HU221583B - Térhálósított, polikarbonsavalapú polimer alkalmazása progeszteront tartalmazó vaginális gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer ésprogeszteron alkalmazása nőbetegeknél pro- geszteronnal kezelhetőklinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló,vaginálisan beadható, vaginális beadáskor 1–6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosító gyógyszerkészítmény előállítására. Atalálmány szerinti gyógyszerkészítmények vaginális beadásával améhnyálkahártya teljes szekréciós átalakulása érhető el. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány tárgya térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer és progeszteron alkalmazása nőbetegeknél progeszteronnal kezelhető klinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, vaginálisan beadható, vaginális beadáskor 1-6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosító gyógyszerkészítmény elő lítására.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények va nális beadásával a méhnyálkahártya teljes szekréciós alakulása érhető el.

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 221 583 B1

HU 221 583 Bl

A találmány tárgya térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer és progeszteron alkalmazása nőbetegeknél progeszteronnal kezelhető klinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, vaginálisan beadható, 1-6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosi- 5 tó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vaginális beadásakor alacsony szérum-progeszteronszint mellett a méhnyálkahártya teljes szekréciós átalakulása érhető el, ezáltal a méhnyálkahártya- és emlőrák rizikója csökken, és a 10 progeszteron nemkívánatos mellékhatásai a minimumra csökkennek.

A progeszteron egy termesztés szteroidhormon, a legfontosabb azok közül a szteroidok közül, amelyeket a női szervezet belső elválasztású mirigyei termelnek a 15 termékeny évek alatt. Ennek a szteroidnak kiterjedt tanulmányozása során megállapítást nyert, hogy prekurzorként szolgál csaknem az összes többi szteorid, de különösen a glükokortikoidok, az androgének és az ösztrogének bioszintézisénél. A progeszteron stimulál- 20 ja a méh növekedését is, és még számos más, a méhnyálkahártyát és a méhizomzatot érintő változást. Meghatározó szerepe van a leváló nyálkahártya kialakulásában, valamint a luminális és mirigyes hámszövet differenciálódásában. A progeszteron szerepe a terhesség- 25 ben sokoldalú, így része van az emlők növekedésében, a méhösszehúzódások gátlásában, a terhesség fennmaradásában, az embrió immunológiai védelmében és a prosztaglandinszintézis gátlásában. A progeszteront a gyógyászatban egy sor klinikai kórkép esetében alkal- 30 mázzák, ilyenek például: a luteális fázis kimaradása, diszfimkcionális méhvérzés, endometriosis, méhnyálkahártya-daganat, benignus emlőbántalom és praeeclampsia, de felhasználása kiterjed az „in vitro” megtermékenyítés elősegítésére, a kori vetélés megelőzésére, és a 35 méhnyálkahártya-endometrium hiperpláziájának visszaszorítására az ösztrogénhelyettesitő terápiában.

A leggyakrabban alkalmazott gesztagén hatású hatóanyagok a szintetikus progeszteronszármazékok, amelyek azonban nem mentesek a nemkívánatos mellékha- 40 tásoktól, például depressziót és vízvisszatartást okoznak. A 19-nortesztoszteronnal rokon szerkezetű gesztagén hatású anyagok legtöbbje azonfelül visszafordítja az ösztrogéneknek a lipoproteinszintre (HLD) gyakorolt pozitív hatását. Ugyanakkor a természetes progesz- 45 tetőn nem okoz vízvisszatartást, hatására ritkán fejlődik ki depresszió, és semmiféle káros hatást nem fejt ki a vér lipidszmtjére.

Az emlőrák azok közé a betegségek közé tartozik, amely elsődlegesen a menopauzát elért nőket érinti, 50 kapcsolatba hozható a progeszteronnal, és éppen ezért a kockázatát, amennyire lehetséges, hormonális helyettesítő terápiával csökkentem kell (ösztrogének és progeszteron együttes alkalmazása). Legtöbbször a tejcsatoma terminális, lebenyes részéből indul el a daganat- 55 képződés, ennek a proliferációja azonban viszonylag csekély mértékű a menstruációs ciklus follikuláris fázisában, tehát amikor egyedül az ösztrogénhatás érvényesül. A proliferáció növekszik azonban a ciklus középső vagy késői luteális fázisában, amikor az ösztrogén- és 60 progeszteronhatás együttesen jelenik meg. Úgy tűnik tehát, hogy az ösztrogénhormon és progeszteron kombinációja jobban stimulálja a sejtosztódást, mint az ösztrogének egyedül, ahhoz mérten, hogy a progeszteron antimitotikus anyag az endometriumban. Ezek a megfigyelések az emlőrák etiológiáját illetően egy új hipotézis (ösztrogénhatást fokozó progeszteronhatás) felállításához vezettek. Az új hipotézis szerint az emlőrák kockázatát az ösztrogénhormonok önmagukban is növelik ugyan, de tovább növekszik a veszélyeztetettség, ha ösztrogén- és progeszteronhatás együttesen érvényesül.

Egy Svédországban folyó vizsgálat adataiból azt olvashatjuk ki, hogy a kombinált hormonális helyettesítő terápia nagyobb kockázattal jár, mint az ösztrogénhelyettesítő terápia magában.

A progeszteronra visszavezethető másik probléma a központi idegrendszerrel kapcsolatos. Túl sok progeszteron kimerültséghez vezethet, sőt a progeszteront bizonyos esetekben anesztetikumként is használják.

A természetes progeszteron alkalmazásakor számos nehézséggel jár a páciens szervezetében a megfelelő szérumszintet és szöveti szintet biztosítani. Ha orálisan adjuk a páciensnek, a progeszteron gyorsan metabolizálódik [lásd például H. Adlecruz and F. Martin: J.

Steroid Biochem. 13, 231-244. (1980); és W. S.

Maxson and J. T. Hargrove: Fertil. Steril. 44,

622-626. (1985)]. Néhány vizsgálat szerint szignifi- j káns szöveti progeszteronkoncentráció eléréséhez I

200 mg-os dózis szükséges, ilyen esetben a szérum-' f szint 6 órán át mérhető, de jelentősek az egyéni eltérések [W. S. Maxson and J. T. Hargrove: Fertil. Steril.

44, 622-626. (1985); Μ. I. Whitehead et al.: Br. Med.

J. 180, 825-827. (1980); R. Sitruk-Ware et al.:

Contraception 36, 373-402. (1987)].

Megkísérelték a progeszteront rektálisan is alkalmazni.

mg-os és 100 mg-os dózisok adását követve 4-8 óra múlva érte el a szérumszint a maximumot, majd fokozatos csökkenése következett be, de ilyen módon stabil vérszintet nehéz fenntartani [W. S. Maxson:

Clinical Obstet. Gynecol. 30, 465-477. (1987); S. J.

Nillius and E. D. B. Johansson: Am. J. Obstet.

Gynecol. 110, 470-479. (1971)].

A szublingválisan adott progeszteron gyorsan megjelenik a szérumban, az alapszintnek akár tízszeresét is elérheti a maximum, de 24 óra elteltével újra az alapszint mélhető [B. Villanueva et al.: Fertil. Steril. 35,

433-437. (1981)].

Nazális alkalmazás esetén, 20 és 30 mg-os dózisokat adva, a maximális szérumszint átlagaként 2,1 és 4,1 ng/ml értékeket kaptak, amelyek elérése hozzávetőleg 30, illetve 240 perc elteltével következett be.

Intramuszkulárisan adott progeszteron 100 mg-os dózisaival 2-8 órán át 40-50 ng/ml szérumkoncentrációt lehetett elérni [S. J. Nillius and E. D. B. Johansson: Am.

J. Obstet. Gynecol. 110, 470-479. (1971)]. Az eredmények azt mutatták, hogy ilyen injekciót naponta vagy másnaponként szükséges beadni, hogy a kezelés elérje a célját [M. Whitehead and V. Godfree: in „Hormoné Replacement Therapy”, Churchill Livingston Edinburgh

Ifi* ........h: .......

HU 221 583 Bl

1992, pp 91.]. Vizsgálták a szubdermális alkalmazás lehetőségét is, melynek során hat 100 mg-os progeszteronpellet beültetését végezték szült nőknél [Η. B. Croxatto et al.: Acta Endocrinol. 100, 630. (1982)]. Aprogeszteronszmt maximuma 4,4 ng/ml volt a beültetést követő első héten, míg a maximumok átlaga 6 hónap után 1,9 ng/ml. A progeszteron implantációja ciklusos terápia esetén nem praktikus, de még kiábrándítóbb, hogy fiziológiás progeszteronszintet ilyen módon nem lehetett elérni.

Emlőrák kezelésére perkután alkalmazható szabályozott felszabadulású progeszteront és Carbopolt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetnek az EP-A 0151 326 számú közrebocsátási iratban.

Kimutatták, hogy a helyileg alkalmazott radioaktív progeszteron felszívódik a bőrön keresztül [MauvaisJarvis et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 29,1580-1587. (1969)]. Az izotóppal jelölt metabolitokat 48 órán át ki lehetett mutatni a vizeletben a kezelést követően, de a felszívódott anyagmennyiség a dózisnak mindössze 10%-át tette ki. A progeszteron nagy zsíroldhatóságának köszönhető a szteroidhormon hosszú idejű retenciója és ez, valamint a számottevő helyi metabolizmus csökkenti a szisztémás hatását Megállapították, hogy az emlőkre irányuló helyi progeszteronkezelés nem okoz változást a méhnyálkahártya szövettani felépítésében vagy az anovulációs, úgynevezett áttöréses vérzésben [R. Sitruk-Ware et al.: J. Clin. Endocrin. Metab. 44, 771-774. (1977)].

Menopauzát elért, ösztrogénhelyettesítő terápiában részesülő nőknél vaginálisan is alkalmazták a progeszteront [B. Villanueva et al.: Fertil. Steril. 35, 433-437. (1981)]. Milliliterenként 50 mg progeszteront, valamint (karboxi-metil)-cellulózt és metil-cellulózt tartalmazó szuszpenzió formájában helyezték el a hatóanyagot a hüvelyben, és a hüvelyi nyálkahártyán keresztül a progeszteron gyors felszívódását tapasztalták. A hormon szinte azonnal megjelent a perifériás véráramban, és a koncentráció az alapszint tízszeresére (034 ng/ml) növekedett 15 perc után a szérumban. A maximum a kezelést követően 1-2 óra alatt következett be, és harminc-negyvenszer haladta meg az alapszintet (12,25 ng/ml). A szérumszint a következő 7 órában ezen az értéken maradt, és csak 10 óra múlva csökkent 3,86 ng/ml-re [B. Villányivá et al.: Fertil. Steril. 35, 433-437. (1981)]. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a progeszteron felszívódása fokozott volt azokban a nőkben, akik ösztrogénhelyettesítő terápiában is részesültek.

A progeszteron vaginális alkalmazása meglehetősen komplikált, és eredményessége jelentős egyéni eltéréseket mutat, de ugyanazon páciensnél is különböző lehet. A mellékhatások között megtaláljuk a hüvely irritációját, ami folyást okozhat, a Candida-fertőzéses hüvelygyulladást, a bőrviszketést és a menstruáció alkalmankénti késését [W. S. Maxon: Clinical Obstet. Gynecol. 30, 465-577. (1987)]. Mindazonáltal tartós mellékhatásról nincs tudomásunk.

A találmány a progeszteron vaginális beadására szolgáló térhálósított polikarbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik.

Az 1. ábrán láthatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel másnaponként vaginálisan beadott mg-os progeszterondózisok hatását a szérum progeszteronszintjére olyan nőkben, akiknél a petefészek működésében zavarok léptek fel.

A 2. ábrán láthatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel másnaponként vaginálisan beadott 90 mg-os progeszterondózisok hatását a szérum progeszteronszintjére olyan nőkben, akiknél petefészekműködési zavarok léptek fel.

A 3. ábrán szemléltetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel másnaponként vaginálisan bejuttatott 180 mg-os progeszterondózisok hatását a szérum progeszteronszintjére olyan nőkben, akiknél a petefészek működésében zavarok léptek fel.

A progeszteronnak, amelyet azzal a céllal alkalmazunk, hogy megelőzzük a méhnyálkahártya-daganatot, a keringésben és az emlőkben a lehető legalacsonyabb koncentrációban, és a ciklus minél kevesebb napján szabad jelen lenni, hogy a méhnyálkahártya proüferációjára gyakorolt gátlóhatás megtartása mellett minimumra csökkentsük az emlőrák kockázatát, ami a progeszteron jelenlétéből adódik. Azonfelül a progeszteron minél alacsonyabb szérumszintje mellett szól az is, hogy így kevésbé valószínű a központi idegrendszeri hatások (depresszió) vagy más mellékhatások előfordulása. Lassú kioldódást biztosító, viszonylag kis mennyiségű progeszteront tartalmazó, bioadhéziós polimer felhasználásával készült gyógyszerkészítményt alkalmazva a progeszteronnak a hüvelybejuttatására, azt a meglepő eredményt tapasztaltuk, hogy a méhnyálkahártya szekréciós átalakulása a progeszteron nagyon alacsony szérumszintje - olyan szérumszintről van szó, ami által minimálisra csökken az emlőrák kockázata és más, a progeszteronnal kapcsolatba hozható mellékhatások megjelenésének valószínűsége - ellenére teljes mértékben megtörténik. Ezzel az eljárással tehát megvalósítható a progeszteronnak a célzott, csak az adott szervre irányuló alkalmazása.

A méhnyálkahártya szekréciós fázisának kialakulása a progeszteron kezelést követően a terápiás hatás jelzőrendszereként működik, arról győződhetünk meg ilyen módon, hogy a progeszteron elérte a nyálkahártyát. A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel a méhnyálkahártya hormonnal kiváltott, szekréciós átalakulását vaginálisan adott progeszteronnal úgy érhetjük el, hogy a keringésben a szérumkoncentráció alacsony, ng/ml és 6 ng/ml, előnyösen 1 és 4 ng/ml, vagy még előnyösebben 1 ng/ml és 2 ng/ml között van. Az eddig ismert alkalmazási módoknál, beleértve a hüvelykúpokat is, a keringésben a progeszteronnak sokkal magasabb koncentrációt, mintegy 10-12 ng/ml értéket kellett elérnie, hogy azonos hormonális hatást eredményezzen. A progeszteron „normálisnak” tartott fiziológiás szérumkoncentrációja legalább 7 ng/ml, csak akkor történik meg a méhnyálkahártya szekréciós fázisának a kialakulása, ha ez a fiziológiás szérumszint fennáll.

A méhnyálkahártyából kimetszett minta (biopszia) alapján, a találmány szerinti módszer alkalmazása után megállapítható volt, hogy a hormonális átalakulás meghaladta a progeszteronszintnek megfelelően elvárható mértéket, ami a vaginális alkalmazási mód uterosze3

HU 221 583 Bl lektivitására utal. Feltételezhető tehát, hogy a hüvelyből a progeszteron egy része bejut a méhbe, mielőtt elérné a keringési rendszert. A pontos mechanizmusa ennek az uterinus „first pass” hatásnak még nem teljesen tisztázott, mindenesetre három hipotézis alapján is ma- 5 gyarázható a jelenség: 1. a hüvelyből a progeszteron egy helyi keringési rendszeren keresztül jut el a méhbe;

2. közvetlen diffúzióval kerül át a progeszteron a hüvelyből a méhbe; vagy 3. a limfatikus rendszeren keresztül jut a progeszteron a méhbe. Ez utóbbi feltétele- 10 zést erősíti az az általánosan elfogadott tény, hogy a hüvelydaganat a méh felső harmadából hajlamos a méh nyirokrendszere mentén tovaterjedni. A második hipotézis szerint a progeszteron passzív transzport útján, a sejtek közötti diffúzióval éri el a méhet, egyszerűen a 15 közelsége folytán. A találmány szerinti gyógyszeradagolási forma alkalmazásával tehát közvetlenül a méhnyálkahártyát célozhatjuk meg, ezáltal minimálisra csökken a progeszteron veszteségként leírható része, és hasonlóképpen csökken a keringésben jelen levő pro- 20 gesztoron mennyisége, ami maga után vonja a mellékhatások mérséklődését.

A találmány szerinti megoldás ideálisnak mondható a tekintetben, hogy a kombinált hormonális helyettesítő terápiát a vele összefüggésbe hozható rákos megbetege- 25 dés legkisebb kockázatával valósítja meg. A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel szervezetbe juttatott progeszteron nem elegendő ahhoz, hogy növelje a mitotikus rátát a tejcsatorna terminális, lebenyes részében, miközben a méhnyálkahártyát illetően érvényesül 30 a pozitív hatása.

A találmány szerinti megoldás másik előnye, hogy ha a menopauzát elért nők a méhrák megelőzése végett hormonhelyettesítő terápiában részesülnek, és 10-200 mg dózisban kapnak progeszteronE az ösztrogének koszo- 35 rúér-tágító hatása nem szűnik meg.

A találmány szerinti alkalmazási mód tapasztalatai alapján felmerül a kombinált ösztrogén-progeszteron hatóanyagot tartalmazó tapaszok, valamint az orális fogamzásgátlók alkalmatlansága a hormonális helyettesi- 40 tő terápiában. Ez a fajta kezelési mód az emlőt naponta nagy mennyiségű ösztrogénhormon és progeszteron kombinált, stimuláló hatásának teszi ki.

Ahhoz, hogy a progeszteron szérumszintje elélje a kívánt 1-6 ng/ml értéket, és ezen a szinten maradjon 45 mintegy 48 órán át, ami szükséges a méhnyálkahártya szekréciós átalakulásának kiváltásához, 10-200 mg progeszteront kell 12 napon át minden második napon (összesen 6 dózis) a találmány szerinti gyógyszerkészítmény formájában a hüvelybe juttatni, ahol a ténylege- 50 sen bevitt hatóanyagnak naponta csupán 10-12 tömegszázaléka válik hozzáférhetővé. A gyógyszerkészítmény formájában a hüvelybe juttatott progeszteronnak a kívánt szérumszint eléréséhez szükséges mennyisége változhat a páciens fiziológiás állapotától, valamint a 55 készítményhez felhasznált polimerre jellemző kioldódási sebességtől függően. Mindezeken túlmenően a kezelés gyakorisága is fontos tényező, ha naponta kapja a páciens a készítményt, úgy az egy-egy alkalommal adott progeszteron mennyisége kisebb lehet. 60

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadásával a progeszteron szérumszintje viszonylag szűk sávban, 1 és 6 ng/ml között tartható, és nem tapasztalunk minden kezelés alkalmával kiugró szinteket, mint ahogyan azt a korábbi kezelési módok előidézték. Sőt, bár az endometrium progeszteronszintjét nehéz meghatározni, úgy tűnik, hogy a hatás tekintetében állandósult egyensúlyi állapot alakul ki, mivel a méhnyálkahártya a szekréciós fázisban marad a kezelés teljes időtartama alatt.

Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítményben minden második napon 45 mg progeszteront adunk a páciensnek, csupán alig mérhető, 1 és 3 ng/ml közötti szérumkoncentrációt figyelhetünk meg, ugyanakkor a szekréciós átalakulás megtörténik. A klinikai kutatások kimutatták, hogy ilyen dózisban alkalmazva 12 napon át, a progeszteron gátolja az ösztrogéneknek az endometriumra kifejtett proliferatív hatását. 90 vagy 180 mg-os másnaponként adott dózisokkal a szérumkoncentráció hozzávetőleg 4 és 6 ng/ml között van, és a méhnyálkahártyán minden kétséget kizáróan jelentkezik az antimitotikus, valamint a szekréciós átalakulást kiváltó hormonhatás. Ezekre a nagyobb dózisokra olyan esetben lehet szükség, amikor a pácienseket in vitro megtermékenyítésre készítjük elő. Könnyen belátható, hogy in vitro megtermékenyítésnél a méhnyálkahártyának csupán a kívülről bejuttatott hormonok - itt ösztradiol (Ej) és progeszteron egyaránt szükséges a sikeres hormonhelyettesítés eléréséhez - hatására is alkalmassá kell válnia arra, hogy a növekedésnek induló petesejtet befogadja. A még igy is alacsony szérumszintek előnyösen járulhatnak hozzá, hogy csökkenjen a progeszteron okozta mellékhatások, például a központi idegrendszeri hatások közül a depresszió, továbbá az emlőrák kialakulásának kockázata az in vitro megtermékenyítés előkészítése folyamán.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott, úgynevezett bioadhéziós polimert az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban (Robinson) publikálták. A szóban forgó bioadhéziós polimer előnyös tulajdonsága, hogy viszonylag hosszú időn át, így akár 48-72 óra hosszáig is megmarad a hüvelyben, míg az egyéb hasonló gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával előállított készítmények kevesebb, mint 4 órán belül elválnak a hüvely falától. A polimer visszatartja a progeszteront, és az csak lassan, az idő előrehaladtával fokozatosan válik szabaddá. Az így előállított gyógyszerkészítmény közvetlenül érintkezik a hüvely hámrétegével, ezáltal a hatóanyag ugyancsak közvetlenül eljuthat ahhoz a szervhez, amelyre a kezelés irányul, amint azt korábban már részletesen tárgyaltuk. Meglepd módon ez a gyógyszeradagolási forma elegendő progeszteront juttat az endometriumba, miközben a keringésben olyan alacsony koncentrációban van jelen, hogy jogosnak tartjuk azt a meghatározást, miszerint a progeszteron célzott, helyi alkalmazását sikerült megvalósítani.

Az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban leírt polimerek térhálósított polimerek, amelyek úgy készülnek, hogy a polimer alapanyagául szolgáló monomer4

HU 221 583 Bl egységek legalább 80%-ában legalább egy karboxicsoport utálható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához előnyös polimer a polikarbofil (USP), amely a kereskedelemben kapható, NOVEON®AA1 márkanéven beszerezhető a B. F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH cégtől. A szóban forgó polimereket nem használhatjuk só formájában, mivel igy romlik a bioadhéziós tulajdonságuk. A térhálósításhoz használt adalék a polimer 0,1-6,0 tömegszázalékát, előnyösen 1,0-2,0 tömegszázalékát teheti ki. A térhálósításhoz alkalmas vegyület többek között a divinilbenzol, az Ν,Ν-diallil-akrilsavamid, a 3,4-dihidroxi-l,5hexadién, a 2,5-dimetil-l,5-hexadién és ezekhez hasonlók. Az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban leírnak továbbá hatásjavító anyagokat is, amelyeket részint a gyógyszerkészítmény tulajdonságainak a javítására, részint a páciens komfortérzésének fokozása céljából előnyös alkalmazni. Ezeket a hatásjavító anyagokat, vagy más néven adjuvánsokat például a síkosítószerek, a képlékenységet javító adalékok, a kötő- vagy vivőanyagok, színezékek, íz- és/vagy szagelfedő anyagok, a viszkozitást befolyásoló anyagok és hasonlók közül választhatjuk

Az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban leírt polimerek alkalmasak arra, hogy felhasználásukkal hatóanyagként progeszteront tartalmazó, szabályozott kioldódásé gyógyszerkészítményt állítsunk elő, és a kioldódás sebességét is változtathatjuk, például a térhálósításhoz használt segédanyag mennyiségének a változtatásával. A hatóanyag kioldódása általában kinetikusán első rendű folyamatnak megfelelően megy végbe, igy a kioldódás sebessége a polimer hatóanyag-tartalmának a függvénye, tehát annak ismeretében, hogy a polimer 48 órán át a helyén marad, beszabályozhatjuk a szervezetbe juttatandó progeszteron mennyiségét. Becslések alapján tudjuk, hogy hozzávetőleg a készítmény progeszterontartalmának 10-12%-a oldódik ki a polimerből 24 óra alatt.

A gyógyszerkészítményt több különböző módon juttathatjuk a hüvelybe, ezek a módszerek a szakemberek körében általánosan ismertek, ezért csak példaképpen említjük, hogy a készítmény bejuttatása a hüvelybe történhet fecskendővel, irrigátorral vagy manuálisan. Előnyös továbbá egy ilyen célra kifejlesztett és az US 07/863 879, valamint US 07/862 282 számú szabadalmi iratokban ismertetett eszközt alkalmazni. Ez az eszköz egy hosszúkás, üreges tartály, nevezhetnénk talán tubusnak, amely az egyik végén felnyitható, és a másik végében helyezkedik el a hüvelybe juttatandó gyógyszerkészítmény. Ami a lényeg, a tubus összenyomható, miáltal a tartalma kipréselődik. Ez a megoldás lehetővé teszi, hogy előre kíméljük a hüvelybejuttatandó polimer és hatóanyag mennyiségét, hogy a készítmény ilyen tubusokba töltve, viszonylag könnyen kezelhető formában kerüljön a pácienshez, és hogy a készítményt a felhasználásig zárt térben, steril körülmények között tárolják. Felhasználáskor a tartályt kinyitjuk és bevezetjük a hüvelybe úgy, hogy a nyitott vége előre nézzen, ezután a másik végét összenyomjuk, és ilyen módon a tartalmát kipréselve a hüvelybejuttatjuk.

Példa fiatal nő, akiknél a petefészek működése túlságosan korán megszűnt, és ezért in vitro megtermékenyítésre, valamint petebeűltetésre várakoztak, önként jelentkezett a vizsgálatra. A petebeültetéssel elért kiváló terhességi arány, amelytől világszerte beszámoltak, oda vezetett, hogy miközben azt vizsgálták, miként tehető alkalmassá hormonadagolással a méhnyálkahártya a petesejt befogadására, tanulmányozták az ösztradiol és a progeszteron alkalmazását mesterséges ciklus létrehozására. A korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a luteális ösztradiolszintek szembeszökő csökkenése vagy növekedése nincs hatással az endometrium morfológiájára az embrió beültetés (20. nap) vagy a késői luteális tézis (24. nap) időpontjában, tehát valószínűleg a progeszteronszintnek van meghatározó szerepe a hormonális változásokban. A vizsgálatba bevont összes páciens esetében ultrahangos vizsgálattal és a hormonszintek meghatározásával [alacsony ösztradiolszinL és nagy a follikuluszstimuláló hormon (FSH) koncentrációja] bizonyítottuk a petefészek működésének teljes elmaradását.

Miután a pácienseket részletesen tájékoztattuk a tervezett vizsgálatról, azok, akik beleegyezésüket adták, transzdermálisan 0,1-0,4 mg ösztradiolt kaptak, egy vagy több, egyenként és naponta 0,1 mg ösztradiolnak. a szervezetbe juttatására alkalmas készítmény: (Estraderm™ TTS 100, Ciba Pharmaceuticals, Paris,, Francé) formájában. A 14 napon át ösztradiollal végzett alapozás után, a 15. napon reggel a pácienseket a klinikai kutatóközpont kórtermeiben helyeztük el, ahol· véletlenszerűen csoportokba soroltuk őket, és a három progeszterondózis valamelyikével megkezdtük a kezelésüket. A progeszteront vaginálisan kapták a páciensek, a találmány szerinti, késleltetett kioldódást biztositó, következő összetételű készítményt használtuk: 12,9 tömeg% glicerin, 4,2 tömeg% ásványolaj, 1 tömegszázalék hidrogénezett pálmaolaj-glicerid, 0,08 tömeg% szorbinsav, 0,18 tömeg% metil-(4-hidroxi-benzoát), 1 tömeg% CARBOPOL 934P (beszerezhető a B. F. Doodrich cégtől), 2 tömeg% polikarbofil, valamint 4 vagy 8 tömeg% progeszteron, és a fennmaradó rész víz. 45, 90 és 180 mg-os dózisokban adtuk a progeszteront, a 45 mg-os dózisszint esetében a 4 tömegszázalékos készítményt, a 90 és 180 mg-os dózisszintek esetében pedig a 8 tömegszázalék progeszteront tartalmazó készítményt alkalmazva. A 45 mg-os dózis esetében például a páciens a 4 tömegszázalék progeszteront tartalmazó készítményből 1,125 g-ot kapott. A háromféle dózist a véletlenszerűen 3 csoportba sorolt 6-6 páciens vak elrendezésben kapta, tehát nem volt tudomásuk ártól, hogy melyik csoportba tartoznak. A kezelést a 15. napon 11 órakor kezdtük, és a 25. napig minden második napon megismételtük, így ez összesen 6 kezelést jelentett. A hatnapos kórházi tartózkodás alatt a páciensektől sorozatban, hatóránként vért vettünk, és mértük a hormonszinteket [ösztradiol, ösztron, luteinizáló hormon (LH), follikuluszstimuláló hormon (FSH) és progeszteron]. Naponta végeztünk transzvaginális ultrahangvizsgálatot nagy felbontóképességű szondát (ATL-HDI, 5-9 MHz) használva. A 15 perces ultrahan5

HU 221 583 Bl gos letapogatás alkalmával az endometriumról kapott képet S-VHS rendszerű készülékkel mágnesszalagon rögzítettük későbbi számítógépes feldolgozás céljára.

A vizsgálatban részt vevő pácienseknél (dóziscsoportonként 6-6 fő) a 24. napon a méhnyálkahártya álla- 5 potát biopsziával is ellenőriztük. A kórházi tartózkodás 6 napja alatt sorozatban vett vérmintákon kívül minden pácienstől a kezelés teljes időtartama alatt hetenként további két vérmintát vettünk.

A méhnyálkahártya-biopszia alapján 18 páciens kö- 10 zül 16-nál az endometriumban a stroma teljes szekréciós átalakulását lehetett megállapítani a 24. napon, páciens esetében a menstruáció idején szokásos kép volt látható (menstruációs endometrium). Ennél a két páciensnél bizonyos fokú szekréciós átalakulás volt ész- 15 lelhető az endometrium szerkezetében, ők egyébként a 180 mg-os, illetve 90 mg-os dóziscsoporthoz tartoztak.

A többi páciens esetében a hullóhártya lelökődését megelőző állapot teljes kialakulása volt megállapítható az endometrium szekréciós változása következménye- 20 ként. Az ultrahangos vizsgálat adatai igazolták az ösztradiollal történő alapozás helyességét, egyedi eltérésekkel az endometrium vastagságát 5 és 12 mm közöttinek találtuk. A progeszteronkezelés első 6 napján mért plazma-progeszteronszinteket az 1-3. ábrák mutatják, 25 külön-külön a 45, 90 és 180 mg-os dózisszintekre vonatkozóan. A kezelés során kapott közepes szérumprogeszteronszinteket ng/ml egységekben fejeztük ki, és az idő függvényében ábrázoltuk. A satírozott rész jelzi a 95%-os konfidenciaszinten belüli értékeket. Amint 30 látható, a két nagyobb (90 és 180 mg) dózissal elért progeszteronszintek hasonlóak, ezek az értékek a 2 és 8 ng/ml közötti tartományba esnek. Ezzel szemben a másnaponként adott 45 mg-os dózisok esetében a szérumban a progeszteron koncentrációja alacsony, 1 és 35 ng/ml között van. Ezekből az eredményekből azt tartjuk különösen figyelemre méltónak, hogy az összes 45 mg-os dózisszinten kezelt páciens esetében teljes szekréciós átalakulás volt megfigyelhető. Valóban, akár a szakirodalomban fellelhető adatokat nézzük, 40 akár a vizsgálatot végző kutatók véleményére hivatkozunk, arra a következtetésre jutunk, hogy a progeszteron ilyen alacsony plazmakoncentrációja mellett a 24.

napon végzett biopszia alapján határozottan más képet kellett volna kapnunk az endometrium állapotáról.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer és progeszteron alkalmazása nőbetegeknél progeszteronnal kezelhető klinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, vaginálisan beadható, vaginális beadáskor 1-6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosító gyógyszerkészítmény előállítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a klinikai rendellenesség a luteális fázis kimaradása, diszfunkcionális méhvérzés, endometriosis, méhnyálkahártyadaganat, benignus emlőbántalom, praeeclampsia, vetélés vagy ösztrogénhelyettesítő terápiában az endometrium hiperpláziája.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a klinikai rendellenesség a méhnyálkahártya rendellenessége.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás a méhnyálkahártya szekréciós átalakulásának elősegítésére.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény egységnyi dózist | tartalmazó dózisfonna.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény 10-200 mg mennyiségben tártál- f máz progeszteront. *
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkal- J mazás, ahol a polimer polikarbofil. i
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkal- j mazás 1-4 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztositó | gyógyszerkészítmény előállítására. |
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkal- í mazás, ahol a hüvely ösztradiollal előkezelt. j
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkal- !

    mazás, ahol a gyógyszerkészítmény egy adjuvánst is tartalmaz.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a polimer egy térhálósító adalék anyagot tartalmaz a polimer 0,1 -6,0 tömeg%-ában.

    HU 221 583 Bl Int. Cl.⁷: A 61 K 31/57