JP2007509032A - 子宮内膜症の処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、子宮内膜症の処置ならびに関連する障害および状態の処置のための方法に関する。
子宮内膜症(endometriosis)は、非特許文献1において、「機能性子宮内膜組織が子宮腔の外側に存在する良性障害」と定義される。これは、時折、外性子宮内膜症(endometriosis externa)または外性腺筋症(adenomyosis externa)と称される。子宮内膜症組織は、月経周期中のホルモンレベルの変化に応じて子宮内膜症組織を増殖および分化させ得るエストロゲンおよびプロゲストゲンレセプターを含む。子宮内膜症は、通常は、腹部器官(一般に、卵巣、後部子宮広間膜、後部盲嚢および子宮仙骨靱帯(時折、子宮仙骨小結節を形成する))の腹膜表面または漿膜表面に限定される。まれな部位としては、小腸および大腸、尿管、膀胱、膣、外科的瘢痕、胸膜ならびに心膜の漿膜表面が挙げられる。子宮内膜症の臨床的徴候は、骨盤痛、骨盤内腫瘤、月経の変化、および不妊症であり、一方では腸または膀胱の病巣が、排便または排尿中の疼痛、腹部膨満、および月経に伴う直腸出血を生じ得る(ほとんどの子宮内膜移植物が月経中に出血し得る)。卵巣または器構造物の子宮内膜移植物は、子宮内膜腫(卵巣に局在する嚢胞状の塊)または付属器癒着を形成し得る。子宮内膜症は、伝えられるところによれば、活動的に生理のある25歳と44歳との間の女性のうちの10〜15%、および不妊女性の25〜50%に見出される。
子宮内膜症(外性子宮内膜症、子宮内膜腫、腺筋症、腺筋腫、子宮仙骨靱帯の子宮内膜症小結節もしくは腺筋症小結節、および他のところの子宮内膜症小結節(例えば、瘢痕子宮内膜症)を含む)の処置のための方法が提供される。その方法に従って、プロゲストゲンの有効量が病巣内投与される。
(定義)
他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中の全体の開示にわたって参照されるすべての特許、特許出願、公開出願および公報、ウェブサイト上の資料、ならびに他の公開された資料は、他に定義されない限りその全体が参考として援用される。本明細書中で用語について複数の定義が存在する場合、本節のものが優先される。参照が、URLまたは他のそのような識別子もしくはアドレスに対してなされている場合、そのような識別子が変化され得、インターネット上の特定の情報が行き来し得るが、同等な情報が公知であり、例えばインターネットおよび/または適切なデータベースを検索することにより容易にアクセスされ得ることが理解される。それらに対する参照は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証明する。
上記方法における使用に適切な医薬は、活性成分としてプロゲストゲンを含む。代表的には、医薬は、唯一の活性成分としてプロゲストゲンを含む。医薬のプロゲストゲン含量は、病巣内投与に適切である一定量の医薬において有効量のプロゲストゲンを提供するような量である;例えば、1〜50%重量/体積、例えば、5〜25(例えば、約5〜20%(例えば、10%))重量/体積のプロゲストゲンの濃度。プロゲストゲンは、注入による病巣内投与に適切な粒径まで縮小される。プロゲストゲンが溶液または懸濁液で医薬に投与されるべきである場合、プロゲストゲンは、望ましくは微粉化される、例えば、99重量%が10μm未満の粒径を有し、かつ75重量%が5μm未満の粒径を有するような微粉度まで縮小される。微粉粒子は、任意の適切なサイズ(10μmより大きいサイズを含む)であり、かつ100μmの粒径までであり得る。
本明細書中で提供される子宮内膜症の処置方法は、医薬(特に、オイルベースではない処方物)として処方されるプロゲストゲンの病巣内投与を利用する。投与は、子宮内膜組織またはそのような組織によって形成される嚢胞、あるいはプロゲストゲンが子宮内膜組織に直接作用するような近接する子宮内膜組織を直接取り囲む組織への注入による。
記載されるように、本明細書中の方法は、病巣への医薬の病巣内送達を利用する。病巣内送達としては、例えば、経膣投与、内視鏡投与または観血療法的投与(開腹術を介する投与を含む)が挙げられる。送達は、例えば、針または針様デバイスを通じて注入によって行われるか、あるいは病巣に(例えば、経膣的に、内視鏡的に、または観血療法的投与(開腹術を介する投与を含む)により)送達され得る、同様に注入可能デバイスまたはシリンジ様デバイスを通じて行われ得る。
例示的な送達システムにおいて、17ゲージ〜20ゲージ針が、薬物の注入のために使用され得る。このようなシステムは、病巣内送達(経膣投与、内視鏡投与または観血療法的投与(開腹術を介する投与を含む)が挙げられるが、これらに限定されない)のために使用され得る。子宮内膜腫の処置のために、17ゲージ針または18ゲージ針が、超音波誘導の下で、病巣の密な内容物の吸引および処方物の送達のために使用される。使用される針の長さは、病巣の深さに依存する。薬物を再充填する必要性を取り除く、前充填されたシリンジおよび他の投与システムが使用され得る。
(プロゲステロンを含む懸濁医薬の製造)
無菌条件下かつ約22℃で、ポリエチレングリコール400(100ml)を、攪拌しながら水に溶解させた。得られた溶液に、10gmのカルボキシメチルセルロースナトリウム、0.1gmのメチルパラベン、0.1gmのプロピルパラベン、および1mlのポリソルベート80(Tween80)を、順に攪拌しながら添加した。微粉化したプロゲステロン(40g;滅菌)を添加し、この混合物を均一な懸濁が達成されるまで攪拌した。この懸濁液を、オートクレーブにより滅菌し、次いで、濾過して均一な懸濁液にし、アリコートをバイアルに充填し、このバイアルを無菌条件下で密閉した。最終処方物は、100mg/mLのプロゲステロンを含む白色懸濁液であり、4と7.5との間のpHを有し、53〜60cPの粘度を有し、標準的な17ゲージ〜20ゲージ針を通じて容易に注入可能であった。
(再発性の両側卵巣子宮内膜腫、不妊および重篤な骨盤の疼痛を示す、証明されたグレード4の子宮内膜症ならびに2回の骨盤手術の前歴を有する若年女性)
重篤な骨盤の疼痛、月経困難症および3年間の不妊を訴えていた28歳の女性を観察した。その女性は、同様の不満に関する管理の一年前に腹腔鏡手順を受けていた。グレード4の子宮内膜症、5〜6cmの両側卵巣子宮内膜腫、閉塞性のPOD、卵管周囲癒着および卵巣傍癒着が認められ、その時点で処置した。病巣の残留性のため、その女性は、1日あたりダナゾール 800mgを経口で4ヶ月間始めた。これは、腹腔鏡検査の6ヵ月後に骨盤の再建手術となった。開腹術、両側卵巣嚢胞切除および癒着溶解を行った。その女性は、手術後、排卵誘発と不妊管理との数回の周期を有したが、いずれも成功しなかった。
(症候性のグレード4の子宮内膜症および子宮仙骨腺筋症小結節を有する41歳)
41歳の未経産女性は、数年前に子宮内膜症と診断されていた。その女性は、グレード4の子宮内膜症と診断された1990年に、開腹術を受けた。骨盤の再建手術が、そのときに行われた。その後、その女性は、経口避妊薬、ダナゾールおよびデポーGNRHアナログを用いる医学的処置への試みを繰り返し受けていた。その女性はまた、成功しなかったIVFの試みも受けた。その女性の人生の質として子宮切除に対する要望を示した患者は、重篤な骨盤の疼痛および直腸の疼痛に起因して悩まされていた。
(卵巣、膀胱および瘢痕子宮内膜症を有する37歳)
37歳の経産婦女性は、産科的な理由で1987年に子宮下部帝王切開を受けた。その女性は、1995年に瘢痕において病巣塊を示した。その病巣は切除され、瘢痕子宮内膜症であることが証明された。その後2000年に、その女性は、慢性的な骨盤の疼痛および尿の症状を発症した。理学的検査、超音波検査および膀胱鏡検査により、右側の卵巣の子宮内膜腫および瘢痕に近接する膀胱壁における子宮内膜症小結節が明らかになった。
(子宮内膜腫、子宮腺筋症および骨盤の疼痛を有する43歳の閉経前後の女性)
2001年9月に、43歳の経産婦女性は、重篤な骨盤の疼痛、左下部の腹痛および重篤な月経困難症に関する不満を示した。その疼痛は、通常の鎮痛剤および鎮痙薬では軽減されなかった。検査および超音波検査により、子宮腺筋症および左側の卵巣の子宮内膜症が明らかになった。その患者は、腹式子宮全摘出を受けるようにカウンセリングを受けたが、その女性は、保守的な管理を要望し、手術およびその卵巣を失う可能性を回避することを望んだ。
Claims (37)
- 子宮内膜症の処置のための方法であって、プロゲストゲンの病巣内投与を含む、方法。
- 前記プロゲストゲンが、プロゲステロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルゲスチメートおよびノルゲストレルからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記プロゲストゲンがプロゲステロンである、請求項2に記載の方法。
- 前記プロゲストゲンが、オイルベースではない懸濁液で投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲストゲンが、微粉化されている、請求項4に記載の方法。
- 一病巣あたり投与されるプロゲストゲンの量が、0.2〜5gのプロゲスステロンに対する活性に相当する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲストゲンが、医薬において唯一の活性成分として投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症が、外性子宮内膜症、子宮内膜腫、腺筋症、腺筋腫、子宮仙骨靱帯の腺筋症小結節、および/または子宮仙骨靱帯以外の子宮内膜症小結節である、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 病巣内投与による子宮内膜症の処置のための医薬の製造のための、プロゲストゲンの使用。
- 前記プロゲストゲンが、プロゲステロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルゲスチメートおよびノルゲストレルからなる群より選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記プロゲストゲンがプロゲステロンである、請求項10に記載の使用。
- 前記医薬が、前記プロゲストゲンを含む懸濁液である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の使用。
- 前記プロゲストゲンが、微粉化されている、請求項12に記載の使用。
- 一病巣あたり投与されるプロゲストゲンの量が、0.2〜5gのプロゲステロンに対する活性に相当する、請求項9〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、唯一の活性成分として前記プロゲストゲンを含む、請求項9〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 病巣内投与による子宮内膜症の処置のための医薬であって、該医薬は、子宮内膜症の処置のための病巣内投与のためにオイルベースではない懸濁液として処方される活性成分として、プロゲストゲンを含む、医薬。
- 単回用量投与のために処方される、請求項16に記載の医薬。
- 前記プロゲストゲンが、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルゲスチメートおよびノルゲストレルからなる群より選択される、請求項16または請求項17に記載の医薬。
- 前記プロゲストゲンがプロゲステロンである、請求項18に記載の医薬。
- 前記プロゲストゲンが微粉化されている、請求項16〜19のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記プロゲストゲンの濃度が、前記処方の1〜50%重量/体積である、請求項16〜20のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記プロゲストゲンが、唯一の活性成分である、請求項16〜21のいずれか1項に記載の医薬。
- 組み合わせであって、以下:
請求項16〜22のいずれかに記載の医薬;および
針
を含む、組み合わせ。 - 前記針は、17〜20ゲージの針である、請求項23に記載の組み合わせ。
- 請求項23または請求項24に記載の組み合わせ、および必要に応じて、前記医薬の病巣内投与のための指示書を備える、キット。
- 前記医薬は、単回用量投与用の密閉容器内にある、請求項25に記載のキット。
- 製造物品であって、該物品は、包装材料、子宮内膜症の処置のための病巣内投与のための単回用量投与のために処方される請求項16〜22のいずれかに記載の医薬、および該医薬が病巣内投与による子宮内膜症の処置用であることを示すラベルを含む、製造物品。
- 前記病巣内送達が、膣内送達または経膣送達を介して行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬の送達の前に、病巣の内容物が吸引される、請求項1〜8および28のいずれかに記載の方法。
- 送達が、直接的な可視化または超音波により補助される可視化によって誘導される、請求項1〜8、28および29のいずれかに記載の方法。
- 類線維腫を処置する方法であって、該類線維腫に請求項16〜22のいずれかに記載の医薬を病巣内投与により投与する工程を包含する、方法。
- 病巣内送達が、経膣的に行われる、請求項31に記載の方法。
- 前記送達が、内視鏡的に行われるか、または観血療法的投与を介して行われる、請求項31に記載の方法。
- 投与が開腹術を介する、請求項33に記載の方法。
- 病巣内送達が、経膣的に行われる、請求項9に記載の使用。
- 前記送達が、内視鏡的に行われるか、観血療法的投与を介して行われる、請求項9に記載の方法。
- 投与が開腹術を介する、請求項36に記載の使用。
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