JP2925321B2 - ６位にスレオニンを有するソマトスタチン類縁体オクタペプチド - Google Patents

６位にスレオニンを有するソマトスタチン類縁体オクタペプチド

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JP2925321B2 JP3501584A JP50158490A JP2925321B2 JP 2925321 B2 JP2925321 B2 JP 2925321B2 JP 3501584 A JP3501584 A JP 3501584A JP 50158490 A JP50158490 A JP 50158490A JP 2925321 B2 JP2925321 B2 JP 2925321B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は治療用ペプチドに関する。
種々の成長ホルモン−放出−抑制活性を有するソマト
スタチン類縁体が文献に報告されており、その中には天
然の14アミノ酸のものより少ないアミノ酸のものも含ま
れる。例えば、コイら，米国特許第4,485,101号明細書
（参照により本明細書に含まれる）は、アミノ末端アセ
チル基、カルボキシ末端アミノ基、６位のＤ−Trp,およ
び４位のｐ−Cl−Pheを有するドデカペプチドを記載し
ている。（各アミノ酸の名称は、標準的３文字記載法で
示す；特に記載しない時は、各アミノ酸の立体形はＬ形
である）。
発明の概要 一般に本発明は次式： （式中、A1およびA2は各々独立に、Ｈ、炭素数１〜12の
アルキル、炭素数７〜10のフェニルアルキル、R1CO（式
中、R1は炭素数１〜20のアルキル、炭素数３〜20のアル
ケニル、炭素数３〜20のアルケニル、フェニル、ナフチ
ルまたは炭素数７〜10のフェニルアルキルである）、ま
たはR2OCO（式中、Ｒは炭素数１〜10のアルキルまたは
炭素数７〜10のフェニルアルキルである）を表し、但
し、A1またはA2の一方がR1COまたはR2OCOであるとき
は、他方はＨでなければならず、 X1およびX2は各々独立に、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CH3
またはCF3を表し、但し、X1およびX2の少なくとも一方
はＨでなければならず、 A3はPheまたはTyrであり、そして A4はOH、NH2またはNH−R3（式中、R3は飽和脂肪族の
炭素数１〜８のアルキルである）を表す） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関
する。天然に存在するアミノ酸は、その一般に許容され
る３文字記号で示され、アミノ酸（βNal以外）のＤ−
立体異性体であると特に記載しないときは、Ｌ体を示
す。「βNal」はＤ−またはＬ−立体異性体であると記
載しないかぎり、Ｄ−またはＬ−β−ナフチルアラニン
の一方を表す。
好ましい態様において、A1およびA2は各々独立にＨま
たは飽和脂肪族の炭素数１〜３のアルキルであり、X1お
よびX2は各々独立にＨ、Ｆ、ClまたはOHであるが、但
し、X1およびX2の少なくとも一方はＨでなければなら
ず、そしてR3は飽和脂肪族の炭素数１〜３のアルキルで
あり、より好ましくは、本発明の化合物は次の構造式で
表される： 別の観点において、本発明は次式： で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関
する。
さらに上記化合物の一つと薬学的に許容されるキャリ
ヤーとの、生長ホルモン（GH）、上皮生長因子、インシ
ュリン、グルカゴン、膵臓の外分泌物、またはサブスタ
ンス Ｐ、そして好ましくはGHの放出を抑制する能力を
持った、治療用組成物としての組合わせにも関する。
好ましい態様において、本発明の組成物は、経口投与
用のピル、錠剤、カプセルまたは液体；患者の皮膚に適
用するためのクリーム、ゲル、ローション、スプレイま
たは軟膏；鼻腔から投与することのできる液滴剤または
噴霧剤のような液剤；または静脈、皮下、非経口または
腹腔から投与できる液剤である。本発明の治療用組成物
は、例えばパモエ酸との親油性塩とともに油性エマルジ
ョンもしくは分散液の形でもよく、または皮下もしくは
筋肉投与用の、生体分解性徐放製剤の形でも良い。最大
の効果を得るために、０次元の放出が望ましい。０次元
の放出は、治療用組成物の投与のための、移植可能もし
くは外部ポンプを用いて得ることが可能である。
本発明の化合物は、その抗分泌および抗増殖特性に関
連した、広範な生物活性を発揮する。本発明の化合物
は、インシュリン、グルカゴンおよび、特に、生長ホル
モン（GH）を含む種々の内分泌ホルモンの分泌を抑制す
る。本発明の化合物は、また、膵臓および胃腸の外分泌
も抑制し、さらにサブスタンス Ｐおよびアセチルコリ
ンを含むある種の神経伝達因子の放出も抑制もしくは影
響する。
本発明のソマトスタチン類縁体は、分裂因子（例えば
インシュリン用増殖因子１（IGF−１）、ガストリン−
放出ペプチド等）の放出を抑制することにより、腫瘍細
胞の増殖に影響し、そして例えば上皮生長因子（EGF）
誘発−細胞増殖の場合においては、細胞内エネルギー変
換メカニズム（intracellular transduction mechanis
m）を阻止することができる。
化合物中の芳香族親油性のＮ末端は、長期持続in viv
o活性を提供できる。
本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい態様
の記載および請求の範囲の記載から明らかであろう。
好ましい態様の記載 構造 ソマトスタチンの類縁体である本発明の化合物は、上
記発明の概要の欄に記載した一般式を有する。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩または複合
体として提供される。本明細書において、薬学的に許容
される塩または複合体という用語は、元の化合物の好ま
しい生物活性を有し、且つ不所望の毒性を持たない塩も
しくは複合体を意味する。そのような塩の例には、ａ）
無機酸と形成した付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸、その他との塩）、および有機酸と
形成した塩例えば、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ
エ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスル
ホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクトウ
ロン酸との塩;b）多価金属カチオンと形成した塩基付加
塩、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マ
グネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、
カドミウムその他との塩、またはN,N−ジベンジルエチ
レンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成された
有機カチオンと形成した塩基付加塩；またはｃ）上記
ａ）およびｂ）の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩
その他が挙げられる。
合成 本発明の一つのオクタペプチドの合成は次のようにし
て行う。本発明の他の化合物も、本技術分野の当業者の
能力内の適当な修飾または次の合成法の適当な修飾によ
って可能である。
次式： の化合物の合成の第一ステップでは、中間体である第三
ブチルオキシカルボニル−Ｄ−Phe−Ｓ−メチルベンジ
ル−Cys−Phe−Ｄ−Trp−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Lys−Thr−Ｓ−メチルベンジル−Cys−βNal−NH
2−ベンズヒドリルアミン樹脂を、次のように調製し
た。
塩素イオン形のメチル−ベンズヒドリルアミン−ポリ
スチレン樹脂（Advanced Chem−Tech,Inc.）を、次の反
応サイクルを行うようにプログラムされたベックマン99
0Bペプチド合成装置の反応容器内に入れた:a）塩化メチ
レン;b）塩化メチレン中の33％トリフルオロ酢酸（各々
１分および25分の２回）;c）塩化メチレン;d）エタノー
ル;e）塩化メチレン;f）クロロホルム中の10％トリエチ
ルアミン。
中和した樹脂を塩化メチレン中のBoc−βNalおよびジ
イソプロピルカルボジイミド（各々1.5mmole）とともに
１時間攪拌し、そして得られたアミノ酸樹脂を次に、上
記洗浄プログラムの工程ａ）〜ｆ）に付した。次いで、
同様の工程により以下のアミノ酸（1.5mmole）を連続的
にカップリングさせた:Boc−Ｓ−メチルベンジル−Cy
s、Boc−Thr、Boc−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
リジン、Boc−Ｄ−Trp、Boc−Phe、Boc−Ｓ−メチルベ
ンジル−Cys、Boc−Ｄ−Phe。
樹脂を洗浄し乾燥し、次いでアニソール（4ml）およ
び無水弗化水素（36ml）と０℃で混合し、そして45時間
攪拌した（チオアニソール、トリフルオロ酢酸、および
トリフルオロメタンスルホン酸を1:90:9の比率で使用し
て、６時間攪拌してもよい）。過剰の弗化水素を乾燥窒
素気流中で迅速に蒸発させ、遊離のペプチドを沈澱さ
せ、そしてエーテルで洗浄した。粗ペプチドを次に800m
lの90％酢酸中に溶解し、そこにメタノール中のI2を褐
色が消えなくなるまで添加した。この溶液を次に１時間
攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状物を最
小量の50％酢酸に溶解し、そしてセファデックスＧ−25
のカラム（2.5×100mm）で溶出した。UV吸収および薄層
クロマトグラフィーで主要成分を含むフラクションをプ
ールし、少量に蒸発させ、そしてビダック・オクタデシ
ルシラン（10−15μＭ）のカラム（2.5×50cm）に通し
た。
カラムを0.1％トリフルオロ酢酸水溶液中の10−50％
アセトニトリルの直線勾配で溶出した。フラクションを
薄層クロマトグラフィーおよび分析用高速液体クロマト
グラフィーで調べ、最大の精製度を与えるようにプール
し、そして所望により、例えば酢酸塩またはリン酸塩の
ような種々の塩を調製した。水溶液を繰り返し凍結乾燥
して、生成物120mgを白色のフワフワした粉末として得
た。
この生成物は、高速液体クロマトグラフィーおよび薄
層クロマトグラフィーで均一であることが認められた。
酸化水分解物のアミノ酸分析により、オクタペプチドの
組成を確認した。
次の各式： で表される化合物も、上記と同様の方法で製造された。
用途 哺乳類、特にヒトに（例えば、経口剤、局所剤、静注
剤、非経口的徐放剤、生体分解性の形、鼻腔剤、または
座剤で）投与した時、本発明の組成物は、種々のホルモ
ンよび促進因子（Trophic factor）類の放出を抑制する
ために効果がある。本発明の組成物は例えばGH、インシ
ュリン、グルカゴンおよびプロラクチンのようなある種
の内分泌因子の抑制に使用でき、例えば先端巨大症、内
分泌腫瘍（例えばカルチノイド、ビポーマ、インスリノ
ーマ、およびグルカゴノーマ）、または糖尿病および網
膜症、腎障害、ダウン症候群およびタイプ２糖尿病を含
む糖尿病関連症状の治療に使用できる。本発明の化合物
はまた膵臓、胃および腸の外分泌を抑制するためにも使
用でき、例えば膵臓炎、瘻孔、出血潰瘍、およびAIDSも
しくはコレラのような病気に伴う下痢の治療にも使用可
能である。本発明の組成物の投与により治療可能な、促
進因子例えばIGF−１（ならびにある種の内分泌因子）
のオートクリン（autocrine）またはパラクリン（parac
rine）分泌が関係する病気には、乳癌、前立腺癌及び肺
癌（小細胞および非小細胞の類表皮腫）ならび肝臓癌、
神経芽腫、大腸および膵臓のアデノカルシノーマ（管タ
イプのもの）、軟骨肉腫およびメラノーマ、さらにまた
血管移植に伴うアテロームおよび血管整形術後の再狭窄
が含まれる。
本発明の化合物はまた、神経炎症のメディエーター
（例えばサブスタンス Ｐまたはタキキニン）の抑制の
ために有用であり、したがって、リウマチ性関節炎、乾
癬、日焼け、湿疹または他のかゆみ源にともなう局所炎
症、さらに喘息を含むアレルギーのような病気の治療に
使用できる。本発明の化合物はまた中枢神経系におい
て、神経調節因子としても機能し、アルツハイマー病お
よび他の型の痂呆症、苦痛（脊髄の麻酔剤として）およ
び頭痛の治療に有用な用途がある。さらにまた、内臓の
血流に関する症状（肝硬変、食道静脈瘤およびある種の
キノコ中毒）において、本発明の化合物は細胞保護を提
供する。
本発明の化合物は、哺乳類、例えばヒトに対して、0.
01〜50mg/kg/日、好ましくは0.1〜5mg/kg/日の用量で投
与できる。
他の態様は請求の範囲に記載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーフィー，ウィリアム・エイ アメリカ合衆国ルイジアナ州70433，コ ヴィントン，ノース・マグノリア・ドラ イブ 107 (56)参考文献 米国特許4853371（ＵＳ，Ａ) ＣＡＩ，Ｒ．Ｚ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒ ｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ９ｔｈ Ａｎｎｕ ａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉ ｕｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ，1985，ｐ627 −630 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/655 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： 〔式中、A1およびA2は各々独立に、Ｈ、炭素数１〜12の
    アルキル、炭素数７〜10のフェニルアルキル、R1CO（式
    中、R1は炭素数１〜20のアルキル、炭素数３〜20のアル
    ケニル、炭素数３〜20のアルケニル、フェニル、ナフチ
    ルまたは炭素数７〜10のフェニルアルキルである）、ま
    たはR2OCO（式中、Ｒは炭素数１〜10のアルキルまたは
    炭素数７〜10のフェニルアルキルである）を表し、ただ
    し、A1またはA2の一方がR1COまたはR2OCOであるとき
    は、他方はＨでなければならず、 X1およびX2は各々独立に、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CH3ま
    たはCF3を表し、ただし、X1およびX2の少なくとも一方
    はＨでなければならず、 A3はPheまたはTyrであり、そして、 A4はOH、NH2またはNH−R3（式中、R3は飽和脂肪族の炭
    素数１〜８のアルキルである）を表す〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】A1およびA2は各々独立に、Ｈ、炭素数１〜
    ３のアルキルであり； X1およびX2は各々独立に、Ｈ、Ｆ、ClまたはOHであり、
    ただし、X1およびX2の少なくとも一方はＨでなければな
    らず；そして R3は飽和脂肪族の炭素数１〜３のアルキル； である化合物またはその薬学的に許容される塩である、
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】次式： で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であ
    る、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】次式： で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であ
    る、請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】次式： で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】請求項１または請求項５記載の化合物の治
    療有効量を、薬学的に許容される担体とともに含有して
    なり、成長ホルモン（GH）；上皮成長因子；インシュリ
    ン；グルカゴン；プロラクチン；膵臓、胃、または腸か
    らの外分泌物；タキキニンまたはサブスタンスＰの放出
    を抑制することのできる治療用組成物。
  7. 【請求項７】GHの放出を抑制することができる、請求項
    ６記載の治療用組成物。
  8. 【請求項８】該組成物を必要とするヒト患者に経口投与
    するための、液剤、ピル、錠剤またはカプセル剤の形で
    ある、請求項６記載の治療用組成物。
  9. 【請求項９】該組成物を必要とするヒト患者の皮膚に適
    用するための、クリーム、ゲル、ローション、スプレー
    または軟膏の形である、請求項６記載の治療用組成物。
  10. 【請求項１０】該組成物を必要とするヒト患者に液滴ま
    たはスプレーとして鼻腔から投与することのできる、液
    剤の形である、請求項６記載の治療用組成物。
  11. 【請求項１１】該組成物を必要とするヒト患者に静脈、
    皮下、非経口、または腹腔を通して投与する液剤の形で
    ある、請求項６記載の治療用組成物。
  12. 【請求項１２】該組成物を必要とするヒト患者に筋肉内
    投与するための、生体分解性徐放剤の形である、請求項
    ６記載の治療用組成物。
  13. 【請求項１３】該組成物を必要とするヒト患者に油性エ
    マルジョン、または分散物として投与するために適する
    親油性の塩を含む、請求項６記載の治療用組成物。
  14. 【請求項１４】ヒト以外の哺乳類に治療上有効な量の請
    求項１または請求項５記載の化合物を投与することより
    なる、成長ホルモン（GH）；上皮成長因子；インシュリ
    ン；グルカゴン；プロラクチン；膵臓、胃または腸から
    の外分泌物；タキキニンまたはサブスタンスＰの放出の
    抑制を必要とするヒト以外の哺乳類を治療する方法。
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