CN100368426C - 大黄蒽醌衍生物及其制备方法和以该衍生物为活性成份的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了大黄蒽醌衍生物及其制备方法和以该衍生物为活性成份的药物组合物，大黄蒽醌化合物既可作为趋骨性载体，又可以与雌激素协同对骨发挥作用，优于其他骨靶向载体的是大黄蒽醌具有抗肿瘤作用，对雌激素替代疗法可能导致的子宫内膜癌和乳腺癌具有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及大黄蒽醌衍生物，其制备方法和以该衍生物为活性成份的药物组合物，以及它们在制备防治骨质疏松药物中的应用。
背景技术
雌激素对骨代谢具有保护作用。当生理或病理原因导致内源性雌激素缺乏时，该作用也随之丧失，引发进行性骨量丢失(绝经后妇女每年丢失4.2％的骨量)、骨质疏松、甚至骨折。随着人类社会老龄化，女性将有1/3的生命在绝经后度过，骨质疏松性骨折已成为威胁老年女性身心健康和影响生活质量的仅次于心血管疾病的严重疾病。开发新型防治骨质疏松药物对于提高患者生活质量，减轻社会经济负担具有极其重要的意义。预防绝经后骨质疏松主要是消除产生失骨的原因，阻止进行性失骨，故迄今临床仍广泛采用雌激素替代疗法(ERT)为主要防治措施。但ERT用药周期长，长期使用可能由于其全身分布而增加子宫内膜癌及乳腺癌发病的危险性，因此许多病人不愿接受ERT。如何使药物在作用于骨组织的同时尽可能避开对机体其它组织尤其是乳腺、子宫等器官的作用仍是药物工作者所面临的一大难题。
由于骨组织结构的特殊性，天然雌激素很难入骨，如将雌激素与趋骨性载体相连，制备为骨靶向雌激素，使其选择性分布于骨，即可相对降低其在子宫、乳腺的浓度。文献：
1 Fujisaki J，Tokunage Y，Takahashi T，et al.Osteotropic drug delivery system(ODDS)based on bisphosphonic prodrug I.v.effects of osteotropic estradiol on bone mineraldensity and uterine weight in ovariectomized rats.J Drug Target 1998，5(2)：29-38
2 Fujisaki J，Tokunage Y，Takahashi T，et al.Osteotropic drug delivery system(ODDS)based on bisphosphonic prodrug V.Biol Pharm bull，1997，20(11)：1183-1187
3 Bauss F，Esswein A，Reiff K，et al.Effects of 17beta-estradiol-bisphosphateconjugates，potential bone-seeking estrogen pro-drugs，on 17beta-estrogen serumkinetics and bone mass in rats.Tissue Int.1997，59：168-173
4 Tsusashi N，Yabuki M，Harada H，et al.Tissue distribution and pharmacologicalpotential of SM-16869，a novel oestrogen-bisphosponate hybrid compound.J PharmPharmacol 2000，52(1)：27-37
5郑虎，吴勇，陈建，等.甾体-双膦酸酯化合物的合成及防治骨质疏松作用研究.药学学报，1998，33(5)：339-343
6 Uludag H，Yang J.Targeting systemically administered proteins to bone bybisphosphonate conjugation.Biotechnol Prog，2002，18(3)：604-611已报道的趋骨性载体有双磷酸(盐)，Zheng H，Weng LL.Bone-resorption inhibition/osteogenesis promotionpharmaceutical composition USP 5,698,542，1997-12-16.USP 6,028,207，2000-2-22.报道趋骨性载体有四环素等。双磷酸盐类本身抑制破骨细胞骨吸收的作用非常强，且沉积于骨表面的双磷酸盐降解缓慢，在人体内其终末半衰期从数月到数年不等，故长期使用可能导致新骨钙化不足(临床使用羟乙磷酸钠(Etidronate)治疗时曾发现有骨软化症发生)。我们在合成四环素-雌激素偶连物时发现，由于四环素稳定性差，为合成过程中产物的分离纯化带来一定困难，也影响了偶联物在体内的稳定性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，利用大黄蒽醌的趋骨性将雌激素带入骨组织，以提高骨组织雌激素浓度，降低其在非骨组织浓度的同时，使雌激素和大黄蒽醌这两种不同的化合物能在同一靶部位发挥各自的作用，在骨组织产生协同作用。
本发明提供了高效低副作用的骨导向雌激素——大黄蒽醌衍生物；
本发明的第二个目的是提供大黄蒽醌衍生物的制备方法；
本发明的第三个目的是提供以大黄蒽醌衍生物为活性成份的药物组合物；
本发明的第四个目的是提供大黄蒽醌衍生物和组合物在制备防治骨质疏松药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
大黄蒽醌衍生物，用下述通式表示：
其中：R为
或为
所述R’为羟基或羰基，所述m表示1～8，所述n表示2～6。n优选为3～4。m优选3～5。
一种大黄蒽醌衍生物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的制备方法，由以下步骤组成：
(1)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴烷基醚(I)的制备
在反应容器中将摩尔比为6∶30-60∶1-3的雌酚酮∶1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷或1，6-二溴己烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量3-6倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/13-1/11的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于40-100℃反应30-120分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物(I)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
(2)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)的合成：在反应容器中，将摩尔比为10∶0.5-1.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1-2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温50-100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20-1/10的化合物(I)，保温反应2-5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物(II)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
(3)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的合成：在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-2.5的化合物(II)∶大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20-30℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的化合物(III)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
一种大黄蒽醌衍生物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-烷基]醚(V)的制备方法，以下步骤组成：
(1)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(IV)的合成：在反应容器中，将3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)溶于10-50倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应2-5小时，向反应液中滴加1N-6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物(IV)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
(2)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-烷基醚(V)的合成：在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-2.5的化合物(IV)∶大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，20-30℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的化合物(V)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
一种大黄蒽醌衍生物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(IX)的合成，由以下步骤组成：
(1)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-聚乙二醇基醚的合成(VI)：
在反应容器中，将摩尔比为1-2∶1∶0.05-0.5的聚乙二醇苯磺酸单酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化铵加入至相当于反应物重量4-8倍甲苯中，升温至60℃-100℃，滴入摩尔数10-15倍于雌酚酮摩尔数的20％-50％氢氧化钠溶液，反应2-4小时，分出甲苯层，水洗甲苯层至中性，活性炭脱色，回收甲苯，得微黄色固体的化合物(VI)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(2)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰聚乙二醇基醚(VII)的合成：
在反应容器中，将摩尔比1∶4-6的化合物(VI)∶10-30％氢氧化钠与四氢呋喃混匀，使化合物(VI)的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.004-0.01mol/L，滴加重量百分比2％-4％的苯磺酰氯的四氢呋喃溶液15-30ml，继续搅拌3小时，减压除去四氢呋喃，半固体物溶于氯仿或二氯甲烷或甲苯后以2N-4N氢氧化钠洗涤，水洗至中性，活性炭脱色，回收溶剂，得浅黄色油状物(VII)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(3)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)的合成：在反应容器中，将摩尔比为10∶0.5-1.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1-2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温50-100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20-1/10的化合物(VII)，保温反应2-5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体或无色油状物(VIII)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(4)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-聚乙二醇基]醚(IX)的合成：在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-2.5的化合物(VIII)∶大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20-50℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体(IX)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8。
一种大黄蒽醌衍生物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成，由以下步骤组成：
(1)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(X)的合成：
在反应容器中，将3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)溶于其重量10-50倍的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍硼氢化钾，保温反应2-5小时，向反应液中滴加1N-6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，得白色或乳白色固体或无色油状物(X)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(2)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成
在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-1.5的化合物(X)∶大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入与大黄酸等摩尔的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，20-30℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色或棕黄色固体的化合物(XI)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8。
含有大黄蒽醌衍生物的药物组合物，是在大黄蒽醌衍生物中加入药学可接受的载体。
大黄蒽醌衍生物的用途，是在制备抗骨质疏松药物中的应用。
本发明具有如下优点：
1.大黄蒽醌化合物既可作为趋骨性载体，又可以与雌激素协同对骨发挥作用。
2.优于其他骨靶向载体的是大黄蒽醌具有抗肿瘤作用，对雌激素替代疗法可能导致的子宫内膜癌和乳腺癌具有抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴乙基醚的制备(化合物(I)之一)
在反应容器中将摩尔比为6∶30∶1的雌酚酮∶1，2-二溴乙烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量3倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/13的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于50℃反应60分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴乙基醚。
实施例2
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丙基醚的制备(化合物(I)之二)
在反应容器中将摩尔比为6∶60∶2的雌酚酮∶1，3-二溴丙烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量6倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/11的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于40℃反应120分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丙基醚。
实施例3
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丁基醚的制备(化合物(I)之三)
在反应容器中将摩尔比为6∶60∶2的雌酚酮∶1，4-二溴丁烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量4倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/12的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于100℃反应30分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丁基醚。
实施例4
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴戊基醚的制备(化合物(I)之四)
在反应容器中将摩尔比为6∶45∶2的雌酚酮∶1，5-二溴戊烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量5倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/12的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于100℃反应30分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴戊基醚。
实施例5
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴己基醚的制备(化合物(I)之五)
在反应容器中将摩尔比为6∶50∶1的雌酚酮∶1，6-二溴己烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量6倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/11的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于80℃反应60分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴己基醚。
实施例6
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚的合成：(化合物(II)之一)
在反应容器中，将摩尔比为10∶0.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温50℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20实施例1制备的化合物，保温反应2小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积1倍的水溶解，二氯甲烷提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚。
实施例7
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚的合成：(化合物(II)之二)
在反应容器中，将摩尔比为10∶1.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/10实施例2制备的化合物，保温反应2小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积2倍的水溶解，氯仿提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚。
实施例8
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚的合成：(化合物(II)之三)
在反应容器中，将摩尔比为10∶1的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温80℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/15实施例3制备的化合物，保温反应5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积3倍的水溶解，甲苯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚。
实施例9
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚的合成：(化合物(II)之四)
在反应容器中，将摩尔比为10∶1的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温80℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20实施例4制备的化合物，保温反应5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积3倍的水溶解，乙酸乙酯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚。
实施例10
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-己基)醚的合成：(化合物(II)之五)
在反应容器中，将摩尔比为10∶1的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温80℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20实施例5制备的化合物，保温反应5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积3倍的水溶解，乙酸乙酯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-己基)醚。
实施例11
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-乙基]醚的合成：(化合物(III)之一)
在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5的实施例6制备的化合物∶大黄酸溶于10倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20℃，反应10小时，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色固体的3-羟基-雌甾-1， 3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-乙基]醚。
1HNMR：12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)3.93(t 2H ArOCH2)3.8(t 2HN(CH2))3.47(t 2H N(CH2))2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45(m 4H N(CH2)2)0.88(S 3H 18-CH3)IR：2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)：649.1(54.6)mp.182℃分解。
实施例12
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-丙基]醚的合成：(化合物(III)之二)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2.5的实施例7制备的化合物∶大黄酸溶于20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在30℃，反应8小时，蒸除丙酮，加甲苯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-丙基]醚。
1HNMR：12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)3.93(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HN(CH2))3.47(t 2H N(CH2))2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.45～2.41(m 6H N(CH2)2，NCH2C)2.37～2.33(m 2H OCCH2)0.88(S 3H 18-CH3)IR：2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)：663.5(132.9)mp.187℃分解。
实施例13
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-丁基]醚的合成：(化合物(III)之三)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2的实施例8制备的化合物∶大黄酸溶于15倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在30℃，反应14小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-丁基]醚。
1HNMR：12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH) 6.68～6.60(m 2H ArH)3.93(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HN(CH2))3.47(t 2H N(CH2))2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.45～2.41(m 6H N(CH2)，NCH2C)2.37～2.33(m 2H OCCH2)0.88(S 3H 18-CH3)IR：2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)：677.4(58.9)mp.189℃分解。
实施例14
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-戊基]醚的合成：(化合物(III)之四)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2.5的实施例9制备的化合物∶大黄酸溶于20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在25℃，反应8小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，1％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-戊基]醚。
实施例15
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-己基]醚的合成：(化合物(III)之五)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2.5的实施例10制备的化合物∶大黄酸溶于15倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20℃，反应10小时，蒸除丙酮，加氯仿溶解，6％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-己基]醚。
实施例16
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚的合成：(化合物(IV)之一)：
在反应容器中，将实施例6制备的化合物溶于10倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应2小时，向反应液中滴加1N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚。
实施例17
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚的合成：(化合物(IV)之二)：
在反应容器中，将实施例7制备的化合物溶于50倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1.5倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应5小时，向反应液中滴加6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚。
实施例18
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚的合成：(化合物(IV)之三)：
在反应容器中，将实施例8制备的化合物溶于25倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应4小时，向反应液中滴加5N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚。
实施例19
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚的合成：(化合物(IV)之四)：
在反应容器中，将实施例9制备的化合物溶于40倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1.5倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应5小时，向反应液中滴加6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚。
实施例20
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-己基)醚的合成：(化合物(IV)之五)：
在反应容器中，将实施例10制备的化合物溶于10倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应2小时，向反应液中滴加1N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-己基)醚。
实施例21
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-乙基醚的合成：(化合物(V)之一)
在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5的实施例16制备的化合物∶大黄酸溶于10倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，20℃，反应14小时，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-乙基醚。
1HNMR：12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.05(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.47(t 2H NCH2)2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45～2.41(m 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR：3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)：651.4(76.3)mp.187℃分解。
实施例22
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-丙基醚的合成：(化合物(V)之二)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2.5的实施例17制备的化合物∶大黄酸溶于20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，30℃，反应8小时，蒸除丙酮，加甲苯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-丙基醚。
1HNMR：12.07(S 1H ArOH)11.91(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.02(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.47(t 2H NCH2)2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45～2.41(m 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR：3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)：665.6(281.3)mp.192℃分解
实施例23
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-丁基醚的合成：(化合物(V)之三)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2的实施例18制备的化合物∶大黄酸溶于15倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，25℃，反应10小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，8％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-丁基醚。
1HNMR：12.06(S 1H ArOH)11.94(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.71～7.67(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.16(d 1H ArH)6.66～6.57(m 2H ArH)3.95(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.47(t 2H NCH2)2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45～2.41(m 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR：3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)：679.7(543.5)mp.190℃分解
实施例24
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-戊基醚的合成：(化合物(V)之四)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2的实施例19制备的化合物∶大黄酸溶于18倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，27℃，反应12小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-戊基醚。
实施例25
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-己基醚的合成：(化合物(V)之五)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2的实施例20制备的化合物∶大黄酸溶于20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，30℃，反应12小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-己基醚。
实施例26
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-乙二醇基醚的合成：(化合物(VI)之一)：
在反应容器中，将摩尔比为1∶1∶0.05的乙二醇苯磺酸单酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化铵加入至相当于反应物重量4倍甲苯中，升温至60℃，滴入摩尔数10倍于雌酚酮摩尔数的20％氢氧化钠溶液，反应4小时，分出甲苯层，水洗甲苯层至中性，活性炭脱色，回收甲苯，得微黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-乙二醇基醚。
实施例27
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-二聚乙二醇基醚的合成：(化合物(VI)之二)：
在反应容器中，将摩尔比为2∶1∶0.5的二聚乙二醇苯磺酸单酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化铵加入至相当于反应物重量6倍甲苯中，升温至80℃，滴入摩尔数13倍于雌酚酮摩尔数的50％氢氧化钠溶液，反应3小时，分出甲苯层，水洗甲苯层至中性，活性炭脱色，回收甲苯，得微黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-二聚乙二醇基醚。
实施例28
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-三聚乙二醇基醚的合成：(化合物(VI)之三)：
在反应容器中，将摩尔比为1∶1∶0.1的三聚乙二醇苯磺酸单酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化铵加入至相当于反应物重量8倍甲苯中，升温至100℃，滴入摩尔数15倍于雌酚酮摩尔数的30％氢氧化钠溶液，反应2小时，分出甲苯层，水洗甲苯层至中性，活性炭脱色，回收甲苯，得微黄色固体的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-三聚乙二醇基醚。
实施例29
按照实施例28的步骤和各种反应物的比例，用四聚乙二醇苯磺酸单酯至八聚乙二醇苯磺酸单酯分别替代三聚乙二醇苯磺酸单酯，分别制成聚合度为4-8的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-聚乙二醇基醚。
实施例30
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰乙二醇基醚的合成：(化合物(VII)之一)
在反应容器中，将摩尔比1∶4的实施例26制备的化合物∶10％氢氧化钠与四氢呋喃混匀，使化合物的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.004mol/L，滴加重量百分比2％的苯磺酰氯的四氢呋喃溶液15ml，继续搅拌3小时，减压除去四氢呋喃，半固体物溶于氯仿以2N氢氧化钠洗涤，水洗至中性，活性炭脱色，回收溶剂，得浅黄色油状物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰乙二醇基醚。
实施例31
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰二聚乙二醇基醚的合成：(化合物(VII)之二)
在反应容器中，将摩尔比1∶4的实施例27制备的化合物∶20％氢氧化钠与四氢呋喃混匀，使化合物的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.007mol/L，滴加重量百分比3％的苯磺酰氯的四氢呋喃溶液20ml，继续搅拌3小时，减压除去四氢呋喃，半固体物溶于甲苯以4N氢氧化钠洗涤，水洗至中性，活性炭脱色，回收溶剂，得浅黄色油状物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰二聚乙二醇基醚。
实施例32
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰三聚乙二醇基醚的合成：(化合物(VII)之三)
在反应容器中，将摩尔比1∶6的实施例28制备的化合物∶30％氢氧化钠与四氢呋喃混匀，使化合物的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.01mol/L，滴加重量百分比4％的苯磺酰氯的四氢呋喃溶液30ml，继续搅拌3小时，减压除去四氢呋喃，半固体物溶于二氯甲烷以4N氢氧化钠洗涤，水洗至中性，活性炭脱色，回收溶剂，得浅黄色油状物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰三聚乙二醇基醚。
实施例33
用实施例32的步骤，用实施例29的化合物参与反应制成聚合度为4-8的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺酰聚乙二醇基醚。
实施例34
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚的合成：(化合物(VIII)之一)
在反应容器中，将摩尔比为10∶0.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温50℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20的实施例30制备的化合物，保温反应2小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积1倍的水溶解，二氯甲烷提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体(3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚。
实施例35
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚的合成：(化合物(VIII)之二)
在反应容器中，将摩尔比为10∶1.0的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/10的实施例31制备的化合物，保温反应2小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积3倍的水溶解，氯仿提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚。
实施例36
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚的合成：(化合物(VIII)之三)
在反应容器中，将摩尔比为10∶1.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20的实施例32制备的化合物，保温反应5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积5倍的水溶解，甲苯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚。
实施例37
用实施例35的步骤，用实施例33的各个化合物分别进行反应制成聚合度为4-8的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚。
实施例38
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1， 8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-乙二醇基]醚的合成：(化合物(IX)之一)
在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5的实施例34制备的化合物∶大黄酸溶于10倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20℃，反应8小时，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色固体3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-乙二醇基]醚。
实施例39
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-二聚乙二醇基]醚的合成：(化合物(IX)之二)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2.5的实施例35制备的化合物∶大黄酸溶于15倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在50℃，反应10小时，蒸除丙酮，加甲苯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-二聚乙二醇基]醚。
1HNMR：12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.02(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.78(t 2H ArOCCH2)3.69(t 2H OCH2)3.47(t 2H NCH2)2.85～2.80(m 2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.87(S 3H 18-CH3)IR：2930，2875，1734，1670，1611MS(m/z)：693.3(54.1)mp.145-146℃
实施例40
3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-三聚乙二醇基]醚的合成：(化合物(IX)之三)
在反应容器中，将摩尔比为1∶2的实施例36制备的化合物∶大黄酸溶于20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在35℃，反应14小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，5％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-三聚乙二醇基]醚。
1HNMR：12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.04(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.80(t 2H ArOCCH2)3.68～3.60(m 6H CH2OCH2CH2)3.47(t 2H NCH2)2.85～2.80(m2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.87(S 3H 18-CH3)IR：2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)：737.4(76.3)mp.126-128℃
实施例41
用实施例39的步骤，用实施例37的各个化合物分别进行反应制成聚合度为4-8的3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-聚乙二醇基]醚。
实施例42
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚的合成：(化合物(X)之一)
在反应容器中，实施例34制得的化合物溶于其重量10倍的甲醇中，在0℃下加入1倍硼氢化钾，保温反应2小时，向反应液中滴加1N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，得乳白色固体3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚。
实施例43
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚的合成：(化合物(X)之二)
在反应容器中，实施例35制得的化合物溶于其重量25倍的甲醇中，在0℃下加入1.5倍硼氢化钾，保温反应3小时，向反应液中滴加6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，得乳白色固体3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚。
实施例44
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚的合成：(化合物(X)之三)
在反应容器中，实施例36制得的化合物溶于其重量50倍的甲醇中，在0℃下加入1.0倍硼氢化钾，保温反应5小时，向反应液中滴加3N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，得无色油状物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚
实施例45
用实施例43的步骤，用实施例37的各个化合物分别进行反应制成聚合度为4-8的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚
实施例46
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-乙二醇基)醚的合成：(化合物(XI)之一)
在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5的实施例42制备的化合物∶大黄酸溶于10倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入与大黄酸等摩尔的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，20℃，反应8小时，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色或棕黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-乙二醇基)醚。
实施例47
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-二聚乙二醇基)醚的合成：(化合物(XI)之二)
在反应容器中，将摩尔比为1∶1.5的实施例4 3制备的化合物∶大黄酸溶于15倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入与大黄酸等摩尔的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，25℃，反应12小时，蒸除丙酮，加甲苯溶解，5％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色或棕黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-二聚乙二醇基)醚。
1HNMR：12.05(S 1H ArOH)11.93(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.64～6.56(m 2H ArH)4.06(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.78(t 2H ArOCCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.69(t 2H OCH2)3.47(t 2H NCH2)2.85～2.80(m 2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR：3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)：695.6 mp.144-145℃
实施例48
3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-三聚乙二醇基)醚的合成：(化合物(XI)之三)
在反应容器中，将摩尔比为1∶1.0的实施例4 4制备的化合物∶大黄酸溶于20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入与大黄酸等摩尔的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，30℃，反应14小时，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色或棕黄色固体的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-三聚乙二醇基)醚。
1HNMR：12.07(S 1H ArOH)11.95(S 1H ArOH)7.83(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.04(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.80(t 2H ArOCCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.68～3.60(m 6H CH2OCH2CH2)3.47(t 2HNCH2)2.85～2.80(m 2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR：3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)：739.6 mp.132-134℃
实施例49
用实施例47的步骤，用实施例45的各个化合物分别进行反应制成聚合度为4-8的3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚。
实施例50
将大黄蒽醌衍生物，按常规方法，制成各种剂型如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂。
实施例51、
药理活性实验结果
1对体外培养胚胎长骨生长的影响
1.1实验动物：昆明种小鼠，雌鼠体重(30±2)g，雄鼠体重(40±2)g。动物喂养条件：温度24±2℃，湿度(60±5)％，颗粒饲料喂养，自由饮水进食。选择健康雌、雄鼠，晚上8:30按雌∶雄为2∶1的比例合笼，次日早8:30分笼，见雌鼠有白色阴栓者即认为交配，隔离喂养，并将其定为妊娠0天，将妊娠第16天早上8:30的雌鼠定为妊娠16天。
1.2长骨培养方法
将妊娠16d的小鼠脱颈椎处死，无菌条件下取雌性胎鼠前肢置pH7.2的Hank’s液中，在解剖显微镜下剥离出尺骨。放入盛有BGJb培养基的密闭小室中，分别加入待测药物后，通入混合气体(O2∶CO2∶N2＝45％∶5％∶50％)1min，气流量为1.5L·min-1，通气完毕后，置于旋转培养装置上，于(37.5±0.5)℃旋转悬浮培养，转速35r·min-1，24h后补充气体1次。培养48h后，在带有测微目镜的体视显微镜下测定长骨长度。结果以x±s表示，用SPSS统计软件进行组间t检验。
1.3实验结果：雌酚酮和大黄酸在10-6mol/L，均能使长骨增长，雌酚酮同时也能是骨干增长。在培养基中加入10-6mol/L待测目标物，培养48h后，各组长骨骨总长增长值与对照组相比均有显著性差异，但其作用强度与桥链的长度密切相关。桥链为乙基或丙基时，化合物的活性较雌酚酮相比减弱，当桥链为三甘醇时，对骨的促生长活性增强。(见表1)
表1目标物对长骨生长的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 浓度(mol/L) | 培养48h后，长骨增长值(mm) | 培养48h后，骨干增长值(mm) |
| 对照组雌酚酮化合物(III)n＝2化合物(III)n＝3化合物(III)n＝4化合物(IX)m＝2化合物(IX)m＝3大黄酸大黄酸+雌酚酮 | 10<sup>-6</sup>10<sup>-6</sup>10<sup>-6</sup>10<sup>-6</sup>10<sup>-6</sup>10<sup>-6</sup>10<sup>-6</sup>0.5×10<sup>-6</sup> | 0.32±0.0830.83±0.062**0.63±0.084*0.59±0.081*0.76±0.063*0.78±0.098*0.95±0.072**0.68±0.059*0.84±0.048** | 0.16±0.0650.30±0.050*0.28±0.0710.29±0.0980.38±0.051*0.31±0.031*0.35±0.062*0.22±0.0500.32±0.042* |
注：*与对照组相比，P＜0.05；**与对照组相比，P＜0.01
2对幼雌小鼠子宫增殖的影响
2.1实验动物：雌性昆明种小鼠，15d龄，体重10-12g。标准小鼠颗粒饲料，含蛋白质20％，含钙0.6％。
2.2实验方法：将小鼠进行阴道涂片检查，角化细胞阴性的纳入实验分组。实验分正常对照组、雌酚酮组、化合物组、大黄酸组共8组。每组10只，各组分别灌胃给药，对照组给等体积0.5％CMC-Na溶液。连续给药5天，最后一次给药后24小时，脱颈椎处死小鼠，称体重，然后取出子宫，轻挤出子宫腔内的液体，迅速以万分之一天平称湿重，求体重-子宫重量百分率，比较组间差异。(子宫重量百分率＝子宫湿重/小鼠体重。)
2.3实验结果：雌酚酮组引起小鼠子宫重量明显增加，但其它组与正常对照组子宫重量比较，除化合物(9)M＝3低于正常组外，其它无统计学差异，而与雌酚酮组相比均有显著性差异(表2)。
表2目标物对幼雌小鼠子宫重量的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 体重(g) | 子宫重量(mg) | 子宫重量系数(mg/g) |
| 对照组雌酚酮 | 0.174 | 1010 | 17.85±0.8217.00±0.90 | 18.6±3.855.26±4.1<sup>#</sup> | 1.00±0.223.49±0.40<sup>#</sup> |
| 化合物(III)n＝2化合物(III)n＝3化合物(III)n＝4化合物(IX)m＝2化合物(IX)m＝3 | 0.4140.4230.4350.4430.471 | 1010101010 | 17.51±1.1717.61±1.2417.23±1.0017.86±0.9117.38±0.83 | 20.33±4.6<sup>*</sup>16.15±2.5<sup>*</sup>19.85±4.4<sup>*</sup>17.12±3.6<sup>*</sup>14.07±2.2<sup>*</sup><sup>#</sup> | 1.16±0.27<sup>*</sup>1.01±0.14<sup>*</sup>1.28±0.28<sup>*</sup>1.07±0.22<sup>*</sup>0.92±0.14<sup>*</sup><sup>#</sup> |
| 大黄酸大黄酸+雌酚酮 | 0.1000.100+0.174 | 1010 | 16.69±0.8916.51±0.87 | 18.21±2.2<sup>*</sup>50.33±4.6<sup>#</sup> | 1.15±0.21<sup>*</sup>3.16±0.27<sup>#</sup> |
#与对照组相比：P＜0.05；*与雌酚酮组相比：P＜0.05。
3对乳腺癌细胞株MCF-7增殖的影响
MCF-7细胞体外培养于完全α-MEM培养基中，培养基内含15％胎牛血清、2.2g/LNaHCO3、25mmol/L Hepes、100ug/ml青霉素、100ug/ml链霉素。置37℃、5％CO2培养箱中培养。
取对数生长期生长状态良好的MCF-7细胞，用0.25％胰蛋白酶消化，加完全α-MEM培养基吹打混匀，制成细胞悬液，调整活细胞浓度为2×104个/ml，接种于96孔培养板，待24h细胞完全贴壁后，加入待测物，同时设空白对照组、雌酚酮、雌二醇及目标物组，除对照组外，其它各组均同时设10-5、10-6、10-7mol/L三个浓度组，每组设六个复孔。按上述分组加药，于48h后每孔加MTT(5mg/ml)20μl，37℃、5％CO2培养箱中孵育4h后倒掉培养基，将板晾干，每孔加入二甲基亚砜(DMSO)200μl在摇板机上震荡20min，以490nm为测量波长，655nm为参比波长用酶标仪测定各孔吸光度(OD值)。计算平均抑制率。结果见表3。
表3目标物对乳腺癌细胞MCF-7增殖的影响
| 名称 | 增殖率(％) | ||
| 10<sup>-7</sup>(mol/L) | 10<sup>-6</sup>(mol/L) | 10<sup>-5</sup>(mol/L) | |
| 雌酚酮大黄酸化合物(III)n＝2化合物(III)n＝3化合物(III)n＝4化合物(IX)m＝2化合物(IX)m＝3雌二醇化合物(V)n＝2化合物(V)n＝3 | 113.788.584.083.989.586.295.6122.1(c)98.898.4 | 120.783.568.181.492.388.795.0134.5(b)90.897.3 | 121.177.264.479.596.293.294.3137.0(a)85.996.7 |
| 化合物(V)n＝4化合物(XI)m＝2化合物(XI)m＝3 | 95.698.1109.2 | 96.7109.3115.1 | 101.1120.4124.5 |
注：1)对照组增殖率为100％。
2)a，b，c分别表示雌二醇浓度为10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L下的增殖率
由表3可见，雌酚酮及雌二醇均可刺激乳腺癌细胞MCF-7增殖，雌二醇活性高于雌酚酮，在本试验浓度范围内，其作用随浓度升高而增强。大黄酸则表现出抑制增殖作用，在本实验浓度范围内也呈现剂量依赖关系。所有目标化合物与其相母体化合物相比，均表现出不同程度的抑制MCF-7细胞增殖的作用。
4目标物对去卵巢大鼠骨密度及生物力学性能的影响
SD大鼠70只，体重300-350g，切除双侧卵巢，分为假手术组、雌酚酮组、骨质疏松模型组和化合物(III)n＝2组和化合物(IX)m＝3组，每日灌胃给药1次，给药剂量分别为雌酚酮(按70kg人12mg/日计，大鼠每日0.216mg/200g)1.08mg/kg，化合物(III)n＝22.59mg/kg(与雌酚酮等摩尔)，化合物(IX)m＝35.49mg/kg(与雌酚酮等摩尔)，13周后处死。取股骨做生物力学性能测定，测定最大负荷，计算结构强度。灰化后用原子吸收分光光度法测钙、磷含量。结果见表4。
表4目标物对OVX大鼠股骨和胫骨生物力学性能的影响
| 组别 | 动物数 | 股骨最大负荷N | 股骨结构强度N/mm | 胫骨最大负荷N | 胫骨结构强度N/mm |
| Sham | 10 | 109.8±10.2 | 298±20 | 72.4±3.5 | 114.1±21.5 |
| OVX | 10 | 90.7±11.1<sup>##</sup> | 245±13<sup>##</sup> | 61.0±7.9<sup>#</sup> | 103.9±19.8 |
| 雌酚酮 | 10 | 106.4±12.4<sup>*</sup> | 280±22<sup>**</sup> | 69.8±11.6 | 120.8±20.3 |
| 化合物(III)n＝2 | 10 | 104.5±13.3<sup>*</sup> | 275±21<sup>**</sup> | 68.0±12.7 | 131.4±23.3<sup>*</sup> |
| 化合物(IX)m＝3 | 10 | 110.2±14.5<sup>**</sup> | 293±24<sup>**</sup> | 71.8±14.7 | 134.8±22.8<sup>**</sup> |
注：#：与Sham比，p＜0.05，##：与Sham比，p＜0.01.*：与OVX比，p＜0.05，**：与OVX比，p＜0.01.
表5目标物对OVX大鼠股骨单位体积灰分和钙、磷元素含量的影响
| 组别 | 动物数 | 灰分mg/cm<sup>3</sup> | Camg/cm<sup>3</sup> | 磷mg/cm<sup>3</sup> |
| Sham | 10 | 717±41 | 261±13 | 118±8 |
| OVX | 10 | 652±43<sup>##</sup> | 223±13<sup>##</sup> | 106±7<sup>#</sup> |
| 雌酚酮 | 10 | 693±40<sup>*</sup> | 258±15<sup>**</sup> | 114±9<sup>*</sup> |
| 化合物(III)n＝2 | 10 | 701±48<sup>*</sup> | 262±21<sup>**</sup> | 116±10<sup>**</sup> |
| 化合物(IX)m＝3 | 10 | 719±32<sup>**</sup> | 264±24<sup>**</sup> | 119±7<sup>**</sup> |
注：#：与Sham比，p＜0.05，##：与Sham比，p＜0.01.*：与OVX比，p＜0.05，**：与OVX比，p＜0.01.
由表4、5可知，化合物(III)n＝2，和化合物(IX)m＝3能提高去卵巢大鼠的骨矿含量，增大其承载负荷的能力，表明其能够对抗去卵巢导致的大鼠骨质丢失。
实施例52
羟磷灰石吸附试测定目标物对骨的吸附能力，称取四环素和待测物，配成浓度为0.25mmol/L的无水乙醇溶液，吸取5ml待测溶液至10ml容量瓶中，用溶剂稀释至刻度，加入25mg羟磷灰石，超声震荡1分钟，与暗处室温平衡16小时后，过滤，用分光光度法测定吸收度，吸附量计算公式：A＝VΔC/W，V-溶液体积，ΔC-标准液与平衡液的浓度差，W-羟磷灰石重量.
结果见表6。
表6目标物及四环素与羟磷灰石吸附试验数据
| 化合物 | 测定波长(nm) | 平衡浓度(mmol/L) | 吸咐量μmol/g |
| 四环素 | 367 | 0.115 | 3.97 |
| 化合物(III)n＝2 | 320 | 0.116 | 3.42 |
| 化合物(III)n＝3 | 320 | 0.114 | 4.4 |
| 化合物(III)n＝4 | 320 | 0.115 | 3.97 |
| 化合物(IX)m＝2 | 320 | 0.114 | 4.4 |
| 化合物(IX)m＝3 | 320 | 0.1135 | 4.6 |
| 大黄酸 | 320 | 0.111 | 5.6 |
由表6可知，大黄酸向四环素一样，体外对羟磷灰石具有较强的吸附能力，这是由于大黄酸具有平面结构，其1，8位羟基可分别与9位羰其一起螯合形成稳定的六元环，具备了与骨组织羟磷灰石结合的结构条件，大黄酸与雌酚酮连接后，仍然不同程度地保留了其对羟磷灰石的吸附能力表明，合成的大黄蒽醌衍生物具有趋骨性。
我们通过体外羟磷灰石吸附实验证实大黄酸对羟磷灰石具有很强的亲和能力。大黄酸对羟磷灰石的亲和能力甚至超过了四环素。通过小鼠体内分布实验证实，大黄酸极易入骨。家兔破骨细胞与牛骨磨片共培养时，加入大黄酸可抑制破骨细胞的骨吸收。以上结果提示大黄蒽醌化合物既可作为趋骨性载体，又可能与雌激素协同对骨发挥作用。此外，本发明的目的在于合成大黄蒽醌与雌激素的偶连物，目的是利用大黄蒽醌的趋骨性将雌激素带入骨组织，期望在提高骨组织雌激素浓度，降低其在非骨组织浓度的同时，使雌激素和大黄蒽醌这两种不同的化合物能在同一靶部位发挥各自的作用，在骨组织产生协同作用。提供一类高效低副作用的骨导向雌激素。
综上所述，本研究合成的系列大黄酸-雌激素保留了雌激素对骨的作用，但对子宫却未表现出刺激性，与其母体雌激素相比，对乳腺癌细胞的增殖表现出一定程度的抑制作用。
Claims (9)
1.大黄蒽醌衍生物，用下述通式表示：
其中：R为
或为
所述R’为羟基或羰基，所述m表示1～8，所述n表示2～6。
2.根据权利要求1所述的大黄蒽醌衍生物，其特征是所述n为3～4。
3.根据权利要求1所述的大黄蒽醌衍生物，其特征是所述m为3～5。
4.一种大黄蒽醌衍生物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的制备方法，其特征是由以下步骤组成：(1)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-溴烷基醚(I)的制备
在反应容器中将摩尔比为6∶30-60∶1-3的雌酚酮∶1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷或1，6-二溴己烷∶四正丁基溴化铵，溶在相当于物料总量3-6倍的甲苯中，加入上述溶液体积的1/13-1/11的50％氢氧化钠溶液，薄层层析追踪反应，于40-100℃反应30-120分钟，静置冷却，分出甲苯层，浓缩得略带黄色的固体，乙醇重结晶，得白色或乳白色结晶的化合物(I)，所述烷基表示C2～C6的烷基；
(2)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)的合成：在反应容器中，将摩尔比为10∶0.5-1.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1-2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温50-100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20-1/10的化合物(I)，保温反应2-5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体的化合物(II)，所述烷基表示C2～C6的烷基；
(3)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽酮-3-甲酰基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的合成：在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-2.5的化合物(II)：大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20-30℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的化合物(III)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
5.一种大黄蒽醌衍生物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-烷基]醚(V)的制备方法，其特征是由以下步骤组成：
(1)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(IV)的合成：在反应容器中，将3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)溶于10-50倍于反应物重量的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍于反应物重量的硼氢化钾，保温反应2-5小时，向反应液中滴加1N-6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，过滤得白色或乳白色固体的化合物(IV)，所述烷基表示C2～C6的烷基；
(2)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-烷基醚(V)的合成：在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-2.5的化合物(IV)：大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，20-30℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体的化合物(V)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
6.一种大黄蒽醌衍生物3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(IX)的制备方法，其特征是由以下步骤组成：
(1)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17-酮-3-聚乙二醇基醚的合成(VI)：
在反应容器中，将摩尔比为1-2∶1∶0.05-0.5的聚乙二醇苯磺酸单酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化铵加入至相当于反应物重量4-8倍甲苯中，升温至60℃-100℃，滴入摩尔数10-15倍于雌酚酮摩尔数的20％-50％氢氧化钠溶液，反应2-4小时，分出甲苯层，水洗甲苯层至中性，活性炭脱色，回收甲苯，得微黄色固体的化合物(VI)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(2)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17-酮-3-苯磺酰聚乙二醇基醚(VII)的合成：
在反应容器中，将摩尔比1∶4-6的化合物(VI)：10-30％氢氧化钠与四氢呋喃混匀，使化合物(VI)的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.004-0.01mol/L，滴加重量百分比2％-4％的苯磺酰氯的四氢呋喃溶液15-30ml，继续搅拌3小时，减压除去四氢呋喃，半固体物溶于氯仿或二氯甲烷或甲苯后以2N-4N氢氧化钠洗涤，水洗至中性，活性炭脱色，回收溶剂，得浅黄色油状物(VII)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(3)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)的合成：在反应容器中，将摩尔比为10∶0.5-1.5的六水合哌嗪∶无水碳酸钠溶于1-2倍于反应物重量的N，N二甲基甲酰胺，升温至外温50-100℃，加入摩尔数为六水合哌嗪摩尔数的1/20-1/10的化合物(VII)，保温反应2-5小时，减压浓缩至干，加入相当于反应物体积1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶剂，得白色或乳白色固体或无色油状物(VIII)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(4)3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基-N1-聚乙二醇基]醚(IX)的合成：在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-2.5的化合物(VIII)：大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮中，0℃下加入摩尔数为大黄酸摩尔数1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在20-50℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得金黄色或橙黄色固体(IX)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8。
7.一种大黄蒽醌衍生物3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的制备方法，其特征是由以下步骤组成：
(1)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(X)的合成：
在反应容器中，将3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)溶于其重量10-50倍的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍硼氢化钾，保温反应2-5小时，向反应液中滴加1N-6N盐酸中和至中性，蒸除甲醇，残渣水洗，得白色或乳白色固体或无色油状物(X)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8；
(2)3，17-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-甲酰基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成
在反应容器中，将摩尔比为1∶0.5-1.5的化合物(X)：大黄酸溶于10-20倍于反应物重量的无水丙酮溶液中，0℃下加入与大黄酸等摩尔的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，20-30℃，反应8-14小时，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氢钠溶液洗，回收溶剂，粗品经硅胶柱层析，分离得橙黄色或棕黄色固体的化合物(XI)，所述聚乙二醇基的聚合度为1-8。
8.一种含有权利要求1-3任一项的大黄蒽醌衍生物的药物组合物，其特征在于由权利要求1或2或3所述的大黄蒽醌衍生物及其药学可接受的载体组成。
9.权利要求1-3任一项的大黄蒽醌衍生物的用途，其特征是在制备抗骨质疏松药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| US4790961A (en) * | 1986-08-08 | 1988-12-13 | Georgetown University | Thermally reversible organic solvent gels |
| CN1105669A (zh) * | 1993-03-25 | 1995-07-26 | 华西医科大学药物研究所 | 可用作带有雌激素结构的骨靶向药物的化合物 |
| WO2001044190A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Btg International Limited | Anthracene derivatives as anti-cancer agents |
| WO2004026804A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Integrated Dna Technologies, Inc. | Anthraquinone quencher dyes, their methods of preparation and use |
| CN1546451A (zh) * | 2003-12-05 | 2004-11-17 | 中山大学 | 羟基蒽醌类衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 |
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2004
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4790961A (en) * | 1986-08-08 | 1988-12-13 | Georgetown University | Thermally reversible organic solvent gels |
| CN1105669A (zh) * | 1993-03-25 | 1995-07-26 | 华西医科大学药物研究所 | 可用作带有雌激素结构的骨靶向药物的化合物 |
| WO2001044190A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Btg International Limited | Anthracene derivatives as anti-cancer agents |
| WO2004026804A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Integrated Dna Technologies, Inc. | Anthraquinone quencher dyes, their methods of preparation and use |
| CN1546451A (zh) * | 2003-12-05 | 2004-11-17 | 中山大学 | 羟基蒽醌类衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 雌激素哌嗪类衍生物的合成及其促骨生长活性. 李灵芝等.中国药物化学杂志，第10卷第1期. 2000 * |
| 骨靶向雌激素中间体-雌激素哌嗪衍生物的合成. 李灵芝等.武警医学院学报，第8卷第1期. 1999 * |
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