JPH10510825A

JPH10510825A - １７β−エストラジオール前駆体の投与のための膣内薬剤送出製剤

Info

Publication number: JPH10510825A
Application number: JP8519650A
Authority: JP
Inventors: マックレイ，アレン
Original assignee: ガレン（ケミカルズ）リミティド
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1998-10-20
Also published as: ATE178204T1; NO316707B1; CN1170353A; EP0799025B1; FI972579A0; PE62796A1; FI119414B; EP0799025A1; DE69508791D1; NO972798L; DE69508791T2; NO972798D0; AU692659B2; DK0799025T3; TR199501599A2; AU4399196A; GR3030614T3; AR002010A1; CN1138526C; US5855906A

Abstract

(57)【要約】本発明は、少くとも３週間、実質的に一定の速度での特定の17β−エストラジオール前駆体の雌性哺乳動物への投与のための膣内薬剤送出製剤に関する。17β−エストラジオール前駆体は、17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている17β−エストラジオール成分である。ここでブロッキング基は生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去される。エストラジオール前駆体は 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度又は 0.１μｇ／日／mm以上の標準値ｋのいずれかを有さなければならない。17β−エストラジオール前駆体は、１mg／100ml 以上の蒸留水中の溶解度も有さなければならない。

Description

【発明の詳細な説明】 17β−エストラジオール前駆体の投与のための膣内薬剤送出製剤本発明は、17β−エストラジオール前駆体の投与のための膣内薬剤送出製剤に関する。“17β−エストラジオール前駆体”という言葉は、以下に規定されるような物理化学的及び臨床学的特性を有し、17β−エストラジオールに転化され得る特定の化合物を含むことを意図する。特に、本発明は、エストロゲン欠乏状態（hypo−oestrogenism）に関連する症状が緩和され、もしくは防がれるか、又は受精率が制御されるかのいずれかのように、エストロゲン要求状態のために長期間にわたり実質的に一定の比率で17β−エストラジオール前駆体を投与するための膣内製剤送出製剤に関する。更に詳しくは、本発明は、これらに限定されないが、女性におけるホルモン置換療法のための17β−エストラジオール前駆体の投与のための膣内薬剤送出製剤に関する。月経閉止前の女性のエストロゲン欠乏状態は、病気、卵巣摘出又は外傷のためにおこり得る（２）。月経閉止後の女性において、エストロゲン欠乏状態は老化の自然の結果としておこる。受精率制御は、排卵を防ぐのに十分なエストロゲンの投与、要するにエストロゲン過剰状態(hyper−oestrogenism)に関連する。後の記載は、エストロゲン欠乏状態、特にホルモン置換療法に関連する症状の緩和又は防止のための本発明の膣内薬剤送出製剤の利用に主に関するが、本発明の膣内薬剤送出製剤は、特に排卵を防ぎ、それにより避妊薬として作用するためのエストロゲン過剰状態を誘導するのにも用いられ得ることが認められよう。通常の健康な女性において、17β−エストラジオールは、各々の月経サイクルの間の主に排卵する卵胞における機能的月経閉止前の卵巣により作られる主要なエストロゲンである（１）。循環している17β−エストラジオールレベルは、月経閉止前の女性の月経サイクルの間で種々であり、月経閉止前後の時期において最も高い（リッター当り約1000pmol）。女性が老化するにつれて、排卵はよりその頻度が少くなり、より予測不能になり、結果として17β−エストラジオールの産生が減少する。月経閉止期において、卵胞の活性の不可逆的不全がおこる場合、17β−エストラジオール産生は１日当り20μｇ未満に劇的に減少し、30pg／ml未満の血清中の17β−エストラジオールの循環レベルとなる（２）（エストラジオールの分子量を272 と仮定して、１pg／mlは 3.676pmol／ｌに等しい）。ホルモン置換療法に用いるために意図された非経口的17β−エストラジオール調製物は、そのサイクルの６〜８日目（リッター当り約 200pmol）及び８〜10日目（リッター当り約 360pmol）に月経閉止前の患者におけるホルモンの平均レベルに相当する17β−エストラジオールの血漿レベルを典型的に送り出す。１つの非経口経路である経皮的経路のために、これらの血漿濃度は１日当り50μｇ（低投与量）〜１日当り 100μｇ（高投与量）の投与量に相当する。これは、潜在的な毒性を最小にしながら月経閉止後の症状の効能のある軽減を供するための要求される非経口投与範囲として一般に許容される（１）。（月経閉止後を含む）エストロゲン欠乏状態は次の通りに分類され得る：（ａ）次の１以上：顔面潮紅、寝汗、不眠症、気分の変化、不安、被刺激性、記憶喪失及び集中力の喪失を特徴とする神経内分泌性の症状。（ｂ）次の１以上：生殖路無栄養症、性交疼痛症、リビドの喪失、尿道症を特徴とする下流の尿生殖器管の症状。（ｃ）次の１以上：関節痛、感覚異常、乾燥肌、乾燥又は敏感髪、敏感爪を特徴とする種々雑多な症状。症状の組み合わせが十分に厳しい場合、エストロゲンホルモン置換療法が指示されることが十分に認められる。このような療法を必要とする月経閉止後の女性において、本目的は、天然のエストロゲンホルモン、17β−エストラジオールを、その生理的分泌に似たパターンで、即ち連続的で低いが効果的な一定の比率（４）で全身の循環に送り出すことにより、月経閉止前のエストロゲンのバランスに回復させることである。いったん女性に開始されたホルモン置換療法は月経閉止始まりから何年も必要とされ得ることは実施者に十分に認められる。１日当り 25μｇ程度の低さを送り出す経皮バッチが血漿エストラジオールレベルを上昇させ、エストロゲン置換療法に用いられるが、全ての月経閉止の症状の効果的な制御を供するのに十分な17β−エストラジオールの生理的に有効な投与量は、１日当り少くとも50μｇであると考えられる（１）。ホルモン置換療法のための17β−エストラジオールを含むエストロゲンの経口投与はいくつかの不利な点を有する（１，５）：（ａ）薬剤の経口投与は、最初に血流がそこから肝臓に行く胃腸管を通しての吸収による。経口投与された薬剤のほぼ60〜90％は肝臓を通しての第１の通過の間に代謝されるだろう。結果として、経口エストロゲン療法は主要な循環するエストロゲンとしてエストロンを生じ、潜在的なエストロゲンは少い。（ｂ）経口療法は、非生理的である高開始エストロゲンレベル、循環する血清エストロゲンの非即効状態、及び非生理的17β−エストラジオール：エストロン比を生ずる。ホルモン置換療法の長期間の性質を仮定すれば、投与頻度を減少させることにより、又はより少い頻度の投与を要求することにより、患者のコンプライアンス及び便利さの改善を促進する薬剤送出製剤が要求される。経皮、皮下及び膣内投与を含むエストロゲン投与の種々の経路が示唆されている：エストロゲンは、経皮的経路により効果的に吸収される。第１通過の効果が避けられ、生理的17β−エストラジオール：エストロン比が維持される。それゆえ、17β−エストラジオールの経皮的投与は経口投与より好ましい（４）。患者のコンプライアンス及び便利さも増強される。しかしながら、経皮的薬剤送出製剤の物理的大きさは、新しい製剤が毎数日間用いられなければならない。これは、不便であり、患者のためのコンプライアンスの問題の可能性がある循環する血精エストロゲンレベルの変動を導き得る。 17β−エストラジオール充填ペレットの皮下移植は数ヶ月まで延長する療法を提供し、それゆえ患者コンプライアンス及び便利さの両方の点で有利である。しかしながら、皮下移植はいくつかの不利な点を有する（２）：（ａ）ペレットの挿入のために手術手順が要求される。（ｂ）挿入部位で感染がおこり得る。（ｃ）ペレットは、進行中の問題を除去することが困難であり、いずれの除去も更なる部位の手術での診査を要求する。ホルモン置換療法のためのエストロゲン送出に関連する問題の多く、及び他の長期にわたりエストロゲンを要求する状態は、エストロゲンの膣内投与により克服され得る。エストロゲンを含む一般のステロイドは、膣の粘膜上皮を通して効果的かつ迅速に吸収される（６，７）。膣の経路は要求されない第１通過肝代謝を避ける。膣経路によるエストロゲンの送出は、卵巣による全身の循環内へのエストロゲンの分泌に類似する。エストロゲンは、クリーム、溶液又は膣用錠剤の使用により膣内に投与され得る（２）。しかしながら、患者のコンプライアンス及び便利さの両方を増強するために少くともーヶ月にわたり持続されるエストロゲン剤の制御放出を達成するために、任意に環の形状である膣内製剤が最も適した薬剤送出製剤である。膣内環はその場に保持される膣内に高く自己挿入され得る。米国特許第 3,545,439号は、女性の避妊を防ぐ目的のための生物適合性オルガノポリシロキサンエラストマーから作られ、ステロイド化合物酢酸メトロキシプロゲステロンを含む膣内環を開示する。このような製剤が、一般に長期にわたりエストロゲンを要求する状態の置療のため、又は更に詳しくはホルモン置換療法のために少くとも３週間、実質的に一定の（又は零次パターン）比率での17β− エストラジオール前駆体の投与に用いられ得るとの教授はない。 Jaekanicz による記事（８）は、更なるデザインのバリエーションが存在するが、膣内環の３の基本的デザインが可能であることを教授する：（ａ）ステロイドが疎水性エラストマーシステム、典型的にSilastic（商標）のグレード内に均一に分散しており、Dow Corning から市販される均一な環。このデザインにおいて、高薬剤充填が可能であり、結果として比較的多量の毎日の放出比率が長期にわたって達成され得る。しかしながら、このデザインは、血漿中の循環するステロイドの非生理的レベルを作り出す薬剤の最初の高い放出、次に環の外側部分に薬剤が枯渇するにつれて薬剤放出比率が下降することに関連する。結果として、この環のデザインは、少くとも３週間、好ましくは数ヶ月の持続期間にわたって零次パターン放出として当業者に認められるであろう制御された実質的に一定の薬剤放出速度の要求されるパターンを達成することができない。（ｂ）ステロイドが薬剤非添加の中心の疎水性エラストマーコア又は中心材と細い外部の薬剤非添加の疎水性エラストマーシースとの間の細いバンド又は中空の環内に含まれるシェルデザイン。外部シースは調節供給又は速度制御膜として作用する。このデザインにおいて、バースト効果は均一の環に比較して減少される。しかしながら、このデザインは、薬剤リザーバーがその大きさを制限され、コアの相当的径、ステロイドバンド及び速度制御シースが、ホルモン置換療法のように比較的高い毎回の薬剤放出速度が要求される場合に、このデザインが少くとも３週間、好ましくは数ヶ月の要求される期間、制御された実質的に一定の比較的高濃度の薬剤放出速度の要求されるパターンを達成することができないようなものであるという不利な点を有する。それゆえシェルデザインは、避妊に最も適している。（ｃ）ステロイドが疎水性エラストマーポリマーと均一に混合されて均一なコアを形成し、該コアが速度制御制、薬剤非添加疎水性エラストマーシースにより覆われているコアデザイン。このデザインにおいて、高薬剤充填が可能であり、コアの相対的な径及び速度制御性シースが、シェルデザインと比較してより高い薬剤放出速度が達成され得るようなものである。薬剤のバースト放出が削減されるが、均一な環のデザインと比較して必要なだけ除去されない。速度制御シースの存在のための実質的に零次の放出が達成され得るが、このような放出は、このデザインで可能である高薬剤充填のため数ヶ月間、持続され得る。ホルモン置換療法に用いるために17β−エストラジオールを送出するようデザインされた膣内エラストマー環は周知である。例えば、Englund 及び共同研究者らによる報告（９）は、50〜200 pg／mlの女性患者の血漿17β−エストラジオールレベルに相当する 200μｇ／日の速度で試験管内で17β−エストラジオールを放出するシェルの膣内エラストマー環を開示する。この報告において、その研究に関与する全ての女性患者が最初の24時間の研究期間において非生理的な高い17β−エストラジオール血漿レベルを有し、21日の研究期間にわたり血漿エストラジオールレベルが次第に下降することが更に報告される。この研究において、17β−エストラジオールの実質的に一定な血漿レベルが21日の比較的短期間の研究期間内でさえ維持され得ることを教授せず、また適切な17β−エストラジオール前駆体化合物の送出のために製剤が用いられ得ることを示唆するいずれの教授もない。しかしながら、この研究は、１日当り 200μｇの17β−エストラジオール放出速度が月経閉止後女性のホルモン置換療法のために高過ぎて、結果として17β−エストラジオールの血漿レベルが非生理的になる。即ちそれらは妊娠した女性の小胞期に見られるエストロゲンレベルを超える。著者らは、Lievertzの教授（１）と一致して、17β−エストラジオールの１日当り50〜100 μｇの放出速度を有する製剤が、ホルモン置換療法に適切な投与量を供するであろうと結論づけた。 Roy 及びMishell による研究（10）は、ジメチルポリシロキサン中にレボノルゲストレル（levonorgestrel）と17β−エストラジオールとの組み合わせを含むポリマーマトリックスを含むエラストマー膣内環を開示する。この研究は、17β −エストラジオールが、レボノルゲストレルよりジメチルポリシロキサンエラストマー内でより低い溶解度及びそれからより低い拡散性を有することを教授する。この例の環デザインは、58mmの外径及び 9.5mmの厚さを有し、レボノルゲストレルを１日当り 290μｇ，17β−エストラジオールを１日当り 180μｇ、各々放出するシェルタイプのものである。その環は、６又は７の連続21日のサイクルにわたって研究された。各々の場合、17β−エストラジオール吸収は各々のサイクルの最初の数日間、開始ピークを形成し、その後迅速に血漿レベルは低下した。開始の17β−エストラジオール血清ピークは、ポリマーマトリックスからよりむしろ外部シースからのバースト放出、そしてサイクル間の収容の各々の週の間、バースト効果が再び形成されるためであった。これにより、この研究において開示される環デザインは、ホルモン置換療法を含むエストロゲン要求状態のための17β−エストラジオールの持続的送出に不適切である。エストロゲン欠乏の女性についてのStumpf et alによる研究（11）は、特にホルモン置換療法に用いるために意図されたシェルデザインの膣内環を開示する。その環は 9.5mmの断面及び54mmの径であった。ステロイドバンド又は中空環は、 100，200又は400mgのいずれかの17β−エストラジオールを含んでいた。挿入後１時間に、平均血清ステロイドのバースト放出の特徴であるように 300pg／mlまで上昇したが、24時間以内に24pg／mlのベースラインレベルにもどった。１ヶ月にわたり、平均17β−エストラジオールレベルは約50pg／mlまで少しだけ増加し、２及び３ヶ月間でベースラインまでもどった。著者らは、このデザインは、ホルモン置換療法に要求されるような十分に長い期間にわたり、17β−エストラジオールの効果的な治療のための送出を供することができないと結論づけた。 Stumf et al(11)も、ポリジメチルポリシロキサン中に 400mgの17β−エストラジオールを含むポリマーマトリックスを含む均一なデザインの他の膣内環を開示する。この環は、22cm²の表面領域48mm²の断面領域とを有していた。この環デザインでは、開始血清17β−エストラジオールレベルは１時間以内に約 700pg／ mlまで上昇し、そのレベルは投与の少くとも最初の週の間、300pg／ml超に維持される。この環デザインが生理的エストラジオールレベルを維持するというその著者らの結論にかかわらず、このような17β−エストラジオールのレベルは非生理的であり、それゆえホルモン置換療法を要求する女性に用いるのに許容され得ないことが当業者に認められよう。欧州特許公報第 0 253 109号は、選択されるような１日当り0.5〜25μｇ、好ましくは24時間当り４〜８μｇで種々である24時間当りの速度で17β−エストラジオールを送り出すことができるコアデザインの膣内環を開示する。本明細書の教授に従って、エストロゲン欠乏状態から生ずる女性の症状は、これらの速度で送り出される17β−エストラジオールにより緩和され得る。これらの17β−エストラジオールに送出の速度は、エストロゲン欠乏状態に関連する潜在的な症状の全てを緩和するのに必要とされるものとして一般に認められるより実質的に低い −50〜100 μｇの間の17β−エストラジオールの試験管内で測定される毎日の送出速度は、効果的なホルモン置換療法に必要であるとして当業者に一般に許容される（１），（９），（11），（12）。EP−Ａ−0 253 109 に言及される症状は、下流の尿生殖器管に関連する症状に排他的に関する。このような17β−エストラジオールの低い毎日の送出速度が、神経内分泌及び女性のエストロゲン欠乏状態に関連する他の種々の雑多の症状を軽減し得ることの教授はない。 Smith et al(13)は、試験管内で測定される１日当り５〜10μｇの間の速度における17β−エストラジオールの毎日の送出が特に膣及び尿道の上皮の萎縮症に関するエストロゲン欠乏症に関連するこれらの症状を緩和するのに有効であることを教授する。エストロゲン欠乏状態に関連する他の症状が、このような17β− エストラジオールの低い毎日の投与により軽減されるとの教授はない。 17β−エストラジオールを膣内薬剤送出製剤に組み込むことにおいていくつかの困難が生ずる。特に、薬剤はその化学的特徴において極めて極性があるので、女性、特にエストロゲンでのホルモン置換療法を要求する月経閉止後の女性のエストロゲン欠乏状態に典型的に関連する臨床的症状の全てを緩和するのに十分な毎日の量で実際に送り出されない。これらの困難は、試験管内で測定される50μ ｇ超の17β−エストラジオールの毎日の薬剤放出、即ち効果的なホルモン置換療法に必要なものとして臨床的に知られている量が次の理由により実際に達成され得ないことを意味する。 − 大きな径のポリマーマトリックスを囲う細いシースは、当該技術で現在知られている方法により許容可能な限度まで確実に大量に生産することが困難である。 − 高い薬剤濃度が製剤のポリマーマトリックスに要求され、結果として大きな径のものでなければならない。これにより、このような製剤は製造するのに高価である。 − 使用後に残る高い薬剤残物は置換問題を生ずる。 − 周知の膣内薬剤送出製剤内に更なる活性成分、典型的にプロゲストゲンを含むことが不可能である。本発明の第１の態様によれば、雌性の動物への投与に適した膣内薬剤送出製剤であって、該製剤が、ポリマーマトリックス内に以下に定義されるような17β− エストラジオール前駆体を含み、前記製剤が少くとも３週間、好ましくは少くとも３ヶ月間、実質的に零次パターンで17β−エストラジオール前駆体を放出するのに適合されることを特徴とする製剤を提供する。 17β−エストラジオール前駆体は次の通りでなければならない： − 17β−エストラジオール成分のその又は各々の水酸基がブロッキング基によりブロックされ、ここでその又は各々のブロッキング基が生体内で17β−エストラジオールから直ちに除去されるように17β−エストラジオールに結合され、そしてその又は各々のブロッキング基が生体内で17β −エストラジオール成分から除去された場合に雌性の哺乳動物に対して非毒性である物質を生成するように選択されている17β−エストラジオール成分であること。 − 以下に定義するように十分な疎水性を有さなければならない。 − 以下に定義するように十分な親水性を有さなければならない。特に、17β−エストラジオール前駆体は、それらの溶解度が 100ml当り 0.1mg 以上でなければならないように37℃における液体シリコーン(Dow Corning Grade 360 Medical Fluid)におけるそれらの溶解度の測定により直接的に決定されるように、又はあるいは、（以後に定義される）標準値ｋが 0.1μｇ／日／mm以上でなければならないように標準値ｋの測定により間接的に決定されるように、十分な疎水性を有さなければならない。このような疎水性は、製剤を通しての前駆体の適切な拡散を確実にするのに必要とされる。特に、17β−エストラジオール前駆体は、20℃の蒸留水中のそれらの溶解度が 100ml当り１μｇ以上であるように十分な親水性を有さなければならない。このような親水性は、前駆体の適切な濃度が製剤と膣の上皮との間の水性拡散層において達成されるのを確実にするのに必要とされる。 17β−エストラジオール前駆体を組み込むコア及び該コアの周囲のシースの形態においてポリマーマトリックスを含むコアデザインの円柱状製剤からの前駆体放出は、Crank の等式：〔ここで、Ｒ＝前駆体放出速度（μｇ／日）Ｃ_s＝ポリマーマトリックス中の前駆体の飽和溶解度（μｇ／ml）Ｄ＝ポリマーマトリックス中の前駆体の拡散係数（cm²／日） π＝ポリマーマトリックスと溶解媒体との間の前駆体の分配係数ｌ＝コアの長さ（mm）ｂ＝シースの断面の直径（mm）ａ＝コアの断面の直径（mm）〕により記載され得る。 Crank の等式は、ポリマーマトリックス中の前駆体の溶解度（Ｃ_s）及び拡散度（Ｄ）；ポリマーマトリックスと溶解媒体との間のその分配係数（π）；及び環の径（ｌ，ｂ，ａ）に対する沈降状態における前駆体放出速度（Ｒ）に関する。いずれかの供されたポリマーマトリックス中のいずれかの供された前駆体のために、Ｃ_s，Ｄ及びπは定数であり、複合体定数ｋ：ｋ＝２Ｃ_s・Ｄ・π を形成するために一緒に一団にされ得る。ｋの値は、次の様式：においてCrank の等式を用いて経験的に得られうる。ｋ値は、特定の17β−エストラジオール前駆体のためのコア直径による（以下の実施例６を参照のこと）。従って、35mmのコア長におけるｋ値は、以後“標準値ｋ”と呼ばれる。 17β−エストラジオール自体に関する増強された疎水性を有する17β−エストラジオール前駆体の使用は、膣内薬剤送出製剤内に17 β−エストラジオール自体を組み込むことにおいて生ずる困難を克服することに関する１つのパラメーターである。しかしながら、十分な親水性の先に言及される更なる物理化学的特性及びその転化の結果として毒性物質を生成しない17β− エストラジオールへの即時の生体内転化の臨床的特徴を有する17β−エストラジオール前駆体のみが、ホルモン置換療法を含む長期のエストロゲン要求状態のための女性への治療的量のエストロゲンの送出のための膣内製剤に用いるのに適している。更に、このような17β−エストラジオール前駆体は受精率制御にも適している。これにより、例えば高度に疎水性の前駆体である17β−エストラジオール−17−バレレートは、その親水性又は水溶性が極めて低いので、膣内薬剤送出製剤から膣内に送り出される場合に女性において検出可能な血液レベルの17−エストラジオールを供さないだろう。それゆえ本発明は、前記前駆体を含む膣内薬剤送出製剤がこのようなシステムに関連する先の不利な点のいずれもなく雌性の哺乳動物に17β−エストラジオールの治療用の量を送り出すだろうように、17β −エストラジオール前駆体の特徴を規定し、そしてこれらの適切な前駆体を同定する。前記膣内薬剤送出製剤は、女性を含む雌性の哺乳動物への膣内投与、及び薬剤送出速度のための要求の両方に適合可能ないずれかの形状及びいずれかの寸法を有し得ることは明らかであろうが、本発明による特に好ましい製剤は膣内環である。好ましくは、前記環は、コアの形態におけるポリマーマトリックスを囲う外部速度制御シースを含む。ここでシースは、ポリマーマトリックスのそれと同じポリマーから、又は当該技術で周知であるいずれかの他の適切な適合可能なポリマーから作製され得る。あるいは、前記環は、中空の環の形態におけるポリマーマトリックスを囲うシースを含み、製剤にはその環内に中心材が供される。ここでシース及び中心材は、ポリマーマトリックスのそれと同じポリマーから、又は当該技術で周知であるいずれかの他の適切な適合可能ポリマーから各々作製され得る。更に好ましくは、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでと等しい17 β−エストラジオール前駆体の毎日の放出速度は実質的に零次パターンで少くとも12ヶ月間まで持続し得る。好ましくは、前記膣内薬剤送出製剤はポリマーマトリックス中に適切なプロゲストゲン物質を含む。ここで、プロゲストゲン物質は、ノルエチステロン−17− アセテート及びレボノルゲストレルを含む群から選択される。前記17β−エストラジオール前駆体は、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでと等しい送出の速度において、少くとも３週間、好ましくは12ヶ月までの持続のための実質的に零次パターンにおいて送り出され得、前記適切なプロゲストゲン物質は、１日当り１mgまでの送出の速度において同様の持続のために送り出され得る。本発明の第２の態様によれば、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでの送出の速度における少くとも３週間、好ましくは12ヶ月までの実質的に零次パターンにおける17β−エストラジオール前駆体の膣内放出のための膣内薬剤送出製剤の製造のための後に定義される適切な17β−エストラジオールの使用を提供する。速度制御シースの直径は、存在するなら、当該技術で現在知られている方法により、許容される範囲内で製造され得るような値である。本発明の第３の態様によれば、雌性哺乳動物への投与に適した膣内薬剤送出製剤の調製のための方法を提供する。該方法は、先に定義される適切な17β−エストラジオール前駆体、ポリマー、適切な架橋剤及び混合物を形成するための硬化触媒を組み合わせるステップと、ポリマーマトリックスを形成するために前記混合物を硬化させるステップと、を含む。好ましくは、ポリマーマトリックスはコアを形成し、本方法は、前記ポリマーマトリックスを覆うシースを供するステップを更に含む。あるいは、ポリマーマトリックスは中空の環を形成し、本方法は、中心材を形成するステップと、ポリマー、適切な架橋剤及び混合物を形成するための硬化触媒と17β−エストラジオール前駆体を組み合わせるステップと、前記混合物を硬化させて前記中心材を覆う中空の環の形態におけるポリマーマトリックスを形成するステップと；前記ポリマーマトリックスの周囲にシースを供するステップと、を含む。17β−エストラジオールの１日当り50〜250 μｇの間、最も好ましくは50〜100 μｇの間に等しい17β−エストラジオール前駆体の毎日の放出を供するために、各々のポリマーマトリックス及びシース構成物の相対量が選択され、環構成物の幾何構造が選択される。本発明の第４の態様によれば、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでの送出の速度における、少くとも３週間、好ましくは12ヶ月までの実質的に零次パターンにおける17β−エストラジオール前駆体の膣内放出のための先に定義される適切な17β−エストラジオール前駆体の使用を提供する。本発明によれば、17β−エストラジオール前駆体の特に好ましい群は、17β− エストラジオール成分の水酸基にブロッキング基としてエステル内に結合した１以上のアシル基を有するものである。好ましくは、その又は各々のブロッキング基は脂肪族短鎖アシル基である。但しアシル基がアセチルである場合、各々の水酸基はアセチルでブロックされ得ない。更に詳しくは、アシル基は飽和又は不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸のアシル成分である。１以上のアシル基は、 17β−エストラジオール成分の３位及び／又は17位を遮断し得る。治療に活性なエステルは非特異的エステラーゼによりヒト血漿中で対応する親の酸及びアルコールに迅速に加水分解されることは当業者に周知であろう。17β−エストラジオール前駆体の場合、ヒト血漿中における前記前駆体の加水分解は１以上の酸性構成物と共に17β−エストラジオールを生成するだろう。ここでこのような酸性構成物の数は前記前駆体の分子当りに存在するアシル基の数によるだろう。前記アシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、オキサリル、マロニル、グルタリル及びスクシニルのような飽和脂肪族短鎖（Ｃ１〜５）直鎖もしくは分枝鎖のモノ−及びジカルボン酸；アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、マレオイル、フマロイル、シトラコノイル及びメサコノイルのような不飽和脂肪族短鎖（Ｃ２〜５）直鎖もしくは分枝鎖モノ−及びジカルボン酸；炭素環式カルボン酸又は当業者に周知である他のこのような基を含む。このようなアシル基は、例によってのみ開示され、本発明の範囲がこのような開示により限定されないことが理解されよう。好ましい17β−エストラジオール前駆体は、37℃における液体シリコーン(Dow Corning Grade 360 Medical Fluid)中のそれらの溶解度が 100ml当り 0.1mg以上であるように十分な疎水性の特徴を有さなければならない。あるいは、好ましい17β−エストラジオール前駆体は、それらの（先に定義される）標準値ｋが 0 .1μｇ／日／mm以上であるように十分な疎水性の特徴を有さなければならない。更に、前記前駆体は、20℃における蒸留水中でのそれらの溶解度が 100ml当り１μｇ以上であるような親水性の特徴を有さなければならない。17β−エストラジオール−３−ベンゾエート及び17β−エストラジオール−17−バレレートが要求される水溶性を有さない17β−エストラジオール前駆体の例である。本発明の目的に本質的でないが、前記前駆体は好ましくは微粉化されるべきである。本発明によれば、好ましいアシル基はアセチル又はプロピオニルであり、特に好ましい17β−エストラジオール前駆体は17β−エストラジオール−17−アセテート、17β−エストラジオール−３−アセテート、17β−エストラジオール−17 −プロピオネート及び17β−エストラジオール−３−プロピオネートである。本発明によれば、アシル基は好ましくは、３位を遮断し、従って特に好ましい 17β−エストラジオール前駆体は17β−エストラジオール−３−アセテート及び 17β−エストラジオール−３−プロピオネートである。17β−エストラジオール −３−アセテートが特に最も好ましい。本発明の膣内薬剤送出製剤に用いるために適切なプロゲストゲンは、これらに限定されないが、レボノルゲストレル及びノルエチステロン−17−アセテートである。更に適切なプロゲストゲンは、クロルマジノン、デソルゲストレル、ゲストデン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ノルゲスチメーテ及びプロゲステロンを含むと予想されよう。膣内環は、オルガノポリシロキサン又はポリウレタンのような前記17β−エストラジオール前駆体と適合可能な１以上の生物適合性ポリマー、例えばエラストマーから作られ得る。エラストマーがヒドロキシル末端のオルガノポリシロキサンの室温硬化タイプから選択される場合、当該技術で周知である適切な架橋剤及び硬化触媒が要求され得る。ジメチルポリシロキサン組成物も本発明の膣内薬剤送出製剤のエラストマー構成物として用いられ得る。本発明の膣内薬剤送出製剤の幾何構造は、17β−エストラジオール前駆体の毎日の放出が17β−エストラジオール自体として表して１日当り１mgまで、好ましくは17β−エストラジオール自体として表して１日当り50〜100 μｇの間で種々であり得る。前記環構造は、適切な17β−エストラジオール前駆体物質及びプロゲストゲン物質の個々の膣内薬剤送出製剤からの治療に要求される速度における同時の送出を許容するために種々であり得る。“幾何構造”という言葉は、環の全体の直径；環の断面の直径；断面における全体の製剤の直径に対するコアの直径の比；及びコアの長さを含む。コア内に含まれる17β−エストラジオール前駆体の充填割合（％）は、１％（ｗ／ｗ）から50％（ｗ／ｗ）超で種々であり得、最終的な混合物の物理的特徴によって限定されるだけである。外部速度制御シースを有するコア又はシェルデザインの装置内の前記薬剤充填の唯一重要なことは、薬剤放出の実質的な零次パターンが持続的な薬剤放出の要求される期間を通して維持されることを許容するのに十分な全ての時間において存在する薬剤があることを確実にすることであることは当業者に明らかであろう。これにより、製剤の寿命全体を通しての実質的な零次薬剤パターンの維持を確実にするために、必要な薬剤充填は、規定される持続的放出期間にわたって送り出されるのに必要とされる全ての薬剤の十分な過剰量であろう。本発明のいくつかの実施形態は、単独又はプロゲストゲン物質との組み合わせのいずれかでの先に定義される適切な17β−エストラジオール前駆体の送出のための環の形態における膣内薬剤送出製剤の以下の製造の一般的方法を引用して示されるだろう。この製造の一般的方法は、実施例１〜10を引用して例示される。これらの実施例は本発明を更に詳説するためにのみ開示され、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。これにより、例えば、製造の一般的方法において言及する注入成形の技術が同様の最終物を作るだろう他の製造技術、例えば押出し成形により全部又は一部分、置換され得る。製造の一般的方法：コアデザイン架橋剤、ｎ−プロピルオルトシリケートの 2.5重量部と充填剤として約25％（ｗ／ｗ）の珪藻土を含む親水性エラストマーポリマー97重量部を混合することによりエラストマー混合物を調製する。適切な親水性エラストマーポリマーはスズオクトエートで硬化されたポリジメチルシロキサンポリマーであり、その２つの適切な例は、Dow Corning QCF7 3099 及びNujil Med 7.6382として知られるものである。これにより形成されたエストラマー混合物は、85重量部のエラストマー混合物、５重量部の硫酸バリウム及び10重量部の17β−エストラジオール前駆体、好ましくは17β−エストラジオールエステル、更に好ましくは17β−エストラジオール−３−アセテート、17β−エストラジオール−17−アセテート、17β−エストラジオール−３−プロピオネート又は17β−エストラジオール−17−プロピオネートの比率で更に混合される。それにより活性混合物が形成される。本発明の膣内薬剤送出製剤のコアは、200重量部の活性混合物を１重量部の活性化触媒、例えばスズオクトエートと混合することにより作られる。結果として生ずるコア混合物は、コアモールド内に注入され、２分間、80℃で硬化される。次にそのモールドを開いて、その後コアを取り除いて切り取る。半分の環の形態における膣内薬剤送出製剤は、200重量部のエラストマーを１重量部の活性化触媒、例えばスズオクトエートと混合することにより作られる。結果として生ずる半環の混合物は、先の段落に記載されるように予め調製されたコアを含む半環モールド内に注入され、２分間、80℃で硬化される。次にそのモールドを開いて、その後半環を取り除いて切り取る。完全な環の形態における膣内送出製剤は、200重量部のエラストマー混合物を１重量部の活性化触媒、例えばスズオクトエートと混合することにより作られる。結果として生ずる完全な環の混合物を先の段落に記載されるように調製された半環を含む全環モールド内に注入され、２分間、80℃で硬化される。次にそのモールドを開き、その後全環を除去して切り取る。環の幾何構造的特徴は、以下の実施例により例示されるように適切な大きさのモールドの使用により、又は当業者に明らかであろうような適切な大きさの押出しノズルの使用により要求されるように種々であり得る。実施例１ 17β−エストラジオール−17−アセテートの１日当り10μｇの見掛けの試験管内の毎日の放出速度を有する環の形態における膣内薬剤送出製剤を、先に記載される製造の一般的方法に従うことにより、表１に記載されるような環の幾何構造で調製した。実施例２ 17β−エストラジオール−17−アセテートの１日当り50μｇの見掛けの試験管内の毎日の放出速度を有する環の形態における膣内薬剤送出製剤を、先に記載される製造の一般的方法に従うことにより、表１に記載されるような環の幾何構造で調製した。実施例３ 17β−エストラジオール−３−アセテートの１日当り50μｇの見掛けの試験管内の毎日の放出速度を有する環の形態における膣内薬剤送出製剤を、先に記載される製造の一般的方法に従うことにより、表１に記載されるような環の幾何構造で調製した。実施例４ 17β−エストラジオール−３−アセテートの１日当り 100μｇの見掛けの試験管内の毎日の放出速度を有する環の形態における膣内薬剤送出製剤を、先に記載される製造の一般的方法に従うことにより、表１に記載されるような環の幾何構造で調製した。実施例５ 17β−エストラジオール−３−アセテートの１日当り50μｇ、及びプロゲストゲン物質レボノルゲストレルの１日当り20μｇの同時の見掛けの毎日の試験管内放出速度を有する環の形態における膣内薬剤送出製剤を、先に記載される製造の一般的方法に従うことにより、表１に記載されるような環の幾何構造で調製した。実施例１〜５の環についての表１に示される見掛けの試験管内放出速度を１％（ｗ／ｗ）ベンザルコニウムクロライドの沈降条件下側で測定した。これらの放出速度を次の様に測定した。各々の環（ｎ＝４）を個々のフラスコ内の溶解媒体中で懸濁し、次にそれにキャップとして、37℃の適切なオーブン内に置き、振とうした。溶解媒体を24時間毎（±30分）に変えた。用いた溶解媒体のアリコートを、逆相充填を用いる高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）及び適切な標準溶液を用いる（17β−エストラジオール−３−アセテート及び17β−エストラジオール−３−プロピオネートについて 235nm：17β−エストラジオール−17−アセテート、17β−エストラジオール−17−プロピオネート及び17β−エストラジオールについて281nm における）UV検出により分析した。保存の間の17β−エストラジオールへの加水分解のため、17β−エストラジオール−３−アセテートレベルを17β−エストラジオール及び17β−エストラジオール−３−アセテートの両方についての分析により決定した。次に17β−エストラジオール−３−アセテートのための改良された分析方法を開発した。−これは、用いられる溶解媒体のアリコートを 0.5Ｎ NaOH で加水分解して、17β−エストラジオールを生成し、次に緩衝して、その後適切な標準溶液を用いて加水分解生成物17β−エストラジオールの 281nmにおける検出のためのHPLCシステムに注入することに関連する。もとの分析方法は、もとの及び改良した分析方法が各々４％未満のRSD 及び２％未満のRSD の正確さを有する17β−エストラジオール−３−アセテートを除いて、17β−エストラジオール及び17β−エストラジオール前駆体について２％未満のRSD（相対標準偏差）の正確さを有する。もとの及び改良された分析方法のセンシティビティーは５μｇ／100ml である。もとの方法から表１に供される17β−エストラジオール−３−アセテートについての１日の試験管内放出速度データの再分析は、活性成分17β−エストラジオール−３−アセテートの各々50μｇ、 100μｇ及び50μｇ／日の見掛け放出のため、実施例３〜５の環についての各々２×10mm，２×20mm及び２×10mmの相関する前駆体含有コアの寸法と結果としてなる部分的に変わった１回の放出速度を生ずる。実施例６：90日間にわたる平均の毎日の試験管内放出速度種々の17β−エストラジオール前駆体を含む本発明の膣内環の、及び17β−エストラジオール自体を含む膣内環の試験管内溶解特性は表２を引用して示される。製造の一般的方法に従って各々の化合物について４つの同一の環を調製した。ここでエストラマー混合物は疎水性エラストマーポリマーとしてスズオクトエート硬化されたポリジメチルシロキサンポリマーを有する。全ての場合において、環の幾何構造は、９mm（断面の直径）×54mm（外側の直径）で断面の径２mmの全長のコア（141mm）を含む環を含む。各々次の媒体： 0.9％（ｗ／ｖ）塩類溶液、0.133％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウムクロライド水溶液及び 1.0％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウムクロライド水溶液の十分な量の中でのそれらの放出特性について37℃の一定温度において試験管内で環をテストした。特定の17β−エストラジオール前駆体が膣内環からの塩類溶液内への実質的な放出を達成する能力がそれに似た生体内吸収特性の重大な指示物として考えられ得るので、塩類溶液媒体を選択した。各々の膣内環のための少くとも１の媒体における‘沈降条件’を確実にするために塩類溶液及びベンザルコニウムクロライド含有媒体を選択した。‘ 沈降条件’という言葉は、生体内でおこる活性な血液灌流を効果的に刺激し、水性境界層を横切るいずれかの与えられた時間において最大の薬剤濃度勾配及び最大の薬剤拡散を生ずる試験管内の実験条件のセットをいうことが当業者に認められよう。これにより、試験管内溶解実験は、溶解媒体中に放出された薬剤の溶液溶解度が、例えばその重大なミセル濃度を超える濃度における、ベンザルコニウムクロライド(BKC)のような界面活性剤の組込みのためのミセルの薬剤溶解により、いずれかの供された時間においてこの媒体中のバルク濃度より極めて大きいようにデザインされ得る。これにより、各々の環を37℃の一定温度に維持された溶解媒体を含む個々の閉じたフラスコ内で糸により懸濁した。環の表面上の静水層の発生を防ぐためにフラスコの内容物を静かに撹拌した。24時間後に、環を取り除き、先に記載されるのと同一の方法により同一容量の新鮮な溶解媒体のフラスコ内に懸濁した。この方法を、90日間の全ての最大時間が経過するまで各々連続24時間、くり返した。各々の24時間の期間の最後に、溶解媒体のサンプルを、必要に応じて適切な分析方法により、典型的に高性能液体クロマトグラフィーによりその前駆体含有量について直ちに分析した（実施例５を参照のこと）。表２のデータは、90日までの連続期間にわたる３つの特定の放出媒体の各々中での記載される方法により測定された17β−エストラジオール及び種々の17β− エストラジオール前駆体の平均の毎日の試験管内放出速度を示す。沈降条件は 1 .0％ BKC中の17β−エストラジオール前駆体について明らかであった。より疎水性の17β−エストラジオール前駆体、バレレート及びベンゾエートエステルの塩類溶液内への低い放出速度は、それらの固有の低水溶性のためであった。塩類溶液内への放出速度により示されるような実質的な水溶性と組み合わせた沈降条件下での最も優れた放出速度はアセテート及びプロピオネートエステルで観察された。これにより特に、17β−エストラジオール−３−アセテートが表２に記載されるような環の幾何構造の膣内環からのBKC 及び塩類溶液中での実質的な放出を示した。添付の図面の図１は、90日間にわたる９×54mm膣内環(141mmのコア長及び２mm のコア断面径)からのベンザルコニウムクロライドの 1.0％（ｗ／ｖ）水溶液中への（１７β−エストラジオールとしての）17β−エストラジオール−17−アセテートの試験管内の毎日の放出を示す。その環は、先に示される製造の一般的方法に従うことにより調製した。添付の図面の図２は、12日間にわたる（17β−エストラジオールとしての）17 β−エストラジオール−３−アセテート（コア長35mm；コア断面径２mm）及び／レチステロン−17−アセテート（コア長90mm；コア断面径２mm）の 7.6×56mm環からのベンゾルコニウムクロライドの 1.0％（ｗ／ｖ）水溶液(250ml)中への試験管内の毎日の放出を示す。その環は、先に示される製造の一般的方法に従うことにより調製した。図面に示されるデータは、研究の90日の期間までにわたり実質的な零次パターンにおいて試験管内で17β−エストラジオールを放出することにおける本発明による膣内薬剤送出製剤の効能を確認する。環の形態における膣内薬剤送出製剤を、先に示される製造の一般的方法に従うことにより、表３に記載されるような環の幾何構造で調製した。表３は、これらの環についての 1.0％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウムクロライドへの試験管内放出速度及びコア長を変えた場合に観察される見掛けｋ値も示す。溶解媒体は先に記載されるプロトコルに従って毎日変化させた。表３に示される見掛けｋ値を改定するために、溶解実験の第２週からの平均の毎日の放出速度を用いた。見掛けｋ値は17β−エストラジオール−３−アセテート、17β−エストラジオール−17−アセテート及び17β−エストラジオール−17−プロピオネートについてのコア長と共に種々であることが明らかであろう。それゆえ、35mmのコア長においてｋ値を測定することを決定し、このようなｋ値を以後“標準値ｋ”と呼ぶ。実施例７：実施例６で観察された平均の毎日の放出速度から標準値ｋを決定した。沈降条件を確実にするために、種々の17β−エストラジオール前駆体に関してベンゾルコニウムクロライドの水溶液の 1.0％（ｗ／ｖ）の溶解媒体を用いた。関連データを表４に示す。蒸留水中での水溶性を20℃で測定した。関連データを表５に示す。 Dow Corning（Trade Mark）360医療用流体中でシリコーン溶解度を37℃で測定した。関連データを表５に示す。実施例８：試験管内血漿加水分解 17β−エストラジオール−３−アセテート及び17β−エストラジオール−17− アセテートの溶解度を 100pg／ml〜500 pg／mlの濃度における37℃でのインキュベーションによりヒト血液中で決定した。−ここでこれらの濃度は本発明による膣内薬剤送出製剤の使用から予想される循環する17β−エストラジオールレベルと同じオーダーか又は少し高いものであるように選択される。更に、10ng／mlの通常以上の濃度も研究した。インキュベーション開始後１，５，10，15，30及び60分並びに２，４，６及び 24時間にサンプルを収集した。各々のサンプルの収集に基づいて、フッ化ナトリウム（0.05〜0.１Ｍ最終濃度）を加えることによりその反応を停止し、遠心により血漿を分離して、適切な標準溶液を用いることによるBehring OPUS Plus 装置でのELISA を用いて17β−エストラジオールについて分析した。 17β−エストラジオール−３−アセテート及び17β−エストラジオール−17− アセテートの加水分解半減期は各々１分未満及び４時間であった。実施例９：生体内の特徴本発明による膣内薬剤送出製剤の生体内溶解特性を次のように評価した。疎水性エラストマーポリマーとしてスズオクトエートで硬化されたポリジメチルシロキサンを有する17β−エストラジオール前駆体、17β−エストラジオール −３−アセテート又は17β−エストラジオール−17−アセテートを含む膣内環を製造の一般的方法に従って調製した。９×54mmの環は、２×24mm及び２×47mm及び２×141mm(断面径×長さ)の各々のコア寸法に関して各々 115〜125 又は 230 〜250 μｇ（各々17β−エストラジオール無水物として計算）又は 100μｇ（以後各々“ 120μｇ”又は“ 240μｇ”又は“ 100μｇ”環として言及される）の見掛けの試験管内の放出速度を有する。関与する前にインフォームドコンセントを供した何人かの女性の月経閉止後の被検者に18週間続くランダムなクロスオーバーでの研究を行った。ここで、（ベースライン血漿エストラジオール決定のための）２週間の経過後、各々の被検者に連続的な環の間の２週間の洗浄期間と共に 100μｇ，120μｇ及び 240μｇの各々を連続的に受容させた。環を０日目に挿入し、28日目に除去した。血漿17β −エストラジオールレベルを研究の開始前の期間、０日目の挿入の直前、及び28 日目に終了する４週間の期間の後、環を除去した時に規則正しく測定した。観察された平均血漿17β−エストラジオールレベルを表６，７及び８に示す。平均ベースライン17β−エストラジオールレベルは46.8pmol／ｌであり、環挿入後の平均17β−エストラジオールレベルは357.24pmol／ｌであることが観察されよう。これにより、本発明による 120μｇ環は28日間の研究期間にわたり 310 .4pmol／ｌの血漿17β−エストラジオールにおける平均増量を送出した。平均ベースライン17β−エストラジオールレベルは43.6pmol／ｌであり、環挿入後の平均17β−エストラジオールレベルは683.37pmol／ｌであることが観察されよう。これにより、本発明による 240 μｇ環は28日間の研究期間にわたり 639.7pmol／ｌの血漿17β−エストラジオールにおける平均増量を送出した。平均ベースライン17β−エストラジオールレベルは48.59pmol／ｌであり、環挿入後の平均17β−エストラジオールレベルは108.53pmol／ｌであることが観察されよう。これにより、本発明による 100μｇ環は28日間の研究期間にわたり 5 9.94pmol／ｌの血漿17β−エストラジオールにおける平均増量を送出した。本発明の 120μｇ及び 240μｇ環は、エストロゲン欠乏状態に関連する症状の緩和又は防止、特にホルモン置換療法に、及びエストロゲン過剰状態を誘導することに、特に排卵を防止することに適するだろう。本発明の 100μｇ環が低投与量ホルモン置換療法に応答するエストロゲン欠乏状態に適し、より大きなコア径がもちろんより多くのエストラジオール前駆体を放出し、それゆえより多くの17β−エストラジオールを血流内に送り出すことも認められよう。表６〜８に示されるデータは、28日間の研究期間にわたる実質的な０オーダーパターンにおいて血流内に17β−エストラジオールを放出することにおける本発明による膣内薬剤送出製剤の効能を確認する。実施例10：生体内の特徴疎水性エラストマーポリマーとしてスズオクトエートで硬化されたポリジメチルシロキサンポリマーを有する17β−エストラジオール前駆体17β−エストラジオール−３−アセテートを含む膣内環を、製造の一般的方法に従って調製した。９×54mmの環は、２×12mm（断面径×長さ）の寸法に関して（以後“60μｇ”環として言及される）無水17β−エストラジオールとして計算された57.5〜62.5μ ｇの見掛けの試験管内の毎日の放出速度を有する。関与する前にインフォームドコンセントを供した６人の女性の月経閉止後被検者に60μｇ膣内環を供した。これらの環を０日目に挿入し、14日目に除去した。血漿17β−エストラジオールレベルを０日目及び２週間の間、規則的に測定した。その結果を表９に示す。平均ベースライン17β−エストラジオールレベルは31.5pmol／ｌであり、環挿入後の平均17β−エストラジオールレベルは149.48pmol／ｌであることが観察されよう。これにより、本発明による60μｇ環は14日間の研究期間にわたり117.98 pmol／ｌの血漿17β−エストラジオールにおける平均増量を送出した。本発明の60μｇ環がエストロゲン欠乏状態に関連する症状の緩和又は防止、特にホルモン置換療法に適していることが認められよう。本実施例の60μｇ環及び実施例９の120 及び 240μｇ環が、実質的な０オーダーパターンにおける血流内への17β−エストラジオールのコア長依存の送出を証明することも認められよう。それゆえ、コア長は、エストロゲン欠乏状態に関連する症状を治療するため、又はエストロゲン過剰状態を誘導するために要求される増加的血漿17β−エストラジオールレベルを作り出すために調整され得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１１月５日【補正内容】請求の範囲１．雌性哺乳動物への投与に適した膣内シェル又はコア薬剤送出製剤であって、該製剤が、ポリマーマトリックス内に17β−エストラジオール前駆体を含み、前記ポリマーマトリックスを囲うシースを有し；前記装置が少くとも３週間、実質的な零次パターンで17β−エストラジオール前駆体を放出し、１mg／日までの 17β−エストラジオールを放出するのに適合し；前記前駆体が17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている前記17β−エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17 β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択されることを特徴とする製剤。２．前記ブロッキング基又はその各々が脂肪族短鎖アシル基であり、但し該アシル基がアセチルである場合、各々の水酸基はアセチルでブロックされ得ないことを特徴とする請求項１に記載の膣内薬剤送出製剤。３．前記アシル基が飽和モノカルボン酸又は飽和ジカルボン酸のアシル成分であることを特徴とする請求項２に記載の膣内薬剤送出製剤。４．前記アシル基が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、オキサリル、マロニル、スクシニル及びグルタリルを含む群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の膣内薬剤送出製剤。５．前記アシル基が不飽和モノカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸のアシル成分であることを特徴とする請求項２に記載の膣内薬剤送出製剤。６．前記アシル基が、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、マレオイル、フマロイル、シトラコノイル及びメサコノイルから選択されることを特徴とする請求項５に記載の膣内薬剤送出製剤。７．前記ブロッキング基が前記17β−エストラジオール成分の３−水酸基をブロックすることを特徴とする請求項１又は２に記載の膣内薬剤送出製剤。８．前記ブロッキング基が前記17β−エストラジオール成分の17−水酸基をブロックすることを特徴とする請求項１又は２に記載の膣内薬剤送出製剤。９．前記ブロッキング基がアセチル又はプロピオニルから選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の膣内薬剤送出製剤。 10．前記前駆体が、 17β−エストラジオール−３−アセテート又は 17β−エストラジオール−３−プロピオネートであり、好ましくは 17β−エストラジオール−３−アセテートであることを特徴とする請求項７に記載の膣内薬剤送出製剤。 11．前記前駆体が、 17β−エストラジオール−17−アセテート又は 17β−エストラジオール−17−プロピオネートであり、好ましくは 17β−エストラジオール−17−アセテートであることを特徴とする請求項８に記載の膣内薬剤送出製剤。 12．前記製剤が、前記ポリマーマトリックス内にプロゲストゲンを更に含むことを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の膣内薬剤送出製剤。 13．前記プロゲストゲンが、ノルエチステロン−17−アセテート及びレボノルゲストレルを含む群から選択されることを特徴とする請求項12に記載の膣内薬剤送出製剤。 14．受精率制御を含むエストロゲン過剰状態を誘導するのに適した請求項１〜 13のいずれか一に記載の膣内薬剤送出製剤であって、前記ポリマーマトリックスが中空の環を形成し、そして前記製剤に、前記環内に中心材が、及び前記ポリマーマトリックスの周囲にシースが供されることを特徴とする製剤。 19．エストロゲン欠乏症状を治療するための少くとも３週間、実質的に零次パターンでの１mgまでの17β−エストラジオールの毎日の送出のための膣内シェル又はコア薬剤送出製剤を製造するための17β−エストラジオール前駆体の使用であって、前記17β−エストラジオール前駆体が17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている17β−エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択されることを特徴とする17β−エストラジオール前駆体の使用。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月２６日【補正内容】本発明の第１の態様によれば、雌性の動物への投与に適した膣内シェル又はコア薬剤送出製剤であって、該製剤が、ポリマーマトリックス内に以下に定義されるような17β−エストラジオール前駆体を含み、前記ポリマーマトリックスを囲うシースを有し、前記製剤が少くとも３週間、好ましくは少くとも３ヶ月間、実質的に零次パターンで17β−エストラジオール前駆体を放出し、１mg／日までの 17β−エストラジオールを放出するのに適合されることを特徴とする製剤を提供する。前記環は、コアの形態におけるポリマーマトリックスを囲う外部速度制御シースを含む。ここでシースは、ポリマーマトリックスのそれと同じポリマーから、又は当該技術で周知であるいずれかの他の適切な適合可能なポリマーから作製され得る。あるいは、前記環は、中空の環の形態におけるポリマーマトリックスを囲うシースを含み、製剤にはその環内に中心材が供される。ここでシース及び中心材は、ポリマーマトリックスのそれと同じポリマーから、又は当該技術で周知であるいずれかの他の適切な適合可能ポリマーから各々作製され得る。更に好ましくは、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでと等しい17 β−エストラジオール前駆体の毎日の放出速度は実質的に零次パターンで少くとも12ヶ月間まで持続し得る。好ましくは、前記膣内薬剤送出製剤はポリマーマトリックス中にプロゲストゲン物質を含む。ここで、プロゲストゲン物質は、ノルエチステロン−17−アセテート及びレボノルゲストレルを含む群から選択される。前記17β−エストラジオール前駆体は、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでと等しい送出の速度において、少くとも３週間、好ましくは12ヶ月までの持続のための実質的に零次パターンにおいて送り出され得、前記プロゲストゲン物質は、１日当り１mg までの送出の速度において同様の持続のために送り出され得る。本発明の第２の態様によれば、エストロゲン欠乏状態を治療するための少くとも３週間、好ましくは12ヶ月までの実質的に零次パターンにおける１mgまでの17 β−エストラジオールの毎日の放出のための17β−エストラジオール前駆体の膣内放出のための膣内シェル又はコア薬剤送出製剤の製造のための後に定義される適切な17β−エストラジオールの使用を提供する。速度制御シースの直径は、当該技術で現在知られている方法により、許容される範囲内で製造され得るような値である。本発明の第３の態様によれば、雌性哺乳動物への投与に適した膣内シェル又はコア薬剤送出製剤の調製のための方法を提供する。該方法は、先に定義される適切な17β−エストラジオール前駆体、ポリマー、適切な架橋剤及び混合物を形成するための硬化触媒を組み合わせるステップと、ポリマーマトリックスを形成するために前記混合物を硬化させるステップと、前記ポリマーを囲うシースを提供するステップと、を含む。あるいは、ポリマーマトリックスは中空の環を形成し、本方法は、中心材を形成するステップと、ポリマー、適切な架橋剤及び混合物を形成するための硬化触媒と17β−エストラジオール前駆体を組み合わせるステップと、前記混合物を硬化させて前記中心材を覆う中空の環の形態におけるポリマーマトリックスを形成するステップと；前記ポリマーマトリックスの周囲にシースを供するステップと、を含む。17β−エストラジオールの１日当り50〜250 μｇの間、最も好ましくは50〜100 μｇの間に等しい17β−エストラジオール前駆体の毎日の放出を供するために、各々のポリマーマトリックス及びシース構成物の相対量が選択され、環構成物の幾何構造が選択される。本発明の第４の態様によれば、17β−エストラジオール自体の１日当り１mgまでの送出の速度における、少くとも３週間、好ましくは12ヶ月までの実質的に零次パターンにおける１mg／日までの17β−エストラジオールの放出のための膣内シェル又はコア薬剤送出製剤における先に定義される適切な17β−エストラジオール前駆体の使用を提供する。請求の範囲 15．雌性哺乳動物への投与に適した膣内シェル又はコア薬剤送出製剤を調製するための方法であって、該方法が、 17β−エストラジオール前駆体であって、該前駆体が17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている前記17β −エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で 17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択される17β−エストラジオール前駆体を、ポリマー、適切な架橋剤及び硬化触媒と組み合わせて混合物を形成するステップと、該混合物を硬化してポリマーマトリックスを形成するステップと、該ポリマーマトリックスを囲うシースを供するステップと、を含むことを特徴とする方法。 16．前記ポリマーマトリックスが中空の環を形成し、そして前記方法が、中心材を形成するステップと、前記17β−エストラジオール前駆体を、ポリマー、適切な架橋剤及び硬化触媒と組み合わせて混合物を形成し、該混合物を硬化させて前記中心材を囲う前記中空の環の形態におけるポリマーマトリックスを形成するステップと、前記ポリマーマトリックスを囲うシースを供するステップと、を含むことを特徴とする請求項15に記載の方法。 17．請求項15又は16のいずれかに記載の方法により調製される雌性哺乳動物への投与に適した膣内薬剤送出製剤。 18．少くとも３週間、実質的に零次パターンでの１mg／日までの17β−エストラジオールの放出のための膣内シェル又はコア薬剤送出製剤における17β−エストラジオール前駆体の使用であって、前記17β−エストラジオール前駆体が17β −エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている17β−エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β− エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択されることを特徴とする17β−エストラジオール前駆体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．雌性哺乳動物への投与に適した膣内薬剤送出製剤であって、該製剤が、ポリマーマトリックス内に17β−エストラジオール前駆体を含み；前記装置が少くとも３週間、実質的な零次パターンで17β−エストラジオール前駆体を放出するのに適合し；前記前駆体が17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている前記17β−エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択されることを特徴とする製剤。２．前記ブロッキング基又はその各々が脂肪族短鎖アシル基であり、但し該アシル基がアセチルである場合、各々の水酸基はアセチルでブロックされ得ないことを特徴とする請求項１に記載の膣内薬剤送出製剤。３．前記アシル基が飽和モノカルボン酸又は飽和ジカルボン酸のアシル成分であることを特徴とする請求項２に記載の膣内薬剤送出製剤。４．前記アシル基が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、オキサリル、マロニル、スクシニル及びグルタリルを含む群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の膣内薬剤送出製剤。５．前記アシル基が不飽和モノカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸のアシル成分であることを特徴とする請求項２に記載の膣内薬剤送出製剤。６．前記アシル基が、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、マレオイル、フマロイル、シトラコノイル及びメサコノイルから選択されることを特徴とする請求項５に記載の膣内薬剤送出製剤。７．前記ブロッキング基が前記17β−エストラジオール成分の３−水酸基をブロックすることを特徴とする請求項１又は２に記載の膣内薬剤送出製剤。８．前記ブロッキング基が前記17β−エストラジオール成分の17−水酸基をブロックすることを特徴とする請求項１又は２に記載の膣内薬剤送出製剤。９．前記ブロッキング基がアセチル又はプロピオニルから選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の膣内薬剤送出製剤。 10．前記前駆体が、 17β−エストラジオール−３−アセテート又は 17β−エストラジオール−３−プロピオネートであり、好ましくは 17β−エストラジオール−３−アセテートであることを特徴とする請求項７に記載の膣内薬剤送出製剤。 11．前記前駆体が、 17β−エストラジオール−17−アセテート又は 17β−エストラジオール−17−プロピオネートであり、好ましくは 17β−エストラジオール−17−アセテートであることを特徴とする請求項８に記載の膣内薬剤送出製剤。 12．前記製剤が、前記ポリマーマトリックス内にプロゲストゲンを更に含むことを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の膣内薬剤送出製剤。 13．前記プロゲストゲンが、ノルエチステロン−17−アセテート及びレボノルゲストレルを含む群から選択されることを特徴とする請求項12に記載の膣内薬剤送出製剤。 14．ホルモン置換療法を含むエストロゲン欠乏状態に関連する症状を緩和又は防止するのに適した先の請求項のいずれか一に記載の膣内薬剤送出製剤であって、前記ポリマーマトリックスがコアを形成し、そして前記製剤に前記ポリマーマトリックスを囲うシースが供されることを特徴とする製剤。 15．受精率制御を含むエストロゲン過剰状態を誘導するのに適した請求項１〜 13のいずれか一に記載の膣内薬剤送出製剤であって、前記ポリマーマトリックスが中空の環を形成し、そして前記製剤に、前記環内に中心材が、及び前記ポリマーマトリックスの周囲にシースが供されることを特徴とする製剤。 16．雌性哺乳動物への投与に適した膣内薬剤送出製剤を調製するための方法であって、該方法が、 17β−エストラジオール前駆体であって、該前駆体が17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている前記17β −エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で 17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択される17β−エストラジオール前駆体を、ポリマー、適切な架橋剤及び硬化触媒と組み合わせて混合物を形成するステップと、該混合物を硬化してポリマーマトリックスを形成するステップと、を含むことを特徴とする方法。 17．前記ポリマーマトリックスがコアを形成し、そして前記方法が前記ポリマーマトリックスを囲うシースを供するステップを更に含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。 18．前記ポリマーマトリックスが中空の環を形成し、そして前記方法が、中心材を形成するステップと、前記17β−エストラジオール前駆体を、ポリマー、適切な架橋剤及び硬化触媒と組み合わせて混合物を形成し、該混合物を硬化させて前記中心材を囲う前記中空の環の形態におけるポリマーマトリックスを形成するステップと、前記ポリマーマトリックスを囲うシースを供するステップと、を含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。 19．請求項16〜18のいずれかに記載の方法により調製される雌性哺乳動物への投与に適した膣内薬剤送出製剤。 20．少くとも３週間、実質的に零次パターンでの膣内放出のための17β−エストラジオール前駆体の使用であって、前記17β−エストラジオール前駆体が17β −エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている前記17β−エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100m l 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択されることを特徴とする17β−エストラジオール前駆体の使用。 21．少くとも３週間、実質的に零次パターンでの膣内送出のための膣内薬剤送出製剤を製造するための17β−エストラジオール前駆体の使用であって、前記17 β−エストラジオール前駆体が17β−エストラジオール成分の水酸基又はその各々がブロッキング基によりブロックされている17β−エストラジオール成分であり；前記前駆体が 0.1mg／100ml 以上の液体シリコーン中の溶解度により、又は 0.1μｇ／日／mm以上の標準値ｋにより決定される十分な疎水性を有し；前記前駆体が１μｇ／100ml 以上の蒸留水中の溶解度により測定される十分な親水性を有し；前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から直ちに除去されるように17β−エストラジオール成分に結合され；そして前記ブロッキング基又はその各々が生体内で17β−エストラジオール成分から除去された時に雌性哺乳動物に非毒性である物質を生成するように選択されることを特徴とする17β−エストラジオール前駆体の使用。