarriage |
JP5507467B2 (ja) | 2008-02-04 | 2014-05-28 | テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド | プロゲステロンを含むモノリシック膣内リングならびにそれらの製造方法および使用 |
US9107696B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-08-18 | Emory University | Method of embryo transfer that eliminates transferred air while hormonally inducing implantation and apparatus |
ES2344673B1 (es) | 2008-08-07 | 2011-05-03 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
US8421747B2 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-16 | Microsoft Corporation | Object detection and user settings |
ES2344675B1 (es) | 2008-12-19 | 2011-04-28 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. |
NZ602525A (en) * | 2010-03-22 | 2014-01-31 | Repros Therapeutics Inc | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
US8435972B2 (en) | 2010-09-02 | 2013-05-07 | Emory University | Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto |
US9168303B2 (en) * | 2011-07-15 | 2015-10-27 | Universiteit Gent | Intravaginal delivery system |
US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
HRP20211377T1 (hr) | 2011-11-23 | 2022-01-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije |
JP6342334B2 (ja) * | 2012-01-26 | 2018-06-13 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 経皮ホルモン補充療法 |
EP2854763B1 (en) | 2012-05-31 | 2018-09-26 | Repros Therapeutics Inc. | Formulations for vaginal delivery of antiprogestins |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
CA2888377C (en) | 2012-11-02 | 2021-02-02 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CN103239389A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-08-14 | 南京泽恒医药技术开发有限公司 | 一种治疗先兆性流产的黄体酮缓释凝胶的制备方法 |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
WO2016018993A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal cream |
US20170035781A1 (en) | 2015-06-22 | 2017-02-09 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20200019735A (ko) * | 2017-06-22 | 2020-02-24 | 비라말 리미티드 | 약물 전달을 위한 조성물 및 그의 사용 방법 |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3588620A (en) * | 1969-08-06 | 1971-06-28 | Gen Electric | Electrical control device panel assembly with multifunctional insulating support means |
ATE151286T1 (de) * | 1983-11-14 | 1997-04-15 | Columbia Lab Inc | Bioadhäsive mittel |
FR2558373B1 (fr) * | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
US4916574A (en) * | 1989-06-06 | 1990-04-10 | Siemens Energy & Automation, Inc. | Panelboard bus bar arrangement |
EP0431719B1 (en) * | 1989-10-31 | 1994-11-09 | Columbia Laboratories, Inc. | Vaginal tissue moisturizing composition |
EP0599888A1 (de) * | 1991-08-05 | 1994-06-08 | Trawöger, Werner | Mittel gegen beläge an benetzten oberflächen |
TWI354439B (en) | 2007-06-04 | 2011-12-11 | Holtek Semiconductor Inc | Ac signal producer and method thereof |
US7862282B2 (en) | 2008-07-24 | 2011-01-04 | Autoliv Asp, Inc. | Separation fastener with segmented washer |
-
1993
- 1993-09-15 US US08/122,371 patent/US5543150A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-13 EP EP94928089A patent/EP0719146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 NZ NZ273816A patent/NZ273816A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-13 HU HU9600669A patent/HU221583B/hu unknown
- 1994-09-13 DE DE69415543T patent/DE69415543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 UA UA96030993A patent/UA37244C2/uk unknown
- 1994-09-13 JP JP07509291A patent/JP3143474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 WO PCT/US1994/010270 patent/WO1995007699A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-13 DK DK94928089T patent/DK0719146T3/da active
- 1994-09-13 CA CA002171939A patent/CA2171939C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 RU RU96108813A patent/RU2148393C1/ru active
- 1994-09-13 ES ES94928089T patent/ES2126783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 BR BR9407475A patent/BR9407475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 AT AT94928089T patent/ATE174796T1/de active
- 1994-09-13 KR KR1019960701325A patent/KR100278553B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-14 MY MYPI94002436A patent/MY111484A/en unknown
- 1994-09-14 MA MA23649A patent/MA23329A1/fr unknown
- 1994-09-14 ZA ZA947073A patent/ZA947073B/xx unknown
- 1994-09-14 IL IL110972A patent/IL110972A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 CO CO94041745A patent/CO4290332A1/es unknown
- 1994-09-15 PH PH49001A patent/PH30813A/en unknown
- 1994-09-15 PE PE1994250745A patent/PE50795A1/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-11 LT LT96-027A patent/LT4072B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 NO NO961044A patent/NO308585B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 FI FI961221A patent/FI115444B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-04-15 LV LVP-96-113A patent/LV11527B/en unknown
-
1999
- 1999-02-10 GR GR990400400T patent/GR3029314T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI115444B (fi) | Uusi menetelmä lääkkeen valmistamiseksi | |
RU2330667C2 (ru) | Прогестинотерапия с регулируемым кровотечением | |
US4816257A (en) | Method for producing an in vivo environment suitable for human embryo transfer | |
RU2340345C2 (ru) | Схема восполнения эстрогена | |
EP2741824B1 (en) | Use of estetrol as emergency contraceptive | |
RU96108813A (ru) | Новый способ доставки прогестерона и его влияние | |
JPH10510825A (ja) | 17β−エストラジオール前駆体の投与のための膣内薬剤送出製剤 | |
HU208487B (en) | Process for producing composition for inhibiting human ovulation and for preventinvg mammal cancer | |
KR20070006543A (ko) | 확장된 경피 피임제 투약 계획 | |
WO2020247653A1 (en) | Hormonal contraception using a vaginal ring which releases estriol and trimegestone | |
JP2023508606A (ja) | 排卵を誘発し、黄体期支持を提供するプロゲステロン製剤 | |
JP4851057B2 (ja) | 萎縮性膣炎の治療のためのエストロゲンを含有する組成物の製造におけるエストロゲンの使用 | |
AU689133C (en) | Novel method of progesterone delivery and affect thereof | |
WEBSTER et al. | Induction of abortion in early first trimester human pregnancy using epostane | |
Davey | Hormone replacement therapy | |
Ng et al. | The use of hormonal intrauterine systems in menopausal women | |
UA79421C2 (en) | Progestin therapy with regular menstrual bleeding |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: COLUMBIA LABORATORIES (BERMUDA) LIMITED |
|
FG | Patent granted |
Ref document number: 115444 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |