CN1105669A - 可用作带有雌激素结构的骨靶向药物的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供的是一种具有通式(I)结构的化合物

以四环素类结构作为趋骨性载体，取代的哌嗪乙氧基、取代的氨基乙醇或取代的氨基聚乙二醇为链桥，经甾环第3-、6-或17-位与一个或二个雌激素联接，可成为用于研究和/或治疗骨质疏松症的骨靶向药物的化合物。

Description

本发明涉及的是一种含有雌激素结构的化合物，具体讲是一种可以成为带有雌激素结构且具有骨靶向功能的药物的化合物。

骨质疏松症是危及老年人健康的一种最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于机体的性激素水平变化，波及甲状旁腺激素分泌的改变，导致体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多。有文献报道，用雌激素替补治疗可有很好的效果。研究发现，雌激素在体内除影响和调节机体的内分泌和激素水平外，其在骨组织中也有可能起作用，表明骨组织中有可与雌激素相结合的受体存在。这就为雌激素对骨质疏松治疗机理的研究及治疗药物的研制提出了新的课题。但同时，人们也担心长期使用雌激素除影响机体内分泌外，还有使乳腺癌、子宫癌发病率增加的可能性。因此，寻找定向性强，对机体整体影响小的预防和治疗骨质疏松症的药物是必需的。

四环素类药物，包括如四环素、土霉素、金霉素及其它衍生物，除个别取代基团上的局部差别外，具有基本相同的骨架结构，是一类常用的抗生素药物。其进入体内后，在骨、牙等组织中的沉积是这类药物的一个公认和常见的副作用，尤其对儿童或幼儿还被限制或禁止使用。有研究报道，口服或注射了四环素类药物，48小时后就可以到达机体中骨骼的新生部位，70多天尚不会排出体外。根据这类药物与骨组织中的四环素类受体结合上的这一特点，有将其应用在组织化学中称为骨双标记法的研究工作。在对四环素进入骨之后的治疗作用的研究中发现，四环素类药物能促进骨胶蛋白的合成和对破骨细胞的抑制作用。这都表明四环素类药物的趋骨特性已被人们重视并加以利用。能否利用四环素类药物的趋骨特性而设计一种可望成为供研究骨质疏松症治疗机理和/或治疗骨质疏松症的药物的化合物是本发明所希望给予解决的。

本发明的目的是提供一种可用作带有雌激素结构并具有趋骨特性的骨靶向药物的化合物，供骨质疏松症治疗机理的研究和/或研制骨质疏松症治疗药物使用。

本发明的化合物从结构上可划分为三部分，其间以化学键联接：雌激素结构、四环素类结构及使其相互联接的链桥结构。其结构为四环素类结构中的2-位酰胺N经至少含有5个原子组成的链桥结构与雌激素甾环结构中的3-、6-或17-位中的至少一个位置以醚键联接。此化合物的结构通式为

通式中的X可以为

R₁可以为H或OH， R₂可以为H或OH，

R₃可以为H或CH₃， R₄可以为H、Cl或N（CH₃）₂，

R₅可以为OH或酮基 R₆可以为H或-C≡CH，

R₇可以为H或OH， R₈可以为OH或无取代基团，

R₉可以为CH₃或（CH₂CH₂O）n-，式中的n均为1～5。

在上述化合物（Ⅰ）的结构中，经酰胺N与链桥联接的是常用四环素类药物或它们的酸盐的通式，例如，当式中R＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃时，即为四环素;R₁＝R₂＝OH，R₃＝CH₃，R₄＝H时为土霉素;R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃，R₄-Cl时为金霉素;R₁＝R₂＝R₃＝H，R₄＝NC（CH₃）₂时为二甲胺四环素;R₁＝OH，R₂＝R₄＝H，R₃＝CH₃时为强力霉素等。本发明并不在于改变这些四环素类药物的结构，而是要利用这类药物可与骨组织结合的强趋骨倾向和作用。因此通式所示的各类四环素衍生物结构在本发明化合物中均可被使用，即，利用其结构中酰胺N原子的化学活性经链桥与雌激素相联接。

化合物（Ⅰ）中的链桥的主体是取代乙氧基，其中呈链状相联的乙氧基的数目可以为1～5个不等。不同数目的乙氧基决定了链桥的不同长度。进入体内后，可利用标记跟踪等方法，了解不同链桥长度的化合物（Ⅰ）在骨组织中的结合状况可研究四环素类和雌激素类在骨组织中分布情况和/或其空间距离等对于机理研究和药物研制都是极为重要的数据。不同长度的链桥可以由不同的乙二醇或聚乙二醇及其衍生物反应得到。从化学角度讲，为使此链桥主体与四环素类结构中的酰胺N联接，通过直接或间接与乙氧基末端联接的N原子经甲醛与酰胺N缩合所成的亚甲基联接是必要和可行的。为此，与链桥主体的乙氧基末端碳原子相联并进行缩合反应的N原子可以为氨基、取代氨基或哌嗪基等直接或间接形式。

在雌激素甾环结构中的3-、6-和17-三个位置是易于联接取代基的常用化学反应活性部位，因而同样也都是可以在本发明化合物中用于与链桥相联接的部位。虽然在雌激素结构中随16-、17-位上取代基的不同可以有雌二醇（R₅＝R₈＝OH，R₆＝R₇＝H）雌炔醇（R₅＝R₈＝OH，R₆＝-C≡CH，R₇＝H）、雌三醇（R₅＝R₇＝R₈＝OH，R₆＝H）和雌甾酮（R₈＝OH，R₅与R₆为酮基，R₇＝H）的不同，它们不仅都可以用于本发明的化合物，而且由于其结构中的3-和17-位都有-OH或酮基的氧原子，因此这两个位置上可以较方便与链桥乙氧基中的端位氧原子缩合成键而联接，与6-位以键联接时，则要有必要的化学修饰步骤配合才能完成。与前述的意义相同，链桥与雌激素的不同位置联接，可以得到空间长度和/或空间构型、构象不尽相同的化合物。另一方面，当链桥中有两个游离的乙氧基氧原子端时，此链桥还可能同时联接两个雌激素甾环，所得的化合物的空间距离及构型、构象又有所不同，这对于研制最佳治疗药物无疑都是极为有益的。

本发明化合物可采用下列的合成路线及方法得到：

所用主要原料化合物为

四环素类化合物（Ⅳ），三聚甲醛（Ⅴ）。

c.先修饰雌激素16-，17位基团，然后接四环素类结构：

d，先修饰雌激素的6位，然后接四环素类结构。

以下介绍的是本发明所述化合物的具体实例，但本发明主题的范围并非仅限于这些实例。

例1：

1°，3-氯乙氧基-17-氧-雌甾-1，3，5（10）三烯（化合物Ⅸ）的合成：

雌酚酮27.1克、氯乙基-对-甲苯磺酸酯22.2克及少许三乙基苯胺硫酸盐在甲苯溶液中加入NaOH溶液，使pH约10，反应4小时，蒸除溶剂，固体用乙醇重结晶，得化合物（Ⅸ，其中R₇＝H），收率79%，mp86-88℃，元素分析：C72.40H7.43Cl10.71。

2°，N-（17-氧-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）哌嗪（化合物Ⅵ）的合成：

上步产物（Ⅸ）7.8克，无水哌嗪46.6克及二甲基甲酰胺（DMF）120毫升，在80～100℃反应5小时，蒸除DMF，所得固体用乙醇-丙酮重结晶，得化合物（Ⅵ）白色结晶，收率85%，mp140-142℃，元素分析：C75.10H9.20N7.40。

3°，N-4-（17-氧-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）-哌嗪-1-亚甲基-四环素（化合物Ⅰ）的合成：

上步产物（Ⅵ）3.8克，三聚甲醛0.3克，异丙醇15毫升，在40℃反应2小时后，加入四环素3.5克，搅拌反应5小时。反应毕，过滤，用异丙醇及乙醚洗涤后，得到黄色固体的产物（Ⅰ）（其中R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃）。收率95%，mp160℃（dec.）元素分析：C67.21H7.12N6.67。

例2：

1°，N-（17β-羟基-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）哌嗪（化合物Ⅹ）的合成：

将上例中的化合物（Ⅵ）3.8克溶解于甲醇中，在碱性条件下加入钾硼氢0.5克，加热回流反应3小时。反应液用酸中和，蒸除甲醇，所得固体粗品用乙醇重结晶后得到白色结晶产物（Ⅹ，其中R₇＝H）。收率91%，mp141-142℃，元素分析：C75.21H9.23N7.41。

2°，N-4-（17β-羟基-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）-哌嗪-1-亚甲基-四环素（化合物Ⅰ）的合成：

上步产物（Ⅹ）3.84克，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升，在40℃反应2小时后，加入四环素3.5克，搅拌反应5小时。反应毕，过滤，用异丙醇及乙醚洗涤后，得淡黄色固体（Ⅰ）（其中R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃）。收率95%，mp165℃（dec.），元素分析：C67.30H7.34N6.54。

例3：

N-4-（17β-羟基-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）哌嗪-1-亚甲基-土霉素（化合物Ⅰ）的合成：

例2中的化合物（Ⅹ）3.8克，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升在40℃反应2小时后，加入土霉素3.5克，搅拌反应5小时。反应后处理同例1的3°，得淡黄色固体产物（Ⅰ）（其中R₁＝R₂＝OH，R₃＝CH₃，R₄＝H）。收率93%，mp171℃（dec.），元素分析：C65.62H7.10N6.67。

例4：

1°，双[N，N-（17-氧-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基]胺（化合物Ⅷ）的合成：

盐酸氨芥3.6克，雌酚酮12克，硫酸三乙基苯胺4克，水，甲苯，在搅拌下加入NaOH溶液。加毕回流5小时。蒸除溶剂后，固体用乙醇重结晶后得产物（Ⅷ，其中R₇＝H）。收率72%，mp256-259℃，元素分析：C78.50H8.60N2.31。

2°，双[N，N-（17-氧-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基]氨亚甲基四环素（化合物Ⅰ）的合成：

上步产物（Ⅷ）6.1克，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升，在40℃反应2小时后再加入四环素3.5克，搅拌反应8小时。反应毕后处理同例1的3°步。得淡黄色固体产物（Ⅰ）（R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃）。收率68%，mp183℃（dec），元素分析：C71.10H7.21N3.89。其结构为：

例5：

1°，双N，N-（17β-羟基-雌甾-1，3，5（10）三烯-3-氧乙基胺（化合物Ⅺ）的合成：

上例化合物（Ⅷ）6.1克在甲醇及碱性条件下加入钾硼氢0.5克，回流反应5小时后，用酸中和，蒸除甲醇，固体用丙酮-乙醇溶液精制，得化合物（Ⅷ）中雌甾-17-酮还原为-17β-羟基的白色产物。收率82%，mp193-197℃元素分析：C78.41H8.51N2.33。

2°，双-[N，N-（17β-羟基-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基]氨亚甲基四环素（化合物Ⅰ）的合成：

上步化合物（Ⅺ）5.4克，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升，在40℃反应2小时后再加入四环素1.7克，搅拌反应8小时。反应毕后处理同例1的3°步。得淡黄色固体产物（Ⅰ）（R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃）。收率94%，mp171℃（dec）元素分析C71.02H7.02N3.98。其结构为：

例6：

1°，双-N，N-（17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）胺（化合物ⅩⅢ）的合成：

例4中的化合物（Ⅷ）6.1克溶解在四氢呋喃100毫升及氢氧化钾细粉1.0克，在强烈搅拌及0℃条件下通入乙炔气使反应完全。然后用酸中和至pH4，蒸除溶剂，用水洗至中性，干燥，用乙醇及氯仿重结晶，得白色结晶产物（ⅩⅢ），收率78%，mp201-205℃，元素分析：C79.21H8.56N2.18，其结构为：

2°，双-N，N-（17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-氧乙基）-氨亚甲基-四环素的合成

上述产物（ⅩⅢ）6.6克，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升，在60℃反应2小时后，再加入四环素3.4克，搅拌反应8小时反应毕后处理同例1的3°步，得淡黄色固体产物（Ⅰ）（R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃）。收率93%，mp178℃（dec），元素分析：C72.01H7.12N3.90。其结构为：

例7：

1°，N（17-氧-雌甾1，3，5（10）三烯-3-氧乙基）-N-甲胺（化合物Ⅶ）的合成：

氯乙基雌酚酮2.7克，甲胺1克及少许三乙基苯胺硫酸盐在甲苯溶液中加入氢氧化钠溶液，使pH约10，反应4小时，蒸除溶剂，固体用乙醇重结晶，得化合物（Ⅶ，其中R₇＝H），收率71%，mp262-266℃，元素分析C75.24H9.41N4.28。其结构为：

2°，N（17-氧-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-氧乙基-N-甲氨亚甲基-四环素的合成

上步化合物（Ⅶ）3.3克，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升，在60℃加热回流4小时后加入四环素3.5克，搅拌反应8小时。反应毕后处理同例1的3°步，得淡黄色固体产物（Ⅰ）（R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃），收率90%，mp190℃（dec），元素分析：C68.80H7.22N3.62。其结构为：

例8：

1°，N-（3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-6-氨乙基）-哌嗪（化合物XIV）的合成

化合物（Ⅻ）5.2克溶于四氢呋喃120毫升中，加入氨乙基哌嗪3.2克，回流反应2小时，蒸去THF，加入甲醇100毫升和甲酸铵2.8克，再回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物用乙醇重结晶，得化合物XIV，mp172-179℃。

2°，N-4-（3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-6-氨乙基）-哌嗪-1-亚甲基-四环素（化合物XV）的合成

上步产物XIV4.1g，三聚甲醛0.3克，异丙醇20毫升，将混合物在50℃反应2小时后，加入四环素3.5g搅拌反应5小时，反应完毕，过滤，用异丙醇及乙醚洗涤后，真空干燥，得淡黄色固体XV，mp167℃（dec）收率81.2%。

例9：

N-4-（17-氧-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-氧乙基）哌嗪-1-亚甲基-脱氧土霉素盐酸盐（化合物Ⅰ）的合成

化合物Ⅵ2.2克，三聚甲醛0.2克，异丙醇100毫升于60℃加热搅拌1.5小时，加入脱氧土霉素盐酸盐3克，于60℃保温搅拌2.5小时，反应完毕，过滤，用异丙醇、乙醚洗涤，干燥，得淡黄色固体，mp172℃（dec），收率87%。

例10：

N-4-（17-氧-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-氧乙基）哌嗪-1-亚甲基-土霉素（化合物Ⅰ）的合成

化合物Ⅵ0.91克，三聚甲醛80毫克，异丙醇50毫升，60℃搅拌反应2小时，加入土霉素1克，再于60℃保温搅拌3小时，过滤，用异丙醇、乙醚洗涤，干燥，得淡土黄色固体，mp175℃（dec），收率89%。

例11：

N-4-（17-羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-乙氧乙基）-哌嗪-1-亚甲基-四环素（化合物Ⅰ）的合成

N-（17-羟基-雌甾1，3，5（10）-三烯-3-乙氧乙基）-哌嗪4.1克，三聚甲醛0.5克，异丙醇50毫升，于60℃搅拌反应2小时，加入四环素4克，在40-45℃保温反应3小时，过滤，用异丙醇、乙醚洗涤，得淡黄色固体，mp154℃（dec），收率68.6%。

Claims (10)

1、一种具有雌激素结构的化合物，其特征在于分子中还具有四环素类结构，并且该四环素类结构中的2-位酰胺N经至少由5个原子组成的链桥结构与至少一个雌激素甾环结构中的3-、6-或17-位中的至少一个位置以醚键相联接，其结构通式为

                       (Ⅰ)

式中的X为

R₁为H或OH， R₂为H或OH，

R₃为H或CH₃， R₄为H、Cl、或N(CH₃)₂，

R₅为OH或酮基， R₆为H或-C≡CH，

R₇为H或OH， R₈为OH或无取代基团，

R₉为CH₃或(CH₂CH₂O)_n-，式中的n=1～5。

2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的R₁＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃。

3、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的n＝1～2，且X为

。

4、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的n＝1，X和R9的整体为

结构。

5、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的n＝1，X和R9的整体为

6、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的R₅＝OH，R₆＝R₇＝H。

7、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的R₅＝OH，R₆为-C＝CH，R₇＝H。

8、如权利要求1所述的化合物，其特征在于通式中的R₅为酮基，R₇＝H。

9、如权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的链桥中的两个乙氧基分别以醚键与两个雌激素甾环相联接。

10、如权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的四环素类结构为四环素类化合物的酸盐形式。