JPH07330623A - 神経細胞死抑制剤 - Google Patents
神経細胞死抑制剤Info
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- JPH07330623A JPH07330623A JP6151808A JP15180894A JPH07330623A JP H07330623 A JPH07330623 A JP H07330623A JP 6151808 A JP6151808 A JP 6151808A JP 15180894 A JP15180894 A JP 15180894A JP H07330623 A JPH07330623 A JP H07330623A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、神経細胞の細胞死を原因とする疾
患の医薬、詳しくはアルツハイマー病、ダウン症、血管
性痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等の治
療に有用な医薬を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、ベルベリン、コプチシン、パルマ
チン、オーレニン又は黄連、黄柏もしくはその抽出エキ
スを１種または２種以上を有効成分として含有する神経
細胞死抑制剤である。
患の医薬、詳しくはアルツハイマー病、ダウン症、血管
性痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等の治
療に有用な医薬を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、ベルベリン、コプチシン、パルマ
チン、オーレニン又は黄連、黄柏もしくはその抽出エキ
スを１種または２種以上を有効成分として含有する神経
細胞死抑制剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経細胞の細胞死がも
たらす疾患の治療または予防を目的とする神経細胞死抑
制剤に関するものである。
たらす疾患の治療または予防を目的とする神経細胞死抑
制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】人間の脳には、約１０12個の
神経細胞（ニューロン）があるとされ、神経細胞は出生
前後に細胞分裂能を消失し、以後、非分裂細胞として固
定される。神経細胞の生存維持のためには神経栄養因子
（ｎｅｕｒｏ ｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ：ＮＴ
Ｆ）が必要とされている。このＮＴＦの中で特に神経成
長因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：Ｎ
ＧＦ）が重要である。
神経細胞（ニューロン）があるとされ、神経細胞は出生
前後に細胞分裂能を消失し、以後、非分裂細胞として固
定される。神経細胞の生存維持のためには神経栄養因子
（ｎｅｕｒｏ ｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ：ＮＴ
Ｆ）が必要とされている。このＮＴＦの中で特に神経成
長因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：Ｎ
ＧＦ）が重要である。
【０００３】ある程度の神経細胞の傷害は、ＮＧＦの修
復機能等により脳神経機能にさほど影響を与えない。し
かし、神経細胞が何らかの原因により標的細胞からのＮ
ＧＦ供給を断たれると神経細胞死を引き起こし、神経細
胞や特定の神経集団の選択的脱落等が生ずる。このよう
な神経細胞死を伴うアルツハイマー病等の疾患が現在医
療的、社会的に重要な問題となっている。
復機能等により脳神経機能にさほど影響を与えない。し
かし、神経細胞が何らかの原因により標的細胞からのＮ
ＧＦ供給を断たれると神経細胞死を引き起こし、神経細
胞や特定の神経集団の選択的脱落等が生ずる。このよう
な神経細胞死を伴うアルツハイマー病等の疾患が現在医
療的、社会的に重要な問題となっている。
【０００４】現在、神経細胞死に伴う疾患の治療に対し
ＮＧＦを投与する試みがなされているが未だ実用には供
されていない。また、ｂｃｌ−２、蛋白合成阻害剤であ
るアクチノマイシンＤも神経細胞死を阻止する事が見い
だされているが、ＮＧＦの場合と同様に実用には供され
てはおらず、神経細胞死に伴う疾患の有効な治療法は確
立されていない。
ＮＧＦを投与する試みがなされているが未だ実用には供
されていない。また、ｂｃｌ−２、蛋白合成阻害剤であ
るアクチノマイシンＤも神経細胞死を阻止する事が見い
だされているが、ＮＧＦの場合と同様に実用には供され
てはおらず、神経細胞死に伴う疾患の有効な治療法は確
立されていない。
【０００５】そこで、神経栄養因子の供給断絶により引
き起こされる神経細胞死の抑制に優れた効果をもたら
し、しかも安全性の高い薬剤の開発が望まれていた。
き起こされる神経細胞死の抑制に優れた効果をもたら
し、しかも安全性の高い薬剤の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、主に、病
的血圧上昇や胃炎に使用されている漢方製剤である黄連
解毒湯が神経細胞死を抑制する作用があるとの知見を
得、当該製剤中に含まれる黄連および黄柏がその活性本
体であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
的血圧上昇や胃炎に使用されている漢方製剤である黄連
解毒湯が神経細胞死を抑制する作用があるとの知見を
得、当該製剤中に含まれる黄連および黄柏がその活性本
体であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、以下の通りである。 （１）ベルベリン、コプチシン、パルマチンまたはオー
レニンの少なくとも１つを有効成分として含有する神経
細胞死抑制剤。 （２）ベルベリン、コプチシン、パルマチンまたはオー
レニンの少なくとも１つを含有する生薬またはその抽出
エキスを有効成分として含有する神経細胞死抑制剤。 （３）生薬が黄連、黄柏である（２）記載の神経細胞死
抑制剤。
レニンの少なくとも１つを有効成分として含有する神経
細胞死抑制剤。 （２）ベルベリン、コプチシン、パルマチンまたはオー
レニンの少なくとも１つを含有する生薬またはその抽出
エキスを有効成分として含有する神経細胞死抑制剤。 （３）生薬が黄連、黄柏である（２）記載の神経細胞死
抑制剤。
【０００８】本発明の神経細胞死抑制剤の有効成分とし
ては、ベルベリン、コプチシン、パルマチン、オーレニ
ンを含むものであれば特に制限はなく、例えば、ベルベ
リン、コプチシン、パルマチン、オーレニンの化合物自
体、またはこれを含む植物である黄連、黄柏、またはそ
の抽出エキスが挙げられる。また、黄連、黄柏以外のベ
ルベリン、コプチシン、パルマチン、オーレニンを含む
生薬またはその抽出エキスを用いてもよい。更に、黄連
または黄柏を構成生薬に含む混合生薬またはその抽出エ
キスを用いてもよい。
ては、ベルベリン、コプチシン、パルマチン、オーレニ
ンを含むものであれば特に制限はなく、例えば、ベルベ
リン、コプチシン、パルマチン、オーレニンの化合物自
体、またはこれを含む植物である黄連、黄柏、またはそ
の抽出エキスが挙げられる。また、黄連、黄柏以外のベ
ルベリン、コプチシン、パルマチン、オーレニンを含む
生薬またはその抽出エキスを用いてもよい。更に、黄連
または黄柏を構成生薬に含む混合生薬またはその抽出エ
キスを用いてもよい。
【０００９】前記生薬の抽出エキスは、水、含水アルコ
ール、またはエタノールに浸漬し、室温で放置するか加
熱還流し、その後、抽出溶媒を留去することにより得ら
れるが、水抽出エキスを用いることが好ましい。
ール、またはエタノールに浸漬し、室温で放置するか加
熱還流し、その後、抽出溶媒を留去することにより得ら
れるが、水抽出エキスを用いることが好ましい。
【００１０】具体的な抽出エキスの調製例としては、前
記生薬を１０〜２０倍量の熱水で抽出し、得られた抽出
液を濾過する方法が挙げられる。この抽出エキスは必要
に応じて乾燥させ、乾燥粉末として用いることができ
る。
記生薬を１０〜２０倍量の熱水で抽出し、得られた抽出
液を濾過する方法が挙げられる。この抽出エキスは必要
に応じて乾燥させ、乾燥粉末として用いることができ
る。
【００１１】本発明の黄連抽出エキス、黄柏抽出エキス
の製造の具体例を以下に示す。 具体例１ 黄連２０ｇに４００ｍｌの蒸留水を加え半量になるまで
煎じ、得られた抽出液を濾過した後、濃縮乾燥させ、
５．５３ｇの乾燥エキスを得た。 具体例２ 黄柏２０ｇに４００ｍｌの蒸留水を加え半量になるまで
煎じ、得られた抽出液を濾過した後、濃縮乾燥させ、
１．３３ｇの乾燥エキスを得た。
の製造の具体例を以下に示す。 具体例１ 黄連２０ｇに４００ｍｌの蒸留水を加え半量になるまで
煎じ、得られた抽出液を濾過した後、濃縮乾燥させ、
５．５３ｇの乾燥エキスを得た。 具体例２ 黄柏２０ｇに４００ｍｌの蒸留水を加え半量になるまで
煎じ、得られた抽出液を濾過した後、濃縮乾燥させ、
１．３３ｇの乾燥エキスを得た。
【００１２】本発明における神経細胞死抑制剤とは、脳
神経系において神経栄養因子の供給断絶により引き起こ
される神経細胞や特定の神経集団の選択的脱落の防止を
目的として使用される医薬を示し、例えばアルツハイマ
ー病、ダウン症、血管性痴呆症、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症のような疾患の治療に有効な医薬が挙げ
られる。
神経系において神経栄養因子の供給断絶により引き起こ
される神経細胞や特定の神経集団の選択的脱落の防止を
目的として使用される医薬を示し、例えばアルツハイマ
ー病、ダウン症、血管性痴呆症、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症のような疾患の治療に有効な医薬が挙げ
られる。
【００１３】次に、本発明の有効成分が神経細胞死抑制
効果を有することを実験例を挙げて詳しく説明する。 実験例 本実験は、ピー・ディー・マーチン（Ｐ．Ｄ．Ｍａｒｔ
ｉｎ）らの方法 ［ジャーナル・オブ・セル・バイオロジィ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ），１０６巻，８
２９−８４４，１９８８］に従った。すなわち、胎生２
１日目のラット胎仔から取り出した上頸交感神経節（Ｓ
ｕｐｅｒｉｏｒ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｇａｎｇｌｉｏ
ｎ：ＳＣＧ）の神経細胞をマウス神経成長因子（ＮＧ
Ｆ）を５０ｎｇ／ｍｌの濃度で加えた培養液で７日間前
培養し、ＮＧＦに対する抗体添加により培養液中のＮＧ
Ｆを除いて、各有効成分を含んだ培養液に交換して２日
間培養し、アデニル酸キナーゼ（Ａｄｅｎｙｌａｔｅ
Ｋｉｎａｓｅ：ＡＫ）活性を測定した。
効果を有することを実験例を挙げて詳しく説明する。 実験例 本実験は、ピー・ディー・マーチン（Ｐ．Ｄ．Ｍａｒｔ
ｉｎ）らの方法 ［ジャーナル・オブ・セル・バイオロジィ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ），１０６巻，８
２９−８４４，１９８８］に従った。すなわち、胎生２
１日目のラット胎仔から取り出した上頸交感神経節（Ｓ
ｕｐｅｒｉｏｒ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｇａｎｇｌｉｏ
ｎ：ＳＣＧ）の神経細胞をマウス神経成長因子（ＮＧ
Ｆ）を５０ｎｇ／ｍｌの濃度で加えた培養液で７日間前
培養し、ＮＧＦに対する抗体添加により培養液中のＮＧ
Ｆを除いて、各有効成分を含んだ培養液に交換して２日
間培養し、アデニル酸キナーゼ（Ａｄｅｎｙｌａｔｅ
Ｋｉｎａｓｅ：ＡＫ）活性を測定した。
【００１４】 解剖とＳＣＧの採取方法 解剖用緩衝液：ハンクス・バランスト・ソルト・ソリュ
ーション［Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ）、シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）社の１ｌ用粉末］を１ｌの１５ｍＭヘペス（ＨＥＰ
ＥＳ、和光）液（ｐＨ７．２）に溶解後、０．２２μｍ
フィルターを通して滅菌したもの（以下ＨＢＳＳ液と
いう）を使用した。
ーション［Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ）、シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）社の１ｌ用粉末］を１ｌの１５ｍＭヘペス（ＨＥＰ
ＥＳ、和光）液（ｐＨ７．２）に溶解後、０．２２μｍ
フィルターを通して滅菌したもの（以下ＨＢＳＳ液と
いう）を使用した。
【００１５】ラット：スペシィフィック・パソジェン・
フリー（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅ
ｅ，ＳＰＦ）のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系の確定妊
娠１２日目のラット（日本ＳＬＣ）を購入し、妊娠２１
日目のものを使用した。
フリー（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅ
ｅ，ＳＰＦ）のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系の確定妊
娠１２日目のラット（日本ＳＬＣ）を購入し、妊娠２１
日目のものを使用した。
【００１６】方法：妊娠２１日目のラットを約５分間エ
ーテル麻酔した後、解剖台にあお向けに乗せ、左右の頸
動脈を切断して瀉血した。腹部を７０％アルコールで噴
霧消毒後、解剖バサミで皮膚を大きく切開し、露出した
腹膜を腹筋ごと小さく（約２ｃｍ）十字に切開して腹腔
を露出させた。平均して合計約１０匹前後の胎仔が入っ
ている左右の子宮角を、火炎滅菌したピンセットと滅菌
解剖バサミで取り出して、上記ＨＢＳＳ液が入った１０
０ｍｍ径のシャーレ（Ｆａｌｃｏｎ社）に入れた。シャ
ーレ中で子宮膜と胎仔膜を切り、さらに各胎盤から切り
離した胎仔を一匹ずつ取り出して、別の新しいＨＢＳＳ
液入りシャーレに胎仔を集めた。胎仔は、胸部から上を
切り取り、その顎部を腹方から注射針で貫通後、ワック
ス台の上にあお向けに固定した。滲み出す体液や血液を
滅菌ガーゼで吸い取りながら、胸部から頸部にかけての
皮膚、筋肉、腺を滅菌ピンセットと滅菌解剖バサミで取
り除いていくと、外頸動脈と内頸動脈の分岐付近に乳白
色・根棒形のやや固いＳＣＧがある。胎仔１匹あたり１
対あるこのＳＣＧを、ＨＢＳＳ液を入れた３５ｍｍシャ
ーレに全胎仔分集めた。
ーテル麻酔した後、解剖台にあお向けに乗せ、左右の頸
動脈を切断して瀉血した。腹部を７０％アルコールで噴
霧消毒後、解剖バサミで皮膚を大きく切開し、露出した
腹膜を腹筋ごと小さく（約２ｃｍ）十字に切開して腹腔
を露出させた。平均して合計約１０匹前後の胎仔が入っ
ている左右の子宮角を、火炎滅菌したピンセットと滅菌
解剖バサミで取り出して、上記ＨＢＳＳ液が入った１０
０ｍｍ径のシャーレ（Ｆａｌｃｏｎ社）に入れた。シャ
ーレ中で子宮膜と胎仔膜を切り、さらに各胎盤から切り
離した胎仔を一匹ずつ取り出して、別の新しいＨＢＳＳ
液入りシャーレに胎仔を集めた。胎仔は、胸部から上を
切り取り、その顎部を腹方から注射針で貫通後、ワック
ス台の上にあお向けに固定した。滲み出す体液や血液を
滅菌ガーゼで吸い取りながら、胸部から頸部にかけての
皮膚、筋肉、腺を滅菌ピンセットと滅菌解剖バサミで取
り除いていくと、外頸動脈と内頸動脈の分岐付近に乳白
色・根棒形のやや固いＳＣＧがある。胎仔１匹あたり１
対あるこのＳＣＧを、ＨＢＳＳ液を入れた３５ｍｍシャ
ーレに全胎仔分集めた。
【００１７】ＳＣＧ神経細胞の培養方法 細胞培養液：ミニマム・エッセンシャル・メディウム
（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕ
ｍ，Ｇｉｂｃｏ社）に仔牛血清（Ｆｌｏｗ社）を１０％
加え、さらにペニシリンＧカリウム（明治製菓）とスト
レプトマイシン（萬有製薬株式会社）を各々１００ユニ
ット（ｕｎｉｔｓ）／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ、ウリジ
ン（Ｕｒｉｄｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ社）とフルオロデオキ
シウリジン（Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ、
Ｓｉｇｍａ社）を各々２０μＭとなるように加えたもの
を使用した（以下、培養液という）。
（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕ
ｍ，Ｇｉｂｃｏ社）に仔牛血清（Ｆｌｏｗ社）を１０％
加え、さらにペニシリンＧカリウム（明治製菓）とスト
レプトマイシン（萬有製薬株式会社）を各々１００ユニ
ット（ｕｎｉｔｓ）／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ、ウリジ
ン（Ｕｒｉｄｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ社）とフルオロデオキ
シウリジン（Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ、
Ｓｉｇｍａ社）を各々２０μＭとなるように加えたもの
を使用した（以下、培養液という）。
【００１８】ＳＣＧ神経細胞：ラット上頸交感神経節の
ＳＣＧについて、各ＳＣＧの周囲に付いている余分な結
合組織を実体顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社）下で滅菌ピンセッ
トにより取り除き、シャーレの中で新しいＨＢＳＳ液に
より３回洗った後に、コラゲナーゼ（和光）が１ｍｇ／
ｍｌ濃度の入った１ｍｌのＨＢＳＳ液にＳＣＧを入れ、
３７°Ｃで３０分間インキュベーションした。その間、
液を２〜３回撹拌した。その後、バーナーによって先端
付近をさらに細くしたパスツールピペットを用いてＳＣ
Ｇを７０〜８０回出し入れすることにより、ＳＣＧ神経
細胞を解離させた。このＳＣＧ神経細胞浮遊液の細胞濃
度を、トリパンブルー染色によるセルカウント法により
測定した。
ＳＣＧについて、各ＳＣＧの周囲に付いている余分な結
合組織を実体顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社）下で滅菌ピンセッ
トにより取り除き、シャーレの中で新しいＨＢＳＳ液に
より３回洗った後に、コラゲナーゼ（和光）が１ｍｇ／
ｍｌ濃度の入った１ｍｌのＨＢＳＳ液にＳＣＧを入れ、
３７°Ｃで３０分間インキュベーションした。その間、
液を２〜３回撹拌した。その後、バーナーによって先端
付近をさらに細くしたパスツールピペットを用いてＳＣ
Ｇを７０〜８０回出し入れすることにより、ＳＣＧ神経
細胞を解離させた。このＳＣＧ神経細胞浮遊液の細胞濃
度を、トリパンブルー染色によるセルカウント法により
測定した。
【００１９】方法：マウス２．５Ｓ神経成長因子（ＮＧ
Ｆ、宝酒造）を５０ｎｇ／ｍｌとなるように細胞培養液
に加えた液を用いて、６００μｌに約２．０×１０4個
のＳＣＧ神経細胞が入っている希釈液を作った。この細
胞浮遊液を、コラーゲンコーテッド２４穴細胞培養プレ
ート（Ｃｏｓｔａｒ社、ｃａｔ．Ｎｏ．２５８２０ ｃ
ｏｌ１）に１ウェル当たり６００μｌずつ播種して、３
７°Ｃ、５％二酸化炭素（ＣＯ2）下で培養を開始し
た。ＮＧＦを５０ｎｇ／ｍｌの濃度で含んでいる新しい
培養液で１日おきに全量交換しながら７日間の前培養を
行った。
Ｆ、宝酒造）を５０ｎｇ／ｍｌとなるように細胞培養液
に加えた液を用いて、６００μｌに約２．０×１０4個
のＳＣＧ神経細胞が入っている希釈液を作った。この細
胞浮遊液を、コラーゲンコーテッド２４穴細胞培養プレ
ート（Ｃｏｓｔａｒ社、ｃａｔ．Ｎｏ．２５８２０ ｃ
ｏｌ１）に１ウェル当たり６００μｌずつ播種して、３
７°Ｃ、５％二酸化炭素（ＣＯ2）下で培養を開始し
た。ＮＧＦを５０ｎｇ／ｍｌの濃度で含んでいる新しい
培養液で１日おきに全量交換しながら７日間の前培養を
行った。
【００２０】アデニル酸キナーゼ（Ａｄｅｎｙｌａｔ
ｅ Ｋｉｎａｓｅ：ＡＫ）活性の測定 反応液の調製：０．５ｍＭアデノシン二リン酸（ａｄｅ
ｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＡＤＰ）、２
ｍＭ塩化マグネシウム、１００μＭニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ
ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ：ＮＡＤＰ+）、０．０２％牛血清アルブミ
ン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ：ＢＳ
Ａ）を含んだ５０ｍＭ塩酸イミダゾール緩衝液（ｐＨ
７．０）にグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｇ６ＰＤＨ）とヘキソキナーゼ
（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ：ＨＫ）を加え調製した。濃度
はＧ６ＰＤＨが２μｇ／ｍｌ、ＨＫが１０μｇ／ｍｌと
なるようにした（以下、反応液という）。
ｅ Ｋｉｎａｓｅ：ＡＫ）活性の測定 反応液の調製：０．５ｍＭアデノシン二リン酸（ａｄｅ
ｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＡＤＰ）、２
ｍＭ塩化マグネシウム、１００μＭニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ
ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ：ＮＡＤＰ+）、０．０２％牛血清アルブミ
ン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ：ＢＳ
Ａ）を含んだ５０ｍＭ塩酸イミダゾール緩衝液（ｐＨ
７．０）にグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｇ６ＰＤＨ）とヘキソキナーゼ
（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ：ＨＫ）を加え調製した。濃度
はＧ６ＰＤＨが２μｇ／ｍｌ、ＨＫが１０μｇ／ｍｌと
なるようにした（以下、反応液という）。
【００２１】測定方法：前培養の７日目に、未使用培養
液を１ウェル当たり６００μｌ使用して１回洗った後
に、３０ｎｇのマウスＮＧＦを中和する抗マウスＮＧＦ
抗体（ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ ２．５ＳＮＧＦ ｒａｂ
ｂｉｔ ｓｅｒｕｍ）を加えた未使用培養液、または本
発明の有効成分を種々の濃度でウェルに添加し、さらに
２日間の培養を続けた。２日間の培養試験終了後、ウェ
ルの培養上清を採取し培地サンプルとした。さらに培養
上清を取り除いたウェルに０．１％ポリエチレングリコ
ールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル（ｐｏｌ
ｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏ−ｐ−ｉｓ
ｏｏｃｔｙｌｐｈｅｎｙｌｅｔｈｅｒ）を含んだ培養液
を加え細胞を溶解させ、これを採取し細胞サンプルとし
た。培地サンプルと細胞サンプルの各々５０μｌを前記
の反応液１ｍｌに加え、室温で５０分間反応させた。そ
して、蛍光分光光度計（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長
４６０ｎｍの条件）で測定した。培地サンプルと細胞サ
ンプルのＡＫ活性合計中の培地サンプルのＡＫ活性の割
合でＡＫ放出率（％ＡＫｒｅｌｅａｓｅｄ：細胞外に放
出したＡＫの割合で、死んだ神経細胞の割合に比例す
る）を求めた。その結果を表１に示す。
液を１ウェル当たり６００μｌ使用して１回洗った後
に、３０ｎｇのマウスＮＧＦを中和する抗マウスＮＧＦ
抗体（ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ ２．５ＳＮＧＦ ｒａｂ
ｂｉｔ ｓｅｒｕｍ）を加えた未使用培養液、または本
発明の有効成分を種々の濃度でウェルに添加し、さらに
２日間の培養を続けた。２日間の培養試験終了後、ウェ
ルの培養上清を採取し培地サンプルとした。さらに培養
上清を取り除いたウェルに０．１％ポリエチレングリコ
ールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル（ｐｏｌ
ｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏ−ｐ−ｉｓ
ｏｏｃｔｙｌｐｈｅｎｙｌｅｔｈｅｒ）を含んだ培養液
を加え細胞を溶解させ、これを採取し細胞サンプルとし
た。培地サンプルと細胞サンプルの各々５０μｌを前記
の反応液１ｍｌに加え、室温で５０分間反応させた。そ
して、蛍光分光光度計（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長
４６０ｎｍの条件）で測定した。培地サンプルと細胞サ
ンプルのＡＫ活性合計中の培地サンプルのＡＫ活性の割
合でＡＫ放出率（％ＡＫｒｅｌｅａｓｅｄ：細胞外に放
出したＡＫの割合で、死んだ神経細胞の割合に比例す
る）を求めた。その結果を表１に示す。
【００２２】結果：表１
【００２３】この結果から明らかなように、本発明の有
効成分が顕著な神経細胞死抑制効果を有することが確認
された。従って、本発明の有効成分は、アルツハイマー
病、ダウン症、血管性痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮
性側索硬化症等の治療に利用可能な神経細胞死抑制剤と
して有用であることが確認された。
効成分が顕著な神経細胞死抑制効果を有することが確認
された。従って、本発明の有効成分は、アルツハイマー
病、ダウン症、血管性痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮
性側索硬化症等の治療に利用可能な神経細胞死抑制剤と
して有用であることが確認された。
【００２４】尚、本発明の有効成分であるベルベリンは
急性毒性試験で安全性が確認されたものであるので安心
して使用することができる。例えば、マウス及びラット
に対し、限界投与量である５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で
死亡例が認められないことから明らかなように極めて安
全性の高いものである。
急性毒性試験で安全性が確認されたものであるので安心
して使用することができる。例えば、マウス及びラット
に対し、限界投与量である５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で
死亡例が認められないことから明らかなように極めて安
全性の高いものである。
【００２５】次に、本発明の有効成分の投与量および製
剤化について説明する。
剤化について説明する。
【００２６】本発明の有効成分はそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。
【００２７】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分の重量として５ｍｇ〜５ｇ
を、１日数回に分けての服用が適当と思われる。
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分の重量として５ｍｇ〜５ｇ
を、１日数回に分けての服用が適当と思われる。
【００２８】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。こ
の種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例
は以下に示す如くである。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。こ
の種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例
は以下に示す如くである。
【００２９】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。
【００３０】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００３１】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。
【００３２】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００３３】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。
【００３４】また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。
【００３５】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分の重量として１日０．１ｍ
ｇ〜１ｇまでの静脈内注射、点滴による静脈内注射、皮
下注射、筋肉注射が適当と思われる。
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分の重量として１日０．１ｍ
ｇ〜１ｇまでの静脈内注射、点滴による静脈内注射、皮
下注射、筋肉注射が適当と思われる。
【００３６】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
【００３７】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００３８】次に本発明の有効成分の製剤の実施例を示
して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれ
により何ら制限されるものではない。 ［製剤例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ ベルベリン １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、実施例１で得られた化合物２０ｍｇが含有され
ており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。
して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれ
により何ら制限されるものではない。 ［製剤例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ ベルベリン １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、実施例１で得られた化合物２０ｍｇが含有され
ており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。
【００３９】［製剤例２］ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ベルベリン １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、実施例２で得られた化合
物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数
回にわけて服用する。
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、実施例２で得られた化合
物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数
回にわけて服用する。
【００４０】［製剤例３］ 結晶セルロース ７９．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ コプチシン １０ｇ 計 １４５ｇ 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法により捏和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥・
解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成型
して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、
コプチシン２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１
０錠を数回にわけて服用する。
法により捏和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥・
解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成型
して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、
コプチシン２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１
０錠を数回にわけて服用する。
【００４１】［製剤例４］ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ベルベリン １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、ベルベリン１００ｍｇが
含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回にわけて
服用する。
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、ベルベリン１００ｍｇが
含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回にわけて
服用する。
【００４２】［製剤例５］ 結晶セルロース ８６．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ コプチシン １０ｇ 計 １３１．５ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、捏和した。
押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、コプチシン１００ｍｇが
含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回にわけて
服用する。
押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、コプチシン１００ｍｇが
含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回にわけて
服用する。
【００４３】［製剤例６］ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ コプチシン １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、コプチシン２０ｍｇが含有されており、成人１日
３〜１０カプセルを数回にわけて服用する。
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、コプチシン２０ｍｇが含有されており、成人１日
３〜１０カプセルを数回にわけて服用する。
【００４４】［製剤例７］ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ ベルベリン １ｇ 全量 １００ｇ 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/147 7019−4Ｃ (72)発明者 丸野 政雄 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内
Claims (3)
- 【請求項１】 ベルベリン、コプチシン、パルマチンま
たはオーレニンの少なくとも１つを有効成分として含有
する神経細胞死抑制剤。 - 【請求項２】 ベルベリン、コプチシン、パルマチンま
たはオーレニンの少なくとも１つを含有する生薬または
その抽出エキスを有効成分として含有する神経細胞死抑
制剤。 - 【請求項３】 生薬が黄連、黄柏である請求項２記載の
神経細胞死抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6151808A JPH07330623A (ja) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 神経細胞死抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6151808A JPH07330623A (ja) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 神経細胞死抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330623A true JPH07330623A (ja) | 1995-12-19 |
Family
ID=15526765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6151808A Pending JPH07330623A (ja) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 神経細胞死抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07330623A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006018A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Regen Biotech, Inc. | A composition for the protection and regeneration of nerve cells containing berberine derivatives |
| WO2003006038A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Regen Biotech, Inc. | A composition for the protection and regeneration of nerve cells containing the extract of coptidis rhizoma |
| JP2005350391A (ja) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Noevir Co Ltd | アルツハイマー病予防・治療剤 |
| CN1309389C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-04-11 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性组合物及其制备方法和应用 |
| CN101843618A (zh) * | 2010-02-26 | 2010-09-29 | 复旦大学 | 小檗碱及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的用途 |
| CN103989678A (zh) * | 2014-04-24 | 2014-08-20 | 香港理工大学 | 一种预防和治疗阿尔茨海默症的复合组合物及其应用 |
| GB2534228A (en) * | 2015-01-19 | 2016-07-20 | Hansemerkur Zentrum Fur Traditionelle Chinesische Medizin Am Univ Hamburg-Eppendorf Gemeinnutzige Gm | Compound or mixture of compounds for the treatment of neurodegenerative diseases or oxidative stress injuries |
| CN109125321A (zh) * | 2018-10-18 | 2019-01-04 | 何忠梅 | 黄藤素在制备预防和/或治疗帕金森病药物中的应用、黄藤素组合物及其制备方法和应用 |
| JP2019178070A (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 大正製薬株式会社 | Ｍｉｔｏｌ産生促進剤 |
| WO2020077755A1 (zh) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 | 一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法 |
| WO2022196614A1 (ja) * | 2021-03-17 | 2022-09-22 | 国立大学法人 長崎大学 | シャーガス病治療又は予防剤 |
-
1994
- 1994-06-10 JP JP6151808A patent/JPH07330623A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2003006018A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Regen Biotech, Inc. | A composition for the protection and regeneration of nerve cells containing berberine derivatives |
| WO2003006038A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Regen Biotech, Inc. | A composition for the protection and regeneration of nerve cells containing the extract of coptidis rhizoma |
| JP2005350391A (ja) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Noevir Co Ltd | アルツハイマー病予防・治療剤 |
| JP4698167B2 (ja) * | 2004-06-10 | 2011-06-08 | 株式会社ノエビア | アルツハイマー病予防・治療剤 |
| CN1309389C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-04-11 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性组合物及其制备方法和应用 |
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| WO2020077755A1 (zh) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 | 一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法 |
| CN109125321A (zh) * | 2018-10-18 | 2019-01-04 | 何忠梅 | 黄藤素在制备预防和/或治疗帕金森病药物中的应用、黄藤素组合物及其制备方法和应用 |
| WO2022196614A1 (ja) * | 2021-03-17 | 2022-09-22 | 国立大学法人 長崎大学 | シャーガス病治療又は予防剤 |
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