RO120607B1

RO120607B1 - Utilizare a progesteronului, pentru tratarea sau reducerea ischemiei miocardice

Info

Publication number: RO120607B1
Application number: RO99-00508A
Authority: RO
Inventors: Howard Levine; William Bologna
Original assignee: Columbia Laboratories, Inc.
Priority date: 1996-11-04
Filing date: 1997-11-04
Publication date: 2006-05-30
Also published as: KR20000053056A; US5985861A; AU715740B2; EP0956023A1; CN100341512C; DK0956023T3; PT956023E; CA2270565C; AR009407A1; ZA979862B; US6054447A; AU715740C; BR9710918A; HUP9904045A2; ES2262196T3; DE69735598D1; NO324278B1; KR100434623B1; GEP20022630B; IL127455A

Abstract

Invenţia se referă la fabricarea unui medicament pentru tratarea sau reducerea ischemiei, prin administrarea de progesteron într-o cantitate eficientă. Această invenţie se aplică la femei, progesteronul administrându-se într-o compoziţie care mai cuprinde un polimer reticulat al acidului policarboxilic.

Description

Invenția se referă la utilizarea progesteronului în scopul tratării sau reducerii ischemiei sau a incidenței unor evenimente cardiovasculare nedorite.

Ischemia este o descreștere în aportul de sânge spre un organ, un țesut sau o porțiune a corpului prin constricția sau obstrucția vaselor de sânge. Ischemia este adesea legată de boala arterei coronariene, de evenimente cardiovasculare, angină, dureri de cap sau alte simptome vasculare.

Ischemia miocardică este o problemă deosebit de frecventă la femeile ajunse la menopauză. Estradiolul 17/5 (E2) are proprietăți antiischemice și a fost sugerat a fi folosit pentru prevenirea bolii arterei coronariene la femeile aflate la menopauză. Totuși, o mare proporție din femeile la menopauză necesită terapie suplimentară cu progestine, care includ progesteronul, și cu progestine sintetice, pentru a reduce posibilitatea apariției malignității uterine. Progestinele sintetice, spre deosebire de progesteron, pot fi în mod normal administrate eficient pe cale orală și astfel ele au reprezentat o cale predominantă de tratament în comparație cu însuși progesteronul, care are o activitate minimă atunci când.este administrat oral. O problemă majoră la tratamentul secundar cu folosirea progestinelor sintetice este, totuși, aceea că acestea, ca de exemplu, acetatul de medroxiprogesteron (MPA), tind să anuleze parțial sau total efectele benefice ale estrogenului asupra ischemiei miocardului.

Folosirea progestinelor la femeile cu probleme cardiovasculare a fost adesea evitată ca urmare a efectelor negative asociate cu aceste medicamente. M.P.A. este unul din cele mai prescrise și testate progestine în terapia înlocuirii hormonilor.

Folosirea unei progestine în terapia de înlocuire hormonală, care în realitate mai mult suplimentează decât se interferează în mod negativ cu terapia de înlocuire cu estrogen la femei cu ischemie, este, de aceea, de mare inters. Spre deosebire de progestinele sintetice, administrarea progesteronului însuși asigură un beneficiu neașteptat.

Terapia de înlocuire cu estrogen (ERT) la femeile aflate în perioada de menopauză inhibă dezvoltarea aterosclerozei și reduce frecvența evenimetelor cardiovasculare. în același timp, însă terapia ERT prelungită și neatenuată prezintă potențialul unor efecte hiperplastice sau chiar carcinomatoase. Progestinele au fost folosite mult timp pentru protecția membranei interioare uterine de aceste efecte nocive ale terapiei ERT. Totuși, progestinele sintetice sunt binecunoscute a acționa ca agenți vasoconstructivi care reduc efectele cardioprotectoare ale terapiei ERT la femeile aflate la menopauză. Aceasta este o preocupare principală în legătură cu administrarea progestinei. A se vedea: Sarrel, P. M., Menopause: The Journal of the North American Menopause Society, 2(4):187-90 (1995) (Poate cea mai sigură cale de a câștiga din beneficiile terapiei ERT este utilizarea unei progestine nesistematice care acționează numai în căptușeala uterină); Sullivan, J. M. și alții, Menopause: The Journal of the North American Menopause Society 2(4):193-99 (1995).

MPA s-a dovedit a diminua efectul benefic al estrogenilor cabalini conjugați asupra mobilității vaselor la ateroscleroză coronariană indusă prin dietă la maimuțe. WiIliams.J. K. și alții, Journal of the American College of Cardiology, 24(7):1757-61 (1994).

Problema, pe care o rezolvă invenția, este folosirea unui compus cunoscut în obținerea unui medicament util tratamentului sau reducerii ischemiei miocardice.

Prezenta invenție cuprinde administrarea progesteronului pentru tratarea sau reducerea ischemiei sau a incidenței evenimentelor cardiovasculare sau pentru tratarea bolii arterei caronariene.

Avantajul invenției este obținerea unui tratament cu rezultate superioare.

Spre deosebire de progestinele sintetice, progesteronul s-a dovedit a reduce ischemia. Astfel, de exemplu, progesteronul, și nu progestinele sintetice, poate fi folosit în terapia de înlocuire cu hormoni, având efecte pozitive și nu efecte negative la tratarea ischemiei.

RO 120607 Β1

Folosirea progesteronului conform prezentei invenții este deosebit de utilă, de exem- 1 piu, la pacientele supuse terapiei de înlocuire cu estrogen. Terapia de înlocuire cu estrogen la pacientele la menopauză, cu boală a arterei coronariene este adesea însoțită de adminis- 3 trarea suplimentară a progestinelor, pentru a contracara orice tendință indusă de estrogen de a promova malignitate uterină. Totuși, progestinele sintetice, care sunt în mod normal 5 efective când sunt administrate oral (spre deosebire de progesteron), tind cel puțin parțial să reducă efectele benefice, demonstrate de terapia cu estrogen asupra ischemiei miocar- 7 dice cronice. Ca urmare, folosirea progestinelor la femeile cu probleme vasculare a fost adesea evitată. 9

Totuși, progesteronul a demonstrat acum că menține sau reduce mai mult decât crește ischemia. De exemplu, în combinație cu terapia cu estrogen, progesteronul a demon- 11 strat că reduce în continuare ischemia miocardică.

Un exemplu specific, detaliat mai jos, ilustrează un studiu recent de administrare a 13 progesteronului la femei la menopauză, supuse terapiei cu estrogen, la tratamentul ischemiei miocardice induse la efort. Progesteronul a redus ischemia mai puțin decât tratamentul 15 efectuat numai cu estrogen.

Așa cum este evident specialiștilor în domeniu, modul de administrare ca și populația 17 țintă pentru tratament pot fi ușor variate, pentru a obține rezultate pozitive într-un spectru destul de larg. De aceea nu există indicii că modul de administrare sau tipul subiecților 19 supuși tratamentului ar putea afecta eficiența finală a progesteronului folosit pentru tratarea sau reducerea ischemiei. Diversele căi de administrare, precum și dozarea specifică pot fi 21 evaluate ca un element de rutină, prin studii privind limitele tradiționale de doză, pentru a identifica regiunile corespunzătoare pentru anumiți pacienți sau categorii de populație. 23

Rețeta de dozare specifică a medicamentului, aleasă și folosită în exemplul de mai jos, cuprinde un produs farmaceutic pe bază de polimer cu acid carboxilic reticulat, descris 25 în general în brevetul US 4615697, acordat lui Robinson (menționat în continuare ca brevetul 697), amintit aici în calitate de referință. O astfel de rețetă poate fi preferată, cu proges- 27 teron pentru administrare pe suprafețe mucoase, în special, într-o cavitate a corpului, așa cum se descrie în brevetul US 5543150, acordat lui Bologna și Levine (menționat în conți- 29 nuare ca brevetul 150), citat ca referință.

în general, cel puțin 8% din monomerii polimerului dintr-o astfel de rețetă trebuie 31 să conțină cel puțin o funcționalitate carboxilică. Agentul de reticulare trebuie să fie prezent într-o asemenea cantitate pentru a crea destulă bioaderență, astfel încât sistemul să rămână 33 atașat de suprafețele epiteliale de țintă un timp suficient, pentru a avea loc dozarea dorită.

Pentru administrarea vaginală, precum în exemplul de mai jos, în mod preferabil, pro- 35 dusul farmaceutic rămâne atașat suprafeței epiteliale cel puțin circa 24 la 48 h. Astfel de rezultate pot fi măsurate clinic la perioade diferite de timp, prin probe experimentale din 37 curbura vaginală asupra reducerii pH-ului ca urmare a prezenței continue a polimerului. Acest nivel de bioadeziune se atinge, de regulă, atunci când agentul de reticulare este pre- 39 zent într-un procent în greutate de circa 0,1 la 6,0 față de polimer, de preferință, circa 1,0 la 2,0, atât timp când se produce efectul de bioaderență. Această bioaderență se poate măsura 41 cu tensiometre de suprafață disponibile comercial, folosite pentru a măsura rezistența aderenței. 43

Conform brevetului 150, formularea polimerului poate fi ajustată pentru a controla gradul de eliberare a progesteronului, de exemplu, prin variația cantității de agent de 45 reticulare în polimer. Agenții de reticulare adecvați includ divinilglicolul, divinilbenzenul, N,Ndialilacrilamida, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadiena, 2,5-dimetil-1,5-hexadiena și alți agenți 47 asemănători.

RO 120607 Β1

Un polimer preferat pentru utilizarea într-o astfel de formulare este Policarbofilul, U.S.P., disponibil comercial de la firma B. F. Goodrich Speciality Polymers din Cleveland, (OH) sub numele comercial NOVEON®-AA1. Publicația United States Pharmacopeia, ediția 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville Maryland - la pag. 1240-1241, indică faptul că policarbofilul este un acid poliacrilic, reticulat cu divinii glicol.

Alți polimeri bioaderenți utili, ce pot fi utilizați într-un astfel de sistem de creare a compusului farmaceutic, sunt menționați în brevetul 697. De exemplu, aceștia includ polimeri poliacrilici reticulați cu, de exemplu, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadiena și polimeri ai acidului polimetacrilic reticulați cu, de exemplu, divinilbenzen.

De regulă, acești polimeri nu se folosesc în forma lor de sare, întrucât aceasta ar reduce capacitatea lor bioadezivă. Astfel de polimeri bioadezivi pot fi preparați prin tehnici convenționale de polimerizare cu radical liber, folosind inițiatori precum peroxid de benzoil, azobisizobutironitril și altele asemănătoare. Exemple de preparări ale unor bioadezivi utili sunt menționate în brevetul 697.

în plus, adezivii specificați în brevetul 697 pot fi amestecați cu polimerul reticulat în rețeta respectivă, pentru obținerea unei eficacități maxime sau dorite a sistemului de livrare sau pentru confortul pacientului. Astfel de aditivi includ, de exemplu, lubrifianți, agenți de plastifiere, conservanți, formatori de gel, lianți, vehiculanți, agenți de colorare, agenți de control al gustului și/sau mirosului, umectanți, agenți de control al viscozității, agenți de ajustare a pH-ului și agenții asemănători.

COL-1620, preparatul specific utilizat în exemplul de mai jos, constă din următoarele:

Inqredient	Cantitate (%)
Progesteron	8,00
Acid sorbic	0, 08
Carbomer 934P	1,00
Policarbofil	2,00
Glicerină	12, 90
Ulei mineral	4,20
Glicerină din ulei de palmier hidrogenat	1,00
Apă purificată	(restul)

Acidul sorbic este un conservant care poate fi substituit de oricare alt conservant aprobat precum acidul benzoic sau acidul propionic.

Carbomer 934P este un agent de formare a gelului care poate fi substituit de către oricare alți formatori de gel, fără a se limita la Carbomer 974, Carbomer 980, metilceluloză sau propilceluloză.

Glicerina este un umectant; umectanții alternativi includ, de exemplu, propilenglicolul sau dipropilenglicolul.

Uleiul mineral și glicerina de ulei de palmier hidrogenată sunt agenți lubrifianți; alternativele includ, spre exemplu, orice ulei mineral sau ulei vegetal, cum arfi ulei de canola, ulei de palmier sau ulei mineral ușor.

Prepararea rețetei implică hidratarea polimerilor, amestecarea separată a ingredienților solubili în apă (faza de polimeri) și a ingredienților solubili în ulei (faza de ulei), încălzirea și amestecarea celor două faze și omogenizarea amestecului. Toate ingredientele din produsul COL-1620 sunt binecunoscute și ușor disponibile la furnizorii cunoscuți din industria respectivă.

Faza de polimer poate fi, în general, preparată prin dizolvarea acidului sorbic în apă purificată (împreună cu un volum în exces de circa 3% din volumul de apă stabilit pentru a

RO 120607 Β1 compensa pierderile prin evaporare), de preferință, la 75...78“C. Soluția se răcește, în gene- 1 ral, la temperatura camerei și se adaugă policarbofilul și produsul Carbomer934P. Polimerii sunt hidratați printr-o amestecare de câteva ore, în general, circa 2...3 h, până se obține un 3 amestec de polimer uniform, stabil, fără fragmente de material cu aspect de gel. Atunci când polimerii sunt complet hidratați, se adaugă progesteronul prin amestecare până la obținerea 5 unei suspensii omogene.

Faza de ulei poate fi, în general, preparată prin topirea împreună a gliceridei de ulei 7 de palmier hidrogenat și a uleiului mineral. Amestecul se răcește la circa 60°C, în timp ce faza de polimer se încălzește aproximativ la aceeași temperatură. 9

Faza de ulei se adaugă apoi la faza de polimer, amestecându-se complet, pentru a produce un compus alb, uniform, cu aspect de cremă, având în general un pH cu valoarea 11 de circa 3. Când amestecul se răcește, el este dezaerat. Produsul rezultat este aseptic, datorită naturii preparatului ca și a pH-ului și prezenței conservanților. 13

Este evidentă pentru specialiști posibilitatea de a varia compoziția din rețetă, pentru a modifica anumite proprietăți ale rețetei. De exemplu, concentrația polimerului bioadeziv 15 poate fi modificată pentru a conferi o capacitate mai mare sau mai mică de bioaderență. Viscozitatea gelului poate fi modificată prin variația pH-ului sau prin schimbarea concentrației 17 de polimer sau a formatorului de gel. Concentrațiile relative ale uleiurilor față de apă pot fi variate pentru a modula gradul de eliberare a progesteronului din sistemul de administrare 19 a medicamentului. De asemenea, poate fi variat pH-ul după necesități sau în funcție de modificările gradului de eliberare sau de bioaderență al rețetei. 21

Se dă, mai jos, un exemplu de realizare a invenției.

într-un studiu recent, o femeie la menopauză, suferindă de angină pectorală, este 23 supusă unui tratament efectuat de două ori pe săptămână, cu un complex Estradiol 17β: Estradiol -1 mg pe zi, oral, timp de 18 zile, și apoi Estradiol - 2 mg pe zi, oral, pe toată durata 25 efectuării studiului. La ziua nr. 29, pacientele au primit conform unei liste întâmplătoare: fie (1) COL-1620 preparat conform rețetei de mai sus, prin aplicare vaginală de progesteron la 27 o doză de 90 mg la fiecare aplicație, pentru administrarea în fiecare altă zi, timp de 12 zile consecutive (6 aplicări), împreună cu tablete de acetat de medroxiprogesteron de 5 mg, de 29 acomodare, pentru a fi luate de 2 ori pe zi (în total 24 de tablete); sau (2) tablete de acetat de medroxiprogesteron de 5 mg, pentru a fi luate de două ori pe zi (24 tablete în total), 31 împreună cu o aplicație vaginală de acomodare de progesteron, administrat în fiecare zi, timp de 12 zile consecutive (6 aplicări). Fiecare din cele două grupe de paciente au primit 33 apoi un set de tratament alternativ -16 zile cu Estradiol 2 mg pe zi, oral, fără progestină, urmat de 12 zile atât cu Estradiol, cât și cu progesteron/MPA, împreună cu produsele de aco- 35 modare respective, pe care nu le-au primit în prima parte a efectuării studiului.

Subiecții au fost femei cu vârste între 45 și 70 de ani, după menopauză, cu vagine 37 intacte. Femeile sufereau de angină pectorală, confirmată printr-un test de exercițiu pozitiv, folosind procedura standard Bruce, cu o modificare+înainte de începerea activității, conform 39 protocolului, pacientele s-au plimbat timp de 3 min, la o viteză de 1,7 mile pe oră (circa 2,7 km/h). Pacientele cu angină instabilă au fost excluse sau retrase din studiu. 41

Toate pacientele au repetat testarea de exercițiu în zilele 28 (primul segment numai cu estrogen), 35 (estrogen plus progesteron sau MPA), 56 (al doilea segment numai cu 43 estrogen) și 63 (estrogen și MPA sau progesteron). Testarea de exercițiu s-a făcut cam la aceeași oră din zi, folosind protocolul Bruce menționat mai sus. Alți nitrați, în afară de nitrogli- 45 cerina sublinguală au fost retrași cu o zi înaintea studiului; agenții de blocare cu calciu a canalului și β-adrenergici au fost retrași cu 4 și, respectiv, 5 zile înainte. între folosirea sub- 47 linguală a nitroglicerinei și fiecare test de exercițiu a existat o durată de cel puțin 6 h.

RO 120607 Β1

S-a efectuat o electrocardiogramă cu 12 electrozi în repaus, în fiecare minut, în timpul exercițiului, la apariția segmentului de depresiune ST de 1 mm, la intensitatea maximă a exercițiului și în fiecare minut al recuperării.

S-au monitorizat continuu traseele V2, V5 și II, obținându-se o electrocardiogramă completă cu 12 electrozi, la sfârșitul fiecărei faze, la apariția segmentului de depresiune ST de 1 mm și la punctul maxim al exercițiului.

S-a măsurat presiunea sistolică și diastolică în repaus și s-a monitorizat la fiecare 3 min, în timpul exercițiului și recuperării.

Răspunsul pozitiv pe electrocardiogramă este definit ca având un segment de depresie ST cel puțin 1 mm, apărut la 60 ms după punctul J, care se produce cel puțin în 6 complexe consecutive. De altfel, pacienta a fost determinată să aibă un răspuns negativ în acel interval de testare. Exercițiul s-a încheiat în punctul de extenuare fizică, cu o depresiune a segmentului ST mai mare de 3 mm, angină severă, dispnee severă, aritmie complexă sau un declin al presiunii sistolice a sângelui mai mare de 20 mm Hg. S-au înregistrat; timpul total al exercițiului, timpul până la ischemia miocardică, durata modificărilor ischemice în EKG, ritmul cardiac, presiunea sângelui la apariția depresiunii de 1 mm pe segmentul ST, depresiunea maximă ST și timpul de dezvoltare a anginei în timpul exercițiului.

Segmentul ST la 60 ms după punctul J s-a evaluat după semnalul de medie, folosind un sistem asistat de calculator, în toate cele 12 trasee. Traseul, ce ilustrează cea mai mare scădere de presiune în segmentul ST în exercițiul de pretratament, s-a selectat pentru analiză.

Pacientele care au avut o reacție adversă severă, au fost imediat retrase din studiu. Ca urmare, din cele 18 paciente care trebuiau să intre în faza de tratament a studiului, 2 au fost retrase datorită anginei instabile în timpul fazei cu MPA (acetat de medroxiprogesteron). O altă pacientă, nr. 22, a manifestat angină instabilă în timpul fazei cu MPA, dar aceasta a intervenit în ultimul interval al studiului pentru pacientă, iar manifestarea s-a produs după finalul testării cu exercițiu, în ziua 63.

O primă analiză a rezultatelor s-a concentrat asupra timpului până la segmentul de depresiune ST de 1 mm. Efectul tratamentului s-a evaluat numai în absența unui efect de stabilizare. Folosirea unor perioade cu introducerea și spălarea estrogenului a permis testarea efectelor de stabilizare primare și secundare. Stabilizarea primară indică orice diferență între grupurile din mijloacele liniei de bază secundare. Stabilizarea secundară ilustrează orice tratament prin interacțiune periodică, indiferent că există sau nu diferențe de stabilizare. Cu alte cuvinte, efectul tratamentului a fost analizat numai pentru prima perioadă întrucât grupurile paralele se ajustează pe linia de bază (perioada de medicație). S-a folosit o analiză a variației pe două căi (ANOVA), un factor incluzând efectul tratamentului, iar altul efectul subiectului.

Rezultatele sunt menționate în tabelele care urmează.

Tabelele 1...4.

Crinona funcție de MPA (acetat de medroxiprogesteron) la femeile estrogenizate, cu angină cronică stabilă.

Femeile care au primit mai întâi MPA.

RO 120607 Β1

Tabelul 1

E2 funcție de timp 0 (TJ

	Timpul T_o până la depresiunea ST	Timpul E2 până la dep. ST
Pt	Netratată	E2	E2-T₀	%
2	180	420	240	133
3	360	240	-120	-33
21	120	198	78	65
23	250	350	100	40
26	178	N	(+)	(+)
27	420	360	-60	-14
29	197	N	(+)	(+)
32	204	265	61	30

Tabelul 2

E2+MPA funcție de E2

Timpul E2 + MPA până la depresiunea ST
E2 + MPA	E2 + MPA - E2	%
650	230	55
360	120	50
163	-35	-18
246	-104	-30
358	(-)	(-)
420	60	17
180	(-)	(-)
223	-42	-16

Tabelul 3 27

E2 funcție de E2 + MPA

Timpul E2 până la dep. ST
Pt	E2	E2 - E2 + MPA	%
2	300	-350	-54
3	420	60	14
21	235	72	44
23	293	47	19

RO 120607 Β1

Tabelul 3 (continuare)

Timpul E2 până la dep. ST
Pt	E2	E2 - E2 + MPA	%
26	360	2	1
27	420	0	0
29	460	280	156
32	170	-53	-24

Tabelul 4

E2 + P funcție de E2

Timpul E2 + P până la dep. ST
E2 + P	E2 + P - E2	%
698	398	133
480	60	14
254	19	8
309	16	5
413	53	15
540	120	29
471	11	2
360	190	112

N - test negativ (+) - lungimea timpului (fără cantitate: testul curent a fost negativ);

(-) - scurtarea timpului (fără cantitate: testul anterior a fost negativ);

n. c. - fără modificări (fără cantitate: atât testul curent, cât și cel anterior au fost negative).

Tabelele 5...8.

Crinona funcție de MPA la femei estrogenizate, cu angină pectorală cronică - timpul până la segmentul de depresie ST de 1 mm.

Femei care au primit mai întâi progesteron.

Tabelul 5

E2 față de timp 0 (TJ

Timpul E2 până la dep. ST
Pt	Netratate	E2	E2-T_o	%
1	546	758	212	39
22	80	N	(+)	(+)
24	180	N	(+)	(⁺)
25	243	N	(+)	(+)

RO 120607 Β1

Tabelul 5 (continuare)

Timpul E2 până la dep. ST
Pt	Netratate	E2	E2-T_o	%
28	600	N	(+)	ω
30	176	227	49	28
31	184	180	-4	-2
34	180	365	185	103

Tabelul 6

E2+P funcție de E2

Timpul E2 până la dep. ST
E2 + P	E2 + P - E2	%
780	22	3
N	n.c.	n.c.
N	n.c.	n.c.
N	n.c.	n.c.
N	n.c.	n.c.
415	188	83
N	ω	(+)
377	12	3

Tabelul 7

E2 față de E2 + p

Timpul E2 până la dep. ST
Pt	E2	E2 - E2 + MPA	0/ /0
1	N	(+)	(⁺)
22	225	(-)	(-)
24	N	n.c.	n.c.
25	N	n.c.	n.c.
28	N	n.c.	n.c.
30	358	-57	-14
31	120	(-)	(-)
34	N	(⁺)	(⁺)

RO 120607 Β1

Tabelul 8

E2 + MPA față de E2

Timpul E2 + MPA până la dep. ST
E2 + MPA	E2 + MPA - E2	%
480	(-)	(-)
75	-50	-40
180	(-)	(-)
180	(-)	(-)
360	(-)	(-)
358	0	0
180	60	50
360	(-)	(-)

N-test negativ;

(+) - lungimea timpului (fără cantitate: testul curent negativ);

(-) - scurtarea timpului (fără cantitate: testul anterior negativ);

n. c. - fără schimbări (fără cantitate: atât testul curent, cât și cel anterior, negative).

Timpul mediu până la depresiunea ST, numai pentru E2, înaintea lui E2 + P, a fost de 348 s. Timpul mediu până la depresiunea ST pentru E2 + P a fost de 416 s. Această diferență este semnificativă din punct de vedere statistic cu o valoare p de 0,03. Așa cum rezultă din tabelele 1 ...8 de mai sus, 12 dintre subiecții testați au manifestat o îmbunătățire atunci când s-a administrat E2 + P, în comparație cu E2. Fiecare din ceilalți 4 subiecți nu au manifestat schimbări cuantificabile, având fiecare teste negative atât pentru intervalele E2 + P, cât și pentru intervalele E2 anterioare ale studiului. în contrast puternic, administrarea E2 + MPA a avut la 11 subiecți rezultate mai proaste comparativ cu E2. Numai 4 din subiecții E2 + MPA au demonstrat o îmbunătățire; un subiect nu a demonstrat modificări.

Rezultatele studiului demonstrează că administrarea progesteronului, spre deosebire de MPA, mai mult crește decât reduce efectele benefice ale terapiei cu estrogen asupra ischemiei miocardice. Aceste rezultate întăresc concluzia că progesteronul spre deosebire de progestinele sintetice poate fi folosit pentru tratarea sau reducerea ischemiei sau incidenței evenimentelor cardiovasculare sau pentru tratarea bolii arterei coronariene.

Claims

Revendicări

1. Utilizare a progesteronului pentru fabricarea unui medicament necesar tratamentului sau reducerii ischemiei miocardice.
2. Utilizare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că ischemia miocardică este indusă prin efort.
3. Utilizare a progesteronului pentru fabricarea unui medicament pentru creșterea efectelor pozitive ale terapiei cu estrogen, necesar reducerii ischemiei miocardice indusă prin efort.
4. Utilizare conform revendicării 1 sau 3, caracterizată prin aceea că medicamentul poate conține și un polimer reticulat al acidului policarboxilic.
5. Utilizare conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că polimerul reticulat al acidului policarboxilic este policarbofil.