KR20070017946A - 자궁 내막증의 치료 방법 - Google Patents

자궁 내막증의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 인대의 선근증 결절, 및 반흔 자궁 내막증 등의 자궁 내막증 결절을 비롯한 자궁 내막증이 프로게스토겐의 질경유적, 내시경적 또는 개복술을 비롯한 개방 수술적 투여를 포함하는 병소내 투여에 의해 효과적으로 치료된다. 그를 위한 조성물 역시 제공된다.
자궁 내막증, 병소내 투여, 프로게스토겐, 프로게스테론

Description

자궁 내막증의 치료 방법{METHODS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS}
본 발명은 자궁 내막증 및 관련 질환 및 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
자궁 내막증은 문헌 [The Merch Manual, 17th edition, Merch & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, chapter 239]에 "자궁 공동 밖에 기능하는 자궁 내막 조직이 존재하는 비악성 질환"으로 정의되어 있다. 그것은 종종 외부 자궁 내막증 또는 외부 선근종으로 지칭되기도 한다. 자궁 내막증 조직은 그것이 월경 주기 중의 호르몬 수준의 변화에 반응하여 성장 및 분화할 수 있도록 하는 에스트로겐 및 프로게스토겐 수용체를 함유한다. 자궁 내막증은 보통 복부 기관의 복막 또는 장막 표면, 일반적으로는 난소, 배면 광인대, 배면 맹관 및 자궁 천골 인대 (종종 자궁 천골 결절을 형성하는)에 한정된다. 덜 일반적인 위치는 소장 및 대장의 장막 표면, 수뇨관, 방광, 질, 수술반흔, 늑막 및 심막을 포함한다. 자궁 내막증의 임상 징후는 골반 통증, 골반 종괴 (mass), 월경의 변화 및 불임이며, 배변 또는 배뇨, 복부 팽만 및 월경을 동반하는 직장 출혈 (대부분의 자궁 내막증 이식물은 월경 중 출혈될 수 있다)중의 장 또는 방광상의 병소 (lesion)가 통증을 유발할 수 있다. 난소 또는 자궁 부속기 구조상의 자궁 내막증 이식물은 자궁 내막종 (난소에 위치한 낭성 종괴) 또는 자궁 부속기 유착을 형성할 수 있다. 보고에 의하면, 자궁 내막증은 활발한 월경을 하는 25세 내지 44세 사이의 여성의 10 내지 15%에서, 불임 여성의 25 내지 50%에서 발생한다.
내부 자궁 내막증은 선근증 또는 선근종을 포함한다. 내부 자궁 내막증이라고도 지칭되는 선근증은 자궁 내막 조직이 자궁의 근육 조직 (자궁근층)으로 침투하는 것이다. 병소가 일반화된다면, 그 병소는 선근증으로 불리며, 그것이 자궁의 더 작은 영역에 국한된다면 그것은 선근종으로 불린다. 이는 보통 임신 가능 기간 중 나중에, 단지 소수의 환자들에게 있어 징후를 유발한다. 월경 과다증 및 월경 사이의 출혈이 가장 일반적인 호소이며, 그 뒤를 통증, 특히 월경통, 및 방광 및 직장 압박감이 따른다. 경구 피임 스테로이드 및 GnRH 작용제 또는 길항제는 효과적이지 않은 것으로 여겨지며, 경구 피임약은 징후를 악화시킬 수도 있다. 수술 (근종 절제술 또는 자궁 적출술)만이 치료 효과가 있는 것으로 여겨진다.
자궁 내막증의 치료 방법은 자궁 내막 이식물의 성장 및 활성을 저지하는 난소 기능의 의학적 억제, 가능한 한 많은 자궁 내막증 조직을 보존하는 외과적 절제, 상기 두 치료 방법의 조합, 및 보통 난소 및 나팔관의 제거를 수반하는 완전 자궁 적출을 포함한다. 의학 요법은 에스트로겐/프로게스토겐 조합 제품 (통상 복부 팽만감, 유방 압통, 비생리기 자궁 출혈 및 심정맥 혈전증을 비롯한 부작용을 수반하는), 고나도트로핀 (gonadotropin) 방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 경비성 나파렐린 (nafarelin) 및 피하형 또는 저장형 류프롤라이드 (leuprolide) 등의 길항제 (통상 홍조, 감정의 불안정, 질 건조 및 골밀도 저하를 비롯한 부작용을 수반하나, 뼈 손실의 위험 때문에 치료 기간이 보통 6개월 미만으로 제한되는), 경구형 다나졸 (danazol) 등의 안드로겐 (통상 체중 증가, 여드름 및 다모증 등의 남성화 효과를 비롯한 부작용, 및 감정의 불안정, 위축성 질염, 간기능 장애 및 지질에 대한 역작용 등 다른 부작용을 수반하는), 및 경구용 및(또는) 근육내 메드록시프로게스테론 등의 프로게스토겐 (통상 비생리기 자궁 출혈, 체중 증가, 감정의 불안정, 우울증 및 위축성 질염을 비롯한 부작용을 수반하는)과 함께 연속 경구 피임약을 투여하는 등의, 에스트로겐 억제를 수반한다.
예를 들면, 램 (lamb)의 미국 특허번호 제4,038,389호는 200 내지 600 g.L-1의 미분된 메드록시프로게스테론과 물, 황산나트륨, 사차 암모늄 습윤제 및 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과의 혼합물의 현탁액을 함유하고, 임의로는 친수성 콜로이드를 함유하는 메드록시프로게스테론 (INN-메드록시프로게스테론 아세테이트로도 지칭됨)의 수성 비경구성 제형을 개시한다.
래브리 (Labrie)의 미국 특허번호 제5,362,720호는 프로게스토겐, 또는 안드로겐 활성 및 낮은 남성화 활성을 갖는 다른 스테로이드 유도체, 예를 들면 메드록시프로게스테론의 적은 투여량을 투여하는, 유방 및 자궁 내막암, 골다공증 및 자궁 내막증의 치료 방법을 개시한다. 다양한 투여 경로가 제시되는데, 피하 저장형이 바람직하며, 환자의 반응에 따라 혈청 농도 50 nmol.L-1 미만, 바람직하게는 1 nmol.L-1 및 10, 15 또는 25 nmol.L-1에 도달하는 것을 목적으로 한다.
볼로냐 등 (Bologna et al.)의 미국 특허번호 5,543,150호는 가교된 폴리카 르보필을 비히클로 하여 질내 전달을 통해 도달되는, 비교적 낮은 혈청 프로게스테론 농도, 예컨대 1 내지 6 μg.L-1을 사용하여 자궁 내막암의 예방을 위한 프로게스테론 치료 방법을 개시한다.
국제 PCT 공보번호 제WO 00/15766호, 미국 특허번호 제6,287,602호, 및 미국 특허출원번호 제2002/0012703호는 각각 골지체 교란제, 생체 적합성 캐리어 및 용매를 포함하는, 세포 증식 질병 (예를 들면 자궁 내막암을 비롯한 암)을 치료하는 제약 조성물을 기술한다. 골지체 교란제는 브레펠딘 (brefeldin) A이며, 생체 적합성 캐리어는 키틴 또는 키토산이다. 제형은 메드록시프로게스테론을 비롯한 또 다른 활성제를 포함할 수 있으며, 바람직한 투여 경로는 (활성제가 종양 자체에 대해 원하는 약리학적 활성을 나타내는, 종양에 충분히 가까운 영역으로 정의되는) 종양내 또는 병소내 (intralesional)인 것으로 언급된다.
국제 PCT 공보번호 제WO 02/28387호 및 미국 특허출원번호 제2002/0061303호는 각각 혈관 신생을 억제하나 비-세포상해적 양으로 존재하는 골지체 교란제 (예컨대 WO 00/15766에 기술된 제제), 용매 및 제약학적으로 허용 가능한 캐리어를 함유하는 제형을 개시한다. 이들은 항-혈관신생 요법이 필요한 환자를 치료하기 위한 것이다.
국제 PCT 공보번호 제WO 00/21511호는 자궁 내막증의 치료를 위한 피하내 프로게스토겐의 용도를 개시한다. 적합한 프로게스토겐은 메드록시프로게스테론, 프로게스테론, 노레티스테론, 데소게스트렐 및 레보노르게스트렐을 포함하는 것으로 언급된다.
라가반 등 (Ragavan et al.)의 미국 특허번호 제6,416,778호는 프로게스틴, 에스트로겐, 안티에스트로겐 및 안티프로게스틴 등의 스테로이드를 비롯한 약물의 국부 전달을 위한 제형, 특히 마이크로- 또는 나노 미립자 제형에서의 미분된 다나졸을 기술한다. 이들 제형은 자궁 내막증, 자궁 내막 박테리아성 감염, 암 및 내분비성 증상의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 치료법들 중 어떤 것도 원하는 만큼 효과적이지 않다. 이에 따라, 외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 천골 인대의 자궁 내막증 결절 또는 선근증 결절 및, 반흔 자궁 내막증 등의 다른 곳의 자궁 내막증 결절을 비롯한, 자궁 내막증의 효과적인 의학적 치료 방법을 발전시킬 필요가 있다. 그러므로, 본원의 목적들 중에서도, 자궁 내막증의 더욱 효과적인 치료 방법 및 그를 위한 조성물을 제공하는 것이 목적인 것이다.
발명의 요약
외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 천골 인대의 자궁 내막증 결절 또는 선근증 결절 및, 반흔 자궁 내막증 등의 다른 곳의 자궁 내막증 결절을 비롯한, 자궁 내막증의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법과 더불어, 프로게스토겐의 효과량이 병소내로 투여된다.
그러므로, 외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 천골 인대의 선근증 결절 및, 반흔 자궁 내막증 등의 자궁 내막증 결절을 비롯한 자궁 내막증은, 프로게스테론의 질경유적, 내시경적 또는 개복술을 비롯한 개방 수술적 투여 를 포함하나 이에 한정되지 않는 병소내 투여에 의해 효과적으로 치료된다. 그를 위한 조성물 또한 제공된다.
또한, 병소내 투여에 의한 외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 천골 인대의 선근증 결절 및, 반흔 자궁 내막증 등의 다른 곳의 자궁 내막증 결절을 비롯한 자궁 내막증의 치료 약제가 제공된다. 약제는 병소내 전달을 위해 제형되며, 활성 성분으로 프로게스토겐을 함유한다. 일반적으로, 약제는 활성 성분의 현탁액, 특히 비-유성 현탁액이다. 다른 제형들 또한 고려된다. 약제는 주입 자리에서의 체류성을 증가시키고 그에 대한 임의의 염증 반응을 최소화하기 위해 제형된다. 제형은 또한 병소내 투입에 의해 유섬유종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 병소내 투여에 의한 외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 천골 인대의 선근증 결절 및, 반흔 자궁 내막증 등의 다른 곳의 자궁 내막증 결절을 비롯한 자궁 내막증의 치료용 약제의 제조에 있어서의 프로게스토겐의 용도가 제공된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원의 전체 개시내용을 통틀어 언급된 모든 특허, 특허출원, 공개된 출원 및 공보, 웹사이트의 게재물 및 다른 공개내용은, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 그 전체로서 참조로 포함된다. 본원의 용어에 다수의 정의가 있는 경우, 본 절에 있는 정의가 우세하다. URL 또는 다른 식별자 또는 주소가 참조로 되어 있는 경우, 그러한 식별자는 변화할 수 있고 인터넷 상에서의 특정 정보가 도입 또는 삭제될 수 있으나, 균등한 정보가 공지되었으며, 예컨대 인터넷 및(또는) 적절한 데이타베이스를 검색하여 쉽게 접근 가능하다는 것이 이해될 것이다. 이들에 대한 참조는 그러한 정보의 유용성 및 공개적인 보급의 증거가 된다.
문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 본 출원 및 청구범위에서 단수는 복수를 포함한다. 그러므로, 하나의 프로게스토겐에 대한 참조는 둘 이상의 프로게스토겐에 대한 참조를 포함하며, 하나의 부형제에 대한 참조는 둘 이상의 부형제에 대한 참조를 포함하는 등이다.
본원에서 사용되는 "자궁 내막증"은 기능하는 자궁 내막 조직이 체내의 자궁 내막이 아닌 위치에, 즉 자궁 공동 바깥에 존재하는, 또는 자궁의 자궁근층 내에 존재하는, 자궁의 임의의 비악성 장애를 뜻한다. 본원의 목적을 위하여, 이에는 병소 내에 자궁근층 조직을 나타내는 선근증/선근종 등의 증상을 포함하기도 한다. 그러므로, 용어 "자궁 내막증"은 자궁 내막 조직이 자궁 공동 밖에 존재하는 것인 머크 매뉴얼 (The Merck Manual)의 "자궁 내막증"의 정의 및, 자궁 내막 조직이 자궁의 자궁근층 내에 존재하는 자궁 천골 결절, 자궁 내막종, 자궁 부속기 유착 및 선근증을 포함한다.
그러므로, 본원에서 사용되는 자궁 내막증은 외부 자궁 내막증 (또는 머크 매뉴얼에 정의된 자궁 내막증), 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 천골 인대의 자궁 내막증 결절 또는 선근증 결절 및, 반흔 자궁 내막증 등의 다른 곳의 자궁 내막증 결절로 일반적으로 지칭되는 증상 및, 기능하는 자궁 내막 조직이 자궁 내막과는 다른 장소에 존재하는 임의의 비악성 장애를 포함한다.
본원에서 사용되는 "자궁 내막증 조직"은 자궁 내막증에서 발견되는 자궁 내막 조직, 즉, 자궁의 내막과는 다른 위치에 존재하는 자궁 내막 조직이다. 자궁근층 조직은 자궁의 근육층 내의 조직을 뜻한다. 이 조직 또한 본원에서 치료되는 병소 내에 발생한다.
본원에서 사용하는 "치료"는 징후의 빈도 및(또는) 격렬도의 감소, 징후 및(또는) 그의 잠재적 원인의 제거, 및 위험의 개선 또는 교정 중 하나 이상을 포함한다. 그러므로, 자궁 내막증의 치료는, 예를 들면 자궁 내막증으로 고통받는 여성에 의해 경험되는 통증의 완화, 및(또는) 자궁 내막증 병소의 퇴화 또는 소멸의 유발을 포함한다.
프로게스토겐의 "효과량"은 상기 정의된 "치료"의 효과를 내기에 충분한 양을 의미한다. 치료는 원하는 치료 효과와 함께 바람직하지 않은 효과 ("부작용")을 수반할 수 있으므로, 처방 및 치료를 수행하는 의사는 적절한 "효과량"의 구성을 결정함에 있어 잠재적인 위험에 대한 잠재적인 이익이 균형을 이루도록 할 것이다. 또한, 자궁 내막증 조직의 양은 여성에 따라 다양하므로, 투여되는 프로게스토겐의 "효과량"은 다양할 수 있다. 그러므로, 정확한 "효과량"을 명시하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 본 발명의 개시 사항으로부터, 숙련된 의사는 임의의 개별적인 경우에 있어서의 적절한 "효과량"을 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "병소내 투여"는 병리학상의 영역 내로의 투여를 의미한다. 투여는 병소로의 주입 및(또는) 자궁 내막종 등의 미리 존재하는 공동 내로의 점적 주입에 의해 이루어진다. 본원에서 제공되는 자궁 내막증의 치료에 관해, 병소내 투여는 자궁 내막증 조직내 또는 그러한 조직에 의해 형성되는 낭종, 예컨대 낭종으로의 주입에 의한 치료를 뜻한다. "병소내 투여"는 또한 자궁 내막증 조직과 근접 위치한 조직 내로 투여하여, 프로게스토겐이 직접 자궁 내막증 조직에 작용하도록 하는 것을 포함하나, 자궁 내막증 조직과 멀리 떨어진 조직으로 투여하여 프로게스토겐이 체순환을 통해 자궁 내막증 조직에 작용하는 것을 포함하지는 않는다. 병소내 투여 또는 전달은 질경유적, 내시경적 또는, 개복술을 포함하나 이에 한정되지 않는 개방 수술적 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 '질경유적'은 질내 전달을 비롯한 질을 통과해 수행되는 약물 전달, 및 질경유적 초음파 검사 (질을 통과하는 초음파 검사)를 비롯한 모든 절차를 뜻한다.
본원에서 사용되는 '대상체'는 치료가 고려되는, 인간을 비롯한 임의의 포유동물, 전형적으로는 암컷 포유동물을 포함한다. 대상체는 환자로 지칭되기도 한다.
본원에서 사용되는 '단일 투여량 투여용으로 (투여를 위해) 제형됨'은 조성물이 희석 등 추가의 변형 없이 직접 투여될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 '조합'은 둘 또는 그 이상의 품목 사이의 임의의 회합을 뜻한다.
본원에서 사용되는 '조성물'은 임의의 혼합물을 뜻한다. 그것은 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성, 비-수성 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
본원에서 사용되는 '유체'는 흐를 수 있는 임의의 조성물을 뜻한다. 그러므로, 유체는 반-고체, 페이스트, 용액, 수성 혼합물, 겔, 로션, 크림 및 다른 이러한 조성물의 형태인 조성물을 포괄한다.
본원에서 사용되는 '키트'는 조합 및(또는) 다른 반응의 용도, 및 그러한 용도를 위한 성분에 대한 지시를 임의로 포함하는 포장된 조합이다.
약제
본 방법에의 사용에 적합한 약제는 프로게스토겐을 활성 성분으로 함유한다. 전형적으로는, 프로게스테론을 유일한 활성 성분으로 함유한다. 약제의 프로게스토겐 함량은 예컨대 병소내 투여에 적합한 약제량 내의 프로게스토겐의 효과량, 예를 들면 1 내지 50% 중량/부피, 예를 들면 5 내지 25, 예컨대 약 5 내지 20%, 예컨대 10% 중량/부피의 프로게스토겐 농도를 제공하는 정도의 것이다. 프로게스토겐은 주입에 의한 병소내 투여에 적합한 입자 크기로 축소될 것이다. 만일 프로게스토겐이 용액 또는 현탁액인 약제로 투여된다면, 프로게스토겐은 바람직하게는 미분되어, 99 중량%가 10 μm 미만의 입자 크기를, 그리고 75 중량%가 5 μm 미만의 입자 크기를 가지도록 미세하게 축소될 것이다. 미분된 입자는 10 μm 초과인 크기를 비롯한 임의의 입자 크기일 수 있고, 최대 100 μm의 입자 크기일 수 있다.
프로게스토겐은, 예를 들면 프로게스테론, 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트 및 노르게스트렐 중 하나 이상일 수 있다. 병소 당 전형적으로 투여되는 프로게스토겐의 양은 프로게스테론 0.2 내지 5 g, 예컨대 프로게스테론 1 내지 2 g과 활성 면에서 동등한 양이다.
적합한 부형제는 잘 공지되어 있고, 수성 (또는 수-혼화성) 및 비수성 용매를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 전형적인 비수성 용액 약제는 용매를 혼합하고, 남은 부형제 및 프로게스토겐을 용매 혼합물 내에 용해하고, 멸균한 뒤 생성 용액을 여과하고, 멸균 용기에 충전하여 제조된다.
프로게스테론 등의, 존재하는 프로게스토겐의 주입 가능 제제는 유성이며, 생식로 조직 내로 주입될 수 없다. 본원에 제공되는 제형은 유성이 아니어서, 유성 제제와 관련된 염증 과정을 피할 수 있다. 또한, 국소 조직 약물 농도를 증가하는 미소입자의 현탁액을 함유하는 제형도 포함된다.
약제를 위한 용매는 물, C2 -6 알칸올, 디올 및 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 부형제는, 알칸올, 디올 및 상기 언급된 폴리올을 포함할 수 있는 용해도 증강제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트 산/염 조합 등의 완충제; 사차 암모늄염, 옥톡신올 등의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸화 소르비탄 에스테르 및 다른 음이온성, 비이온성 및 양이온성 계면활성제 등의 습윤제 (계면활성제); 에데테이트 디소듐 및 다른 에데테이트염 등의 킬레이트화제; 아스코르브산 및 그의 염 및 에스테르, BHA, BHT, 술피트 및 비술피트염, 토코페롤 및 그의 에스테르 등의 산화방지제; 클로로부탄올, 파라벤 및 그의 염, 및 에스테르, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 등이나 이에 한정되지 않는 항균제; 전해질, 염화나트륨 등의 전해질, 및 단당류 및 다당류, 예를 들면 덱스트로스 등의 강장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
수성 약제를 비롯한 약제는 또한, 친수 콜로이드, 예를 들면 덱스트란, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 및 이온성 친수 콜로이드, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스 등의 점도 증가제 및 현탁제를 함유할 수 있다. 비수성 약제는 프로게스토겐을 완전히 용해할 수 있으나, 만일 그렇지 못하다면, 그것 또한 점도 증가제 및 현탁제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제 및 그들의 제형에 대한 추가의 견본은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, A. Gennaro, ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, USA] 등의 표준 제약학적 참조 문헌을 참조한다).
예를 들면 수성 현탁액 등의 전형적인 현탁 약제는 용매를 혼합하고, 남은 부형제를 용매 혼합물 내에 용해하고, 생성 용액을 멸균하고 (예컨대 멸균 여과에 의해), 이미-멸균된 프로게스토겐을 첨가하고, 생성 현탁액을 균일하게 분쇄 및(또는) 혼합하고, 현탁액을 멸균하고 (예컨대 가열 또는 여과에 의해), 필요하다면 여과하고, 전형적으로 1 내지 10 mL 부피의 멸균 용기에 충전하여 제조된다. 약제는 직접 (단일 투여량) 투여용으로 제형되거나, 투여 전에 캐리어 내에서 희석용으로 제형될 수 있다.
병소내 투여에 적합한 약제를 함유하는 임의의 프로게스토겐이 본원 발명에 사용될 수 있으나, 특별한 약제 또한 본원에서 제공된다. 이러한 약제는 현탁액, 전형적으로는 미분된 현탁액으로 제형되며, 여기서 전달되는 프로게스토겐의 농도는 농도 1 내지 50% 중량/부피로의 병소로의 투여량 당 프로게스테론 약 0.2 내지 5 g, 예컨대 프로게스테론 1 내지 2 g이다. 본원에서 제공되는 예시적인 현탁 약제가 하기 실시예 1에 기술되어 있다.
약제는 포장재, 자궁 내막증의 치료를 위한 병소내 투여용 단일 투여량 투여를 위해 제형된 본 발명의 약제, 및 상기 약제가 병소내 투여에 의한 자궁 내막증을 치료하기 위한 것임을 명시하는 표지를 함유하는 제조품 형태로 포장될 수 있다.
약제와 하나 이상의 바늘의 조합이 제공된다. 또한 본원의 방법의 실행을 위한 키트가 제공된다. 키트는 단일 투여량 투여를 위한 충분한 약제 조성물을 수반하는 하나 이상의 용기, 예컨대 밀봉된 바이알 및, 자궁 내막증 치료용 병소내 주입에 적합한 하나 이상의 바늘, 예컨대 20 게이지 바늘을 함유한다. 제형은 예를 들면 앰퓰 또는 바이알 등의 용기 내에 제공될 수 있다. 키트는 별도의 주사기 및 바늘을 함유하거나, 미리 장전될 수 있다. 키트는 또한 다른 매개 변수들 및 병소의 크기에 따라, 필요한 만큼의 제형의 희석을 위한 멸균수를 함유할 수 있다.
치료 방법
본원에서 제공되는 자궁 내막증의 치료 방법은, 약제로 제형되는, 특히 비-유성 제형의 프로게스토겐의 병소내 투여를 사용한다. 투여는 자궁 내막증 조직 내로 또는 그러한 조직에 의해 형성된 낭종 내로의 주입, 또는 자궁 내막증 조직을 직접 둘러싼, 프로게스토겐이 직접 자궁 내막증 조직에 작용할 정도로 근접 위치한 조직 내로의 주입에 의한다.
전형적으로, 조직은 예를 들면 복강경 또는 초음파에 의해 시각화되며, 프로게스토겐은 예를 들면 초음파 인도에 의한 직접 시각화 또는 다른 임의의 적합한 방법에 의해 병소내 (낭종내) 주입을 통해 투여된다. 병소/낭종 당 약 1 내지 2 그램의 프로게스트론에 대해 발현되는 적합한 프로게스트로겐의 양이 적용될 수 있다. 일반적으로 정확한 양은 각 경우마다 결정되는데, 이는 자궁 내막증 조직 종괴의 크기, 투여 방식 및 치료의 수 및 치료 사이의 시간적 간격 등의 매개변수에 의존적이다. 다른 프로게스트로겐에 있어서, 그 양은 프로게스트론의 양과 동등하여야 하며, 이는 필요하다면 시험관 내 및(또는) 생체 내에서 분석될 수 있다. 프로게스트론은 다른 나라들에서 적용 가능하도록, USP/NF/BP/IP 등의 다른 약전에 따라 분석될 수 있다.
전달
언급되었듯이, 본원의 방법은 병소 내로의 약제의 병소내 전달을 사용한다. 병소내 전달은 예를 들면 질경유적, 내시경적 또는 개복술을 비롯한 개방 수술적 투여를 포함한다. 전달은 예를 들면 바늘 또는 주입용 바늘-유사 장치, 또는 질경유적, 내시경적 또는 개복술을 비롯한 개방 수술적 투여 등에 의해 병소 내로 전달될 수 있는 유사한 주입가능 또는 주사기-유사 장치를 통하여 이루어질 수 있다.
본 발명을 수행함에 있어, 전달은 병소 내용물의 흡인과 결합될 수 있다. 예를 들면, 전달은 질내 및 질경유적 전달을 포함한다. 질내/질경유적 전달에 있어, 초음파 탐침이 질로부터 자궁 내막종 및 자궁 천골 결절 등의 병소 내로 바늘을 인도 전달하는 데 사용될 수 있다. 초음파 인도 하에 바늘 끝이 병소 내에 위치되고, 필요하다면 병소의 내용물이 흡인되며, 제형이 병소 내로 주입된다.
전달 시스템
예시적인 전달 시스템에서, 17 내지 20 게이지 바늘이 약물의 주입에 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 질경유적, 내시경적 또는 개복술을 비롯한 개방 수술적 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는 병소내 전달에 사용될 수 있다. 자궁 내막종의 치료를 위해, 초음파 인도 하에 17 또는 18 게이지 바늘이 병소의 두터운 내용물의 흡인 및 제형의 전달에 사용된다. 사용되는 바늘의 길이는 병소의 깊이에 의존한다. 약물을 재장전할 필요를 미연에 방지하는 미리 장전된 주사기 및 다른 투여 시스템이 사용될 수 있다.
하기 실시예는 예시적 목적만으로 포함될 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아니다.
실시예 1
프로게스테론을 포함하는 현탁 약제의 제조
무균 조건 및 약 22 ℃ 하에서, 폴리에틸렌 글리콜 400 (100 ml)을 교반하면서 물에 용해하였다. 생성 용액에, 교반하면서 순서대로, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 10 g, 메틸 파라벤 0.1 g, 프로필 파라벤 0.1 g, 및 폴리소르베이트 80 (트윈 (Tween) 80) 1 ml을 첨가하였다. 미분된 프로게스테론 (40 g; 멸균)을 첨가하고, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 현탁액을 오토클레이브 내에서 멸균하고, 균일한 현탁을 보장하기 위해 여과하고, 분취액을 바이알에 충전하고 무균 조건에서 밀봉하였다. 최종 제형은 100 mg/mL의 프로게스테론을 함유하며, pH 4 내지 7.5 및 점도 53 내지 60 cP를 갖는 백색 현탁액이며, 표준 17 내지 20 게이지 바늘을 통해 쉽게 주입할 수 있었다. 현탁액은 균일했으며 보관시 침전 없이 안정하였다.
실시예 2
양쪽 난소의 자궁 내막종 재발, 불임 및 격렬한 골반 통증을 나타낸, 자궁 내막증 4기로 판명되며 2차례의 골반 수술 전력이 있는 젊은 여성
격렬한 골반 통증, 월경 불순 및 3년의 지속적인 불임을 호소하는 28세 여성을 관찰하였다. 환자는 유사한 증상의 관리를 위해 1년 전에 복강경 절차를 받았었다. 자궁 내막증 4기, 5 내지 6 cm의 양쪽 난소의 자궁 내막종, 제거된 POD, 난관 주위 및 부난관 유착을 주목하여 그 당시 치료하였다. 병소의 존속 때문에, 환자는 1 일당 다나졸 800 mg을 4개월간 경구 복용하였다. 그 후 골반 재건 수술을 복강경 6개월 후에 실시하였다. 개복술, 양쪽 난소 낭종 절제 및 자궁 부속기 박리술을 수행하였다. 환자는 여러 주기의 배란 유도 및 불임 관리 및 수술을 하였으나, 성공하지 못하였다.
환자의 징후가 재발하였다. 신체 검사 및 초음파 평가로, 재발한 자궁 내막증 낭종의 존재를 확인하였으며, 오른쪽 난소는 4 cm, 왼쪽 난소는 5 cm 였다.
초음파 인도 하에, 낭종을 18 게이지 바늘로 흡인하였다. 초콜렛색 유체 25 cc가 흡인되었다. 식염수 세척 후 실시예 1의 현탁액 내의 프로게스테론 2 g을 각 낭종에 점적 주입하였다. 환자를 통증 척도 (시각적 상사), 직접 질문 및 초음파 검사를 통해 정기적으로 관찰하였다. 12주의 마지막에, 양쪽 난소가 초음파 검사 결과 정상이었고 환자는 고통을 느끼지 않았다. 환자는 2주기의 과잉 배란 및 IUI를 겪었다. 환자는 두번째 치료 주기에서 임신하였고 임신 상태가 계속되었다.
실시예 3
자궁 내막증 및 자궁 천골 선근종 결절 4기 징후의 41세 환자
41세의 출산 경험이 없는 여성 환자가 수년 전에 자궁 내막증 진단을 받았다. 환자는 1990년에 자궁 내막증 4기 진단을 받았을 때 개복 수술을 받았다. 그 당시 골반 재건 수술을 수행하였다. 그 뒤 환자는 경구 피임약, 다나졸 및 저장성 GNRH 유사체를 이용한 치료의 반복적 시도를 겪었다. 환자는 또한 실패한 IVF 시도를 받기도 하였다. 환자의 삶의 질이 격렬한 골반 및 직장 통증에 의해 교란되어, 환자는 자궁 적출 수술을 요청하였다.
신체 검사 및 초음파 평가로, 환자가 오른쪽 난소에 자궁 내막종, 자궁의 고정, 민감한 왼쪽 난소 및 자궁 천골 선근종 결절을 가지고 있음을 알게 되었다. 자궁 내막종의 초음파 인도 질경유적 흡입을 수행하였다. 실시예 1의 현탁액 내의 프로게스테론 2 그램을 자궁 내막종에 점적 주입하고, 선근종 결절에 주입하였다. 10일 내에 환자는 골반 통증의 개선을 보고하였다. 그 뒤 15개월 동안 내원을 통한 사후 점검을 하였으나, 징후의 재발은 일어나지 않았다. 환자의 월경 불순, 성 교통 및 골반 통증과 관련된 삶의 질이 상당히 개선되었으며, 환자는 더 이상의 침입성 수술을 필요로 하지 않았다.
실시예 4
난소, 방광 및 반흔 자궁 내막증을 가진 37세 환자
출산 경험이 있는 37세 여성 환자가 조산 문제로 1987년에 작은 부분의 제왕 절개 수술을 받았다. 환자는 1995년에 반흔 내에 종괴 병소를 나타내었다. 병소는 제거되었고, 반흔 자궁 내막증으로 판명되었다. 그 후 2000년에 환자에게 만성 골반 통증 및 배뇨 징후가 발전되었다. 신체 검사, 초음파 평가 및 방광경 검사로 오른쪽 난소에 자궁 내막종, 및 반흔과 가까운 방광벽에 자궁 내막증 결절이 있음을 알아내었다.
자궁 내막종을 흡입하고, 낭종 내에 프로게스테론 1 g을 점적 주입하였다. 방광경 검사를 수행하고, 방광내 각 결절에 프로게스테론 1 g을 점적 주입하였다.
12개월에 걸친 사후 점검 결과 환자에게는 더 이상의 징후가 없는 상태였다. 골반 통증 및 배뇨 징후와 관련된 삶의 질은 양호해졌다. 주요 골반 수술, 즉 완전한 복부 자궁 적출, 양측 난관 난소 적출, 방광벽 절제 및 재건을 회피하게 되었다.
실시예 5
자궁 내막종 , 자궁 선근증 및 골반 통증을 가진 폐경기의 43세 여성 환자
2001년 9월, 출산 경험이 있는 43세 여성 환자가 격렬한 골반 통증, 왼쪽 하복부 통증 및 격렬한 월경 불순을 호소하였다. 통증은 정기적인 진통제 및 진경제 에 의해 완화되지 않았다. 검사 및 초음파 검사로, 자궁 선근증 및 왼쪽 난소의 자궁 내막종을 알아내었다. 환자에게 완전한 복부 자궁 적출을 상담하였으나, 환자는 보존적 관리를 원하였고, 수술 및 난소를 잃을 가능성을 피할 것을 원하였다.
자궁 내막종의 질경유적 흡입을 수행하였고, 실시예 1의 현탁액 내의 프로게스테론 2 g을 공동 내에 점적 주입하였다. 그 후 질내 미분된 프로게스테론을 8주간 주입하였다. 환자는 난소를 유지하였으며, 거의 2년 동안 징후를 나타내지 않았다.
당업자에게는 본 발명의 변형이 자명할 것이므로, 본 발명은 첨부되는 청구항의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (37)

  1. 프로게스토겐의 병소내 투여를 포함하는 자궁 내막증의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론, 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트 및 노르게스트렐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐이 비-유성 현탁액으로 투여되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 프로게스토겐이 미분된 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 병소 당 투여되는 프로게스토겐의 양이 프로게스테론 0.2 내지 5 g과 활성 면에서 동등한 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐이 약제 내에 유일한 활성 성분으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁 내막증이 외부 자궁 내막증, 자궁 내막종, 선근증, 선근종, 자궁 인대의 선근증 결절, 및(또는) 자궁 인대와는 다른 자궁 내막증 결절인 것인 방법.
  9. 병소내 투여에 의한 자궁 내막증의 치료용 약제의 제조를 위한 프로게스토겐의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론, 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트 및 노르게스트렐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론인 것인 용도.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 프로게스토겐을 함유하는 현탁액인 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 프로게스토겐이 미분된 것인 용도.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 병소 당 투여되는 프로게스토겐 의 양이 프로게스테론 0.2 내지 5 g과 활성 면에서 동등한 것인 용도.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 프로게스토겐을 유일한 활성 성분으로 포함하는 것인 용도.
  16. 자궁 내막증의 치료를 위한, 병소내 투여용 비-유성 현탁액으로 제형되는 프로게스토겐을 활성 성분으로서 포함하는, 병소내 투여에 의한 자궁 내막증 치료용 약제.
  17. 제16항에 있어서, 단일 투여량 투여용으로 제형된 것인 약제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론, 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론, 노르에티스테론, 노르게스티메이트 및 노르게스트렐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제.
  19. 제18항에 있어서, 프로게스토겐이 프로게스테론인 것인 약제.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐이 미분된 것인 약제.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐의 농도가 제형의 1 내지 50% 중량/부피인 것인 약제.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐이 유일한 활성 성분인 것인 약제.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제; 및
    바늘
    을 포함하는 조합.
  24. 제23항에 있어서, 바늘이 17 내지 20 게이지 바늘인 것인 조합.
  25. 제23항 또는 제24항의 조합 및, 임의로 약제의 병소내 투여 지시를 포함하는 키트.
  26. 제25항에 있어서, 약제가 단일 투여량 투여를 위한 밀봉된 용기 내에 존재하는 것인 키트.
  27. 포장재, 자궁 내막증의 치료를 위한 병소내 투여용 단일 투여량 투여를 위해 제형된 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제, 및 상기 약제가 병소내 투여에 의한 자궁 내막증을 치료하기 위한 것임을 명시하는 표지를 포함하는 제조품.
  28. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 병소내 전달이 질내 또는 질경유적 전달을 통해 이루어지는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제8항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약제의 전달 이전에 병소의 내용물이 흡인되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제8항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 전달이 직접 시각화 또는 초음파를 통한 시각화에 의해 인도되는 것인 방법.
  31. 병소내 투여에 의해 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제를 유섬유종에 투여하는 단계를 포함하는, 유섬유종의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 병소내 전달이 질경유적으로 이루어지는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 전달이 내시경적으로, 또는 개방 수술적 투여를 통해 이루어지는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 투여가 개복술을 통한 것인 방법.
  35. 제9항에 있어서, 병소내 투여가 질경유적으로 이루어지는 것인 용도.
  36. 제9항에 있어서, 전달이 내시경적으로, 또는 개방 수술적 투여를 통해 이루어지는 것인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 투여가 개복술을 통한 것인 용도.
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