JPH04505456A - ６位にスレオニンを有するソマトスタチン類縁体オクタペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６位にスレオニンを有するソマトスフチン類縁体オクタペプチド・　発明Ω背量 本発明は治療用ペプチドに関する。

種々の生長ホルモン−放出−抑制活性を有するソマトスタチン類縁体が文献に報 告されており、その中には天然の１４アミノ酸のものより少ないアミノ酸のもの も含まれる０例えば、コイら、米国特許第４，４８５．１０１号明細書（参照に より本明細書に含まれる）は、アミノ末端アセチル基、カルボキシ末端アミノ基 、６位のＤ−Ｔｒｐ、および４位δｐ−ＣＩ−Ｐｈｅを存するドデカペプチドを 記載している。（各アミノ酸の名称は、標準的３文字記載法で示す；特に記載し ない時は、各アミノ酸の立体形はＬ形である）。

主型の量！ 一般に本発明は次式： （式中、Ａ１およびＡｔは各々独立に、Ｈ，炭素数１〜１２のアルキル、炭素数 ７〜１０のフェニルアルキル、Ｒ，Ｃｏ　（式中、Ｒ１は炭素数１〜２ｏのアル キル、炭素数３〜２０のアルケニル、炭素数３〜２ｏのアルケニル、フェニル、 ナフチルまたは炭素数７〜１０のフェニルアルキルである）、またはＲ，ＯＣＯ （式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数７〜１０のフェニルアルキ ルである）を表し、但し、ＡｔまたはＡ２の一方がＲ，ＣｏまたはＲ，ＯＣＯで あるときは、他方はＨでなければならず、ＸｌおヨｃＦ　ｘ　ｚ　ハ各々独立に 、Ｈ，Ｆ、ＣＩ、Ｂ「、ＯＨ，ＣＨｘまたはＣＦ、を表し、但し、ＸｌおよびＸ ２の少な（とも一方はＨでなければならず、Ａ、はＰｈｅまたはＴｙｒであり、 そしてＡ４はＯＨ，ＮＨ，またはＮＨ−Ｒユ　（式中、Ｒ８は飽和脂肪族の炭素 数ｌ〜８のアルキルである）を表す） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。天然に存在するア ミノ酸は、その一般に許容される３文字記号で示され、アミノａｌ（βＮａｌ以 外）のＤ−立体異性体であると特に記載しないときは、１体を示す、「βＮａｌ 」はＤ−またはＬ−立体異性体であると記載しないかぎり、Ｄ−またはＬ−β− ナフチルアラニンの一方を表す。

好ましいｒｉｍにおいて、Ａ、およびＡｔは各々独立にＨまたは飽和脂肪族の炭 素数１〜３のアルキルであり、ＸｌおよびＸｔは各々独立にＨ，Ｆ−Ｃ１または ＯＨであるが、但し、Ｘ、およびＸｔの少なくとも一方はＨでなければならず、 そしてＲ３は飽和脂肪族の炭素数１〜３のアルキルであり、より好ましくは、本 発明の化合物は次の構造式で表される：■ Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−βＮａＬ −ＮＨ＊または 別の観点において、本発明は次式： ％式％ で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

さらに上記化合物の一つと薬学的に許容されるキャリヤーとの、生長ホルモン（ ＧＨ）、上皮生長因子、インシュリン、グルカゴン、膵臓の外分泌物、またはサ ブスタンス　Ｐ、そして好ましくはＧＨの放出を抑制する能力を持った、治療用 組成物としての組合わせにも関する。

好ましい態様において、本発明の組成物は、経口投与用のビル、錠剤、カプセ丁 包 ルまたは液体；患者の皮膚に通用するためのクリーム、ゲル、ローシ町ン、スプ レィまたは軟膏：鼻腔から投与することのできる液滴剤または噴霧剤のような液 剤：または静脈、皮下、非経口または腹腔から投与できる液剤である０本発明の 治療用組成物は、例えばパモエ酸との親油性塩とともに油性エマルシランもしく は分散液の形でもよく、または皮下もしくは筋肉投与用の、生体分解性徐放製剤 の形でも良い、最大の効果を得るために、０次元の放出が望ましい、Ｏ次元の放 出は、治療用組成物の投与のための、移植可能もしくは外部ポンプを用いて得る ことが可能である。

本発明の化合物は、その抗分泌および抗増殖特性に関連した、広範な生物活性を 発揮する０本発明の化合物は、インシュリン、グルカゴンおよび、特に、生長ホ ルモン（ＧＨ）を含む種々の内分泌ホルモンの分泌を抑制する。本発明の化合物 は、また、膵臓および胃腸の外分泌も抑制し、さらにサブスタンス　Ｐおよびア セチルコリンを含むある種の神経伝達因子の放出を抑制もしくは影響する。

本発明のソマトスタチン類縁体は、分裂因子（ＩＮえばインシェリン用増殖囚子 １　（ＩＣＦ−１）、ガストリン−放出ペプチド等）の放出を抑制することによ り、腫瘍細胞の増殖に影響し、そして例えば上皮生長因子（ＥＧＦ）誘発−細胞 増殖の場合においては、細胞内エネルギー変換メカニズム（ｉｎｔｒａｃｅｌｌ ｕｆａｒ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を阻止することが できる。

化合物中の芳香族親油性のＮ末端は、長期持続ｉＨｖｉｖｏ活性を提供できる。

本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい態様の記載および請求の範囲の 記載から明らかであろう。

好末互■態橿■起戦 構造 ソマトスタチンの類縁体である本発明の化合物は、上記発明の概要の欄に記載し た一般式を有する。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩または複合体として提供される。本明 細書において、薬学的に許容される塩または複合体という用語は、元の化合物の 好ましい生物活性を有し、且つ不所望の毒性を待たない塩もしくは複合体を意味 する。そのような塩の例には、ａ）無機酸と形成した付加塩（例えば、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、その他との塩）、および有機酸と形成した塩例 えば、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、 タンニン酸、パモエ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸 、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクトウロン酸との塩；ｂ）多価金属カ チオンと形成した塩基付加塩、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、 マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムその他との 塩、またはＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから 形成された有機カチオンと形成した塩基付加塩；またはＣ）上記ａ）およびｂ） の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩その他が挙げられる。

合成 本発明の一つのオクタペプチドの合成は次のようにして行う０本発明の他の化合 物も、本技術分野の当業者の能力内の適当な修飾または次の合成法の適当な修飾 によって可能である。

次式： Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ　ｌ−Ｃｙｓ−βＮ　 ａ　ｌ　−ＮＨｚの化合物の合成の第一ステップでは、中間体である第三ブチル オキシカルボニル−〇−Ｐｈｅ−３−メチルヘンシルーＣｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ ｒｐ−Ｎ　−べ７ジルオキシ力ルポニルーＬｙｓ−Ｔｈｒ−３−メチルベンジル −Ｃｙｓ−βＮａ１−ＮＨ，−−ベンズヒドリルアミン樹脂を、次のように調製 した。

塩素イオン形のメチル−ベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（Ａｄｖａｎ ｃｅｄ　Ｃｈｅｍ−Ｔｅｃｈ、Ｉｎｃ、）を、次の反応ザイクルを行うようにプ ログラムされたベックマン９９０Ｂペプチド合成装置の反応容器内に入れた：ａ ）塩化メチレン：ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（各々１分およ び２５分の２回）：Ｃ）塩化メチレン；ｄ）エタノール；ｅ）塩化メチレン；ｒ ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン。

中和した樹脂を塩化メチレン中のＢｏｃ−βＮａｌおよびノイソプロピルカルポ ジイミド（各々Ｉ、５劇１ｅ　）とともに１時間撹拌し、そして得られたアミノ 酸樹脂を次に、上記洗浄プログラムの工程ａ）〜ｒ）に付した０次いで、同様の 工程により以下のアミノＩＩ　（１，５ｗｏｌｅ　）を連続的にカップリングさ せた二Ｂｏｃ−３−メチルヘンシル−Ｃｙ　ｓ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ、Ｂｏ　ｃ−Ｎ 　−ペンソルオキシカルポニｊＬｔ−リジン、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｐ ｈｅ＋Ｂｏｃ−３−メチルベンジル−Ｃｙｓ、Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ。

樹脂を洗浄し乾燥し、次いでアニソール（４ｍｌ）および無水弗化水素（３６ｍ ｌ）と０℃で混合し、そして４５分間攪拌した（チオアニソール、トリフルオロ 酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸を１：９０：９の比率で使用して、 ６時間撹拌してもよい）、過剰の弗化水素を乾燥窒素気流中で迅速に蒸発させ、 遊離のペプチドを沈瀘させ、そしてエーテルで洗浄した。粗ペプチドを次に８０ ０−■の９０％酢酸中に溶解し、そこにメタノール中のＩ２を褐色が消えなくな るまで添加した。この溶液を次に１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。得ら れた油状物を最小量の５０％酢酸に溶解し、そしてセファデックスＧ−２５のカ ラム（２，５Ｘ　１００ｍ）で溶出した。ＵＶ吸収および薄層クロマトグラフィ ーで主要成分を含むフラクションをプールし、少量に蒸発させ、そしてビダック ・オクタデシルシラン（１０−］、５μＭ）のカラム（２，５Ｘ５０ｃｍ）に通 した。

カラムを０９１％トリフルオロ酢酸水溶液中の１０−５０％アセトニトリルの直 線勾配で溶出した。フラクションを薄層クロマトグラフィーおよび分析用高速液 体クロマトグラフィーで調べ、最大の精製度を与えるようにプールし、そして所 望により、例えば酢酸塩またはリン酸塩のような種々の塩をｇ４製した。水溶液 を繰り返し凍結乾燥して、生成物１２０ｍｇを白色のフワフワした粉末として得 たこの生成物は、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで 均一であることが認められた。酸加水分解物のアミノ酸分析により、オクタペプ チドの組成を確認した。

次の各式： 一一−−−−コ Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ　Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−βＮａ　 Ｉ−ＮＨ。

Ｄ−βＮａ　ｌ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ　ｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔ ｈｒ−ＮＨ。

および 「 Ｄ−βＮａ　Ｉ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈ ｒ−ＮＨｚで表される化合物も、上記と同様の方法で製造された。

用途 哺乳類、特にヒトに（例えば、経口荊、局所剤、静注剤、非経口的徐放剤、生体 分解性の形、鼻腔剤、または座剤で）投与した時、本発明の組成物は、種々のホ ルモンおよび促進因子（Ｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）９ｇの放出を抑制する ために効果がある０本発明の組成物は例えばＯＨ，インシュリン、グルカゴンお よびプロラクチンのようなある種の内分泌因子の抑制に使用でき、例えば先端巨 大症、内分泌腫瘍（例えばカルチノイド、ビポーマ、インスリノーマ、およびグ ルカゴノーマ）、または糖尿病および網膜症、腎障害、ダウン症候群およびタイ プ２糖尿病を含む糖尿病関連症状の治療に使用できる。本発明の化合物はまた膵 臓、胃および腸の外分泌を抑制するためにも使用でき、例えば肝臓炎、贋札５． 出血潰瘍、およびＡＩＤＳもしくはコレラのような病気に伴う下痢の治療にも使 用可能である０本発明の組成物の投与により治療可能な、促進因子例えばＩＧＦ −１（ならびにある種の内分泌因子）のオートタリン（ａｕｔｏｃｒｉｎｅ）ま たはバラタリン（ｐａｒａｃｒｉｎｅ）分泌が関係する病気には、乳癌、前立腺 癌及び肺癌（小細胞および非小細胞の類表皮腫）ならびに肝臓症、神経芽腫、大 腸および膵臓のアデノカルシノーマ（管タイプのもの）、軟骨肉腫およびメラノ ーマ、さらにまた血管移植に伴うアテロームおよび血管整形術後の再狭窄が含ま れる。

本発明の化合物はまた、神経炎症のメディエータ−（例えばサブスタンス　Ｐま たはタキキニン）の抑制のためにを用であり、したがって、リウマチ性関節炎、 乾盲、日焼け、湿疹または他のかゆみ源にともなう局所炎症、さらに喘息を含む アレルギーのような病気の治療に使用できる。本発明の化合物はまた中枢神経系 において、神経調節因子としても機能し、アルツハイマー病および他の型の痴呆 症、苦痛（を髄の麻酔削として）および頭痛の治療に有用な用途がある。さらに また、内臓の血流に関する症状（肝硬変、食道静脈瘤およびある種のキノコ中毒 ）において、本発明の化合物は細胞保護を提供する。

本発明の化合物は、哺乳類、例えばヒトに対して、０．０１〜５０５ｇ／ｋｇ／ 日、好ましくは０．　１〜５鴫／ｋｖ′日の用量で投与できる。

他の態様は請求の範囲に記載されている。

要約書 一般式Ｉ （式中、Ａ、およびＡアは各々独立に、Ｈ１炭素数１−１２のアルキル、炭素数 ７〜１０のフェニルアルキル、Ｒ，Ｃｏ　（式中、Ｒ，は炭素数１〜２０のアル キル、炭素数３〜２０のアルケニル、炭素数３〜２０のアルケニル、フェニル、 ナフチルまたは炭素数７〜１０のフェニルアルキルである）、またはＲ，ＯＣＯ （式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数７〜ｌＯのフェニルアルキ ルである）を表し、但し、Ａ、またはＡｔの一方がＲ，ＣｏまたはＲ，ＯＣＯで あるときは、他方はＨでなければならず、ＸｌおよびＸｔは各々狼立に、Ｈ，Ｆ 、ＣＩ、Ｂｒ、ＯＨ，ＣＨｘまたはＣＦ８を表し、但し、Ｘ、およびＸアの少な くとも一方はＨでなければならず、Ａ、はＰｈｅまたはＴｙｒであり、そしてＡ ４はＯＨ，ＮＨ，またはＮＨ−Ｒ，（式中、Ｒ１は飽和脂肪族の炭素数１〜８の アルキルである）を表す） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、該化合物を含有する治療用 組成物、および該化合物の使用方法。

国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ９１１１０７０７４ Ａｈｔａｃｈｍｅｎｔ　ｔｏ　ＰＣＴ／ＩＳＡ／２１０

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ１およびＡ２は各々独立に、Ｈ、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数 ７〜１０のフェニルアルキル、Ｒ１ＣＯ（式中、Ｒ１は炭素数１〜２０のアルキ ル、炭素数３〜２０のアルケニル、炭素数３〜２０のアルケニル、フェニル、ナ フチルまたは炭素数７〜１０のフェニルアルキルである）、またはＲｚＯＣＯ（ 式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数７〜１０のフェニルアルキル である）を表し、但し、Ａ１またはＡ２の一方がＲ１ＣＯまたはＲ２ＯＣＯであ るときは、他方はＨでなければならず、Ｘ１およびＸ２は各々独立に、Ｈ、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３またはＣＦ３を表し、但し、Ｘ１およびＸ２の少なく とも一方はＨでなければならず、Ａ３はＰｈｅまたはＴｙｒであり、そしてＡ４ はＯＨ、ＮＨ２またはＮＨ−Ｒ３（式中、Ｒ３は飽和脂肪族の炭素数１〜８のア ルキルである）を表す） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. ２．Ａ１およびＡ２が各々独立に、Ｈまたは飽和脂肪族の炭素数１〜３のアルキ ルであり、Ｘ１およびＸ２が各々独立に、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨであり、但し 、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はＨでなければならず、そしてＲ３は飽和脂 肪族の炭素数１〜３のアルキルである化合物またはその薬学的に許容される塩で ある、請求項１記載の化合物。
3. ３．次式： 【配列があります】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の化合 物。
4. ４．次式： 【配列があります】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の化合 物。
5. ５．次式： 【配列があります】 または 【配列があります】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の化合 物。
6. ６．請求項１または請求項５記載の化合物の治療有効量を、薬学的に許容される 担体とともにともに含有してなり、生長ホルモン（ＧＨ）；上皮生長因子；イン シュリン；グルカゴン；プロラクチン；膵臓、胃または腸からの外分泌物；タキ キニンまたはサブスタンス　Ｐの放出を抑制することのできる治療用組成物。
7. ７．ＧＨの放出を抑制することができる、請求項６記載の治療用組成物。
8. ８．該組成物を必要とするヒト患者に経口投与するための、液剤、ピル、錠剤ま たはカプセル剤の形である、請求項６記載の治療用組成物。
9. ９．該組成物を必要とするヒト患者の皮膚に適用するための、クリーム、ゲル、 ローション、スプレーまたは軟膏の形である、請求項６記載の治療用組成物。
10. １０．該組成物を必要とするヒト患者に液滴またはスプレーとして鼻腔から投与 することのできる、液剤の形である、請求項６記載の治療用組成物。
11. １１．該組成物を必要とするヒト患者に静脈、皮下、非経口、または腹腔を通し て投与する液剤の形である、請求項６記載の治療用組成物。
12. １２．該組成物を必要とするヒト患者に筋肉内投与するための、生体分解性徐放 剤の形である、請求項６記載の治療用組成物。
13. １３．該組成物を必要とするヒト患者に油性エマルジョン、または分散物として 投与するために適する親油性の塩を含む、請求項６記載の治療用組成物。
14. １４．哺乳類に治療上有効な量の請求項１または請求項５記載の化合物を投与す ることよりなる、生長ホルモン（ＧＨ）；上皮生長因子；インシュリン；グルカ ゴン；プロラクチン；膵臓、胃または腸からの外分泌物；タキキニンまたはサブ スタンス　Ｐの放出の抑制を必要とする哺乳類を治療する方法。