CN102112145B - 神经内分泌病的抑制 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制神经内分泌病的方法。该疗法利用了非细胞毒性蛋白酶的使用，该蛋白酶靶向神经内分泌瘤细胞，优选通过生长抑素或皮质抑素受体、GHRH受体、生长素释放肽受体、铃蟾肽受体、硬骨鱼紧张肽受体、黑色素-浓缩激素受体1、KiSS-1受体或催乳素释放肽受体。当这样递送时，蛋白酶被内化并且抑制来自所述肿瘤细胞的分泌。本发明还涉及用于所述方法中的多肽和核酸。

Description

神经内分泌病的抑制
本发明涉及用于治疗神经内分泌疾病和病症的治疗剂和相应疗法。
神经内分泌系统从来自胚胎神经嵴、神经外胚层和内胚层的细胞形成。它可以被分成形成腺体的细胞类型和弥散分布的其他细胞类型，即播散或弥散神经内分泌系统。第一组包括形成垂体、甲状旁腺和肾上腺髓质的那些细胞。第二组包括皮肤、肺、胸腺、甲状腺、胰腺和GI、胆道和泌尿生殖道中的细胞。神经内分泌瘤可以在所有这些位置中产生并且可以通过它们的物理尺寸对周围器官产生局部压力或收缩，或者通过异常分泌多种激素和其他生物活性分子而导致病理生理。这些分子通常由非肿瘤细胞以生理学合适的量和在严密的生理控制下分泌。然而，当这些细胞形成肿瘤时，分泌可以是过量的，导致疾病。
当前对这些分泌过多疾病的疗法可以包括手术去除肿瘤、一般性抗肿瘤化学疗法、干扰素疗法、放射疗法和用例如生长抑素类似物的更特异治疗。对最初治疗模式的优选性根据会诊医生而变，并且尽管这些方法的每一种都可能成功，但是它们并不总是合适的。取决于肿瘤的尺寸和位置，外科手术可能被认为太危险并且肿瘤不能被完全除去。抗肿瘤化学疗法、干扰素疗法和放射疗法有时候难以被患者忍受或者可能由于其他原因而被禁忌。
此外，导致肿瘤细胞死亡的疗法也可以引起发生肿瘤裂解综合征(TLS)可能。TLS是肿瘤疗法的非常严重并且有时是威胁生命的并发症。它可以定义为自发或治疗相关肿瘤坏死或爆发性细胞凋亡引起的一群代谢异常。在具有TLS的患者中观察到的代谢异常包括：高钾血症、高尿酸血症和具有继发性低钙血症的高磷酸盐血症。TLS也可以导致急性肾衰竭(ARF)。
在具有转移性类癌和胰腺内分泌肿瘤的多数患者中，用当前的药物如奥曲肽治疗可以诱导临床症状如腹泻、脱水、潮红发作、低血钾、消化性溃疡、低血糖发作和坏死性皮肤病损的快速改善(Kvols et al.1986，1987，Ruszniewski et al.1996，Caplin et al.1998，Kulke & Mayer 1999，Wymenga et al.1999)。然而，多数患者在数周到数月内显示出奥曲肽(octreotide)和生长妥林(lanreotide)对激素分泌抑制的脱敏作用。这些对目前疗法的限制代表重要的问题。
神经内分泌瘤，包括胃肠胰内分泌肿瘤和垂体腺瘤是罕见并且异质性疾病(表1)。结果，它们的预后和长期存活不是公知的。不考虑存活方面，从此类肿瘤的过量分泌可以显著影响受侵袭个体的生命质量并且因此该异常功能的有效治疗是保持患者生命质量所需的。
表1 主要神经内分泌瘤的发病率/患病率(除非另有指出，在美国)
通常，这些肿瘤的症状取决于肿瘤类型而不同，因为它们每种分泌不同的激素，导致不同的症状(表2)。
表2 从神经内分泌瘤分泌过多引起的症状或疾病
当前的疗法是高度个体化的，因为每名患者经历的症状通常是不同的并且也随时间改变。治疗患者的三个潜在目标是(1)去除肿瘤，(2)减慢或停止肿瘤的生长或(3)减轻肿瘤的分泌过多引起的症状-可以探索所有三个目标的组合。当前最常见的疗法如下述。
类癌肿瘤/类癌综合征
一种两头方法通常用于治疗类癌综合征，以外科手术去除肿瘤或减小其大小开始，接着用化学疗法或干扰素治疗。一种称作肝脏栓塞术的程序可用于控制从类癌肿瘤扩散到肝脏的癌症；其通过减少对肝脏的血液供应和饿死肿瘤细胞而有助于减轻症状。
第二种方法涉及用不同的药物治疗症状：利尿药用于心脏病、支气管扩张剂用于喘息、生长抑素类似物用于喘息、腹泻和潮红。
胰岛素瘤
胰岛素瘤的症状可以有时通过饮食管理来治疗(例如，通过频繁的缓释复杂糖类摄入；瓜尔胶)。对于恶性胰岛素瘤，可以在周围的淋巴结和肝脏中发现转移瘤。如果在手术之前或之中(术中)不能定位肿瘤，那么它可以通过胰脏未端节除术去除。
胃泌素瘤
在胃泌素瘤患者中，抑制分泌的药物如质子泵抑制剂用于控制胃酸分泌过多。如果患者不能摄入该药物，那么推荐全胃切除术。已经表明手术产生30％的5年治愈率，并且推荐用于没有肝脏转移、MEN1或者可以限制生命期望的并发医学状况的患者中。(95％的胃泌素瘤患者具有肿瘤)。具有转移瘤疾病的患者可以从化学疗法或奥曲肽(如果化学疗法失败)中受益。
舒血管肠肽瘤
舒血管肠肽瘤的一线疗法是通过补充液体和电解质类校正深度低血钾、脱水和代谢性酸中毒。通常每天对患者给予高达5L液体和350mEq钾。舒血管肠肽瘤的最佳治疗是手术去除原发肿瘤。
胰高血糖素瘤
手术用于减轻胰高血糖素瘤的效果或降低肿瘤的大小，尽管甚至在成功的肿瘤定位和评估转移疾病后也不能通过手术治愈约2/3的患者。当前，不存在用于治疗胰高血糖素瘤的活性药物。
催乳素瘤
药物治疗通常使用多巴胺激动剂溴隐亭(bromocriptine)或卡麦角林(cabergoline)。这些药物缩小肿瘤并且在约80％的患者中使促乳素水平返回到正常值。然而，使用这些激动剂伴随着副作用，如恶心和眩晕。在药物疗法不能耐受或者不能降低促乳素水平、恢复正常的生殖和垂体功能，和减小肿瘤大小时，选择手术。然而，手术的结果很大程度上依赖于肿瘤大小和促乳素水平以及神经外科医师的技术和经验。取决于肿瘤大小和其被去除的多少，研究表明20-50％患者将通常在5年内复发。
生长激素瘤(例如，引起肢端肥大症)
具有肢端肥大症的患者的当前治疗包括手术、放射和药物疗法。治疗取决于肿瘤的大小和程度，并且需要快速停止导致严重临床后遗症的激素功能。标准治疗包括手术(通常是经蝶骨方法)，使用或不用术后放射治疗、溴隐亭治疗、奥曲肽治疗和最近的培维索孟(pegvisomant)治疗。上述疗法不一定成功。
促肾上腺皮质素瘤
对于具有促皮质细胞激素分泌细胞腺瘤的患者，经蝶骨显微手术是治疗选择。然而，在多数系列中报告的减轻率为约70％到90％。在具有残余肿瘤的病例和等待放射疗法效果的病例中，认为药物疗法是经蝶骨显微手术的附加治疗。使用甾体合成抑制剂，包括米托坦(mitotane)、美替拉酮(metyrapone)、酮康唑(ketoconazole)和氨鲁米特(aminoglutethimide)。酮康唑是这些药剂中耐受性最好的(尽管仅仅在约70％的患者中)。放射疗法已经用于被认为是差的手术候选者的患者中并且也已经用作具有残留的或复发活性肿瘤的患者中的附加疗法。
嗜铬细胞瘤
腹腔镜肿瘤去除是优选的程序。然而，需要通过合适的术前药物治疗使手术中的并发症保持最小以防止手术中儿茶酚胺诱导的严重的潜在威胁生命的并发症，包括高血压危象、心律不齐、肺水肿和心脏缺血。常规方案包括α-肾上腺素受体阻滞剂、联合的α/β-肾上腺素受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，它们都可以在手术前后具有不希望的影响。
促甲状腺素瘤
经蝶骨手术是促甲状腺腺瘤患者的治疗选择。当已知手术是非治愈性时，可以使用辅助的放射疗法，即使患者仍然是甲状腺机能正常的，因为复发是不可避免的，并且放射疗法的全部效果需要数月或数年。手术和外照射后仍然具有甲状腺机能亢进症状的患者可能需要医药治疗。
除了代表罕见的但是威胁生命的人类疾病之外，神经内分泌瘤仍然对全球范围内的动物医疗保健造成主要问题。因此，本领域需要处理一个或多个上述问题的备选的和/或改进的治疗剂和疗法。
在所有情况下，手术可以具有有限成功并且对患者带来内在的风险。此外，当前的药物治疗在减轻患者症状中不能保证成功。
本发明通过提供一类新的经设计用来抑制不希望的(例如，异常升高的)肿瘤分泌的非细胞毒性剂，并从而减轻或逆转所得的疾病而解决了一种或多种上述问题或与手术或现有药物疗法相关的风险。
更详细地，本发明的第一方面提供了用于抑制从神经内分泌瘤分泌的多肽，所述多肽包含：
a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割神经内分泌瘤细胞中胞吐融合器(exocytic fusion apparatus)的蛋白质；
b.靶向结构部分(TM)，其能够结合到神经内分泌瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历胞吞作用而被掺入到神经内分泌瘤细胞的内体中；和
c.易位结构域，其能够将蛋白酶从内体易位穿过内体膜并进入神经内分泌瘤细胞的胞质溶胶中。
在使用中，本发明的多肽结合到神经内分泌瘤细胞。之后，易位组分实现蛋白酶组分向肿瘤细胞的胞质溶胶中的运输。最后，一旦在内部后，蛋白酶抑制神经内分泌瘤细胞的胞吐融合过程。从而，通过灭活神经内分泌瘤细胞的胞吐融合器，本发明的多肽抑制从神经内分泌瘤细胞的分泌。因此，本发明的多肽抑制/治疗了上面表2中所列的多种病理生理状况或症状的一种或多种。
本发明的主要靶细胞是神经内分泌来源的肿瘤细胞，其分泌一种或多种激素(或者其他生物活性分子)，导致病理生理状况的发生。
本发明提供了能够(和用于)抑制从神经内分泌瘤的激素和/或其他生物活性分子的分泌的多肽。
在本发明的相关方面，提供了治疗患者中神经内分泌瘤的方法，所述方法包括对患者施用治疗有效量的本发明的多肽。
不希望被任何理论束缚，本发明人认为生理活性分子从神经内分泌瘤的不希望(例如，不正常水平)的分泌引起并维持患者中的病理状况。从而，通过抑制所述分泌，疾病状态的进展可以停止并且症状被逆转。
本发明的多肽尤其适于用于治疗多种神经内分泌瘤，包括它们的激素分泌转移瘤、癌前状态和其症状。在这方面，“治疗”包括减少或消除从此类细胞的过量分泌。
例如，本发明的重要的神经内分泌瘤靶细胞包括：垂体腺瘤(pituitaryadenomas)和/或胃肠胰神经内分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrinetumours)(GEP-NETs)。GEP-NETs主要位于胃、肠或胰腺中，并且分泌过量的激素和其他生物活性分子，其在生理调节下通常以较低水平被分泌。这些分泌促进了患者所经历的症状。GEP-NETs可被分为类癌和非类癌亚型。
类癌GEP-NETs(所有GEP-NETs中的55％)倾向于根据它们的组织位置分类并且以优先顺序包括在盲肠(38％)、回肠(23％)、直肠(13％)和支气管(11.5％)中的细胞产生的那些。
非类癌GEP-NETs包括分泌过量胰岛素的胰岛的胰岛素瘤(17％)、未知类型肿瘤(15％)、分泌过量胃泌素的胰腺或十二指肠的胃泌素瘤(9％)、分泌过量血管活性肠多肽的胰腺、肺的舒血管肠肽瘤或神经节瘤(ganglioneuromas)，和胰高血糖素瘤(glucagonomas)——分泌过量胰高血糖素的胰岛肿瘤。
倾向于根据它们的分泌类型或细胞特性分类的垂体肿瘤包括：分泌催乳素的催乳素瘤(最常见的)、生长激素瘤(生长激素、促肾上腺皮质素瘤(促肾上腺皮质激素)、促甲状腺素瘤(促甲状腺激素)、gonadotrophinomas(FSH，LH)、和无功能的垂体腺瘤。
其他分泌性肿瘤包括甲状腺髓性肿瘤、小细胞和非小细胞肺肿瘤、Merkel细胞肿瘤、和嗜铬细胞瘤。如果过量分泌的肾上腺素导致严重高血压，那么嗜铬细胞瘤可以是致命的。此类高血压可以使得个体不适合去除肿块的手术并且因此可以出现增强性有害循环，并且需要治疗肿瘤来减小分泌。
本发明处理的神经内分泌瘤细胞的尤其优选的亚组是：胰岛素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质素瘤、促甲状腺素瘤和嗜铬细胞瘤。
通过抑制神经内分泌瘤细胞(如上面的肿瘤细胞亚组)的分泌功能，本发明尤其提供了病症的治疗疗法，所述病症如库欣病、肢端肥大症、类癌综合征、低血糖综合征、坏死松解性游走性红斑(necrolytic migratory erythema)、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)和弗-莫综合征(Verner-Morrison syndrome)。还提供了治疗不希望的神经内分泌瘤分泌随后发生的症状(见表2)的疗法。
通过非细胞毒性蛋白酶提供了本发明多肽的“生物活性”组分。该独特组的蛋白酶通过称作SNARE蛋白(例如SNAP-25、VAMP，或突触融合蛋白)的蛋白水解切割细胞内运输蛋白发挥作用-见Gerald K(2002)″Cell andMolecular Biology”(第四版)John Wiley & Sons，Inc。缩写词SNARE来自术语可溶性NSF附着受体(Soluble NSF Attachment Receptor)，其中NSF指N-乙基顺丁烯二酰亚胺敏感因子(N-ethylmaleimide-Sensitive Factor)。SNARE蛋白是胞内小泡形成必需的，因此是分子经小泡从细胞运输而分泌所必需的。因此，一旦被递送到希望的靶细胞，非细胞毒性蛋白酶能够抑制从靶细胞的细胞分泌。
非细胞毒性蛋白酶是一类离散的分子，其不杀死细胞；相反，它们通过抑制细胞加工而不是蛋白质合成发挥作用。非细胞毒性蛋白酶被多种植物和多种微生物，如梭菌属的种类(Clostridium sp.)和奈瑟氏菌属的种类(Neisseria sp.)作为更大的毒素分子的一部分产生。
梭菌神经毒素代表主要的一组非细胞毒性毒素分子，并且包含通过二硫键连接在一起的两个多肽链。这两条链称作重链(H链)(其具有约100
kDa的分子量)，和轻链(L链)(其具有约50kDa的分子量)。L链具有蛋白酶功能并且对参与胞吐过程的小泡和质膜相关的(SNARE)蛋白质(例如，小突触泡蛋白、突触融合蛋白或SNAP-25)显示出高的底物特异性。这些底物是神经分泌系统的重要的组分。
奈瑟氏菌属的种类(最重要的是淋病奈瑟氏菌(N.gonorrhoeae))和链球菌属的种类(最重要的是肺炎链球菌(S.pneumoniae))产生功能相似的非细胞毒性毒素分子。此类非细胞毒性蛋白酶的实例是IgA蛋白酶(见WO99/58571，其在这里完整引入本文作为参考)。从而，本发明的非细胞毒性蛋白酶优选是梭菌神经毒素蛋白酶或IgA蛋白酶。
现在谈及本发明的靶向结构部分(TM)组分，该组分使本发明的多肽结合到神经内分泌瘤细胞。
从而，本发明的TM结合到神经内分泌瘤细胞上的受体。作为实例，本发明的TM可以结合到选自下组的受体，所述组包括：生长抑素(sst)受体，包括其剪接变体(例如，sst1，sst2，sst3，sst4和sst5)；生长激素释放激素(GHRH)受体-也称作GRF受体；生长素释放肽受体；铃蟾肽受体(例如，BRS-1，BRS-2，或BRS-3)；硬骨鱼紧张肽受体(例如，硬骨鱼紧张肽II受体)；黑色素-浓缩激素受体1；催乳素释放激素受体；促性腺素释放激素受体(GnRHR)，如1型GnRHR和/或2型GnRHR受体；和/或KiSS-1受体。
在一个实施方案中，本发明的TM结合到生长抑素(SST)受体。合适的SST肽TM的实例包括全长SST和皮质抑素(cortistatin)(CST)，以及其截短和肽类似物，如：SANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC(SST-28)；AGCKNFFWKTFTSC(SST-14)；QEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK(CST-29)；QERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK(CST-29)；QERPPPQQPPHLDKKPCKNFFWKTFSSCK(CST-29)；DRMPCRNFFWKTFSSCK(CST-17)；PCRNFFWKTFSSCK(CST-14)；和PCKNFFWKTFSSCK(CST-14)；D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Ths-Thr-Phe-Thr-NH2(BIM 23052)，D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Vas-Val-Phe-D-Nal-NH2(BIM 23056)或c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(BIM23268)；奥曲肽肽类、生长妥林肽类、BIM23027、CYN154806、BIM23027、伐普肽(vapreotide)肽类、司格列肽(seglitide)肽类、和SOM230。这些TM结合到sst受体，如sst1，sst2，sst3，sst4和sst5受体，所述受体存在于与本发明相关的神经内分泌瘤细胞上-见表3。SST和CST具有高的结构同源性，并且结合到所有已知的sst受体。
表3 胃肠胰的神经内分泌瘤中生长抑素受体亚型的表达(％)
在另一实施方案中，本发明的TM结合到生长激素释放激素(GHRH)受体。也已知GHRH为生长激素释放因子(GRF或GHRF)或生长激泌素。合适的GHRH肽包括全长GHRH(1-44)肽，和其截短物，如GHRH(1-27，1-28，1-29)，GHRH(1-37)，和GHRH(1-40，1-43)-OH，以及肽类似物，如：BIM 28011或NC-9-96；[MeTyr1，Ala15，22，Nle27]-hGHRH(1-29)-NH2；MeTyr1，Ala8，9，15，22，28，Nle27]-hGHRH(1-29)-NH2；环(25-29)[MeTyr1，Ala15，DAsp25，Nle27，Orn29+++]-hGHRH(1-29)-NH2；(D-Tyr1)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Ala2)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Asp3)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Ala4)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Thr7)-GHRH (1-29)-NH2；(D-Asn8)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Ser9)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Tyr10)-GHRH(1-29)-NH2；(Phe4)-GHRH(1-29)-NH2；(pCl-Phe6)-GHRH(1-29)-NH2；(N-Ac-Tyr1)-GHRH(1-29)-NH2；(N-Ac-Tyr1，D-Ala2)-GHRH(1-29)-NH2；(N-Ac-D-Tyr1，D-Ala2)-GHRH(1-29)-NH2；(N-Ac-D-Tyr1，D-Ala 2，D-Asp3)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Ala2，NLeu27)-GHRH(1-29)-NH2；(His1，D-Ala2，NLeu27)-GHRH(1-29)-NH2；(N-Ac-His1，D-Ala2，N-Leu27)-GHRH(1-29)-NH2；(His1，D-Ala 2，D-Ala 4，Nleu27)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Ala2，D-Asp3，D-Asn8，NLeu27)-GHRH(1-29)-NH2；(D-Asp3，D-Asn8，NLeu27)-GHRH(1-29)-NH2；[His1，NLeu27]-hGHRH(1-29)-NH2；[NLeu27]-hGHRH(1-29)-NH2；H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2；H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2；H-Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2；H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Ile-Leu-Gly-Gln-Leu -Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Asn-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Arg-Asn-Gln-Glu-Gln-Gly-Ala-Lys-Val-Arg-Leu-NH2；H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Asn-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Arg-Asn-Gln-Glu-Gln-Gly-Ala-Lys-Val-Arg-Leu-NH2；His-Val-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Asn-Arg；His-Val-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Asn-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Arg-Asn-Gln-Glu-Gln-Gly-Ala.
在另一实施方案中，本发明的TM结合到生长素释放肽受体。该方面合适TM的实例包括：生长素释放肽肽类，如全长生长素释放肽(例如，生长素释放肽117)和其截短物和肽类似物，如生长素释放肽24-117、生长素释放肽52-117、[Trp3，Arg5]-生长素释放肽(1-5)，去-Gln-生长素释放肽、皮质抑素-8、His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2、生长激素释放肽(例如GHRP-6)，或海沙瑞林(hexarelin)。
在另一实施方案中，TM结合到铃蟾肽受体(例如，BRS-1、BRS-2或BRS-3)。合适铃蟾肽肽类的实例包括全长：铃蟾肽-最初从蛙皮肤分离的14氨基酸的肽(pGlu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)；和哺乳动物中两种已知的同源物，即神经介肽B和胃泌素释放肽(GRP)如：猪GRP-Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2，和人GRP-Val-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Thr-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2。提及铃蟾肽肽类时包括其同源物，如神经介肽B和GRP，并且包括其截短物和肽类似物。
在另一实施方案中，本发明的TM结合到硬骨鱼紧张肽受体。该方面合适的TM包括硬骨鱼紧张肽肽类，如硬骨鱼紧张肽-II(U-II)，其是环状神经肽。U-II的C-末端环状区在不同物种中强烈保守，并且包括六个氨基酸残基(-Cys Ple-Trp-Lys-Tyr-Cys-)，，它们在结构上与生长抑素-14的中心区(-Phe-Trp-Lys-Thr-)相似。本发明的硬骨鱼紧张肽肽类包括U-II前体肽，如前原硬骨鱼紧张肽-II(包括其两种人124和139同种型)以及其他截短物，如11残基成熟肽形式和其肽类似物。
在另外的实施方案中，本发明的的TM结合到黑色素浓缩激素受体1。该方面合适TM的实例包括：黑色素浓缩激素(MCH)肽类，如全长MCH、其截短物和类似物。
在另一实施方案中，本发明的TM结合到催乳素释放激素受体。该方面合适的TM的实例包括催乳素释放肽、其截短物和类似物。
在另一实施方案中，本发明的TM结合到促性腺素释放素(GnRH)受体。GnRH也已知为黄体生成素释放激素(LHRH)。合适GnRH受体TM的实例包括：GnRHI肽类、GnRHII肽类和GnRHIII肽类，例如，全长92氨基酸GnRH前体多肽和其截短物，如十肽：pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly CONH2。
在另一实施方案中，本发明的TM结合到KiSS-1受体。该方面合适TM的实例包括Kisspeptin-10、Kisspeptin-54肽、其截短物和类似物。
根据本发明的第二方面，提供了物质的组合物，即多肽，包含：
a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割神经内分泌瘤细胞中胞吐融合器的蛋白质；
b.靶向结构部分(TM)，其能够结合到神经内分泌瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历胞吞作用而被掺入到神经内分泌瘤细胞的内体中；和
c.易位结构域，其能够将蛋白酶从内体经内体膜易位进入神经内分泌瘤细胞的胞质溶胶中。
本发明的第一方面的所有特征同等地应用于上述第二方面。
在本发明的第一和/或第二方面的优选实施方案中，TM具有人肽氨基酸序列。从而，高度优选的TM是人SST肽、人CST肽或人GHRH肽。
多肽制备物
本发明的多肽包含三个主要组分：“生物活性”(即非细胞毒性蛋白酶)；TM；和易位结构域)。与此类融合蛋白的制备相关的一般技术通常被称作再定向毒素技术。作为示例，我们提及：WO94/21300；WO96/33273；WO98/07864；WO00/10598；WO01/21213；WO06/059093；WO00/62814；WO00/04926；WO93/15766；WO00/61192；和WO99/58571。所有这些出版物并入本文作为参考。
更详细地，本发明的TM组分可以融合到本发明的蛋白酶组分或易位组分。所述融合优选通过共价键，例如，通过直接共价键或者通过间隔区/接头分子。蛋白酶组分和易位组分优选通过共价键，如通过直接共价键或者通过间隔区/接头分子连接在一起。合适的间隔区/接头分子是本领域公知的，并且通常包含长为5到40个、优选10到30个氨基酸残基的基于氨基酸的序列。
在使用中，多肽具有双链构象，其中蛋白酶组分和易位组分连接在一起，优选通过二硫键连接。
本发明的多肽可以通过技术人员公知的常规的化学缀合技术制备。作为实例，提及Hermanson，G.T.(1996)，Bioconjugate techniques，Academic Press，和Wong，S.S.(1991)，Chemistry of protein conjugation and cross-linking，CRC Press，Nagy et al.，PNAS 95 p1794-99(1998)。将合成的TM连接到本发明多肽的进一步详述的方法学在例如EP0257742中提供。将上述缀合出版物并入本文作为参考。
备选地，通过单一多肽融合蛋白的重组制备来制备所述多肽(见例如，WO98/07864)。该技术是基于体内细菌机理，通过该机理制备天然梭菌神经毒素(即，全毒素)，并且得到具有下面的“简化”结构排列的融合蛋白：
    NH2-[蛋白酶组分]-[易位组分]-[TM]-COOH
根据WO98/07864，将TM朝着融合蛋白酶的C末端放置。然后通过蛋白酶处理活化该融合蛋白，所述蛋白酶在蛋白酶组分和易位组分之间的位点切割。如此产生双链蛋白，其包含作为单条多肽链的蛋白酶组分，其共价连接(通过二硫桥)到含有易位组分加上TM的另一单条多肽链。
备选地，根据WO06/059093。融合蛋白的TM组分位于线性融合蛋白序列的中央，在蛋白酶切割位点和易位组分之间。这确保TM连接到易位结构域(即如天然梭菌全毒素发生的)，尽管在该情况下，这两个组分在顺序上与天然全毒素的相反。随后在蛋白酶切割位点的切割暴露了TM的N末端部分，并且提供了双链多肽融合蛋白。
上述蛋白酶切割序列可以通过常规手段，如通过位点定向诱变在DNA水平上引入(和/或去除任何内在的切割序列)。为证实存在切割序列进行的筛选可以手工进行或者在计算机软件辅助下进行(例如，DNASTAR，Inc的MapDraw程序)。尽管可以使用任何蛋白酶切割位点(即梭菌的或非梭菌的)，但是下面的是优选的：
肠激酶            (DDDDK↓)
因子Xa            (IEGR↓/IDGR↓)
TEV(烟草蚀刻病毒) (ENLYFQ↓G)
凝血酶            (LVPR↓GS)
PreScission       (LEVLFQ↓GP).
额外的蛋白酶切割位点包括被非细胞毒性蛋白酶，例如被梭菌神经毒素切割的识别序列。这些包括被非细胞毒性蛋白酶如梭菌神经毒素切割的SNARE(例如SNAP-25、突触融合蛋白、VAMP)蛋白识别序列。具体的实例在US2007/0166332中提供，将其完整并入本文作为参考。
术语蛋白酶切割位点还包括内含肽，其是自切割序列。自剪接反应是可控的，例如通过改变存在的还原试剂的浓度。上述“活化”切割位点如果被掺入到本发明的多肽中，也可以用作“破坏性”切割位点(下文讨论)。
在优选实施方案中，本发明的融合蛋白可以包含一个或多个位于N末端和/或C-末端的纯化标记。尽管可以使用任何纯化标记，但是下面的是优选的：
His-标记(例如6×组氨酸)，优选作为C-末端和/或N-末端标记
MBP-标记(麦芽糖结合蛋白)，优选作为N-末端标记
GST-标记(谷胱甘肽S-转移酶)，优选作为N-末端标记
His-MBP-标记，优选作为N-末端标记
GST-MBP-标记，优选作为N-末端标记
硫氧还蛋白-标记，优选作为N-末端标记
CBD-标记(壳多糖结合结构域)，优选作为N-末端标记。
一个或多个肽间隔区/接头分子可以包括在融合蛋白中。例如，在纯化标记和融合蛋白分子的剩余部分之间可以使用肽间隔区。
从而，本发明的第三个方面提供了编码如上述的多肽的核酸(例如DNA)序列(即，本发明的第二个方面)。
所述核酸可以以载体如质粒的形式包括，其可以任选包括一个或多个复制原点、核酸整合位点、启动子、终止子，和核糖体结合位点。
本发明还包括在宿主细胞，特别在大肠杆菌中，或通过杆状病毒表达系统表达上述核酸序列的方法(即，本发明的第三个方面)。
本发明还包括活化本发明多肽的方法，所述方法包括将该多肽与蛋白酶接触，该蛋白酶在位于非细胞毒性蛋白酶组分和易位组分之间的识别位点(切割位点)切割多肽，从而将该多肽转化为双链多肽，其中非细胞毒性蛋白酶和易位组分通过二硫键连接在一起。在优选实施方案中，识别位点不是天然存在的梭菌神经毒素和/或天然存在的IgA蛋白酶固有的。
可以进一步修饰本发明的多肽以减小或防止与扩散到非靶定区域相关的不想要的副作用。根据该实施方案，该多肽包含破坏性切割位点。该破坏性切割位点不同于“活化”位点(即，双链形成)，并且可被第二种蛋白酶而不是非细胞毒性蛋白酶切割。此外，当在破坏性切割位点被第二种蛋白酶切割时，多肽具有降低的效力(例如，降低的结合预期靶细胞的能力、降低的易位活性和/或降低的非细胞毒性蛋白酶活性)。为了完整性，任一种本发明的“破坏性”切割位点可以单独用作本发明多肽中的“活性”位点。
从而，根据该实施方案，本发明提供了可以在场外位置被可控地失活和/或破坏的多肽。
在优选实施方案中，破坏性切割位点被第二种蛋白酶(即破坏性蛋白酶)识别并切割，该第二种蛋白酶选自循环蛋白酶(例如，细胞外蛋白酶，如血清蛋白酶或血液凝固级联的蛋白酶)、组织相关的蛋白酶(例如，基质金属蛋白酶(MMP)，如肌肉的MMP)，和胞内蛋白酶(优选不存在于靶细胞的蛋白酶)。
从而，在使用中，如果本发明的多肽从其预期靶细胞扩散出去和/或被非靶细胞摄入，那么该多肽将通过破坏性切割位点的切割(通过第二种蛋白酶)而变得失活。
在一个实施方案中，破坏性切割位点被存在于场外细胞类型中的第二种蛋白酶识别并切割。在该实施方案中，场外细胞和靶细胞优选是不同的细胞类型。备选地(或额外地)，破坏性切割位点被存在于场外位置(例如，靶细胞远端)的第二种蛋白酶识别和切割。因此，当在细胞外发生破坏性切割时，靶细胞和场外细胞可以是相同或不同的细胞类型。在该方面，靶细胞和场外细胞可以各自具有本发明的同一多肽结合的受体。
本发明的破坏性切割位点通过了当该多肽在场外位置时该多肽的失活/破坏。在该方面，在破坏性切割位点的切割减小了该多肽的效力(当相比于相同的多肽，其缺少相同的破坏性切割位点，或具有相同破坏位点但是为非切割形式)。作为实例，减小的效力包括：减小的结合(到哺乳动物细胞受体)和/或减小的易位(经哺乳动物细胞的内体膜在胞质溶胶方向上)，和/或减小的SNARE蛋白切割。
当在本发明上下文中选择破坏性切割位点时，破坏性切割位点优选不是可以单独用于本发明多肽的翻译后修饰作为其生产过程的一部分的任何蛋白酶的底物。在该方面，本发明的非细胞毒性蛋白酶通常使用蛋白酶活化事件(通过单独的“活化”蛋白酶切割位点，其在结构上不同于本发明的破坏性切割位点)。活化切割位点的目的是切割本发明多肽的非细胞毒性蛋白酶和易位或结合组分之间的肽键，从而提供“活化的”双链多肽，其中所述两个组分通过二硫键连接在一起。
从而，为了帮助确保本发明多肽的破坏性切割位点不会不利地影响“活化”切割位点和随后的二硫键形成，优选将前者引入本发明多肽中与“活化”切割位点相距至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、更优选至少60个、至少70个、至少80个(连续)氨基酸残基的位置处。
破坏性切割位点和活化切割位点关于该多肽的天然组分优选是外源的(即工程化的/人工的)。换句话说，所述切割位点优选不是多肽的相应天然组分固有的。作为实例，可以将(分别)基于BoNT/AL-链或H-链的蛋白酶或易位组分根据本发明工程化以包括切割位点。然而，所述切割位点将不存在于相应的BoNT天然L链或H链中。类似地，当将多肽的靶向结构部分组分工程化以包括蛋白酶切割位点时，所述切割位点将不存在于相应靶向结构部分的对应天然序列中。
在本发明的优选实施方案中，破坏性切割位点和“活化”切割位点不被相同的蛋白酶切割。在一个实施方案中，两个切割位点彼此不同，因为在各自识别序列内至少一个、更优选至少两个、尤其优选至少三个、最优选至少四个耐受的氨基酸是不同的。
作为实例，在梭菌L链和HN组分之间含有因子Xa“活化”位点的多肽嵌合体的情况下，优选使用破坏性切割位点，其是不同于因子Xa位点的位点，可以插入到L链和/或HN和/或TM组分中别处。在该情况下，可以修饰多肽以在L链和HN组分之间容纳备选的“活化”位点(例如，肠激酶切割位点)，在该情况下，单独的因子Xa切割位点可以掺入到多肽别处作为破坏性切割位点。备选地，可以保留L链和HN组分之间现有的因子Xa“活化”位点，并且掺入备选的切割位点如凝血酶切割位点作为破坏性切割位点。
当鉴定本发明的任一组分的一级序列内的合适位点用于包括切割位点时，优选选择与待插入的推荐切割位点密切匹配的一级序列。这样，向多肽中引入最小的结构改变。例如，切割位点通常包含至少三个连续的氨基酸残基。从而，在优选实施方案中，选择(在正确位置中)已经具有引入新的切割位点所需的氨基酸残基的至少一个、优选至少两个的切割位点。例如，在一个实施方案中，可以引入胱天蛋白酶3切割位点(DMQD)。在该方面，鉴定了优选的插入位置，其已经包括选自例如Dxxx、xMxx、xxQx、xxxD、DMxx、DxQx、DxxD、xMQx、xMxD、xxQD、DMQx、xMQD、DxQD和DMxD的一级序列。
类似地，优选在表面暴露区中引入切割位点。在表面暴露区中，优选现有的环区域。
在本发明的优选实施方案中，在一个或多个下面的位置引入破坏性切割位点，所述位置是基于BoNT/A的一级氨基酸序列。尽管通过参考BoNT/A(为了方便)鉴定了插入位置，但是可以容易地将备选蛋白酶结构域和/或易位结构域的一级氨基酸序列与所述BoNT/A位置比对。
对于蛋白酶组分，一个或多个下面的位置是优选的：27-31，56-63，73-75，78-81，99-105，120-124，137-144，161-165，169-173，187-194，202-214，237-241，243-250，300-304，323-335，375-382，391-400，和413-423。上面的编号优选从本发明的蛋白酶组分的N-末端开始。
在优选实施方案中，破坏性切割位点位于距离蛋白酶组分的N末端大于8个氨基酸残基、优选大于10个氨基酸残基、更优选大于25个氨基酸残基、尤其优选大于50个氨基酸残基的位置。类似地，在优选实施方案中，破坏性切割位点位于距离蛋白酶组分的C末端大于20个氨基酸残基、优选大于30个氨基酸残基、更优选大于40个氨基酸残基、尤其优选大于50个氨基酸残基的位置。
对于易位组分，一个或多个下面的位置是优选的：474-479，483-495，507-543，557-567，576-580，618-631，643-650，669-677，751-767，823-834，845-859。上面的编号优选承认对于本发明的易位结构域组分的N末端449的起始位置，和对于易位结构域组分的C末端871的结束位置。
在优选实施方案中，破坏性切割位点位于距离易位组分的N末端大于10个氨基酸残基、优选大于25个氨基酸残基、更优选大于40个氨基酸残基、尤其优选大于50个氨基酸残基的位置。类似地，在优选实施方案中，破坏性切割位点位于距离易位组分的C末端大于10个氨基酸残基、优选大于25个氨基酸残基、更优选大于40个氨基酸残基、尤其优选大于50个氨基酸残基的位置。
在优选实施方案中，破坏性切割位点位于距离TM组分的N末端大于10个氨基酸残基、优选大于25个氨基酸残基、更优选大于40个氨基酸残基、尤其优选大于50个氨基酸残基的位置。类似地，在优选实施方案中，破坏性切割位点位于距离TM组分的C末端大于10个氨基酸残基、优选大于25个氨基酸残基、更优选大于40个氨基酸残基、尤其优选大于50个氨基酸残基的位置。
本发明的多肽可以包括一个或多个(例如，2、3、4、5或更多)破坏性蛋白酶切割位点。当包括一个以上破坏性切割位点时，每个切割位点可以是相同或不同的。在该方面，使用一个以上的破坏性切割位点提供了改善的场外失活。类似地，使用两个或更多不同的破坏性切割位点提供了额外的设计灵活性。
可以将破坏性切割位点工程化到多肽的任一种下面的组分：非细胞毒性蛋白酶组分；易位组分；靶向结构部分；或者间隔肽(如果存在)。在该方面，选择破坏性切割位点以确保对多肽效力的最小不利影响(例如，通过对靶向/结合区和/或易位结构域，和/或非细胞毒性蛋白酶结构域具有最小影响)，而确保多肽在离开其靶位点/靶细胞时是不稳定的。
优选的破坏性切割位点(加上对应的第二种蛋白酶)在下面的表中列出。所列出的切割位点纯粹是阐明性的并且不意在限制本发明。
基质金属蛋白酶(MMPs)在本发明上下文中是一组优选的破坏性蛋白酶。在该组内，ADAM17(EC 3.4.24.86，也已知为TACE)，是优选的并且将多种膜锚定的细胞表面蛋白质切割以“脱落”细胞外结构域。额外的优选MMP包括蛇毒蛋白酶、serralysins和虾红素。
另一组优选的破坏性蛋白酶是哺乳动物血液蛋白酶，如凝血酶、凝血因子VIIa、凝血因子IXa、凝血因子Xa、凝血因子XIa、凝血因子XIIa、激肽释放酶、蛋白质C、和MBP结合的丝氨酸蛋白酶。
在本发明的一个实施方案中，所述破坏性切割位点包含具有至少3或4、优选5或6、更优选6或7，尤其优选至少8个连续氨基酸残基的识别序列。在该方面，识别序列越长(在连续氨基酸残基方面)，越不可能通过非预期的第二种蛋白酶非特异性切割破坏性位点。
优选将本发明的破坏性切割位点引入蛋白酶组分和/或靶向结构部分和/或易位组分和/或间隔肽中。在这四种组分中，优选蛋白酶组分。因此，多肽可以通过直接破坏非细胞毒性蛋白酶和/或结合和/或易位组分而被快速失活。
多肽递送
在使用中，本发明使用药物组合物，其包含多肽以及至少一种选自可药用载体、赋形剂、佐剂、推进剂和/或盐的组分。
可以配制本发明的多肽用于经口、肠胃外、连续输注、植入、吸入或局部应用。适于注射的组合物可以为溶液、混悬液或乳液或干粉的形式，在使用前将干粉溶解或者悬浮在合适的载体中。
合适的递送手段可以包括气雾剂或其他喷雾(例如，雾化器)。在该方面，多肽的气雾剂制剂使得可以递送到肺和/或其他鼻和/或支气管或呼吸道。
优选的施用途径选自：全身(例如，静脉内)、腹腔镜和/或局限性注射(例如，经蝶骨直接注射到肿瘤)。
在用于注射的制剂的情况下，其任选包括药学活性物质以帮助多肽保留在施用部位或减小多肽从施用部位除去。此类药学活性物质的一个实例是血管收缩剂，如肾上腺素。此类制剂赋予施用后增加多肽的停留时间从而增加和/或增强其效果的优点。
施用本发明多肽的剂量范围为产生所希望的治疗效果的范围。可以理解所需的剂量范围取决于多肽或组合物的精确性质、施用途径、制剂的性质、患者年龄、患者病症的性质、程度或严重性、禁忌证(如果存在)，和主治医生的判断。可以使用用于优化的标准经验惯例调节这些剂量水平中的差异。
合适的日剂量(每千克患者体重)在0.0001-1mg/kg、优选0.0001-0.5mg/kg、更优选0.002-0.5mg/kg、尤其优选0.004-0.5mg/kg的范围内。单位剂量可以从少于1微克到30mg而变，但是通常将在每剂0.01到1mg的区域内，其可以每日施用或优选以更低频率如每周或每6个月施用。
尤其优选的给药方案基于2.5ng多肽作为1X剂量。在该方面，优选的剂量为1X-100X(即2.5-250ng)的范围内。
通常利用所述多肽和无致热原的无菌载体制备流体剂量形式。取决于使用的载体和浓度，多肽可以溶解或悬浮在载体中。在制备溶液中，可以将多肽溶解在载体中，如果需要，通过加入氯化钠使得溶液等渗，并使用无菌技术经无菌滤器过滤除菌，然后装入合适的无菌小瓶或安瓿中并密封。备选地，如果溶液稳定性足够，那么可以通过高压灭菌将密封容器中的溶液灭菌。可以将有利的添加剂，如缓冲剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂或杀细菌剂、悬浮剂或乳化剂和/或局部麻醉剂溶解在载体中。
在无菌区域中使用无菌技术将预先灭菌的成分装入无菌容器中制备干粉，其在使用前溶解或悬浮在合适的载体中。备选地，可以在无菌区域中使用无菌技术将成分溶解在合适容器中。然后将产物冻干并将容器无菌密封。
基本上以相同的方式制备适于肌内、皮下或皮内注射的肠胃外混悬剂，只是将无菌组分悬浮在无菌载体中，而不是溶解，并且不能通过过滤除菌。各组分可以以无菌状态分离或者备选地，它可以在分离后例如通过γ射线照射灭菌。
有利地，将悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮包括在组合物中以促进各组分的均一分布。
定义部分
靶向结构部分(TM)指在功能上与结合位点相互作用以引起本发明的多肽和靶细胞(通常为哺乳动物细胞，特别是人细胞)的表面之间物理结合的任何化学结构。术语TM包括能够结合到靶细胞上结合位点的任何分子(即，天然存在的分子，或者其化学/物理修饰的变体)，所述结合位点能内化(例如内体形成)-也称作受体介导的胞吞作用。TM可以具有内体膜易位功能，在该情况下，在本发明的试剂中不必存在单独的TM和易位结构域组分。在前面描述中，已经描述了具体的TM。所述TM的参考仅仅是示例性的，并且本发明包括其所有变体和衍生物，它们具有对神经内分泌瘤肿瘤细胞上结合位点的基本结合(即靶向)能力，其中结合位点能够内化。
本发明的TM结合(优选特异结合)到所讨论的靶细胞。术语“特异结合”优选指给定的TM以106M-1或更大、优选107M-1或更大、或108M-1或更大、或109M-1或更大的结合亲和力(Ka)结合到靶细胞(例如，SST受体)。本发明的TM(当为游离形式，即当与任何蛋白酶和/或易位组分分离时)，优选表现出对所讨论的靶受体(例如，SST受体)0.05-18nM区内的结合亲和力(IC50)。
本发明的TM优选不是小麦胚凝集素(WGA)。
对本说明书中TM的参考指其片段和变体，它们保留结合所讨论的靶细胞的能力。例如，变体可以与参考TM有至少80％、优选至少90％、更优选至少95％、并且最优选至少97或至少99％的氨基酸序列同源性-参考TM是本申请中引用的任何TM序列。从而，变体可以包括一个或多个氨基酸类似物(例如，非天然氨基酸)，或置换的连接。而且，例如，术语片段当关于TM使用时，指具有参考TM的至少5个、优选至少10个、更优选至少20个、最优选至少25个氨基酸残基的肽。术语片段也涉及上述变体。从而，例如，本发明的片段可以包含具有至少7，10，14，17，20，25，28，29，或30个氨基酸的肽序列，其中该肽序列在参考肽的(连续)氨基酸的相应肽序列上具有至少80％序列同源性。
例如，生长抑素(SST)和皮质抑素(CST)具有高结构同源性，并且结合所有已知的SST受体。全长SST具有氨基酸序列：
MLSCRLQCALAALSIVLALGCVTGAPSDPRLRQFLQKSLAAAAGKQELAKYF
LAELLSEPNQTENDALEPEDLSQAAEQDEMRLELQRSANSNPAMAPRERKA
GCKNFFWKTFTSC
全长CST具有氨基酸序列：
MYRHKNSWRLGLKYPPSSKEETQVPKTLISGLPGRKSSSRVGEKLQSAHKM
PLSPGLLLLLLSGATATAALPLEGGPTGRDSEHMQEAAGIRKSSLLTFLAWW
FEWTSQASAGPLIGEEAREVARRQEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSS
CK
这些TM的参考包括其下面的片段(和相应变体)：NFFWKTF；(R或K)NFFWKTF；C(R或K)NFFWKTF；(P或G)C(R或K)NFFWKTF；NFFWKTF(S或T)；NFFWKTF(S或T)S；NFFWKTF(S或T)SC；(R或K)NFFWKTF(S或T)；(R或K)NFFWKTF(S或T)S；(R或K)NFFWKTF(S或T)SC；C(R或K)NFFWKTF(S或T)；C(R或K)NFFWKTF(S或T)S；C(R或K)NFFWKTF(S或T)SC；(P或G)C(R或K)NFFWKTF(S或T)；(P或G)C(R或K)NFFWKTF(S或T)S；或(P或G)C(R或K)NFFWKTF(S或T)C。
关于上面的序列，当给定(P或G)备选项时，在CST TM的情况下P是优选的，而在SST TM的情况下G是优选的。当给定(R或K)备选项时，在CST TM的情况下R是优选的，而在SST TM的情况下K是优选的。当给定(S或T)备选项时，在CST TM的情况下S是优选的，而在SST TM的情况下T是优选的。
优选的片段包含至少7或至少10个氨基酸残基，优选至少14或至少17个氨基酸残基，更优选至少28或29个氨基酸残基。例如，优选的序列包括：SANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC(SST-28)；AGCKNFFWKTFTSC(SST-14)；QEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK(CST-29)；QERPPLQQPPH RDKKPCKNFFWKTFSSCK(CST-29)；QERPPPQQPPHLDKKPCKNFFWKTFSSCK(CST-29)；DRMPCRNFFWKTFSSCK(CST-17)；PCRNFFWKTFSSCK(CST-14)；和PCKNFFWKTFSSCK(CST-14).
TM可以包含较长的氨基酸序列，例如，至少30或35个氨基酸残基，或至少40或45个氨基酸残基，只要TM能够结合到神经内分泌瘤细胞，优选结合到神经内分泌瘤细胞上的SST或CST受体。在这方面，TM优选是全长SST或CST的片段，尽管包括至少核心序列”NFFWKTF”或上面定义的一级氨基酸序列之一。
作为进一步的实例，本发明的GHRH肽包括：
YADAIFTASYRKVLGQLSARKLLQDILSR；    YADAIFTASYRNVLGQLSARKLLQDILSR；
YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIM；      YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMS；
ADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSR；
YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL；
YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGA；
YADAIFTNAYRKVLGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTNSYRKVLGQLSARKALQDIMSR；
YADAIFTASYKKVLGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTASYKRVLGQLSARKLLQDIMSR；
YADAIFTASYNKVLGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTASYRKVLGQLSAKKLLQDIMSR；
YADAIFTASYKKVLGQLSAKKLLQDIMSR；    YADAIFTASYRKVLGQLSANKLLQDIMSR；
YADAIFTASYRNVLGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTASYRKVLGQLSARNLLQDIMSR；
YADAIFEASYRKVLGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTASERKVLGQLSARKLLQDIMSR；
YADAIFTASYRKELGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTASYRKVLGQLSARKLLQDIMSR；
YADAIFTESYRKVLGQLSARKLLQDIMSR；    YADAIFTNSYRKVLAQLSARKLLQDIM；
YADAIFTNSYRKVLAQLSARKLLQD IMSR；   YADAIFTASYRKVLAQLSARKLLQDIMSR；
YADAIFTAAYRKVLAQLSARKALQDIASR；    YADAIFTAAYRKVLAQLSARKALQD IMSR；
HVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGA；
HVDAIFTQSYRKVLAQLSARKALQDILSRQQG； HVDAIFTSSYRKVLAQLSARKLLQDILSR；
HVDAIFTTSYRKVLAQLSARKLLQDILSR；    YADAIFTQSYRKVLAQLSARKALQDILNR；
YADAIFTQSYRKVLAQLSARKALQDILSR.
证明TM结合到所选的靶细胞是常规程序。例如，可以使用简单的放射性置换实验，其中在过量未标记的TM存在下，代表神经内分泌瘤细胞的组织或细胞暴露于标记的(例如，氚标记的)TM。在这种实验中，可以评估非特异性和特异性结合的相对比例，从而允许证明TM结合到靶细胞。任选地，测定法可以包括一种或多种结合拮抗剂，并且测定法可以还包括观察TM结合的丧失。该类型实验的实例可以见Hulme，E.C.(1990)，Receptor-binding studies，a brief outline，pp.303-311，In Receptorbiochemistry，A Practical Approach，Ed.E.C.Hulme，Oxford University Press。
在本发明的上下文中，肽TM的参考(例如，SST肽、CST肽或GHRH肽等)包括其肽类似物，只要该类似物TM结合到与相应“参考”TM相同的受体。所述类似物可以包括合成的残基，如：
β-Nal＝β-萘基丙氨酸；β-Pal＝β-吡啶基丙氨酸；hArg(Bu)＝N-胍基-(丁基)-高精氨酸；hArg(Et)2＝N，N′-胍基-(二甲基)-高精氨酸；hArg(CH2CF3)2＝N，N’-胍基-双-(2，2，2，-三氟乙基)-高精氨酸；hArg(CH3，己基)＝N，N’-胍基-(甲基，己基)-高精氨酸；Lys(Me)＝Ne-甲基赖氨酸；Lys(iPr)＝Ne-异丙基赖氨酸；AmPhe＝氨基甲基苯丙氨酸；AChxAla＝氨基环己基丙氨酸；Abu＝α-氨基丁酸；Tpo＝4-硫代脯氨酸；MeLeu＝N-甲基亮氨酸；Orn＝鸟氨酸；Nle-正亮氨酸；Nva＝正缬氨酸；Trp(Br)＝5-溴-色氨酸；Trp(F)＝5-氟-色氨酸；Trp(NO2)＝5-硝基-色氨酸；Gaba＝γ-氨基丁酸；Bmp＝J-巯基丙酰基；Ac＝乙酰基；和Pen＝青霉胺。
例如，上面的肽类似物方面参考具体肽TM，如SST肽、GHRH肽、铃蟾肽、生长素释放肽肽类、GnRH(aka LHRH肽)，和硬骨鱼紧张肽肽类详细描述，尽管相同的原理可应用于本发明的所有TM。
可用于实施本发明的生长抑素类似物包括但不限于，下面的出版物中描述的那些，将它们并入本文作为参考：Van Binst，G.et al.PeptideResearch 5：8(1992)；Horvath，A.et al.Abstract，″Conformations ofSomatostatin Analogs Having Antitumor Activity″，22nd European peptideSymposium，September 13-19，1992，Interlaken，Switzerland；US5,506,339；EP0363589；US4,904,642；US4,871,717；US4,725,577；US4,684,620；US4,650,787；US4,585,755；US4,725,577；US4,522,813；US4,369,179；US4,360,516；US4,328,214；US4,316,890；US4,310,518；US4,291,022；US4,238,481；US4,235,886；US4,211,693；US4,190,648；US4,146,612；US4,133,782；US5,506,339；US4,261,885；US4,282,143；US4,190,575；US5,552,520；EP0389180；EP0505680；US4,603,120；EP0030920；US4,853,371；WO90/12811；WO97/01579；WO91/18016；WO98/08529和WO98/08528；WO/0075186和WO00/06185；WO99/56769；和FR2,522,655。
优选的类似物包括：环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)或H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2，H-Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys-NH2；H-Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-NH2；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；H-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-THr-NH2；H-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2，H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2，H-D-β-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2，H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2，H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2，H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；H-Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-N H2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp*-Thr-NH2(在Lys*和Asp*之间形成的酰胺桥)；Ac-hArg (Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg (Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；c-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；H-B rnp-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-beta-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-i-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-，SNal-Cys-Tyr-D-rrp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys--Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-p-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Arnphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-&gt；Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)，环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys-NH2；H-Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；H-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2.
合成类似物的方法被详细记载，例如上面的专利所阐明。例如，通过按照EP0395417A1的实施例1中给出的方案可以实现H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2的合成。类似地，例如，通过按照WO88/02756，EP0329295，和US5,240,561中给出的方案可以实现具有置换的N末端的类似物的合成。
线性类似物的优选实例包括：H-D-Phe-p-氯-Phe-Tye-D
Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-*Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；和H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-beta-Nal-NH2.
一个或多个化学部分，例如糖衍生物、单或多羟基(C2-12)烷基、单或多羟基(C2-12)酰基或哌嗪衍生物可以连接到SST类似物，例如N-末端氨基酸-见WO88/02756，EP0329295，和US5,240,561。
可用作本发明TM的SST类似物的其他实例包括下面的：D-Cpa-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Phe-环[Cys-p-NH2-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；N-Me-D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Pal-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；Ac-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Nal-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Nal-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-OH；ED-Phe-环[Cys-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Nal-Lys-Val-Cys]-Nal-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-D-Cys]-Nal-NH2；D-Trp-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Nal-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-D-Nal-NH2；Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-D-Nal-NH2；(AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]Thr-NH2；[3-O-(2，5，6-三乙酰基抗坏血酸)乙酰基-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2；Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2；3-O-(抗坏血酸)-butryrl-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；3-O-(抗坏血酸)Ac-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Bpa-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Nal-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Bpa-NH2；Tris-Suc-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；D-Dpa-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Nal-NH2；D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Dpa-NH2；Ac-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；环-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2；NmeCpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(NMeDCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-2-Nal-NHMe；Cpa-环(DCys-NMe3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-NMeDTrp-Lys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-Lys-NMeThr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-NMeCys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Nme2-Nal-NH2；Cpa-环(NMeDCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Dip-NHMe；Cpa-环(DCys-3-Pal-NMeDTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-Tyr-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Tfm-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-DTrp-NH2；Nal-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-ThrCys)-DTrp-NH2；3-Pal-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-DTrp-NH2；NmeCpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-NMeDTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-Tyr-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-DTrp-NH2；Nal-环(DCys-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-DTrp-NH2；或3-Pal-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-DTrp-NH2；NmeCpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-Lys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-NMeDTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-Tyr-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；或Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-DTrp-NH2；Cpa-环(DCys-3-Pal-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；Cpa-环(DCys-Tyr-DTrp-NMeLys-Thr-Cys)-2-Nal-NH2；甲基丙酸-Tyr-D-Trp-ys-Val-Cys-Thr-NH2；甲基丙酸-Tyr-D-Trp-ys-Val-Cys-Phe-NH2；甲基丙酸-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；甲基丙酸-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-val-Phe-Thr-NH2；D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2；H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，或H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，或H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-N H2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-rp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2；Ac-D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；D-Dip-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；环(D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr)；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；(G(z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2；Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-Phe-NH2；Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2；Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH2；Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2；Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2；Pip-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2；Pip-Phe-c(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH2；或Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2；Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；Dip-Tyr-环(D-Cys-D-TrpLys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2，Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；(G(z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；D-Cpa-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Cpa-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2；Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；Pro-Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH2；Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Val-NH2；Pip-4-NO2-Phe-环(D-cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2；(G)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH2；或(C)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)(G)aeg-NH2；Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2，D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；Ac-D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；D-4-NO2-Phe-Pal-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2；Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2；D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；D-Nal-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；Pro-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2；Ser(Bzl)-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(G)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2；D-Cpa-cyclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Iamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2；(T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；Mnf-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-thr(Bzl)-Tyr-NH2；Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2；(C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或(T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2；Hca-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；Ac-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；Ac-D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；Ac-D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；Ac-D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-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Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；H2-β-Nal-D-ys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-P-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-D-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH，CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH，CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)Phe-P-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-11-哌嗪乙磺酰基)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)Phe-P-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)Phe-P-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-萘基)乙基酰胺；H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；或H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R，3R-(2-羟基甲基)-3-羟基)丙基酰胺；H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2；
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙酰基)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2；(H)(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酰基)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2；
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2-；或
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H2-D-β-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；
H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2。
GHRH肽类似物同溯至20世纪90年代，并且包括“标准拮抗剂”[Ac-Tyr′，D-Arg2jhGH-RH(1-29)Nha。美国专利4,659,693(完整并入本文作为参考)公开了GH-RH拮抗剂类似物，其在GH-RH(1-29)序列的2位含有某些N，N′二烷基-ω-胍基α-氨基酰基残基。下面的出版物是值得注意的，将它们都并入本文作为参考。WO91/16923描述了hGH-RH修饰，包括将Tyr1，Ala2，Asp3或Asn8用它们的D-异构体替换；将Asn8用L-或D-Ser，D-Arg，Asn，Thr，Gln或D-Lys替换；将Ser9用Ala替换以增强区域的两亲性；和将Goy′S用Ala或Aib替换。US5,084,555描述了类似物[Se-psi[CH2-NH]-TyrI°lhGH-RH(1-29)，其包括R9和R10残基之间的假肽键(即，肽键被还原为[CH2-NH]连接)。US 5,550,212，US5,942,489，和US6,057,422公开了通过在GH-RH(1-29)NH2的N末端用芳族或非极性酸替换多种氨基酸和酰化产生的hGH-RH(1-29)NH2的类似物。已经通过使用实验人癌症模型的带有异种移植物的裸鼠阐明了在美国专利5,942,489和美国专利6,057,422中描述的拮抗剂的肿瘤抑制性质。特定实例包括：[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe (pCl)6，Amp9，Tyr (Me010，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe (pCl)6，Amp9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe (pCl)6，His9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Amp9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)8CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Amp9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)2CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Amp9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Amp9，Tyr(Me)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Amp9，Tyr(Me)10，His″，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[1-nac-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Amp9，Tyr(Me)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe (pCl)6，Cit8，Amp9，Tyr(Me)10，His″，Abu15，Nle27，D-Arg28Har′]hGH-RH (1-29)NH2；[HOOC(CH2)12CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Amp9，Tyr(Me)10，His″，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Amp9，Tyr(Et)′°，His″，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，His9，Tyr(Et010，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Alpe，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，i Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)8CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH (1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，His20，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，His20，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)1 2CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，His20，Nle27，D-Arg28，Har2lhGH-RH′(1-29)NH2；[HOOC(CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，His20，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[1-Nac-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，His9，Tyr(Et)′°，His″，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Cit15，Nle27，D-Arg28，har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，tyr(Et)10，His11，His15，His20，Nle27，D-Arg28 Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Alas，His9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)″，His″，Abu″，Nie2′，D-Arg2，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)8CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)10CO-Tyr1，D-Arg2 Phe(pCl)6 Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28 Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[Hca-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Abu15，nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHMe；[HOOC(CH2)12CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Alas，His9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27 D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe Cl)6，Ala8，Amp9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Dip10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Phe(pNO2)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[HOOC 9CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Alas，Amp9，Tyr(Et)10，His″，Orn，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)2CO-Tyr1，D-Arg2 Phe(pCl)6，Ala8，His9，Dip′°，His″，Orn12，Abu′5，His，Orn21，Nie D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Phe(pNO2)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)12CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Alas，His9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Dip10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，d-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Phe(pNO2)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Tyr(Et)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Dip10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，His9，Phe(pNO2)′°，His″，Orn′2，Abu′5，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[HOOC(CH2)12CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Dip10，His″，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nie27 D-Arg Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Phe(pNO2)10，His11，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala′，Amp9 Dip′°，His″，Orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)6CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Phe(pNO2)10，His11，orn12，Abu15，His20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[HOOC(CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala8，Amp9，Dip10，His11，Orn12，Abu15，his20，Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[HOOC(CH2)12CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Alas，Amp9，Phe(pNO2)10，His″，Orn12，Abu15，His20 Orn21，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[CH3(CH2)4CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)4CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)6CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)8CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)8CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)10CO-Tyr1，D-Arg2 Phe Cl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg26，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)0CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)12CO-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)i2CO-Tyr\D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)4CO-Tyr1 D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)4CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)CO-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，Her28，D-Arg29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu′5，Nle27，Har28，D-Arg29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)4CO-Phe0，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，har29]hGH-RH(1-29)NH2；[CH3(CH2)14CO-D-Phe0，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Arg°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu′5，NLe27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-D-Arg°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cite，Arg9 Abut5 Nie27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cite，Cit9，Abu15，Nle27，D-Arg28，har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Arg9，Abu′5，Nle27，Har28，D-Arg29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Cit9，Abu15，Nle27，Har28，D-Arg29]hGH-RH(1-29)NH2；[HOOC(CH2)i2CO-Tyr\D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit8，Cit9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，D-Ala8，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)r3，Abu3，Arg9，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Cit9，Abu15，Nle27，Har28，D-Arg29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Amp′°，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Amp10 Abu5，Nle27，D-Arg28，Har29 hGH-RH(1-29)NH2；PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6 Arg9，His′o，Abu′5，Nle 27，D-Arg28，Ha)hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Cha10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tpi10，Abu15，Nle27，D-Arg28，har29]hGH-RH(1-29)NH2；PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，2-Nal10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Dip10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Phe(pNH2)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2 Phe(pCl)zu Har9，Trpt°，Abu15 Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Phe(pNO2)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，3-Pal10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyrl，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Et)′°，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-His′，D-Arg2，Tyr6，Har9，Bpa10，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Her29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Har12，Abu15，Nle27，D-Arg28，Her29]hGH-RH(1-29)NH2；[Hca-Tyr′，D-Arg2，Phe (pCl)6，Har9，Tyr (Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[PhAc-Tyr′D-Arg2，Phe (pCl)6 Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[Hca-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29[hGH-RH(1-29)NHEt；PhAc-Tyr1，D-Arg2 Phe(Cl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29 NHEt；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Aib15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr (Me)10，Orn12，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NHEt；[Hca-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Agm29]hGH-RH(1-29)；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)′°，Abu15，Nle27，D-Arg28，Agm29]hGH-RH(1-29)；[Hca-Tyr1，D-Arg2，Phe (pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，Har30]hGH-RH(1-30)NH2；[Dat-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，Har30]hGH-RH(1-30)NH2；[Ipa-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，Har30]hGH-RH(1-30)NH2；[Hca-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，Har30]hGH-RH(1-30)NHEt；[Hca-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me10)，Abu15，Nle27，D-Arg28，D-Arg29，Har30]hGH-RH(1-30)NH2；[Hca-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，D-Arg30]hGH-RH(1-30)NH2；[Hca-Tyr′，D-Arg2，Phe (pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，Agm30]hGH-RH (1-30)；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29，Agm30]hGH-RH(1-30)；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，His11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Har11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Amp11，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH (1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Cit″，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)′°，Abu15，His20，Nle，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，His″，Abu15，His20，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc-Tyr1，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Cit15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[IndAc0，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe pCl)r，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，His′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[Nac°，His′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu′5，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[IndAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe (pCl)6，Har9，Tyr(Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Tyr (Me)10，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc°，His′，D-Arg2，Phe (pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[Nac°，His′，D-Arg2，Phe(pCl)6，Arg9，Abu15，Nle27，D-Arg28，Har29]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc0，D-Arg2，Phe(pCl)fi，Ala15，Nle27，Asp28]hGH-RH(1-28)Agm；[Ibu°，D-Arg2，Phe(pCl)8 10，Abu15，Nle27]hGH-RH(1-28)Agm；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Abu16，Nle7]hGH-RH(1-28)Agm；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ala15，Nle27]hGH-RH(1-29)-NH2；[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Abu6，Ala15，Nle27]hGH-RH(1-29)NH2；[PhAc0，D-Arg2，Phe(pCl)6，Abu8，28，Ala15，Nle27]hGH-RH(1-29)-NH2；cyclo8，12[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Gluβ，Ala15，Nle27]hGH-RH(1-29)-NH2；cyclo17，21[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Ser8，Ala15，Glu17，Nle27]hGH-RH(1-29)-NH2；cyclo8，12；21，25[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)θ，Glu8，25，Abu15，Nle27]hGH-RH(1-28)Agm；cyclo8，12；21，25[PhAc°，D-Arg2，D-Asp3，Phe(pCl)8，Glu8，25，D-Lys12，Ala16，Nle27]hGH-RH(1-29)-NH2；cyclo8，12；21，25[[PhAc°，D-Arg2，Phe(pCl)6，Glu8，25，D-Lys12，Ala15，Nle27]hGH-RH(1-29)-NH2。额外的GHRH类似物实例在WO96/032126，WO96/022782，WO96/016707，WO94/011397，WO94/011396中提供，将它们各自并入本文作为参考。
适用于本发明的铃蟾肽类似物的实例包括TM，其包含D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2(代号BIM-26218)，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2(代号BIM-26187)；(代号BIM-26159)，和(代号BIM-26189)；D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-N-甲基-D-Ala-His-Leu-甲酯，和D-Fg-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-甲酯。
铃蟾肽类似物包括来自天然存在的结构上相关的肽的肽，即铃蟾肽、神经介素B、神经介素C、雨滨蛙肽(litorin)和GRP。这些天然存在的肽的相关氨基酸序列为：铃蟾肽(最后10个氨基酸)：Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2；神经介素B：Gly-Asn-Leu-Trp-Ala-Thr-Gly-His-Phe-Met-NH2；神经介素C：Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2；雨滨蛙肽(Litorin)：pGlu-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Met-NH2；人GRP(最后10个氨基酸)：Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2。
适用于本发明的类似物包括1990年3月30日提交的美国序列号502,438、1989年8月21日提交的美国序列号397,169、1989年7月7日提交的美国序列号376,555、1989年8月16日提交的美国序列号394,727、1989年3月2日提交的美国序列号317,941、1988年12月9日提交的美国序列号282,328、1988年10月14日提交的美国序列号257,998、1988年9月23日提交的美国序列号248,771、1988年6月16日提交的美国序列号207,759、1988年6月8日提交的美国序列号204,171、1988年3月25日提交的美国序列号173,311、1987年9月24日提交的美国序列号100,571、1990年5月9日提交的美国序列号520,225、1989年11月21日提交的美国序列号440,039中公开的那些。将所有这些申请并入本文作为参考。铃蟾肽类似物也描述于Zachary et al.，Proc.Nat.Aca.Sci.82：7616(1985)；Heimbrook et al.，″Synthetic Peptides：Approaches to BiologicalProblems″，UCLA Symposium on Mol.and Cell.Biol.New Series，Vol.86，ed.Tarn and Kaiser；Heinz-Erian et al.，Am.J.Physiol.G439(1986)；Martinez etal.，J.Med.Chem.28：1874(1985)；Gargosky et al.，Biochem.J.247：427(1987)；Dubreuil et al.，Drug Design and Delivery，Vol 2：49，HarwoodAcademic Publishers，GB(1987)；Heikkila et al.，J.Biol.Chem.262：16456(1987)；Caranikas et al.，J.Med.Chem.25：1313(1982)；Saeed et al.，Peptides10：597(1989)；Rosell et al.，Trends in Pharmacological Sciences 3：211(1982)；Lundberg et al.，Proc.Nat.Aca.Sci.80：1120，(1983)；Engberg et al.，Nature293：222(1984)；Mizrahi et al.，Euro.J.Pharma.82：101(1982)；Leander et al.，Nature 294：467(1981)；Woll et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.155：359(1988)；Rivier et al.，Biochem.17：1766(1978)；Cuttitta et al.，Cancer Surveys4：707(1985)；Aumelas et al.，Int.J.Peptide Res.30：596(1987)；将它们全部也并入本文作为参考。
可以通过常规技术，如WO92/20363和EP0737691中描述的制备类似物。
适用于本发明的额外铃蟾肽类似物包含：
D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-jjsi-Tac-NH2；D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-￡si-Tac-NH2；D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-￡si-DMTac-NH2；Hca-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-jβsi-Tac-NH2；D-Trp-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2；D-Trp-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Phe-NH2；D-Trp-Glu(MeNH)-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Phe-NH2；D-Trp-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Trp-NH2；D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2；D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Phe-NH2；D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Trp-NH2；D-pGlu-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；D-Trp-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；NH2CO-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2和ACY-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2其中ACY是乙酰基，辛酰基或3-羟基-2-萘酰基；D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly His-Leu-psi-Tpi-NH2；D-Trp-Glu(MeO)-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；D-Trp-Glu(MeNH)-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；D-Trp-His(Bz)-Trp-Ala-Val Gly-His-Leu-psi-Tpi-NH2；Phe-Glu-Trp-Ala-Val-Gly His-Leu-psi-Tpi-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Nal-Cys-Thr-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Nal-Cys-Nal-NH2；H2-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Nal-NH2；H2-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Nal-NH2；H2-D-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-D-Cys-Nal-NH2；H2-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Phe-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Nal-Lys-Val-Cys-Nal-NH2；H2-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Nal-Cys-Thr-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Val-Cys-Nal-NH2；H2-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2；H2-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Nal-NH2；H2-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys(diEt)-Thr-Cys-Nal-NH2 H2-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ser-Cys-Thr-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2；or H2-D-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2；H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Dab-Val-Cys-Nal-NH2，H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Val-Cys-Nal-NH2，H2-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Val-Cys-Nal-NH2；pGlu-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2，D-Cpa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2，D-Cpa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Met-NH2，D-Cpa-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Met-NH2，pGlu-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Phe-Met-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Phe-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Nle-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Nle-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Phe-Nle-NH2，D-p-Cl-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuc[CH2NH]Phe-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-丙基酰胺，Ac-His-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Leu-NH2，D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CHx-Ala-Leu-NH2，环-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu，D-Cys-Asn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Cys-NH2，环-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met，Cys-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Cys-NH2，环-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met，环-D-Phe-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met，环-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met。
额外的铃蟾肽类似物描述于例如，WO89/02897，WO91/17181，WO90/03980和WO91/02746，将它们都并入本文作为参考。
适于用作本发明的TM的生长素释放肽类似物的实例包括：Tyr-DTrp-DLys-Trp-DPhe-NH2，Tyr-DTrp-Lys-Trp-DPhe-NH2，His-DTrp-Dlys-Trp-DPhe-NH2，His-DTrp-DLys-Phe-DTrp-NH2，His-DTrp-DArg-Trp-DPhe-NH2，His-DTrp-DLys-Trp-DPhe-Lys-NH2，脱氨基Tyr-DTrp-Ala-Trp-DPhe-NH2，脱氨基Tyr-DTrp-DLys-Trp-DPhe-NH2，脱氨基Tyr-DTrp-Ser-Trp-DPhe-Lys-NH2，脱氨基Tyr-DTrp-Ser-Trp-DPhe-NH2，His-DTrp-DTrp-Phe-Met-NH2，Tyr-DTrp-DTrp-Phe-Phe-NH2，Glyψ[CH2NH]-DβNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2，Glyψ[CH2NH]-DbetaNal-DLyS-TrP-DPhe-Lys-NH2，DAla-DbetaNal-DLys-DTrp-Phe-Lys-NH2，His-DbetaNal-DLys-Trp-DPhe-Lys-NH2，Ala-His-DTrp-DLys-Trp-DPhe-Lys-NH2，Ala[CH2NH]-DbetaNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2，DbetaNal-Ala-Trp-DPhe-Ala-NH2，DAla-D环己基Ala-Ala-Phe-DPhe-Nle-NH2，D环己基Ala-Ala-Phe-DTrp-Lys-NH2，DAla-DbetaAla-Thr-DThr-Lys-NH2，D环己基Ala-Ala-Trp-DPhe-NH2，DAla-DbetaNal-Ala-Ala-DAla-Lys-NH2，DbetaNal-Ala-Trp-DPhe-Leu-NH2，His-DTrp-Phe-Trp-DPhe-Lys-NH2，DAla-DbetaNal-DAla-DTrp-Phe-Lys-NH2，pAla-Trp-DAla-DTrp-Phe-NH2，His-Trp-DAla-DTrp-Phe-LysNH2，DLys-DβNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2，DAla-DbetaNal-DLys-DTrp-Phe-Lys-NH2，Tyr-DAla-Phe-Aib-NH2，Tyr-DAla-Sar-NMePhe-NH2，αγAbu-DTrp-DTrp-Ser-NH2，αγAbu-DTrp-DTrp-Lys-NH2，αγAbu-DTrp-DTrp-Orn-NH2，αAbu-DTrp-DTrp-Orn-NH2，DThr-DáNal-DTrp-DPro-Arg-NH2，DAla-Ala-DAla-DTrp-Phe-Lys-NH2，Alaψ[CH2NH]His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2，Lys-DHis-DTrp-Phe-NH2，γAbu-DTrp-DTrp-Orn-NH2，inip-Trp-Trp-Phe-NH2，Ac-DTrp-Phe-DTrp-Leu-NH2，Ac-DTrp-Phe-DTrp-Lys-NH2，Ac-DTrp-DTrp-Lys-NH2，DLys-Tyr-DTrp-DTrp-Phe-Lys-NH2，Ac-DbetaNal-Leu-Pro-NH2，pAla-Trp-DTrp-DTrp-Orn-NH2，DVal-DαNal-DTrp-Phe-Arg-NH2，DLeu-DαNal-DTrp-Phe-Arg-NH2，环己基Ala-DαNal-DTrp-Phe-Arg-NH2，DTp-DαNal-DTrp-Phe-Arg-NH2，DAla-DβNal-DPro-Phe-Arg-NH2，Ac-DαNal-DTrp-Phe-Arg-NH2，DαNal-DTrp-Phe-Arg-NH2，His-DTrp-DTrp-Lys-NH2，Ac-DpNal-DTrp-NH2，αAib-DTrp-D 环己基Ala-NH2，αAib-DTrp-DAla-环己基Ala-NH2，DAla-D环己基Ala-Ala-Ala-Phe-DPhe-Nle-NH2，DPhe-Ala-Phe-Dpal-NH2，DPhe-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2，DLys-Tyr-DTrp-DTrp-Phe-NH2，Ac-DLys-Tyr-DTrp-DTrp-Phe-NH2，Arg-DTrp-Leu-Tyr-Trp-Pro(环Arg-Pro)，Ac-DβNal-PicLys-ILys-DPhe-NH2，DPal-Phe-DTrp-Phe-Met-NH2，DPhe-Trp-DPhe-Phe-Met-NH2，DPal-Trp-DPhe-Phe-Met-NH2，pAla-Pal-DTrp-DTrp-Orn-NH2，αγAbu-Trp-DTrp-DTrp-Orn-NH2，βAla-Trp-DTrp-DTrp-Lys-NH2，γAbu-Trp-DTrp-DTrp-Orn-NH2，Ava-Trp-DTrp-DTrp-Orn-NH2，DLys-Tyr-DTrp-Ala-Trp-DPhe-NH2，His-DTrp-DArg-Trp-DPhe-NH2，＜Glu-His-Trp-DSer-DArg-NH2，DPhe-DPhe-DTrp-Met-DLys-NH2，0-(2-甲基烯丙基)benzophonone肟，(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基-1-(4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮，N-((R)-1-((R)-1-((S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧-1-(4-苯基哌啶-1-基)丙-2-基氨基)-6-氨基-1-氧己-2-基氨基)-3-羟基-1-氧丙-2-基)苯甲酰胺，(S)-N-((S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧-1-(4-苯基哌啶-1-基)丙-2-基)-6-乙酰胺基-2-((S)-2-氨基-3-(苄氧基)丙氨基)己酰胺，(S)-N-((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧-1-(4-苯基哌啶-1-基)丙-2-基)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-(苄氧基)丙氨基)-6-氨基己酰胺，(R)-N-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-氧丙-2-基)-4-氨基丁酰胺，(R)-N-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-氧丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，3-(对-甲苯基氨甲酰基)-2-萘甲酸甲酯，3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基)-2-萘甲酸乙酯，3-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-萘甲酸酯，(S)-2，4-二氨基-N-((R)-3-(萘-2-基甲氧基)-1-氧-1-(4-苯基哌啶-1-基)丙-2-基)丁酰胺，萘-2，3-二基双((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮)，(R)-2-氨基-N-(3-(苄氧基)-1-氧-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺，或(R)-2-氨基-3-(苄氧基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮。
适宜作为本发明TM的GnRH类似物的实例包括从例如EP171477，WO96/033729，WO92/022322，WO92/013883，和WO91/05563已知的那些，将它们各自并入本文作为参考。特定实例包括：
(NAcDQal1，DPtf2，DPAl3，cjsPzACAla5，DPicLys6，DAla10)LHRH；
NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，cjsPzACAla5，DNicLys6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，Thr4，PicLys5，DPicLys6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，PicLys5，DPicLys6，Thr7，ILys8，DAla10)LHRH；
(NapDThr1，DpClPhe2，DPal3，PicLys5，DPicLys6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，NicLys5，DNicLys6，Thr7，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，Thr4NicLys5，DNicLys6，Thr7，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，PicLys5，D(PicSar)Lys6，ILys8，DAla10)LHRH’
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，D(PicSar)Lys6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，PicLys5，D(6ANic)Lys6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DpClPhe2，DPal3，PicLys5，D(6ANic)Orn6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDQal1，DCpa2，DPal3，cisPzACAla5，DPicLys6，NLeu7，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DCpa2，DPal3.DPicLys5，DAPhe(PicSar)β，ILys8，DAla10)LHRH；
NAcDQal1，DCpa2，DPal3，PicLys5，DPal6，ILys8，DAla10)LHRH；
(NAcDNal1，DCpa2，DPal3，PicLys5，DOrn(ACyp)6，ILys8，DAla10)LHRH；N-acetyl-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lys(环-戊基)-Phe-Arg-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D--Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lys(环戊基)-Phe-Lys(环戊基)-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Arg-Phe-(异丙基)D-Lys-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lys(苄基)-Phe-Arg-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lys(Cl-苄基)-Phe-Arg-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lγs(庚基)-Phe-Arg-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-(叔丁基甲基)-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-(4-甲基-苄基)-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-(苄基)-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-p-NH2-Phe-Phe-(异丙基)Lys-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-β-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lys(庚基)-Phe-Lys-(庚基)-Pro-D-Ala-NH2；N-乙酰基-D-3-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Lys(1-丁基戊基)-Phe-Lys(1-丁基戊基)-Arg-Pro-D-Ala-NH2。
适宜作为本发明TM的硬骨鱼紧张肽类似物的实例包括：Cpa-c[D-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys]-Val-NH2；和Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH。
本发明的多肽缺少梭菌神经毒素的功能性HC结构域。因此，所述多肽不能在如Shone et al.(1985)Eur.J.Biochem.151，75-82中所述的结合测定法中结合大鼠突触膜(通过梭菌HC组分)。在优选实施方案中，所述多肽优选缺少梭菌神经毒素全毒素的最后50个C-末端氨基酸。在另一实施方案中，所述多肽优选缺少梭菌神经毒素全毒素的最后100个、优选最后150个、更优选最后200个、尤其优选最后250个和最优选最后300个C-末端氨基酸残基。备选地，通过诱变可以取消/降低Hc结合活性-例如，为了方便期间考虑BoNT/A，在神经节苷脂结合口袋中一个或两个氨基酸残基突变修饰(W1266向L和Y1267向F的突变)引起HC区丧失其受体结合功能。可以对非血清型A梭菌肽组分进行类似突变，例如，基于具有突变(W1262向L和Y1263向F的突变)的肉毒菌毒素B或肉毒菌毒素E(W1224向L和Y1225向F的突变)的构建体。对活性位点的其他突变实现了HC受体结合活性的相同的去除，例如，肉毒菌毒素A型中的Y1267S和其他梭菌神经毒素中相应的高度保守残基的突变。该突变和其他突变的细节在Rummel et al(2004)(Molecular Microbiol.51：631-634)中描述，将它们并入本文作为参考。
在另一实施方案中，本发明的多肽缺少梭菌神经毒素的功能性HC结构域，并且也缺少任何功能上等同的TM。因此，所述多肽缺少梭菌神经毒素的天然结合功能并且在如Shone et al.(1985)Eur.J.Biochem.151，75-82所述的结合测定法中不能结合到大鼠突触膜(通过梭菌HC组分或通过任何功能等同的TM)。
天然梭菌神经毒素的HC肽包含约400-440个氨基酸残基，并且由各自约25kDa的两个功能上不同的结构域组成，即N-末端区(一般称作HCN肽或结构域)和C-末端区(一般称作HCC肽或结构域)。该事实通过下面的出版物证明，将它们各自完整并入本文作为参考：Umland TC(1997)Nat.Struct.Biol.4：788-792；Herreros J(2000)Biochem.J.347：199-204；HalpemJ(1993)J.Biol.Chem.268：15，pp.11188-11192；Rummel A(2007)PNAS104：359-364；Lacey DB(1998)Nat.Struct.Biol.5：898-902；Knapp(1998)Am.Cryst.Assoc.Abstract Papers 25：90；Swaminathan和Eswaramoorthy(2000)Nat.Struct.Biol.7：1751-1759；和Rummel A(2004)Mol.Microbiol.51(3)，631-643。此外，已经详细记载构成C-末端160-200个氨基酸残基的的C-末端区(HCC)负责梭菌神经毒素与其天然细胞受体的结合，即结合到神经肌肉接头的神经末梢-该事实也得到上面出版物的证实。从而，在该说明书全文中对缺少功能重链HC肽(或结构域)(从而该重链不能结合到天然梭菌神经毒素所结合的细胞表面受体)的梭菌重链的参考表示该梭菌重链简单地缺少功能HCC肽。换句话说，HCC肽区被部分或完全缺失，或者被修饰(例如，通过常规化学或蛋白水解处理)以失活其对神经肌肉接头的神经末梢的天然结合能力。
从而，在一个实施方案中，本发明的梭菌HN肽缺少梭菌神经毒素的部分C-末端肽部分(HCC)并且从而缺少天然梭菌神经毒素的HC结合功能。例如，在一个实施方案中，C末端延伸的梭菌HN肽缺少梭菌神经毒素重链的C-末端40个氨基酸残基、或C-末端60个氨基酸残基、或C-末端80个氨基酸残基、或C-末端100个氨基酸残基、或C-末端120个氨基酸残基、或C-末端140个氨基酸残基、或C-末端150个氨基酸残基、或C-末端160个氨基酸残基。在另一实施方案中，本发明的梭菌HN肽缺少梭菌神经毒素的整个C末端肽部分(HCC)并且从而缺少天然梭菌神经毒素的HC结合功能。例如，在一个实施方案中，梭菌HN肽缺少梭菌神经毒素重链的C末端165个氨基酸残基、或C末端170个氨基酸残基、或C末端175个氨基酸残基、或C末端180个氨基酸残基、或C末端185个氨基酸残基、或C末端190个氨基酸残基、或C末端195个氨基酸残基。例如，本发明的梭菌HN肽缺少选自由下列组成的组的梭菌HCC参考序列：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(Y1111-L1296)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(Y1098-E1291)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(Y1112-E1291)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(Y1099-E1276)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(Y1086-K1252)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(Y1106-E1274)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(Y1106-E1297)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(Y1128-D1315)。
上面鉴定的参考序列应该被认为是引导者，因为根据亚血清型可以发生轻微改变。
本发明的蛋白酶包括能够切割真核细胞中胞吐融合器的一个或多个蛋白质的所有非细胞毒性蛋白酶。
本发明的蛋白酶优选为细菌蛋白酶(或者其片段)。更优选地，细菌蛋白酶选自梭菌属或奈瑟氏菌属/链球菌属(例如，梭菌L链或奈瑟氏菌IgA蛋白酶，优选选自淋病奈瑟氏菌或肺炎链球菌(S.pneumoniae))。
本发明还包括变体非细胞毒性蛋白酶(即，天然存在的蛋白酶分子的变体)，只要变体蛋白酶仍然表现出必要的蛋白酶活性。例如，变体可以与参考蛋白酶序列有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95或至少98％氨基酸序列同源性。从而，术语变体包括具有增强的(或减弱的)内肽酶活性的非细胞毒性蛋白酶-在这里尤其提到BoNT/A突变体Q161A，E54A，和K165L的增加的Kcat/Km，见Ahmed，S.A.(2008)ProteinJ.DOI 10.1007/s10930-007-9118-8，将其并入本文作为参考。术语片段当关于蛋白酶使用时，通常表示具有参考蛋白酶的至少150，优选至少200，更优选至少250，最优选至少300个氨基酸残基的肽。关于TM“片段”组分(上面讨论)，本发明的蛋白酶“片段”包括基于参考序列的变体蛋白酶的片段。
本发明的蛋白酶优选表现出丝氨酸或金属蛋白酶活性(例如，内肽酶活性)。蛋白酶优选对SNARE蛋白(例如，SNAP-25，小突触泡蛋白/VAMP，或突触融合蛋白)是特异的。
尤其提到神经毒素的蛋白酶结构域，例如，细菌神经毒素的蛋白酶结构域。从而，本发明包括天然发生的神经毒素结构域以及所述天然发生的神经毒素的重组制备形式的用途。
示例性神经毒素由梭菌产生，并且术语梭菌神经毒素包括破伤风梭菌(C.tetani)(TeNT)产生的神经毒素和肉毒梭菌(C.botulinum)血清型A-G产生的神经毒素(BoNT)，以及C.baratii和C.butyricum产生的密切相关的BoNT样神经毒素。上述缩写在本说明书中全文中使用。例如，命名BoNT/A表示神经毒素的来源为BoNT(血清型A)。相应的命名法应用于其他BoNT血清型。
BoNT是已知的最有效的毒素，取决于血清型，对小鼠的半数致死剂量(LD50)值为0.5到5ng/kg。BoNT在胃肠道中被吸收，并且在进入全身循环后，结合到胆碱能神经末梢的突触前膜并阻止它们的神经递质乙酰胆碱的释放。BoNT/B，BoNT/D，BoNT/F和BoNT/G切割小突触泡蛋白/小泡结合的膜蛋白(VAMP)；BoNT/C，BoNT/A和BoNT/E切割25kDa的synaptosomal结合的蛋白(SNAP-25)；BoNT/C切割突触融合蛋白。
各BoNT具有共同的结构，为～150kDa的二链蛋白，由通过单个二硫键与～50kDa的轻链(L-链)共价结合的～100kDa的重链(H-链)组成。H链由两个结构域组成，每个结构域～50kDa。C末端结构域(HC)是高亲和力神经元结合所需的，而N-末端结构域(HN)被提出涉及膜转位。L-链是负责底物SNARE蛋白的切割的依赖锌的金属蛋白酶。
术语L-链片段指神经毒素的L-链的组分，该片段表现出金属蛋白酶活性并且负责蛋白水解切割参与细胞胞吐的小泡和/或质膜结合的蛋白。
合适的蛋白酶(参考)序列的实例包括：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(1-448)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(1-440)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(1-441)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(1-445)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(1-422)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(1-439)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(1-441)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(1-457)
IgA蛋白酶-氨基酸残基(1-959)*
*Pohlner，J.et al.(1987).Nature 325，pp.458-462，将其并入本文作为参考。
应该将上面的参考序列作为引导者，因为根据亚血清型可以发生轻微改变。例如，US 2007/0166332(并入本文作为参考)引用的轻微不同的梭菌序列：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(M1-K448)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(M1-K441)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(M1-K449)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(M1-R445)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(M1-R422)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(M1-K439)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(M1-K446)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(M1-A457)
包含轻链的多种梭菌毒素片段可以用于本发明的各方面，条件是这些轻链片段可以特异靶定神经递质释放器的核心组分并且从而参与执行总体细胞机理，从而梭菌毒素蛋白水解切割底物。梭菌毒素的轻链约为420-460个氨基酸长度，并且包含酶结构域。研究已经表明梭菌毒素轻链的全长不是酶结构域的酶促活性必要的。作为非限制性实例，BoNT/A轻链的前8个氨基酸不是酶活性所需的。作为另一非限制性实例，TeNT轻链的前8个氨基酸不是活性所需的。另外，轻链的羧基末端不是活性所必要的。作为非限制性实例，BoNT/A轻链的后32个氨基酸(残基417-448)不是酶活性所需的。作为另一非限制性实例，TeNT轻链的后31个氨基酸(残基427-457)不是酶活性所需的。从而，该实施方案的各方面可以包括包含具有例如至少350个氨基酸、至少375个氨基酸、至少400个氨基酸、至少425个氨基酸和至少450个氨基酸长度的酶结构域的梭菌毒素轻链。该实施方案的其他方面可以包括包含具有例如最多350个氨基酸、最多375个氨基酸、最多400个氨基酸、最多425个氨基酸和最多450个氨基酸长度的酶结构域的梭菌毒素轻链。
本发明的非细胞毒性蛋白酶组分优选包含BoNT/A、BoNT/B或BoNT/D血清型L链(或者其片段或变体)。
本发明的多肽，特别是其蛋白酶组分，可以被PEG化-这可以帮助增加蛋白酶组分的稳定性，例如，作用持续时间。当蛋白酶包含BoNT/A、B或C1蛋白酶时，PEG化是尤其优选的。PEG化优选包括加入PEG到蛋白酶组分的N末端。例如，蛋白酶的N末端可以用一个或多个氨基酸(例如，半胱氨酸)残基延伸，这些残基可以是相同或不同的。一个或多个所述氨基酸残基可以自身连接PEG分子(例如，共价连接)。该技术的例子在WO2007/104567中描述，将其完整并入本文作为参考。
易位结构域是能够使得蛋白酶易位到靶细胞从而在靶细胞的胞质溶胶内发生蛋白酶活性的功能表达的分子。任一分子(例如蛋白质或肽)是否具有本发明必要的易位功能可以通过多种常规测定法的任一种来证实。
例如，Shone C.(1987)描述了使用脂质体的体外测定法，将所述脂质体用测试分子攻击。必要易位功能的存在通过从脂质体释放K+和/或经标记的NAD来证实，所述释放可以容易地监测[见Shone C.(1987)Eur.J.Biochem；vol.167(1)：pp.175-180]。
另一实例由Blaustein R.(1987)提供，其描述了使用平面磷脂双层膜的简单的体外测定法。将膜用测试分子攻击并通过经所述膜的电导率的增加证实必要的易位功能[见Blaustein(1987)FEBS Letts；vol.226，no.1：pp.115-120]。
Methods in Enzymology Vol 220和221，Membrane Fusion Techniques，Parts A和B，Academic Press 1993提供了能够评估膜融合并从而鉴定适用于本发明的易位结构域的额外方法。
本发明还包括变体易位结构域，只要该变体结构域仍然表现出必要的易位活性。例如，变体可以与参考易位结构域有至少70％、优选至少80％、更优选至少90％、最优选至少95％或至少98％氨基酸序列同源性。当术语片段关于易位结构域使用时，表示具有参考易位结构域的至少20、优选至少40、更优选至少80，最优选至少100个氨基酸残基的肽。在梭菌易位结构域的情况下，该片段优选具有参考易位结构域(例如，HN结构域)的至少100、优选至少150、更优选至少200、最优选至少250个氨基酸残基。关于TM“片段”组分(上面讨论)，本发明的易位“片段”包括基于参考序列的可变易位结构域的片段。
易位结构域优选在低pH条件下能够在液体膜中形成离子可透过的孔。优选地，已经发现使用仅仅能够在内体膜中形成孔的蛋白质分子的那些部分。
易位结构域可以从微生物蛋白质来源，尤其从细菌或病毒蛋白来源获得。所以，在一个实施方案中，易位结构域是酶，如细菌毒素或病毒蛋白的易位结构域。
详细记载了细菌毒素分子的某些结构域能够形成此类孔。也已知病毒表达的膜融合蛋白的某些易位结构域能够形成此类孔。此类结构域可以用于本发明。
易位结构域可以为梭菌来源，如HN结构域(或者其功能组分)。HN指梭菌神经毒素的H链的部分或片段，其基本上等同于H链的氨基末端部分，或者指对应于完整H链中该片段的结构域。H链缺少H链的HC组分的天然结合功能。在该方面，通过缺失HC氨基酸序列(在DNA合成水平上，或者在合成后水平上通过核酸酶或蛋白酶处理)去除HC功能。备选地，通过化学或生物学处理可以失活HC功能。从而，H链不能结合到天然梭菌神经毒素(即，全毒素)结合的靶细胞上的结合位点。
合适的(参考)易位结构域的实例包括：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(449-871)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(441-858)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(442-866)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(446-862)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(423-845)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(440-864)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(442-863)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(458-879)
上面的参考序列应该被认为是引导者，因为根据亚血清型可以发生轻微改变。例如，US 2007/0166332(并入本文作为参考)引用了稍微不同的梭菌序列：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(A449-K871)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(A442-S858)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(T450-N866)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(D446-N862)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(K423-K845)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(A440-K864)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(S447-S863)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(S458-V879)
在本发明的上下文中，包含易位结构域的多种梭菌毒素HN区可以用于本发明的各方面，条件是这些活性片段可以方便非细胞毒性蛋白酶(例如，梭菌L-链)从细胞内小泡释放到靶细胞的细胞质，从而参与执行总体细胞机理，从而梭菌毒素蛋白水解切割底物。来自梭菌毒素的重链的HN区约为410-430个氨基酸长并且包含易位结构域。研究人员已经表明来自梭菌毒素重链的HN区的全长不是易位结构域的易位活性必需的。从而，该实施方案的方面可以包括包含具有例如至少350个氨基酸，至少375个氨基酸，至少400个氨基酸和至少425个氨基酸的易位结构域的梭菌毒素HN区。该实施方案的其他方面可以包括包含例如具有最多350个氨基酸，最多375个氨基酸，最多400个氨基酸和最多425个氨基酸长度的易位结构域的梭菌毒素HN区。
对于肉毒梭菌和破伤风梭菌中毒素生产的遗传基础的进一步细节，我们参考Henderson et al(1997)in The Clostridia：Molecular Biology andPathogenesis，Academic press。
术语HN包括天然存在的神经毒素HN部分，和经修饰的HN部分，其具有不在自然的和/或合成的氨基酸残基中存在的氨基酸序列，只要该修饰的HN部分仍然表现出上述易位功能。
备选地，易位结构域是非梭菌来源的。非梭菌(参考)易位结构域来源的实例包括但不限于，白喉毒素的易位结构域[O’Keefe et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1992)89，6202-6206；Silverman et al.，J.Biol.Chem.(1993)269，22524-22532；和London，E.(1992)Biochem.Biophys.Acta.，1112，pp.25-51]，假单胞菌(Pseudomonas)外毒素A型的易位结构域[Prior et al.Biochemistry(1992)31，3555-3559]，炭疽毒素的易位结构域[Blanke et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1996)93，8437-8442]，具有易位功能的多种融合或疏水肽[Plank et al.J.Biol.Chem.(1994)269，12918-12924；和Wagneret al(1992)PNAS，89，pp.7934-7938]，和两亲性肽[Murata et al(1992)Biochem.，31，pp.1986-1992]。易位结构域可以反映天然存在的蛋白质中存在的易位结构域，或者可以包括氨基酸变异，只要该变异不破坏易位结构域的易位能力。
适用于本发明的病毒(参考)易位结构域的具体实例包括病毒表达的膜融合蛋白的某些易位结构域。例如，Wagner et al.(1992)和Murata et al.(1992)描述了来自流感病毒血细胞凝集素的N末端区的许多融合肽和两亲性肽的易位(即膜融合和囊泡形成)功能。已知具有希望的易位活性的其他病毒表达的膜融合蛋白是塞姆利基森林病毒(SFV，Smliki forest virus)的融合肽的易位结构域、水疱性口炎病毒(VSV)糖蛋白G的易位结构域、SER病毒F蛋白的易位结构域和泡沫病毒包膜糖蛋白的易位结构域。病毒编码的Aspike蛋白在本发明上下文中具有具体应用，例如，SFV的E1蛋白和VSV的G蛋白。
(下面)表中所列的(参考)易位结构域的用途包括其序列变体的用途。变体可以包含一个或多个保守核酸置换和/或核酸缺失或插入，条件是变体具有必要的易位功能。变体可以也包含一个或多个氨基酸置换和/或氨基酸缺失或插入，只要变体具有必要的易位功能。
本发明的多肽还可以包含易位促进结构域。所述结构域促进非细胞毒性蛋白酶递送到靶细胞的胞质溶胶中，并且例如在WO 08/008803和WO08/008805中描述，将它们各自并入本文作为参考。
例如，合适的易位促进结构域包括包膜病毒融合肽结构域，例如，合适的融合肽结构域包括流感病毒融合肽结构域(例如，23个氨基酸的流感病毒A型融合肽结构域)、甲病毒融合肽结构域(例如，26个氨基酸的塞姆利基森林病毒融合肽结构域)、水疱病毒融合肽结构域(例如，21个氨基酸的水疱性口炎病毒融合肽结构域)、呼吸道病毒融合肽结构域(例如，25个氨基酸的仙台病毒融合肽结构域)、morbiliivirus融合肽结构域(例如，25个氨基酸的犬瘟热病毒融合肽结构域)、avulavirus融合肽结构域(例如，25个氨基酸的新城疫病毒融合肽结构域)、henipavirus融合肽结构域(例如，25个氨基酸的hendra病毒融合肽结构域)、metapneumovirus融合肽结构域(例如，25个氨基酸的人metapneumovirus融合肽结构域)或泡沫病毒融合肽结构域，如猿猴泡沫病毒融合肽结构域；或其片段或变体。
例如，易位促进结构域可以包含梭菌毒素HCN结构域或其片段或变体。更详细地，梭菌毒素HCN易位促进结构域可以具有至少200个氨基酸，至少225个氨基酸，至少250个氨基酸，至少275个氨基酸的长度。在该方面，梭菌毒素HCN易位促进结构域优选具有最多200个氨基酸，最多225个氨基酸，最多250个氨基酸，或最多275个氨基酸的长度。具体(参考)实例包括：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(872-1110)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(859-1097)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(867-1111)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(863-1098)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(846-1085)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(865-1105)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(864-1105)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(880-1127)
上面的序列位置可以根据血清型/亚型而有一点改变，并且合适的(参考)梭菌毒素HCN结构域的其他实例包括：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(874-1110)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(861-1097)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(869-1111)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(865-1098)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(848-1085)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(867-1105)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(866-1105)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(882-1127)
任一个上述促进结构域可以与任一种适用于本发明的前述易位结构域肽组合。从而，例如，非梭菌促进结构域可以与非梭菌易位结构域肽或与梭菌易位结构域肽组合。备选地，梭菌毒素HCN易位促进结构域可以与非梭菌易位结构域肽组合。备选地，梭菌毒素HCN促进结构域可以与梭菌易位结构域肽组合，其实例包括：
肉毒杆菌A型神经毒素-氨基酸残基(449-1110)
肉毒杆菌B型神经毒素-氨基酸残基(442-1097)
肉毒杆菌C型神经毒素-氨基酸残基(450-1111)
肉毒杆菌D型神经毒素-氨基酸残基(446-1098)
肉毒杆菌E型神经毒素-氨基酸残基(423-1085)
肉毒杆菌F型神经毒素-氨基酸残基(440-1105)
肉毒杆菌G型神经毒素-氨基酸残基(447-1105)
破伤风神经毒素-氨基酸残基(458-1127)
序列同源性：
多种序列比对方法的任一种可以用于确定百分比同一性，包括但不限于，全局方法、局部方法和杂合方法，如例如，区段接近方法。确定百分比同一性的方案是本领域技术内的常规程序。全局方法比对从分子的开始到结束的序列，并且通过累加各残基对的得分并通过加上空位罚分确定最佳比对。非限制性方法包括，例如，CLUSTAL W，见例如，Julie D.Thompsonet al.，CLUSTAL W：Improving the Sensitivity of Progressive MultipleSequence Alignment Through Sequence Weighting，Position-Specific GapPenalties and Weight Matrix Choice，22(22)Nucleic Acids Research4673-4680(1994)；和迭代细化，见例如，Osamu Gotoh，SignificantImprovement in Accuracy of Multiple Protein.Sequence Alignments byIterative Refinement as Assessed by Reference to Structural Alignments，264(4)J.MoI.Biol.823-838(1996)。局部方法通过鉴定所有输入序列共有的一个或多个保守基序来比对序列。非限制性方法包括例如，Match-box，见例如，Eric Depiereux和Ernest Feytmans，Match-Box：A Fundamentally NewAlgorithm for the Simultaneous Alignment of Several Protein Sequences，8(5)CABIOS 501-509(1992)；Gibbs采样，见例如，C.E.Lawrence et al.，Detecting Subtle Sequence Signals：A Gibbs Sampling Strategy for MultipleAlignment，262(5131)Science 208-214(1993)；Align-M，见例如，Ivo VanWaIIe et al.，Align-M-A New Algorithm for Multiple Alignment of HighlyDivergent Sequences，20(9)Bioinformatics：1428-1435(2004)。
从而，通过常规方法确定百分比序列同一性。见例如，Altschul et al.，Bull.Math.Bio. 48：603-16，1986和Henikoff和Henikoff，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 89：10915-19，1992。简言之，将两个氨基酸序列比对以优化比对得分，使用空位开放罚分10、空位延伸罚分1，和Henikoff和Henikoff(同前)的″blosum 62″得分矩阵，如下面所述(氨基酸通过标准单字母代码表示)。
用于确定序列同一性的比对得分
  A R N D C Q E G H I L K M F P S T W Y V
A 4
R-1 5
N-2 0 6
D-2-2 1 6
C 0-3-3-3 9
Q-1 1 0 0-3 5
E-1 0 0 2-4 2 5
G 0-2 0-1-3-2-2 6
H-2 0 1-1-3 0 0-2 8
I-1-3-3-3-1-3-3-4-34
L-1-2-3-4-1-2-3-4-3 2 4
K-1 2 0-1-3 1 1-2-1-3-2 5
M-1-1-2-3-1 0-2-3-2 1 2-1 5
F-2-3-3-3-2-3-3-3-1 0 0-3 0 6
P-1-2-2-1-3-1-1-2-2-3-3-1-2-4 7
S 1-1 1 0-1 0 0 0-1-2-2 0-1-2-1 4
T 0-1 0-1-1-1-1-2-2-1-1-1-1-2-1 1 5
W-3-3-4-4-2-2-3-2-2-3-2-3-1 1-4-3-2 1 1
Y-2-2-2-3-2-1-2-3 2-1-1-2-1 3-3-2-2 2 7
V 0-3-3-3-1-2-2-3-3 3 1-2 1-1-2-2 0-3-1 4
然后将百分比同一性计算为：
基本上，将同源多肽表征为具有一个或多个氨基酸置换、缺失或添加。这些改变优选为少数性质，即保守氨基酸置换(见下面)和不显著影响多肽的折叠或活性的其他置换；小的缺失，通常为1到约30个氨基酸；和小的氨基或羧基末端延伸，如氨基末端甲硫氨酸残基、长达约20-25个残基的小接头肽，或亲和标记。
保守氨基酸置换
碱性：精氨酸
      赖氨酸
      组氨酸
酸性：谷氨酸
      天冬氨酸
极性：谷氨酰胺
      天冬酰胺
疏水的：亮氨酸
      异亮氨酸
      缬氨酸
芳族：苯丙氨酸
      色氨酸
      酪氨酸
小的：甘氨酸
      丙氨酸
      丝氨酸
      苏氨酸
      甲硫氨酸
除了20种标准氨基酸外，非标准氨基酸(如4-羟脯氨酸、6-N-甲基赖氨酸、2-氨基异丁酸、异缬氨酸和α-甲基丝氨酸)可以置换本发明多肽的氨基酸残基。有限数目的非保守氨基酸、不由遗传密码编码的氨基酸，和非天然氨基酸可以置换梭菌多肽氨基酸残基。本发明的多肽也可以包含非天然存在的氨基酸残基。
非天然存在的氨基酸包括但不限于，反式-3-甲基脯氨酸、2，4-亚甲基-脯氨酸、顺式-4-羟脯氨酸、反式-4-羟脯氨酸、N-甲基甘氨酸、别苏氨酸、甲基-苏氨酸、羟基-乙基半胱氨酸、羟乙基高半胱氨酸、硝基-谷氨酰胺、高谷氨酰胺、2-哌啶酸、叔-亮氨酸、正缬氨酸、2-氮杂苯丙氨酸、3-氮杂苯丙氨酸、4-氮杂苯丙氨酸，和4-氟代苯丙氨酸。本领域中已知一些方法用于将非天然存在的氨基酸残基掺入到蛋白质中。例如，可以使用体外系统，其中使用化学氨基酰基化的抑制型tRNA抑制无义突变。合成氨基酸和氨基酰化tRNA的方法是本领域已知的。在包含大肠杆菌S30提取物和可商购的酶和其他试剂的无细胞系统中进行含有无义突变质粒的转录和翻译。通过层析纯化蛋白质。见例如，Robertson et al.，J.Am.Chem.Soc.113：2722，1991；Ellman et al.，Methods Enzymol.202：301，1991；Chung et al.，Science 259：806-9，1993；和Chung et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10145-9，1993)。在另一方法中，通过显微注射突变的mRNA和化学氨基酰化的抑制型tRNA在爪蟾卵中进行翻译(Turcatti et al.，J.Biol.Chem. 271：19991-8，1996)。在第三种方法中，在不存在将被替换的天然氨基酸(例如，苯丙氨酸)和存在所希望的非天然存在的氨基酸(例如，2-氮杂苯丙氨酸、3-氮杂苯丙氨酸、4-氮杂苯丙氨酸、或4-氟代苯丙氨酸)的条件下培养大肠杆菌。非天然存在的氨基酸被掺入到多肽中代替其天然对应物。见，Koide et al.，Biochem.33：7470-6，1994。通过体外化学修饰可以将天然存在的氨基酸残基转化为非天然存在的种类。化学修饰可以与位点定向诱变组合以进一步扩大置换的范围(Wynn和Richards，Protein Sci.2：395-403，1993)。
有限数目的非保守氨基酸、不由遗传密码编码的氨基酸、非天然发生的氨基酸，和非天然氨基酸可以置换本发明多肽的氨基酸残基。
可以根据本领域已知的方法，如位点定向诱变或丙氨酸扫描诱变(Cunningham and Wells，Science 244：1081-5，1989)鉴定本发明多肽中的必需氨基酸。生物学相互作用的位点也可以通过结构的物理分析确定，如通过此类技术如核磁共振、晶体学、电子衍射或光亲和标记，结合推定的接触位点氨基酸的突变确定。见例如，de Vos et al.，Science 255：306-12，1992；Smith et al.，J.Mol.Biol. 224：899-904，1992；Wlodaver et al.，FEBS Lett. 309：59-64，1992。也可以从分析与本发明多肽的相关组分(例如，易位或蛋白酶组分)的同源性推断必需氨基酸的身份。
可以使用已知的诱变和筛选方法，如Reidhaar-Olson和Sauer(Science 241：53-7，1988)或Bowie和Sauer(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：2152-6，1989)公开的那些方法产生和测试多个氨基酸置换。简言之，这些作者公开了同时随机化多肽中的两个或多个位置，选择功能多肽，然后对诱变的多肽测序以确定在每个位置允许的置换的范围的方法。可以使用的其他方法包括噬菌体展示(例如，Lowman et al.，Biochem. 30：10832-7，1991；Ladner etal.，美国专利号5,223,409；Huse，WIPO Publication WO 92/06204)和区域定向诱变(Derbyshire et al.，Gene 46：145，1986；Ner et al.，DNA 7：127，1988)。
下面是附图简述，这些附图阐明了本发明的方面和/或实施方案。
图1-LHN/D-CT-CST28融合蛋白的纯化
使用实施例5中概述的方法，从大肠杆菌BL21(DE3)细胞纯化LHN/D-CT-CST28融合蛋白。简言之，将细胞破坏后得到的可溶性产物应用于负荷镍的亲和捕获柱。结合的蛋白质用200mM咪唑洗脱，用肠激酶处理以活化融合蛋白，然后再次应用到第二种负荷镍亲和捕获柱。通过SDS-PAGE评估来自纯化程序的样品。泳道1：第一种镍螯合Sepharose柱洗脱液，泳道2：非还原条件下的第二种镍螯合Sepharose柱洗脱液，泳道3：还原条件下的第二种镍螯合Sepharose柱洗脱液，泳道4：分子量标准(kDa)。
图2-LHN/A-CT-SST14融合蛋白的纯化
使用实施例6中列出的方法，从大肠杆菌BL21(DE3)细胞纯化LHN/A-CT-SST14融合蛋白。简言之，将细胞破坏后得到的可溶性产物应用于负荷镍的亲和捕获柱。结合的蛋白质用200mM咪唑洗脱，用因子Xa处理以活化融合蛋白，然后再次应用到第二种负荷镍亲和捕获柱。通过SDS-PAGE评估来自纯化程序的样品。泳道1：第一种镍螯合Sepharose柱洗脱液，泳道2：分子量标准(kDa)，泳道3-4：非还原条件下的第二种镍螯合Sepharose柱洗脱液，泳道5-6：还原条件下的第二种镍螯合Sepharose柱洗脱液。
图3-培养的内分泌细胞中SST-LHN/A的活性(AtT20)
图3a显示了SST-LHN/A对ACTH分泌的抑制，图3b显示了SST-LHN/A对SNAP-25的相应切割。
图4-培养的内分泌细胞中SST-LHN/D的活性(GH3)
图4显示了从GH3细胞的生长激素释放效果。SST-LHN/D的较高施用剂量导致生长激素释放的更大抑制。
图5-CP-GHRH-LHD在体内对大鼠IGF-1水平的活性
图5显示了与仅仅载体的对照相比，处理后5天，静脉内施用CP-GHRH-LHD(SXN101000)对大鼠IGF-1水平的影响。
图6-CP-GHRH-LHD在体内对大鼠IGF-1水平的活性
图6显示了与仅仅载体的对照相比，处理后第1到8天，静脉内施用CP-GHRH-LHD(SXN101000)对大鼠IGF-1水平的影响。由于插管的阻塞，在第9和10天具有太少的n数目而不能考虑。
图7-CP-GHRH-LHD在体内对大鼠生长激素水平的活性
图7b显示了与仅仅载体的对照(图7a)和奥曲肽输注(图7c)相比，处理后第5天，静脉内施用CP-GHRH-LHD(SXN101000)对大鼠生长激素水平的影响。
SEQ ID NOs
1.LHN/A的DNA序列
2.LHN/B的DNA序列
3.LHN/C的DNA序列
4.LHN/D的DNA序列
5.人CP-EN-GS15-SST28接头的DNA序列
6.人CT-GS20-CST28接头的DNA序列
7.CP-CST14-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
8.CP-CST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
9.CP-CST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
10.CP-CST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
11.CP-SST14-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
12.CP-SST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
13.CP-SST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
14.CP-SST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
15.CT-CST14-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
16.CT-CST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
17.CT-CST28-GS20-LHD融合物的DNA序列
18.CT-CST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
19.CT-CST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
20.CT-SST14-GS15-L(#Fxa)HD融合物的蛋白质序列
21.CT-SST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
22.CT-SST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
23.CT-SST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
24.CT-SST14-GS35-LHC融合物的蛋白质序列
25.CP-GS15-SST28-LHA融合物的DNA序列
26.CP-GS15-SST28-LHA融合物的蛋白质序列
27.CT-SST28-GS15-LHB融合物的蛋白质序列
28.CT-CST14-GS20-LHC融合物的蛋白质序列
29.CT-CST17-GS25-LHC融合物的蛋白质序列
30.CT-CST29-GS15-LHA融合物的蛋白质序列
31.CT-CST29-GS30-LHB融合物的蛋白质序列
32.IgA-HNtet的DNA序列
33.CT-GHRP-LHC融合物的蛋白质序列
34.CT-GHRH-LHD融合物的蛋白质序列
35.CT-GHRP-LHD融合物的蛋白质序列
36.CT-生长素释放肽-LHA融合物的蛋白质序列
37.IgA-HNtet-CT-SST14融合物的蛋白质序列
38.IgA-HNtet-CT-GHRP融合物的蛋白质序列
39.CT-生长素释放肽S3W-LHA融合物的蛋白质序列
40.CT-GRP-LHD融合物的蛋白质序列
41.CT-GRP-LHB融合物的蛋白质序列
42.CP-qGHRH29-LHD融合物的蛋白质序列
43.CP-qGHRH-LHA融合物的蛋白质序列
44.CP-qGHRH-LHC融合物的蛋白质序列
45.CP-qGHRH-LHD融合物的蛋白质序列
46.CP-qGHRH-LHD N10-PL5融合物的蛋白质序列
47.CP-qGHRH-LHD N10-HX12融合物的蛋白质序列
48.CP-UTS-LHA融合物的蛋白质序列
49.LHN/A的蛋白质序列
50.LHN/B的蛋白质序列
51.LHN/C的蛋白质序列
52.LHN/D的蛋白质序列
53.IgA-HNtet的蛋白质序列
54.合成的奥曲肽
55.合成的GHRH激动剂肽
56.合成的GHRH拮抗剂肽
57.CP-MCH-LHD融合物的蛋白质序列
58.CT-KISS-LHD融合物的蛋白质序列
59.CT-PrRP-LHA融合物的蛋白质序列
60.CP-HS_GHRH_1-27-LHD融合物的蛋白质序列
61.CP-HS_GHRH_1-28-LHD融合物的蛋白质序列
62.CP-HS_GHRH_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
63.CP-HS_GHRH_1-44-LHD融合物的蛋白质序列
64.CP-HS_GHRH_1-40-LHD融合物的蛋白质序列
65.CP-HS_GHRH_Ala9-LHD融合物的蛋白质序列
66.CP-HS_GHRH_Ala22-LHD融合物的蛋白质序列
67.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys11_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
68.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys11_Arg12_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
69.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn11_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
70.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys20_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
71.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys11_Lys20_1-29-LHD-融合物的蛋白质序列
72.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn20_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
73.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn12_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
74.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn21_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
75.CP-HS_GHRH_Ala8_Glu_7_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
76.CP-HS_GHRH_Ala8_Glu_10_1-29LHD融合物的蛋白质序列
77.CP-HS_GHRH_Ala8_Glu_13_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
78.CP-HS_GHRH_Ala8-LHD融合物的蛋白质序列
79.CP-HS_GHRH_Glu8_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
80.CP-HS_GHRH_Ala15_1-27-LHD融合物的蛋白质序列
81.CP-HS_GHRH_Ala15-LHD融合物的蛋白质序列
82.CP-HS_GHRH_Ala8_Ala15_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
83.CP-HS_GHRH_Ala8_9_15_22_27-LHD融合物的蛋白质序列
84.CP-HS_GHRH_Ala8_9_15_22-LHD融合物的蛋白质序列
85.CP-HS_GHRH_HVQAL_1-32-LHD融合物的蛋白质序列
86.CP-HS_GHRH_HVSAL_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
87.CP-HS_GHRH_HVTAL_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
88.CP-HS_GHRH_QALN-LHD融合物的蛋白质序列
89.CP-HS_GHRH_QAL-LHD融合物的蛋白质序列
90.CP-hGHRH29 N8A M27L-LHD融合物的蛋白质序列
91.CP-hGHRH29 N8A K12N M27L-LHD融合物的蛋白质序列
92.N-末端-hGHRH29 N8A M27L-LHD融合物的蛋白质序列
93.人GnRH-C融合物的蛋白质序列
94.人GnRH-D GS 20融合物的蛋白质序列
实施例概述
实施例1 LHA主链构建体的制备
实施例2 LHA-CP-SST28的构建
实施例3 LHA-CP-SST28融合蛋白的表达和纯化
实施例4 LHD-CT-CST28的构建
实施例5 LHD-CT-CST28融合蛋白的表达和纯化
实施例6 LHN/A与SST TM的化学缀合
实施例7 培养的内分泌细胞中SST-LHA的活性(AtT20)
实施例8 培养的神经内分泌细胞中SST-LHD的活性(GH3)
实施例9 通过降低垂体腺瘤引起的升高的GH和IGF-1水平减轻肢端肥大症症状的方法
实施例10 通过降低垂体腺瘤引起的升高的GH和IGF-1水平正常化肿大的多毛手指的方法
实施例11 减轻再出现生长激素分泌性垂体腺瘤的后果的方法
实施例12 治疗抗生长抑素类似物的肢端肥大症患者的方法
实施例13 治疗不耐受生长抑素类似物的患者中库欣病的方法
实施例14 通过治疗催乳素瘤逆转女性性无能的方法
实施例15 通过治疗胰岛素瘤引起体重减轻的方法
实施例16 治疗胰高血糖素瘤的方法
实施例17 治疗舒血管肠肽瘤引起的腹泻和潮红的方法
实施例18 治疗胃泌素瘤的方法
实施例19 治疗促甲状腺素瘤引起的甲状腺毒症的方法
实施例20 治疗肢端肥大症引起的复发性软组织肿胀的方法
实施例21 治疗库欣病引起的过度面部多毛症的方法
实施例22 治疗催乳素瘤引起的雄性乳漏的方法
实施例23 治疗胰岛素瘤引起的多种症状的方法
实施例24 治疗抗生长抑素类似物的肢端肥大症患者的方法
实施例25 治疗不耐受生长抑素类似物的患者中库欣病的方法
实施例26 通过治疗催乳素瘤逆转女性性无能的方法
实施例27 治疗库欣病的方法
实施例28 治疗胃泌素瘤的方法
实施例29 通过降低垂体腺瘤引起的升高的GH和IGF-1水平减轻肢端肥大症症状的方法
实施例30 治疗抗生长抑素类似物的肢端肥大症患者的方法
实施例31 治疗肢端肥大症的方法
实施例32 在体内CP-GHRH-LHD对大鼠IGF-1水平的活性
实施例33 在体内CP-GHRH-LHD对大鼠IGF-1水平的活性
实施例34 在体内CP-GHRH-LHD对大鼠生长激素水平的活性
SEQ IDs
1.LHN/A的DNA序列
ggatccATGGAGTTCGTTAACAAACAGTTCAACTATAAAGACCCAGTTAACGGTGTTGACATTGCTTAC
ATCAAAATCCCGAACGCTGGCCAGATGCAGCCGGTAAAGGCATTCAAAATCCACAACAAAATCTGGGTT
ATCCCGGAACGTGATACCTTTACTAACCCGGAAGAAGGTGACCTGAACCCGCCACCGGAAGCGAAACAG
GTGCCGGTATCTTACTATGACTCCACCTACCTGTCTACCGATAACGAAAAGGACAACTACCTGAAAGGT
GTTACTAAACTGTTCGAGCGTATTTACTCCACCGACCTGGGCCGTATGCTGCTGACTAGCATCGTTCGC
GGTATCCCGTTCTGGGGCGGTTCTACCATCGATACCGAACTGAAAGTAATCGACACTAACTGCATCAAC
GTTATTCAGCCGGACGGTTCCTATCGTTCCGAAGAACTGAACCTGGTGATCATCGGCCCGTCTGCTGAT
ATCATCCAGTTCGAGTGTCTGAGCTTTGGTCACGAAGTTCTGAACCTCACCCGTAACGGCTACGGTTCC
ACTCAGTACATCCGTTTCTCTCCGGACTTCACCTTCGGTTTTGAAGAATCCCTGGAAGTAGACACGAAC
CCACTGCTGGGCGCTGGTAAATTCGCAACTGATCCTGCGGTTACCCTGGCTCACGAACTGATTCATGCA
GGCCACCGCCTGTACGGTATCGCCATCAATCCGAACCGTGTCTTCAAAGTTAACACCAACGCGTATTAC
GAGATGTCCGGTCTGGAAGTTAGCTTCGAAGAACTGCGTACTTTTGGCGGTCACGACGCTAAATTCATC
GACTCTCTGCAAGAAAACGAGTTCCGTCTGTACTACTATAACAAGTTCAAAGATATCGCATCCACCCTG
AACAAAGCGAAATCCATCGTGGGTACCACTGCTTCTCTCCAGTACATGAAGAACGTTTTTAAAGAAAAA
TACCTGCTCAGCGAAGACACCTCCGGCAAATTCTCTGTAGACAAGTTGAAATTCGATAAACTTTACAAA
ATGCTGACTGAAATTTACACCGAAGACAACTTCGTTAAGTTCTTTAAAGTTCTGAACCGCAAAACCTAT
CTGAACTTCGACAAGGCAGTATTCAAAATCAACATCGTGCCGAAAGTTAACTACACTATCTACGATGGT
TTCAACCTGCGTAACACCAACCTGGCTGCTAATTTTAACGGCCAGAACACGGAAATCAACAACATGAAC
TTCACAAAACTGAAAAACTTCACTGGTCTGTTCGAGTTTTACAAGCTGCTGTGCGTCGACGGCATCATT
ACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAACAAAGCGCTGAACCTGCAGTGTATCAAGGTTAAC
AACTGGGATTTATTCTTCAGCCCGAGTGAAGACAACTTCACCAACGACCTGAACAAAGGTGAAGAAATC
ACCTCAGATACTAACATCGAAGCAGCCGAAGAAAACATCTCGCTGGACCTGATCCAGCAGTACTACCTG
ACCTTTAATTTCGACAACGAGCCGGAAAACATTTCTATCGAAAACCTGAGCTCTGATATCATCGGCCAG
CTGGAACTGATGCCGAACATCGAACGTTTCCCAAACGGTAAAAAGTACGAGCTGGACAAATATACCATG
TTCCACTACCTGCGCGCGCAGGAATTTGAACACGGCAAATCCCGTATCGCACTGACTAACTCCGTTAAC
GAAGCTCTGCTCAACCCGTCCCGTGTATACACCTTCTTCTCTAGCGACTACGTGAAAAAGGTCAACAAA
GCGACTGAAGCTGCAATGTTCTTGGGTTGGGTTGAACAGCTTGTTTATGATTTTACCGACGAGACGTCC
GAAGTATCTACTACCGACAAAATTGCGGATATCACTATCATCATCCCGTACATCGGTCCGGCTCTGAAC
ATTGGCAACATGCTGTACAAAGACGACTTCGTTGGCGCACTGATCTTCTCCGGTGCGGTGATCCTGCTG
GAGTTCATCCCGGAAATCGCCATCCCGGTACTGGGCACCTTTGCTCTGGTTTCTTACATTGCAAACAAG
GTTCTGACTGTACAAACCATCGACAACGCGCTGAGCAAACGTAACGAAAAATGGGATGAAGTTTACAAA
TATATCGTGACCAACTGGCTGGCTAAGGTTAATACTCAGATCGACCTCATCCGCAAAAAAATGAAAGAA
GCACTGGAAAACCAGGCGGAAGCTACCAAGGCAATCATTAACTACCAGTACAACCAGTACACCGAGGAA
GAAAAAAACAACATCAACTTCAACATCGACGATCTGTCCTCTAAACTGAACGAATCCATCAACAAAGCT
ATGATCAACATCAACAAGTTCCTGAACCAGTGCTCTGTAAGCTATCTGATGAACTCCATGATCCCGTAC
GGTGTTAAACGTCTGGAGGACTTCGATGCGTCTCTGAAAGACGCCCTGCTGAAATACATTTACGACAAC
CGTGGCACTCTGATCGGTCAGGTTGATCGTCTGAAGGACAAAGTGAACAATACCTTATCGACCGACATC
CCTTTTCAGCTCAGTAAATATGTCGATAACCAACGCCTTTTGTCCACTtaataagctt
2.LHN/B的DNA序列
GGATCCATGCCGGTTACCATCAACAACTTCAACTACAACGACCCGATCGACAACAACAACATCATTATG
ATGGAACCGCCGTTCGCACGTGGTACCGGACGTTACTACAAGGCTTTTAAGATCACCGACCGTATCTGG
ATCATCCCGGAACGTTACACCTTCGGTTACAAACCTGAGGACTTCAACAAGAGTAGCGGGATTTTCAAT
CGTGACGTCTGCGAGTACTATGATCCAGATTATCTGAATACCAACGATAAGAAGAACATATTCCTTCAG
ACTATGATTAAACTCTTCAACCGTATCAAAAGCAAACCGCTCGGTGAAAAACTCCTCGAAATGATTATC
AACGGTATCCCGTACCTCGGTGACCGTCGTGTCCCGCTTGAAGAGTTCAACACCAACATCGCAAGCGTC
ACCGTCAACAAACTCATCAGCAACCCAGGTGAAGTCGAACGTAAAAAAGGTATCTTCGCAAACCTCATC
ATCTTCGGTCCGGGTCCGGTCCTCAACGAAAACGAAACCATCGACATCGGTATCCAGAACCACTTCGCA
AGCCGTGAAGGTTTCGGTGGTATCATGCAGATGAAATTCTGCCCGGAATACGTCAGTGTCTTCAACAAC
GTCCAGGAAAACAAAGGTGCAAGCATCTTCAACCGTCGTGGTTACTTCAGCGACCCGGCACTCATCCTC
ATGCATGAACTCATCCACGTCCTCCACGGTCTCTACGGTATCAAAGTTGACGACCTCCCGATCGTCCCG
AACGAGAAGAAATTCTTCATGCAGAGCACCGACGCAATCCAGGCTGAGGAACTCTACACCTTCGGTGGC
CAAGACCCAAGTATCATAACCCCGTCCACCGACAAAAGCATCTACGACAAAGTCCTCCAGAACTTCAGG
GGTATCGTGGACAGACTCAACAAAGTCCTCGTCTGCATCAGCGACCCGAACATCAATATCAACATATAC
AAGAACAAGTTCAAAGACAAGTACAAATTCGTCGAGGACAGCGAAGGCAAATACAGCATCGACGTAGAA
AGTTTCGACAAGCTCTACAAAAGCCTCATGTTCGGTTTCACCGAAACCAACATCGCCGAGAACTACAAG
ATCAAGACAAGGGCAAGTTACTTCAGCGACAGCCTCCCGCCTGTCAAAATCAAGAACCTCTTAGACAAC
GAGATTTACACAATTGAAGAGGGCTTCAACATCAGTGACAAAGACATGGAGAAGGAATACAGAGGTCAG
AACAAGGCTATCAACAAACAGGCATACGAGGAGATCAGCAAAGAACACCTCGCAGTCTACAAGATCCAG
ATGTGCGTCGACGGCATCATTACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAACAAAGCGCTGAAC
CTGCAGTGCATCGACGTTGACAACGAAGACCTGTTCTTCATCGCTGACAAAAACAGCTTCAGTGACGAC
CTGAGCAAAAACGAACGTATCGAATACAACACCCAGAGCAACTACATCGAAAACGACTTCCCGATCAAC
GAACTGATCCTGGACACCGACCTGATAAGTAAAATCGAACTGCCGAGCGAAAACACCGAAAGTCTGACC
GACTTCAACGTTGACGTTCCGGTTTACGAAAAACAGCCGGCTATCAAGAAAATCTTCACCGACGAAAAC
ACCATCTTCCAGTACCTGTACAGCCAGACCTTCCCGCTGGACATCCGTGACATCAGTCTGACCAGCAGT
TTCGACGACGCTCTGCTGTTCAGCAACAAAGTTTACAGTTTCTTCAGCATGGACTACATCAAAACCGCT
AACAAAGTTGTTGAAGCAGGGCTGTTCGCTGGTTGGGTTAAACAGATCGTTAACGACTTCGTTATCGAA
GCTAACAAAAGCAACACTATGGACAAAATCGCTGACATCAGTCTGATCGTTCCGTACATCGGTCTGGCT
CTGAACGTTGGTAACGAAACCGCTAAAGGTAACTTTGAAAACGCTTTCGAGATCGCTGGTGCAAGCATC
CTGCTGGAGTTCATCCCGGAACTGCTGATCCCGGTTGTTGGTGCTTTCCTGCTGGAAAGTTACATCGAC
AACAAAAACAAGATCATCAAAACCATCGACAACGCTCTGACCAAACGTAACGAAAAATGGAGTGATATG
TACGGTCTGATCGTTGCTCAGTGGCTGAGCACCGTCAACACCCAGTTCTACACCATCAAAGAAGGTATG
TACAAAGCTCTGAACTACCAGGCTCAGGCTCTGGAAGAGATCATCAAATACCGTTACAACATCTACAGT
GAGAAGGAAAAGAGTAACATCAACATCGACTTCAACGACATCAACAGCAAACTGAACGAAGGTATCAAC
CAGGCTATCGACAACATCAACAACTTCATCAACGGTTGCAGTGTTAGCTACCTGATGAAGAAGATGATC
CCGCTGGCTGTTGAAAAACTGCTGGACTTCGACAACACCCTGAAAAAGAACCTGCTGAACTACATCGAC
GAAAACAAGCTGTACCTGATCGGTAGTGCTGAATACGAAAAAAGTAAAGTGAACAAATACCTGAAGACC
ATCATGCCGTTCGACCTGAGTATCTACACCAACGACACCATCCTGATCGAAATGTTCAACAAATACAAC
TCTtaataagctt
3.LHN/C的DNA序列
ggatccATGCCGATCACCATCAACAACTTCAACTACAGCGATCCGGTGGATAACAAAAACATCCTGTAC
CTGGATACCCATCTGAATACCCTGGCGAACGAACCGGAAAAAGCGTTTCGTATCACCGGCAACATTTGG
GTTATTCCGGATCGTTTTAGCCGTAACAGCAACCCGAATCTGAATAAACCGCCGCGTGTTACCAGCCCG
AAAAGCGGTTATTACGATCCGAACTATCTGAGCACCGATAGCGATAAAGATACCTTCCTGAAAGAAATC
ATCAAACTGTTCAAACGCATCAACAGCCGTGAAATTGGCGAAGAACTGATCTATCGCCTGAGCACCGAT
ATTCCGTTTCCGGGCAACAACAACACCCCGATCAACACCTTTGATTTCGATGTGGATTTCAACAGCGTT
GATGTTAAAACCCGCCAGGGTAACAATTGGGTGAAAACCGGCAGCATTAACCCGAGCGTGATTATTACC
GGTCCGCGCGAAAACATTATTGATCCGGAAACCAGCACCTTTAAACTGACCAACAACACCTTTGCGGCG
CAGGAAGGTTTTGGCGCGCTGAGCATTATTAGCATTAGCCCGCGCTTTATGCTGACCTATAGCAACGCG
ACCAACGATGTTGGTGAAGGCCGTTTCAGCAAAAGCGAATTTTGCATGGACCCGATCCTGATCCTGATG
CATGAACTGAACCATGCGATGCATAACCTGTATGGCATCGCGATTCCGAACGATCAGACCATTAGCAGC
GTGACCAGCAACATCTTTTACAGCCAGTACAACGTGAAACTGGAATATGCGGAAATCTATGCGTTTGGC
GGTCCGACCATTGATCTGATTCCGAAAAGCGCGCGCAAATACTTCGAAGAAAAAGCGCTGGATTACTAT
CGCAGCATTGCGAAACGTCTGAACAGCATTACCACCGCGAATCCGAGCAGCTTCAACAAATATATCGGC
GAATATAAACAGAAACTGATCCGCAAATATCGCTTTGTGGTGGAAAGCAGCGGCGAAGTTACCGTTAAC
CGCAATAAATTCGTGGAACTGTACAACGAACTGACCCAGATCTTCACCGAATTTAACTATGCGAAAATC
TATAACGTGCAGAACCGTAAAATCTACCTGAGCAACGTGTATACCCCGGTGACCGCGAATATTCTGGAT
GATAACGTGTACGATATCCAGAACGGCTTTAACATCCCGAAAAGCAACCTGAACGTTCTGTTTATGGGC
CAGAACCTGAGCCGTAATCCGGCGCTGCGTAAAGTGAACCCGGAAAACATGCTGTACCTGTTCACCAAA
TTTTGCGTCGACGCGATTGATGGTCGTAGCCTGTACAACAAAACCCTGCAGTGTCGTGAACTGCTGGTG
AAAAACACCGATCTGCCGTTTATTGGCGATATCAGCGATGTGAAAACCGATATCTTCCTGCGCAAAGAT
ATCAACGAAGAAACCGAAGTGATCTACTACCCGGATAACGTGAGCGTTGATCAGGTGATCCTGAGCAAA
AACACCAGCGAACATGGTCAGCTGGATCTGCTGTATCCGAGCATTGATAGCGAAAGCGAAATTCTGCCG
GGCGAAAACCAGGTGTTTTACGATAACCGTACCCAGAACGTGGATTACCTGAACAGCTATTACTACCTG
GAAAGCCAGAAACTGAGCGATAACGTGGAAGATTTTACCTTTACCCGCAGCATTGAAGAAGCGCTGGAT
AACAGCGCGAAAGTTTACACCTATTTTCCGACCCTGGCGAACAAAGTTAATGCGGGTGTTCAGGGCGGT
CTGTTTCTGATGTGGGCGAACGATGTGGTGGAAGATTTCACCACCAACATCCTGCGTAAAGATACCCTG
GATAAAATCAGCGATGTTAGCGCGATTATTCCGTATATTGGTCCGGCGCTGAACATTAGCAATAGCGTG
CGTCGTGGCAATTTTACCGAAGCGTTTGCGGTTACCGGTGTGACCATTCTGCTGGAAGCGTTTCCGGAA
TTTACCATTCCGGCGCTGGGTGCGTTTGTGATCTATAGCAAAGTGCAGGAACGCAACGAAATCATCAAA
ACCATCGATAACTGCCTGGAACAGCGTATTAAACGCTGGAAAGATAGCTATGAATGGATGATGGGCACC
TGGCTGAGCCGTATTATCACCCAGTTCAACAACATCAGCTACCAGATGTACGATAGCCTGAACTATCAG
GCGGGTGCGATTAAAGCGAAAATCGATCTGGAATACAAAAAATACAGCGGCAGCGATAAAGAAAACATC
AAAAGCCAGGTTGAAAACCTGAAAAACAGCCTGGATGTGAAAATTAGCGAAGCGATGAATAACATCAAC
AAATTCATCCGCGAATGCAGCGTGACCTACCTGTTCAAAAACATGCTGCCGAAAGTGATCGATGAACTG
AACGAATTTGATCGCAACACCAAAGCGAAACTGATCAACCTGATCGATAGCCACAACATTATTCTGGTG
GGCGAAGTGGATAAACTGAAAGCGAAAGTTAACAACAGCTTCCAGAACACCATCCCGTTTAACATCTTC
AGCTATACCAACAACAGCCTGCTGAAAGATATCATCAACGAATACTTCAATtaataagctt
4.LHN/D的DNA序列
ggatccATGACGTGGCCAGTTAAGGATTTCAACTACTCAGATCCTGTAAATGACAACGATATTCTGTAC
CTTCGCATTCCACAAAATAAACTGATCACCACACCAGTCAAAGCATTCATGATTACTCAAAACATTTGG
GTCATTCCAGAACGCTTTTCTAGTGACACAAATCCGAGTTTATCTAAACCTCCGCGTCCGACGTCCAAA
TATCAGAGCTATTACGATCCCTCATATCTCAGTACGGACGAACAAAAAGATACTTTCCTTAAAGGTATC
ATTAAACTGTTTAAGCGTATTAATGAGCGCGATATCGGGAAAAAGTTGATTAATTATCTTGTTGTGGGT
TCCCCGTTCATGGGCGATAGCTCTACCCCCGAAGACACTTTTGATTTTACCCGTCATACGACAAACATC
GCGGTAGAGAAGTTTGAGAACGGATCGTGGAAAGTCACAAACATCATTACACCTAGCGTCTTAATTTTT
GGTCCGCTGCCAAACATCTTAGATTATACAGCCAGCCTGACTTTGCAGGGGCAACAGTCGAATCCGAGT
TTCGAAGGTTTTGGTACCCTGAGCATTCTGAAAGTTGCCCCGGAATTTCTGCTCACTTTTTCAGATGTC
ACCAGCAACCAGAGCTCAGCAGTATTAGGAAAGTCAATTTTTTGCATGGACCCGGTTATTGCACTGATG
CACGAACTGACGCACTCTCTGCATCAACTGTATGGGATCAACATCCCCAGTGACAAACGTATTCGTCCC
CAGGTGTCTGAAGGATTTTTCTCACAGGATGGGCCGAACGTCCAGTTCGAAGAGTTGTATACTTTCGGA
GGCCTGGACGTAGAGATCATTCCCCAGATTGAGCGCAGTCAGCTGCGTGAGAAGGCATTGGGCCATTAT
AAGGATATTGCAAAACGCCTGAATAACATTAACAAAACGATTCCATCTTCGTGGATCTCGAATATTGAT
AAATATAAGAAAATTTTTAGCGAGAAATATAATTTTGATAAAGATAATACAGGTAACTTTGTGGTTAAC
ATTGACAAATTCAACTCCCTTTACAGTGATTTGACGAATGTAATGAGCGAAGTTGTGTATAGTTCCCAA
TACAACGTTAAGAATCGTACCCATTACTTCTCTCGTCACTACCTGCCGGTTTTCGCGAACATCCTTGAC
GATAATATTTACACTATTCGTGACGGCTTTAACTTGACCAACAAGGGCTTCAATATTGAAAATTCAGGC
CAGAACATTGAACGCAACCCGGCCTTGCAGAAACTGTCGAGTGAATCCGTGGTTGACCTGTTTACCAAA
GTCTGCGTCGACAAAAGCGAAGAGAAGCTGTACGATGACGATGACAAAGATCGTTGGGGATCGTCCCTG
CAGTGTATTAAAGTGAAAAACAATCGGCTGCCTTATGTAGCAGATAAAGATAGCATTAGTCAGGAGATT
TTCGAAAATAAAATTATCACTGACGAAACCAATGTTCAGAATTATTCAGATAAATTTTCACTGGACGAA
AGCATCTTAGATGGCCAAGTTCCGATTAACCCGGAAATTGTTGATCCGTTACTGCCGAACGTGAATATG
GAACCGTTAAACCTCCCTGGCGAAGAGATCGTATTTTATGATGACATTACGAAATATGTGGACTACCTT
AATTCTTATTACTATTTGGAAAGCCAGAAACTGTCCAATAACGTGGAAAACATTACTCTGACCACAAGC
GTGGAAGAGGCTTTAGGCTACTCAAATAAGATTTATACCTTCCTCCCGTCGCTGGCGGAAAAAGTAAAT
AAAGGTGTGCAGGCTGGTCTGTTCCTCAACTGGGCGAATGAAGTTGTCGAAGACTTTACCACGAATATT
ATGAAAAAGGATACCCTGGATAAAATCTCCGACGTCTCGGTTATTATCCCATATATTGGCCCTGCGTTA
AATATCGGTAATAGTGCGCTGCGGGGGAATTTTAACCAGGCCTTTGCTACCGCGGGCGTCGCGTTCCTC
CTGGAGGGCTTTCCTGAATTTACTATCCCGGCGCTCGGTGTTTTTACATTTTACTCTTCCATCCAGGAG
CGTGAGAAAATTATCAAAACCATCGAAAACTGCCTGGAGCAGCGGGTGAAACGCTGGAAAGATTCTTAT
CAATGGATGGTGTCAAACTGGTTATCTCGCATCACGACCCAATTCAACCATATTAATTACCAGATGTAT
GATAGTCTGTCGTACCAAGCTGACGCCATTAAAGCCAAAATTGATCTGGAATATAAAAAGTACTCTGGT
AGCGATAAGGAGAACATCAAAAGCCAGGTGGAGAACCTTAAGAATAGTCTGGATGTGAAAATCTCTGAA
GCTATGAATAACATTAACAAATTCATTCGTGAATGTTCGGTGACGTACCTGTTCAAGAATATGCTGCCA
AAAGTTATTGATGAACTGAATAAATTTGATCTGCGTACCAAAACCGAACTTATCAACCTCATCGACTCC
CACAACATTATCCTTGTGGGCGAAGTGGATCGTCTGAAGGCCAAAGTAAACGAGAGCTTTGAAAATACG
ATGCCGTTTAATATTTTTTCATATACCAATAACTCCTTGCTGAAAGATATCATCAATGAATATTTCAAT
taataagctt
5.人CP-EN-GS15-SST28接头的DNA序列
CATATGGGATCCGGTTTAAACGTCGACGGCATCATTACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAA
AGCGCCAATTCAAATCCTGCAATGGCGCCACGCGAACGCAAAGCTGGTTGCAAAAACTTCTTCTGGAAA
ACCTTCACCTCTTGCGCGCTAGCGGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGC
GCACTAGTGCTGCAGCTAGAATAATGAAAGCTT
6.人CT-GS20-CST28接头的DNA序列
GGATCCGTCGACCTGCAGGGTCTAGAAGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGT
AGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCAGGAAAGACCTCCATTACAACAACCTCCACATCGCGATAAG
AAACCATGTAAGAATTTCTTTTGGAAAACATTTAGCAGTTGCAAATGATAAAAGCTT
7.CP-CST14-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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PNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSL
AEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATA
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KNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDII
NEYFN
8.CP-CST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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SRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKF
IRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSY
TNNSLLKDIINEYFN
9.CP-CST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
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DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
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NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
10.CP-CST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
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YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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AGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYS
DKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVE
NITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVII
PYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRV
KRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNS
LDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKV
NESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
11.CP-SST14-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
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FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
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PNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSL
AEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATA
GVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHI
NYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLF
KNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDII
NEYFN
12.CP-SST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
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FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVP
INPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYS
NKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALR
GNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWL
SRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKF
IRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSY
TNNSLLKDIINEYFN
13.CP-SST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCALA
GGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILD
GQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEA
LGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGN
SALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMV
SNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNN
INKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFN
IFSYTNNSLLKDIINEYFN
14.CP-SST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
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YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSD
KFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVEN
ITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIP
YIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVK
RWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSL
DVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVN
ESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
15.CT-CST14-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
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FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVPCKNFF
WKTFSSCK
16.CT-CST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
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FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
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YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGG
SALVPCKNFFWKTFSSCK
17.CT-CST28-GS20-LHD融合物的DNA序列
GGATCCATGACGTGGCCAGTTAAGGATTTCAACTACTCAGATCCTGTAAATGACAACGATATTCTGTAC
CTTCGCATTCCACAAAATAAACTGATCACCACACCAGTCAAAGCATTCATGATTACTCAAAACATTTGG
GTCATTCCAGAACGCTTTTCTAGTGACACAAATCCGAGTTTATCTAAACCTCCGCGTCCGACGTCCAAA
TATCAGAGCTATTACGATCCCTCATATCTCAGTACGGACGAACAAAAAGATACTTTCCTTAAAGGTATC
ATTAAACTGTTTAAGCGTATTAATGAGCGCGATATCGGGAAAAAGTTGATTAATTATCTTGTTGTGGGT
TCCCCGTTCATGGGCGATAGCTCTACCCCCGAAGACACTTTTGATTTTACCCGTCATACGACAAACATC
GCGGTAGAGAAGTTTGAGAACGGATCGTGGAAAGTCACAAACATCATTACACCTAGCGTCTTAATTTTT
GGTCCGCTGCCAAACATCTTAGATTATACAGCCAGCCTGACTTTGCAGGGGCAACAGTCGAATCCGAGT
TTCGAAGGTTTTGGTACCCTGAGCATTCTGAAAGTTGCCCCGGAATTTCTGCTCACTTTTTCAGATGTC
ACCAGCAACCAGAGCTCAGCAGTATTAGGAAAGTCAATTTTTTGCATGGACCCGGTTATTGCACTGATG
CACGAACTGACGCACTCTCTGCATCAACTGTATGGGATCAACATCCCCAGTGACAAACGTATTCGTCCC
CAGGTGTCTGAAGGATTTTTCTCACAGGATGGGCCGAACGTCCAGTTCGAAGAGTTGTATACTTTCGGA
GGCCTGGACGTAGAGATCATTCCCCAGATTGAGCGCAGTCAGCTGCGTGAGAAGGCATTGGGCCATTAT
AAGGATATTGCAAAACGCCTGAATAACATTAACAAAACGATTCCATCTTCGTGGATCTCGAATATTGAT
AAATATAAGAAAATTTTTAGCGAGAAATATAATTTTGATAAAGATAATACAGGTAACTTTGTGGTTAAC
ATTGACAAATTCAACTCCCTTTACAGTGATTTGACGAATGTAATGAGCGAAGTTGTGTATAGTTCCCAA
TACAACGTTAAGAATCGTACCCATTACTTCTCTCGTCACTACCTGCCGGTTTTCGCGAACATCCTTGAC
GATAATATTTACACTATTCGTGACGGCTTTAACTTGACCAACAAGGGCTTCAATATTGAAAATTCAGGC
CAGAACATTGAACGCAACCCGGCCTTGCAGAAACTGTCGAGTGAATCCGTGGTTGACCTGTTTACCAAA
GTCTGCGTCGACAAAAGCGAAGAGAAGCTGTACGATGACGATGACAAAGATCGTTGGGGATCGTCCCTG
CAGTGTATTAAAGTGAAAAACAATCGGCTGCCTTATGTAGCAGATAAAGATAGCATTAGTCAGGAGATT
TTCGAAAATAAAATTATCACTGACGAAACCAATGTTCAGAATTATTCAGATAAATTTTCACTGGACGAA
AGCATCTTAGATGGCCAAGTTCCGATTAACCCGGAAATTGTTGATCCGTTACTGCCGAACGTGAATATG
GAACCGTTAAACCTCCCTGGCGAAGAGATCGTATTTTATGATGACATTACGAAATATGTGGACTACCTT
AATTCTTATTACTATTTGGAAAGCCAGAAACTGTCCAATAACGTGGAAAACATTACTCTGACCACAAGC
GTGGAAGAGGCTTTAGGCTACTCAAATAAGATTTATACCTTCCTCCCGTCGCTGGCGGAAAAAGTAAAT
AAAGGTGTGCAGGCTGGTCTGTTCCTCAACTGGGCGAATGAAGTTGTCGAAGACTTTACCACGAATATT
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AATATCGGTAATAGTGCGCTGCGGGGGAATTTTAACCAGGCCTTTGCTACCGCGGGCGTCGCGTTCCTC
CTGGAGGGCTTTCCTGAATTTACTATCCCGGCGCTCGGTGTTTTTACATTTTACTCTTCCATCCAGGAG
CGTGAGAAAATTATCAAAACCATCGAAAACTGCCTGGAGCAGCGGGTGAAACGCTGGAAAGATTCTTAT
CAATGGATGGTGTCAAACTGGTTATCTCGCATCACGACCCAATTCAACCATATTAATTACCAGATGTAT
GATAGTCTGTCGTACCAAGCTGACGCCATTAAAGCCAAAATTGATCTGGAATATAAAAAGTACTCTGGT
AGCGATAAGGAGAACATCAAAAGCCAGGTGGAGAACCTTAAGAATAGTCTGGATGTGAAAATCTCTGAA
GCTATGAATAACATTAACAAATTCATTCGTGAATGTTCGGTGACGTACCTGTTCAAGAATATGCTGCCA
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CACAACATTATCCTTGTGGGCGAAGTGGATCGTCTGAAGGCCAAAGTAAACGAGAGCTTTGAAAATACG
ATGCCGTTTAATATTTTTTCATATACCAATAACTCCTTGCTGAAAGATATCATCAATGAATATTTCAAT
CTAGAAGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCAGGAAAGA
CCTCCATTACAACAACCTCCACATCGCGATAAGAAACCATGTAAGAATTTCTTTTGGAAAACATTTAGC
AGTTGCAAAtaataagctt
18.CT-CST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
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DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVQERPPL
QQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK
19.CT-CST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGG
SALVQERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK
20.CT-SST14-GS15-L(#Fxa)HD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
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QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSIDGRNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYIDGRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKII
TDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYL
ESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTL
DKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIK
TIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENI
KSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILV
GEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWK
TFTSC
21.CT-SST14-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGG
SALVAGCKNFFWKTFTSC
22.CT-SST28-GS20-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVSANSNP
AMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC
23.CT-SST28-GS30-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGG
SALVSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC
24.CT-SST14-GS35-LHC融合物的蛋白质序列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSG
YYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVK
TRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATND
VGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPT
IDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNK
FVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNL
SRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINE
ETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQ
KLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKI
SDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTID
NCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQ
VENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEV
DKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
GGGGSALVAGCKNFFWKTFTSC
25.CP-SST28-GS15-LHA融合物的DNA序列
ggatccATGGAGTTCGTTAACAAACAGTTCAACTATAAAGACCCAGTTAACGGTGTTGACATTGCTTAC
ATCAAAATCCCGAACGCTGGCCAGATGCAGCCGGTAAAGGCATTCAAAATCCACAACAAAATCTGGGTT
ATCCCGGAACGTGATACCTTTACTAACCCGGAAGAAGGTGACCTGAACCCGCCACCGGAAGCGAAACAG
GTGCCGGTATCTTACTATGACTCCACCTACCTGTCTACCGATAACGAAAAGGACAACTACCTGAAAGGT
GTTACTAAACTGTTCGAGCGTATTTACTCCACCGACCTGGGCCGTATGCTGCTGACTAGCATCGTTCGC
GGTATCCCGTTCTGGGGCGGTTCTACCATCGATACCGAACTGAAAGTAATCGACACTAACTGCATCAAC
GTTATTCAGCCGGACGGTTCCTATCGTTCCGAAGAACTGAACCTGGTGATCATCGGCCCGTCTGCTGAT
ATCATCCAGTTCGAGTGTCTGAGCTTTGGTCACGAAGTTCTGAACCTCACCCGTAACGGCTACGGTTCC
ACTCAGTACATCCGTTTCTCTCCGGACTTCACCTTCGGTTTTGAAGAATCCCTGGAAGTAGACACGAAC
CCACTGCTGGGCGCTGGTAAATTCGCAACTGATCCTGCGGTTACCCTGGCTCACGAACTGATTCATGCA
GGCCACCGCCTGTACGGTATCGCCATCAATCCGAACCGTGTCTTCAAAGTTAACACCAACGCGTATTAC
GAGATGTCCGGTCTGGAAGTTAGCTTCGAAGAACTGCGTACTTTTGGCGGTCACGACGCTAAATTCATC
GACTCTCTGCAAGAAAACGAGTTCCGTCTGTACTACTATAACAAGTTCAAAGATATCGCATCCACCCTG
AACAAAGCGAAATCCATCGTGGGTACCACTGCTTCTCTCCAGTACATGAAGAACGTTTTTAAAGAAAAA
TACCTGCTCAGCGAAGACACCTCCGGCAAATTCTCTGTAGACAAGTTGAAATTCGATAAACTTTACAAA
ATGCTGACTGAAATTTACACCGAAGACAACTTCGTTAAGTTCTTTAAAGTTCTGAACCGCAAAACCTAT
CTGAACTTCGACAAGGCAGTATTCAAAATCAACATCGTGCCGAAAGTTAACTACACTATCTACGATGGT
TTCAACCTGCGTAACACCAACCTGGCTGCTAATTTTAACGGCCAGAACACGGAAATCAACAACATGAAC
TTCACAAAACTGAAAAACTTCACTGGTCTGTTCGAGTTTTACAAGCTGCTGTGCGTCGACGGCATCATT
ACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAGCGCCAATTCAAATCCTGCAATGGCGCCACGCGAA
CGCAAAGCTGGATGCAAAAACTTCTTTTGGAAGACATTTACTAGTTGTGCGCTAGCGGGCGGTGGCGGT
AGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCTGCAGTGTATCAAGGTTAACAACTGG
GATTTATTCTTCAGCCCGAGTGAAGACAACTTCACCAACGACCTGAACAAAGGTGAAGAAATCACCTCA
GATACTAACATCGAAGCAGCCGAAGAAAACATCTCGCTGGACCTGATCCAGCAGTACTACCTGACCTTT
AATTTCGACAACGAGCCGGAAAACATTTCTATCGAAAACCTGAGCTCTGATATCATCGGCCAGCTGGAA
CTGATGCCGAACATCGAACGTTTCCCAAACGGTAAAAAGTACGAGCTGGACAAATATACCATGTTCCAC
TACCTGCGCGCGCAGGAATTTGAACACGGCAAATCCCGTATCGCACTGACTAACTCCGTTAACGAAGCT
CTGCTCAACCCGTCCCGTGTATACACCTTCTTCTCTAGCGACTACGTGAAAAAGGTCAACAAAGCGACT
GAAGCTGCAATGTTCTTGGGTTGGGTTGAACAGCTTGTTTATGATTTTACCGACGAGACGTCCGAAGTA
TCTACTACCGACAAAATTGCGGATATCACTATCATCATCCCGTACATCGGTCCGGCTCTGAACATTGGC
AACATGCTGTACAAAGACGACTTCGTTGGCGCACTGATCTTCTCCGGTGCGGTGATCCTGCTGGAGTTC
ATCCCGGAAATCGCCATCCCGGTACTGGGCACCTTTGCTCTGGTTTCTTACATTGCAAACAAGGTTCTG
ACTGTACAAACCATCGACAACGCGCTGAGCAAACGTAACGAAAAATGGGATGAAGTTTACAAATATATC
GTGACCAACTGGCTGGCTAAGGTTAATACTCAGATCGACCTCATCCGCAAAAAAATGAAAGAAGCACTG
GAAAACCAGGCGGAAGCTACCAAGGCAATCATTAACTACCAGTACAACCAGTACACCGAGGAAGAAAAA
AACAACATCAACTTCAACATCGACGATCTGTCCTCTAAACTGAACGAATCCATCAACAAAGCTATGATC
AACATCAACAAGTTCCTGAACCAGTGCTCTGTAAGCTATCTGATGAACTCCATGATCCCGTACGGTGTT
AAACGTCTGGAGGACTTCGATGCGTCTCTGAAAGACGCCCTGCTGAAATACATTTACGACAACCGTGGC
ACTCTGATCGGTCAGGTTGATCGTCTGAAGGACAAAGTGAACAATACCTTATCGACCGACATCCCTTTT
CAGCTCAGTAAATATGTCGATAACCAACGCCTTTTGTCCACTtaataagctt
26.CP-SST28-GS15-LHA融合物的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECLSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGG
GGSGGGGSALVLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFD
NEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLN
PSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNML
YKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTN
WLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININ
KFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLS
KYVDNQRLLST
27.CT-SST28-GS15-LHB融合物的蛋白质序列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDV
CEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVN
KLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQE
NKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDP
SIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFD
KLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKA
INKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSK
NERIEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIF
QYLYSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANK
SNTMDKIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKN
KIIKTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKE
KSNINIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENK
LYLIGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNSLEGGGGSGGGGSGGGGSALDSANSN
PAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC
28.CT-CST14-GS20-LHC融合物的蛋白质序列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSG
YYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVK
TRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATND
VGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPT
IDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNK
FVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNL
SRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINE
ETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQ
KLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKI
SDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTID
NCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQ
VENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEV
DKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFF
WKTFTSC
29.CT-CST17-GS25-LHC融合物的蛋白质序列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSG
YYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVK
TRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATND
VGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPT
IDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNK
FVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNL
SRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINE
ETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQ
KLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKI
SDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTID
NCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQ
VENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEV
DKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVDR
MPCRNFFWKTFSSCK
30.CT-CST29-GS15-LHA融合物的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECLSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSD
TNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHY
LRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVS
TTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLT
VQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKN
NINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGT
LIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEGGGGSGGGGSGGGGSALVQEGAPPQQSARRD
RMPCRNFFWKTFSSCK
31.CT-CST29-GS30-LHB融合物的蛋白质序列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDV
CEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVN
KLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQE
NKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDP
SIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFD
KLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKA
INKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSK
NERIEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIF
QYLYSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANK
SNTMDKIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKN
KIIKTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKE
KSNINIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENK
LYLIGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNSLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGG
GSGGGGSALDQEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK
32.IgA-HNtet的DNA序列
ggatccATGGAGTCCAATCAGCCGGAAAAAAATGGAACCGCGACTAAACCCGAGAATTCGGGGAACACT
ACGTCGGAAAACGGCCAGACGGAACCTGAGAAGAAACTGGAACTACGAAATGTGTCCGATATCGAGCTA
TACTCTCAAACCAATGGAACCTATAGGCAGCATGTTTCATTGGACGGAATCCCAGAAAATACGGATACA
TATTTCGTCAAAGTGAAGTCTAGCGCATTCAAGGATGTATATATCCCCGTTGCGAGTATTACAGAAGAG
AAGCGGAACGGTCAAAGCGTTTATAAGATTACAGCAAAGGCCGAAAAGTTACAACAGGAGTTAGAAAAC
AAATACGTTGACAATTTCACTTTTTATCTCGATAAAAAGGCTAAAGAGGAAAACACGAACTTCACGTCA
TTTAGTAATCTGGTCAAAGCCATAAATCAAAATCCATCTGGTACATACCATCTCGCGGCAAGTCTAAAC
GCGAATGAAGTAGAACTTGGCCCGGACGAGCGTTCATACATTAAGGATACCTTTACTGGCAGACTCATA
GGGGAAAAAGACGGTAAGAACTATGCTATATACAATTTGAAAAAGCCTTTATTTGAGAACCTGTCGGGC
GCCACCGTCGAGAAATTGTCCCTTAAAAACGTAGCTATAAGCGGAAAGAATGACATCGGTAGTCTTGCA
AACGAGGCTACTAACGGGACAAAGATTAAACAAGTGCACGTAGATGGGtgtgtcgacggcatcattacc
tccaaaactaaatctgacgatgacgataaaaacaaagcgctgaacctgcagtgcattaaaataaagaat
gaggatttgacattcatcgcagaaaaaaatagcttcagcgaagagccgttccaagatgagatagtaagc
tacaacaccaagaacaagccgcttaattttaattactcgttagataaaatcatagttgactacaacctt
caatcgaagatcacgttaccgaatgacagaacaactcctgtcacaaaaggaattccctatgcacctgag
tataagtcaaatgccgcgtcaacaatagagattcataatatagatgacaacaccatctatcaatatctg
tacgctcagaaaagtccaacaactcttcagcgtataacaatgaccaatagtgtcgatgacgcattgata
aattctaccaagatatactcttatttcccgagcgtcatctccaaagttaatcaaggtgctcaaggcatt
ctatttttgcaatgggtccgagacatcatagatgacttcactaatgagtcgtctcagaaaaccacgatt
gataaaatatcagatgtttccaccatcgtcccctacatcggacctgcgcttaacattgtgaagcagggg
tatgaggggaattttatcggagcgttagaaactacgggggttgtgctattacttgaatacataccagag
ataacattgcccgttatagcggccctcagtatcgcagaatcaagtacacaaaaagaaaagataatcaaa
acaatcgacaacttcctagaaaagaggtacgaaaaatggatagaggtttataaactcgtgaaagcgaaa
tggttaggcactgttaatacgcagttccaaaagagatcctatcaaatgtatagatcactggagtaccag
gtggatgccataaagaaaattatcgactatgaatataaaatatattcaggtccagataaggagcagata
gctgatgaaataaacaatttaaaaaacaaacttgaagagaaggcgaataaggccatgatcaatatcaat
atttttatgcgagaatcttcacgatcttttttggtaaatcagatgattaacgaagccaaaaagcagctg
cttgagttcgacacacagtccaaaaacatactaatgcaatatatcaaagcaaactcaaaattcattgga
attactgagctgaagaaactggaatccaaaataaataaagtattctctaccccgatcccgttctcttac
tctaaaaaccttgactgctgggtagataacgaagaagatattgacgttctagagtaataagctt
33.CT-GHRP-LHC融合物的蛋白质序列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSG
YYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVK
TRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATND
VGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPT
IDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNK
FVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNL
SRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINE
ETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQ
KLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKI
SDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTID
NCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQ
VENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEV
DKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQRV
QQRKESKKPPAKLQPR
34.CT-GHRH-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVYADAIF
TNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGA
35.CT-GHRP-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLS
PEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
36.CT-生长素释放肽-LHA融合物的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSD
TNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHY
LRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVS
TTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLT
VQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKN
NINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGT
LIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQRVQ
QRKESKKPPAKLQPR
37.IgA-HNtet-CT-SST14融合物的蛋白质序列
ESNQPEKNGTATKPENSGNTTSENGQTEPEKKLELRNVSDIELYSQTNGTYRQHVSLDGIPENTDTYFVKV
KSSAFKDVYIPVASITEEKRNGQSVYKITAKAEKLQQELENKYVDNFTFYLDKKAKEENTNFTSFSNLVKA
INQNPSGTYHLAASLNANEVELGPDERSYIKDTFTGRLIGEKDGKNYAIYNLKKPLFENLSGATVEKLSLK
NVAISGKNDIGSLANEATNGTKIKQVHVDGCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKIKNEDLTFIAEKNS
FSEEPFQDEIVSYNTKNKPLNFNYSLDKIIVDYNLQSKITLPNDRTTPVTKGIPYAPEYKSNAASTIEIHN
IDDNTIYQYLYAQKSPTTLQRITMTNSVDDALINSTKIYSYFPSVISKVNQGAQGILFLQWVRDIIDDFTN
ESSQKTTIDKISDVSTIVPYIGPALNIVKQGYEGNFIGALETTGVVLLLEYIPEITLPVIAALSIAESSTQ
KEKIIKTIDNFLEKRYEKWIEVYKLVKAKWLGTVNTQFQKRSYQMYRSLEYQVDAIKKIIDYEYKIYSGPD
KEQIADEINNLKNKLEEKANKAMININIFMRESSRSFLVNQMINEAKKQLLEFDTQSKNILMQYIKANSKF
IGITELKKLESKINKVFSTPIPFSYSKNLDCWVDNEEDIDVLEGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWKT
FTSC
38.IgA-HNtet-CT-GHRP融合物的蛋白质序列
ESNQPEKNGTATKPENSGNTTSENGQTEPEKKLELRNVSDIELYSQTNGTYRQHVSLDGIPENTDTYFVKV
KSSAFKDVYIPVASITEEKRNGQSVYKITAKAEKLQQELENKYVDNFTFYLDKKAKEENTNFTSFSNLVKA
INQNPSGTYHLAASLNANEVELGPDERSYIKDTFTGRLIGEKDGKNYAIYNLKKPLFENLSGATVEKLSLK
NVAISGKNDIGSLANEATNGTKIKQVHVDGCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKIKNEDLTFIAEKNS
FSEEPFQDEIVSYNTKNKPLNFNYSLDKIIVDYNLQSKITLPNDRTTPVTKGIPYAPEYKSNAASTIEIHN
IDDNTIYQYLYAQKSPTTLQRITMTNSVDDALINSTKIYSYFPSVISKVNQGAQGILFLQWVRDIIDDFTN
ESSQKTTIDKISDVSTIVPYIGPALNIVKQGYEGNFIGALETTGVVLLLEYIPEITLPVIAALSIAESSTQ
KEKIIKTIDNFLEKRYEKWIEVYKLVKAKWLGTVNTQFQKRSYQMYRSLEYQVDAIKKIIDYEYKIYSGPD
KEQIADEINNLKNKLEEKANKAMININIFMRESSRSFLVNQMINEAKKQLLEFDTQSKNILMQYIKANSKF
IGITELKKLESKINKVFSTPIPFSYSKNLDCWVDNEEDIDVLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQ
RVQQRKESKKPPAKLQPR
39.CT-生长素释放肽S3W-LHA融合物的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSY
YDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGS
YRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFA
TDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLY
YYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVK
FFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYK
LLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDL
IQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALT
NSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPA
LNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYK
YIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMI
NINKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQL
SKYVDNQRLLSTLEIYALVGSWFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
40.CT-GRP-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGNHWAV
GHLM
41.CT-GRP-LHB融合物的蛋白质序列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDV
CEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVN
KLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQE
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SIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFD
KLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKA
INKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSKNER
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YSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANKSNT
MDAIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKNKII
KTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKEKSN
INIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENKLYL
IGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNSLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGNHWAVGH
LM
42.CP-qGHRH29-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDNNNNNNNNNNDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRA
EAAAKEAAAKALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINP
EIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKI
YTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNF
NQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRI
TTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRE
CSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNN
SLLKDIINEYFN
43.CP-qGHRH-LHA融合物的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSLIEGRHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQ
GALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDL
IQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIA
LTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPY
IGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEK
WDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLN
ESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNN
TLSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
44.CP-qGHRH-LHC融合物的蛋白质序列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSG
YYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVK
TRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATND
VGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPT
IDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNK
FVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNL
SRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGA
LAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQ
VILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSI
EEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALN
ISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYE
WMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEA
MNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTI
PFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
45.CP-qGHRH-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQ
GERNQEQGAALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNY
SDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNV
ENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVI
IPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQR
VKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKN
SLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAK
VNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
46.CP-qGHRH-LHD N10-PL5融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDNNNNNNNNNNDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQ
QGERNQEQGAPAPAPLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQV
PINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGY
SNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSAL
RGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNW
LSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINK
FIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFS
YTNNSLLKDIINEYFN
47.CP-qGHRH-LHD N10-HX12融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYY
DPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFEN
GSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVL
GKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIE
RSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTN
VMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFQNILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSE
SVVDLFTKVCVDNNNNNNNNNNDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGAEAAA
KEAAAKALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPL
LPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLA
EKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVA
FLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMY
DSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKV
IDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
48.CP-UTS-LHA融合物的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGGGGSADDDDKNDDPPISIDLTFHLLRNMIEMARIENEREQAGLNRKYLDEV
ALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLI
QQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIAL
TNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYI
GPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKW
DEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNE
SINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNT
LSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
49.LHN/A的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSD
TNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHY
LRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVS
TTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLT
VQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKN
NINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGT
LIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
50.LHN/B的蛋白质序列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDV
CEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVN
KLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQE
NKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDP
SIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFD
KLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKA
INKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSKNER
IEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIFQYL
YSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANKSNT
MDAIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKNKII
KTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKEKSN
INIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENKLYL
IGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNS
51.LHN/C的蛋白质序列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSG
YYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVK
TRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATND
VGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPT
IDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNK
FVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNL
SRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINE
ETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQ
KLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKI
SDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTID
NCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQ
VENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEV
DKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
52.LHN/D的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIAIMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
53.IgA-HNtet的蛋白质序列
ESNQPEKNGTATKPENSGNTTSENGQTEPEKKLELRNVSDIELYSQTNGTYRQHVSLDGIPENTDTYFV
KVKSSAFKDVYIPVASITEEKRNGQSVYKITAKAEKLQQELENKYVDNFTFYLDKKAKEENTNFTSFSN
LVKAINQNPSGTYHLAASLNANEVELGPDERSYIKDTFTGRLIGEKDGKNYAIYNLKKPLFENLSGATV
EKLSLKNVAISGKNDIGSLANEATNGTKIKQVHVDGCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKIKNEDL
TFIAEKNSFSEEPFQDEIVSYNTKNKPLNFNYSLDKIIVDYNLQSKITLPNDRTTPVTKGIPYAPEYKS
NAASTIEIHNIDDNTIYQYLYAQKSPTTLQRITMTNSVDDALINSTKIYSYFPSVISKVNQGAQGILFL
QWVRDIIDDFTNESSQKTTIDKISDVSTIVPYIGPALNIVKQGYEGNFIGALETTGVVLLLEYIPEITL
PVIAALSIAESSTQKEKIIKTIDNFLEKRYEKWIEVYKLVKAKWLGTVNTQFQKRSYQMYRSLEYQVDA
IKKIIDYEYKIYSGPDKEQIADEINNLKNKLEEKANKAMININIFMRESSRSFLVNQMINEAKKQLLEF
DTQSKNILMQYIKANSKFIGITELKKLESKINKVFSTPIPFSYSKNLDCWVDNEEDIDV
54.合成的奥曲肽
Cys-Dphe-Cys-Phe-Dtrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
55.合成的GHRH激动剂肽
HIS-ALA-ASP-ALA-ILE-PHE-THR-ASN-SER-TYR-ARG-LYS-VAL-LEU-GLY-GLN-LEU-SER-ALA-ARG-LYS-LEU-LEU-GLN-ASP-ILE-NLE-SER-ARG-CYS
56.合成的GHRH拮抗剂肽
PhAc-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-Ile-Phe(4-Cl)-Thr-Ala-Har-Tyr(Me)-His-Lys-Val-Leu-Abu-Gln-Leu-Ser-Ala-His-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-D-Arg-Har-CYS
57.CP-MCH-LHD的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKDFDMLRCMLGRVYRPCWQVALAKRLVLQCIK
VKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLN
LPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQ
AGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGF
PEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLS
YQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVID
ELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
58.CT-KISS-LHD的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFEN
KIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSY
YYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKK
DTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREK
IIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDK
ENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNI
ILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVYNWNSF
GLRFG
59.CT-PrRP-LHA的蛋白质序列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPV
SYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQ
PDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLL
GAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSL
QENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLT
EIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTK
LKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSD
TNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHY
LRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVS
TTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGAIIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLT
VQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKN
NINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGT
LIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEGGGGSGGGGSGGGGSALVTPDINPAWYASRG
IRPVGRFG
60.CP-HS_GHRH_1-27-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMALAG
GGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDG
QVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEAL
GYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNS
ALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVS
NWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNI
NKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNI
FSYTNNSLLKDIINEYFN
61.CP-HS_GHRH_1-28-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSALA
GGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILD
GQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEA
LGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGN
SALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMV
SNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNN
INKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFN
IFSYTNNSLLKDIINEYFN
62.CP-HS_GHRH_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
ALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIG
NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
63.CP-HS_GHRH_1-44-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQ
GESNQERGARARLALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETN
VQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKL
SNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISD
VSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENC
LEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVE
NLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDR
LKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
64.CP-HS_GHRH_1-40-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQ
GESNQERGALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYS
DKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVE
NITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVII
PYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRV
KRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNS
LDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKV
NESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
65.CP-HS_GHRH_Ala9-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNAYRKVLGQLSARKLLQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
ALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIG
NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
66.CP-HS_GHRH_Ala22-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKALQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
ALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIG
NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
67.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys11_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTASYKKVLGQLSARKLLQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
ALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIG
NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
68.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys11_Arg12_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTASYKRVLGQLSARKLLQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
ALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIG
NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
69.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn11_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQS
YYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVE
KFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSN
QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
VEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDK
FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTASYNKVLGQLSARKLLQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
70.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys20_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
71.CP-HS_GHRH_Ala8_Lys11_Lys20_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
72.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn20_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
73.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn12_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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74.CP-HS_GHRH_Ala8_Asn21_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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75.CP-HS_GHRH_Ala8_Glu_7_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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76.CP-HS_GHRH_Ala8_Glu_10_1-29LHD融合物的蛋白质序列
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77.CP-HS_GHRH_Ala8_Glu_13_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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78.CP-HS_GHRH_Ala8-LHD融合物的蛋白质序列
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79.CP-HS_GHRH_Glu8_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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80.CP-HS_GHRH_Ala15_1-27-LHD融合物的蛋白质序列
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GGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDG
QVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEAL
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NWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNI
NKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNI
FSYTNNSLLKDIINEYFN
81.CP-HS_GHRH_Ala15-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
82.CP-HS_GHRH_Ala8_Ala15_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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QSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLD
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ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTASYRKVLAQLSARKLLQDIMSRAL
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83.CP-HS_GHRH_Ala8_9_15_22_27-LHD融合物的蛋白质序列
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ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTAAYRKVLAQLSARKALQDIASRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
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NSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWM
VSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMN
NINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPF
NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
84.CP-HS_GHRH_Ala8_9_15_22-LHD融合物的蛋白质序列
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FNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNI
ERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTAAYRKVLAQLSARKALQDIMSRAL
AGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESIL
DGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEE
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
85.CP-HS_GHRH_HVQAL_1-32-LHD融合物的蛋白质序列
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AMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENT
MPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
86.CP-HS_GHRH_HVSAL_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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87.CP-HS_GHRH_HVTAL_1-29-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
88.CP-HS_GHRH_QALN-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
89.CP-HS_GHRH_QAL-LHD融合物的蛋白质序列
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NIFSYTNNSLLKDIINEYFN
90.CP-hGHRH29 N8A M27L-LHD融合物的蛋白质序列
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IGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQ
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MNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTM
PFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
91.CP-hGHRH29 N8A K12N M27L-LHD融合物的蛋白质序列
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PFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
92.N-末端-hGHRH29 N8A M27L-LHD融合物的蛋白质序列
HVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRNNNNNNNNNNTWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLIT
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SEQ ID93    GnRH-C融合蛋白
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GALESLIEEETGQKKI
SEQ ID94    GnRH-D融合物
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FECTTHQPRSPLRDLKGALESLIEEETGQKKI
实施例1.LHN/A主链构建体的制备
下面的程序产生了用作多结构域蛋白质表达的表达主链的克隆。该实施例是基于制备基于血清型A的克隆(SEQ ID1)，尽管通过使用合适的公开序列用于合成(SEQ ID32)，所述程序和方法同样可应用于所有LHN血清型，如血清型B(SEQ ID2)、血清型C(SEQ ID3)和血清型D(SEQ ID4)和其他蛋白酶或易位结构域，如IgA和破伤风HN。
克隆和表达载体的制备
pCR 4(Invitrogen)是所选的标准克隆载体，其被选择是由于在该载体内缺少限制性序列和用于容易的构建体确认的相邻测序引物位点。该表达载体是基于pET(Novagen)表达载体，其已经被修饰而含有用于构建体插入的多克隆位点NdeI-BamHI-SalI-PstI-XbaI-HindIII，已经去除了该表达载体的片段以产生非动员质粒(non-mobilisable plasmid)，已经插入了多种不同的融合标记来增加纯化选项并且已经去除了载体主链中的现有XbaI位点来简化亚克隆。
LC/A的制备
通过使用多种回译软件工具的一种(例如，Backtranslation tool v2.0(Entelechon))回译LC/A氨基酸序列(可以从自由获得的数据库来源如GenBank(检索号P10845)获得)设计DNA序列。BamHI/SalI识别序列分别掺入在该序列的5’和3’末端，维持正确的读框。对该DNA序列(使用软件如SeqBuilder，DNASTAR Inc.)筛选在回译期间掺入的限制酶切割序列。通过Backtranslation tool从所建议的编码序列去除发现与克隆系统所需的那些切割序列共同的任何切割序列，确保维持共同的大肠杆菌密码子选择。参考软件程序如Graphical Codon Usage Analyser(Geneart)评估大肠杆菌密码子选择，并且通过参考公开的密码子选择表(例如，GenBankRelease 143，2004年9月13日)评估％GC含量和密码子选择比例。该含有LC/A可读框(ORF)的优化的DNA序列然后商业(例如，由Entelechon，Geneart或Sigma-Genosys)合成并在pCR 4载体中提供。
HN/A插入片段的制备
通过使用多种回译软件工具的一种(例如，Backtranslation tool v2.0(Entelechon))回译HN/A氨基酸序列(可以从自由获得的数据库来源如GenBank(检索号P10845)获得)设计DNA序列。将PstI限制性序列加入N末端并将XbaI-终止密码子-HindIII加入到C末端，确保维持正确的可读框。对DNA序列(使用软件如SeqBuilder，DNASTAR Inc.)筛选回译期间掺入的限制酶切割序列。通过Backtranslation tool从所建议的编码序列去除发现与克隆系统所需的那些序列共同的任何序列，确保维持共同的大肠杆菌密码子选择。参考软件程序如Graphical Codon Usage Analyser(Geneart)评估大肠杆菌密码子选择，并且通过参考公开的密码子选择表(例如，GenBank Release 143，2004年9月13日)评估％GC含量和密码子选择比例。该优化的DNA序列然后商业(例如，由Entelechon，Geneart或Sigma-Genosys)合成并在pCR 4载体中提供。
结构域间(LC-HN接头)的制备
使用接头的现有序列信息作为模板，从基本原理设计LC-HN接头。例如，血清型A接头(在该情况下定义为在LC和HN之间的二硫键的半胱氨酸之间存在的结构域间多肽区)具有序列VRGIIPFKTKSLDEGYNKALNDL。该序列信息可以自由地从可获得的数据库来源如GenBank(检索号P10845)获得。为了产生特异性蛋白酶切割位点，因子Xa的天然识别序列可以用于经修饰序列VDGIITSKTKSLIEGR中或者将肠激酶识别序列插入活化环中产生序列VDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQ。使用多种回译软件工具的一种(例如，Backtranslation tool v2.0(Entelechon)，可以确定编码接头区的DNA序列。BamHI/SalI和PstI/XbaI/终止密码子/HindIII限制酶序列掺入在正确读框中的任一端。对DNA序列(使用软件如Seqbuilder，DNASTAR Inc.)筛选在回译期间掺入的限制酶切割序列。通过Backtranslation tool从所建议的编码序列去除发现与克隆系统所需的那些序列共同的切割序列，确保维持共同的大肠杆菌密码子选择。参考软件程序如Graphical Codon Usage Analyser(Geneart)评估大肠杆菌密码子选择，并且通过参考公开的密码子选择表(例如，GenBank Release 143，2004年9月13日)评估％GC含量和密码子选择比例。该优化的DNA序列然后商业(例如，由Entelechon，Geneart或Sigma-Genosys)合成并在pCR 4载体中提供。
主链克隆的装配和证实
由于小尺寸，必须使用两步方法转移活化接头。用BamHI+SalI组合限制酶切割pCR-4接头载体并将切割的接头载体用作BamHI+SalI限制酶切割的LC DNA的受体。一旦编码LC的DNA被插入在接头DNA的上游，就可以将完整LC-接头DNA片段分离并转移到pET表达载体MCS中。用BamHI/PstI限制酶消化物从pCR 4克隆载体切出LC-接头。pET表达载体用相同酶消化，但是用南极磷酸酶(Antarctic phosphatase)处理作为防止再环化的额外预防措施。凝胶纯化LC-接头和pET载体主链并使用T4DNA连接酶将纯化的插入片段与载体主链连接在一起。产物用TOP10细胞转化，然后对所述细胞用BamHI/PstI限制酶消化来筛选LC-接头。然后重复该过程以将HN插入到pET-LC-接头构建体的PstI/HindIII限制酶位点中。
用限制酶筛选足够确保最终的主链是正确的，因为所有组分在合成期间都经测序证实。然而，在一些组分亚克隆到主链期间，相似大小的片段被去除和插入，所以需要对小区域测序来证实正确的插入。
实施例2.LHN/AA-CP-GS15-SST28的构建
下面的程序产生了用作多结构域融合物表达的表达构建体的克隆，其中靶向结构部分(TM)存在于蛋白酶和易位结构域之间的中央。该实施例基于LHN/A-CP-GS15-SST28融合物(SEQ ID25)的制备，尽管该程序和方法同样应用于产生其他蛋白酶、易位和TM融合物，其中TM在易位结构域的末端。在该实施例中，侧翼的15个氨基酸甘氨酸-丝氨酸间隔区(G4S)3被工程化到结构域间序列中，确保配体对其受体的可及性，但是可应用其他间隔区。
间隔区-人SST28插入片段的制备
LC-HN结构域间多肽接头区存在于LC和HN之间二硫键的半胱氨酸之间。为了将蛋白酶切割位点、间隔区和靶向结构部分(TM)区插入到活化环中，多种回译软件工具的一种(例如Backtranslation tool v2.0(Entelechon)用于确定编码接头区的DNA序列。为了SST28序列在HN结构域N末端的中心存在，为GS间隔区和靶向结构部分(TM)区设计DNA序列，允许掺入到主链克隆(SEQ ID1)中。该DNA序列可以安排为BamHI-SalI-间隔区-蛋白酶活化位点-SST28-间隔区-PstI-XbaI-终止密码子-HindIII(SEQID5)。一旦设计了TM DNA，在计算机芯片上(in silico)产生编码优选的间隔区的额外DNA。重要的是确保为间隔区、SST28和限制性序列保持正确的读框，并且XbaI序列不在碱基TC之前，否则将导致DAM甲基化。对DNA序列筛选掺入的限制性序列并且从剩余的序列手工除去任何额外位点，确保保持了共同的大肠杆菌密码子选择。参考软件程序如GraphicalCodon Usage Analyser(Geneart)评估大肠杆菌密码子选择，并且通过参考公开的密码子选择表(例如，GenBank Release 143，2004年9月13日)评估％GC含量和密码子选择比例。该优化的DNA序列然后商业(例如，由Entelechon，Geneart或Sigma-Genosys)合成并在pCR 4载体中提供。
主链克隆的装配和证实
为了使用主链构建体(SEQ ID1)和新合成的编码SST28 TM(SEQ ID5)的pCR 4-间隔区-活化位点-TM-间隔区载体产生LC-间隔区-活化位点-SST28-间隔区-HN构建体(SEQ ID25)，可以使用一步或两步方法；通常使用两步方法，此时TM DNA少于100个碱基对。使用一步方法，通过用Sal1和PstI限制酶切割pCR 4-间隔区-活化位点-TM-间隔区载体并将编码TM的DNA片段插入到相似切割的pET主链构建体中，可以将SST28接头区直接插入到主链构建体中。使用两步方法，用限制酶BamHI和SalI从主链克隆切出LC结构域并将其连接到相似消化的pCR 4-间隔区-活化位点-TM-间隔区载体中。这在pCR 4中产生了LC-间隔区-活化位点-SST28-间隔区ORF，其可以用限制酶BamHI和PstI从该载体切除用于随后连接到相似的pET表达构建体。最终的构建体含有LC-间隔区-活化位点-SST28-间隔区-HNDNA(SEQ ID25)，其导致含有SEQ ID26中所示序列的融合蛋白。
实施例3.LHN/A-CP-SST28融合蛋白的表达和纯化
该实施例是基于LHN/A蛋白的制备，其将SST28 TM多肽掺入结构域间接头区(SEQ ID26)，其中PET表达载体ORF也编码组氨酸纯化标记。这些程序和方法同样可应用于其他融合蛋白，如SEQ ID7-14，42-48，57，60-91中所示的那些。适当时，应该选择活化酶与每个序列内的蛋白酶活化位点相容。
LHN/A-CP-SST28的表达
使用下面的方案实现LHN/A-CP-SST28蛋白的表达。用来自LHA-CP-SST28表达菌株的单个菌落接种250ML烧瓶中100ML含有0.2％葡糖胺和30μg/ml卡那霉素的改良TB。在37℃，225rpm下培养培养物16小时。用10ml过夜培养物接种2L烧瓶中的1L含有0.2％葡糖胺和30μg/ml卡那霉素的改良TB。在37℃培养培养物直到达到约0.5的OD600nm，此时将温度降低到16℃。1小时后用1mM IPTG诱导培养物并在16℃继续培养16小时。
LHN/A-CP-SST28蛋白的纯化
解冻含有35ml 50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl和约10g大肠杆菌BL21(DE3)细胞糊的Defrost falcon管。将细胞糊匀浆(20psi)，确保样品保持冷却。在18 000rpm，4℃下离心裂解的细胞30分钟。将上清液装入用50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl平衡的负载0.1M NiSO4的螯合柱(20-30ml柱体积足够)。使用10，40和100mM咪唑的分阶梯度，洗掉非特异性结合的蛋白质并用200mM咪唑洗脱融合蛋白。洗脱的融合蛋白对5L 50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl在4℃下过夜透析并测量OD280nM以确立蛋白质浓度。加入3.2μL肠激酶(NEW ENGLANDBIOLABS)/mg融合蛋白并在25℃过夜静止温育。装入用50mM HEPESpH 7.2 200MM NaCl平衡的荷载0.1M NiSO4的螯合柱(20-30mL柱体积足够)。用50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl洗涤柱子到基线。使用10，40和100mM咪唑的分阶梯度，洗掉非特异性结合的蛋白质并用200mM咪唑洗脱融合蛋白。洗脱的融合蛋白对50mM HEPES pH 7.2150mM NaCl在4℃下过夜透析并浓缩融合蛋白到约2mg/ml，等分样品并在-20℃冷冻。用OD280、BCA和纯度分析检测纯化的蛋白质。
实施例4.LHN/D-CT-GS20-CST28的构建
下面的步骤产生了用作多结构域融合物表达的表达构建体的克隆，其中靶向结构部分(TM)存在于易位结构域的C末端。该实施例是基于LHN/D-CT-GS20-CST28融合物(SEQ ID17)的制备，尽管所述步骤和方法同样可应用于产生其他蛋白酶、易位和TM融合物，其中TM在易位结构域的C末端。在该实施例中，将侧翼20个氨基酸甘氨酸-丝氨酸间隔区工程化到结构域间序列确保配体对其受体的可及性，但是也可应用其他间隔区。
间隔区-人CST28插入片段的制备
为了使CST28序列在HN结构域的C末端存在，将DNA序列设计成在间隔区和靶向结构部分(TM)区的侧翼，允许掺入到主链克隆中(SEQID4)。DNA序列可以排列为BamHI-SalI-PstI-XbaI-间隔区-CST28-终止密码子-HindIII(SEQ ID6)。使用多种回译软件工具的一种(例如，EditSeq bestE.coli reverse translation(DNASTAR Inc.)，或Backtranslation tool v2.0(Entelechon))可以设计DNA序列。一旦设计了TM DNA，通过计算机芯片(in silico)产生编码优选的间隔区所需的额外DNA。重要的是确保为间隔区、CST28和限制性序列保持正确的读框，并且XbaI序列不在碱基TC之前，否则将导致DAM甲基化。对DNA序列筛选掺入的限制性序列并且从剩余的序列手工除去任何额外序列，确保保持了共同的大肠杆菌密码子选择。参考软件程序如Graphical Codon Usage Analyser(Geneart)评估大肠杆菌密码子选择，并且通过参考公开的密码子选择表(例如，GenBankRelease 143，2004年9月13日)评估％GC含量和密码子选择比例。该优化的DNA序列然后商业(例如，由Entelechon，Geneart或Sigma-Genosys)合成并在pCR 4载体中提供。
主链克隆的装配和证实
为了使用主链构建体(SEQ ID4)和新合成的编码CST28 TM(SEQ ID6)的pCR 4-间隔区-TM载体产生LHN/D-GS20-CST28构建体(SEQ ID17)，可以使用一步或两步方法；通常使用两步方法，此时TM DNA少于100个碱基对。使用一步方法，通过用Xbal和HindIII限制酶切割pCR 4-间隔区-TM载体并将编码TM的DNA片段插入到相似切割的pET主链构建体中，可以将CST28直接插入到主链构建体中。使用两步方法，用限制酶BamHI和XbaI从主链克隆切出LHN结构域并将其连接到相似消化的pCR4-间隔区-CST28载体中。这在pCR 4中产生了LHN-间隔区-CST28 ORF，其可以用限制酶BamHI和HindIII从该载体切出用于随后连接到相似切割的pET表达构建体。最终的构建体含有LC-接头-HN-间隔区-CST28 DNA(SEQ ID17)，其导致含有SEQ ID18中所示序列的融合蛋白。
实施例5.LHN/D-CT-CST28融合蛋白的表达和纯化
该实施例是基于LHN/D蛋白的制备，其将CST28 TM多肽掺入HN结构域(SEQ ID18)的羧基末端，其中pET表达载体ORF也编码组氨酸纯化标记。这些程序和方法同样可应用于融合蛋白序列，如SEQ ID15，16，18-24，27-31，33-41，58-59和93-94中所示的那些。适当时，应该选择活化酶与每个序列内的蛋白酶活化位点相容。
LHN/D-CT-CST28的表达
使用下面的方案实现LHN/D-CT-CST28蛋白的表达。用来自LHN/D-CT-CST28表达菌株的单个菌落接种250mL烧瓶中100mL含有0.2％葡糖胺和30μg/ml卡那霉素的改良TB。在37℃，225rpm下培养培养物16小时。用10mL过夜培养物接种2L烧瓶中的1L含有0.2％葡糖胺和30μg/ml卡那霉素的改良TB。在37℃培养培养物直到达到约0.5的OD600nm，此时将温度降低到16℃。1小时后用1mM IPTG诱导培养物并在16℃继续培养16小时。
LHN/D-CT-CST28蛋白的纯化
解冻含有35ml 50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl和约10g大肠杆菌BL21(DE3)细胞糊的Defrost falcon管。将细胞糊匀浆(20psi)，确保样品保持冷却。在18 000rpm，4℃下离心裂解的细胞30分钟。将上清液装入用50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl平衡的负载0.1M NiSO4的螯合柱(20-30ml柱体积足够了)。使用10，40和100mM咪唑的分阶梯度，洗掉非特异性结合的蛋白质并用200mM咪唑洗脱融合蛋白。洗脱的融合蛋白对5L 50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl在4℃下过夜透析并测量OD280nm以确立蛋白质浓度。加入3.2μL肠激酶(New EnglandBiolabs)/mg融合蛋白并在25℃过夜静止温育。装入用50mM HEPES pH7.2 200mM NaCl平衡的荷载0.1M NiSO4的螯合柱(20-30ml柱体积足够了)。用50mM HEPES pH 7.2 200mM NaCl洗涤柱子到基线。使用10，40和100mM咪唑的分阶梯度，洗掉非特异性结合的蛋白质并用200mM咪唑洗脱融合蛋白。洗脱的融合蛋白对5L 50mM HEPES pH 7.2 150mMNACL在4℃下过夜透析并浓缩融合蛋白到约2mg/ml，等分样品并在-20℃冷冻。用OD280、BCA和纯度分析检测纯化的蛋白质。图1和图2图解了如通过SDS-PAGE分析的融合蛋白的纯化。
实施例6.LHN/A与SST TM的化学缀合
下面的步骤产生了化学缀合的分子，其含有使用实施例3中概述的制备方法从SEQ ID1制备的LHN/A氨基酸序列(SEQ ID49)和化学合成的SST奥曲肽(SEQ ID54)。然而，这些步骤和方法同样可应用于将其他肽如SEQID55和SEQ ID56缀合到其他蛋白酶/易位结构域蛋白，如含有氨基酸序列SEQ ID50，51，52和53的那些。
用Bio-rad PD10柱将LHN/A蛋白从50mM Hepes 150mM盐缓冲液交换到PBSE(100mM 14.2g NA2HPO4，100mM 5.85g NaCl，1mM EDTANa2，用1M HCl调节pH 7.5)中。这通过洗涤1柱体积的PBSE通过PD10柱进行，然后将蛋白质加到柱子直到从PD10柱末端不在出来液滴。然后加入8ml PBSE并收集0.5ml级分。用A280读数测量收集的级分，并合并含有蛋白质的级分。从缓冲液交换步骤得到1.55mg/ml浓度的LHN/A并且这用于设置下面的反应：
样品在室温下翻转3小时后穿过另一PD10柱子进行缓冲液交换到PBSE中并合并含有蛋白质的级分。然后加入终浓度25mM的DTT以衍生化蛋白质，然后将样品在室温放置10分钟。然后取A280和A343读数以计算出SPDP：LHN/A相互作用的比率，导致1到3之间的衍生化比率的反应物用于肽缀合。SPDP试剂经由N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯结合到LHN/A的伯胺，留下巯基反应部分与合成的肽上的自由半胱氨酸的自由SH基团形成二硫键。在该情况下，肽序列为已经合成的奥曲肽，其在N-末端具有自由半胱氨酸(SEQ ID91)。将SPDP-衍生化的LHN/A与四倍过量的奥曲肽配体混合并在翻转下将反应物在室温下放置90分钟。过量的奥曲肽然后用PD10柱子除去，留下LHN/A-奥曲肽缀合的分子。
实施例7.培养的内分泌细胞(AtT20)中SST-LHN/A的活性
大鼠垂体肿瘤细胞系AtT20是内分泌来源的细胞系的实例。它因此代表用于研究试剂的释放抑制效果的模式细胞系。
AtT20细胞具有表面受体，其允许SST-LHN/A的结合和内化。相反，AtT20细胞缺少梭菌神经毒素的合适受体并且因此对肉毒杆菌神经毒素(BoNTs)不敏感。
图3(a)图解了用SST-LHN/A预先温育后ACTH从AtT20细胞释放的抑制。清楚地观察到剂量依赖性抑制，表明SST-LHN/A可以抑制ACTH从内分泌细胞模型的释放。表明ACTH释放的抑制与SNARE蛋白SNAP25的切割相关(图3(a)和(b))。从而，化学信使释放的抑制是由于SNARE蛋白切割的梭菌内肽酶介导的效应。
材料和方法
ACTH酶免疫测定试剂盒从Bachem Research Inc.，CA，USA得到。蛋白质印迹试剂从Invitrogen和Sigma得到。将AtT20细胞接种到12孔板中并在含有10％胎牛血清，4mM Glutamax的DMEM中培养。1天后应用SST-LHN/A 72小时，然后将细胞洗涤以除去未结合的SST-LHN/A。通过提高细胞外钾(60mM KCI)和钙(5mM CaCl2)浓度30分钟刺激ACTH的分泌。从细胞收获培养基并在-20℃保存直到用免疫测定试剂盒并且按照生产商的使用说明测定ACTH含量。将细胞溶解在1x LDS电泳还原样品缓冲液中，在90℃加热10分钟并在-20℃保存直到用于蛋白质印迹。通过从刺激条件下的总释放扣除基线释放来计算受刺激的分泌。通过SDS-PAGE分离溶解的细胞样品并转移到硝酸纤维素膜。然后通过用识别SNAP-25的完整和切割形式的抗体探测来检测SNAP-25的蛋白水解，SNAP-25是神经分泌过程的关键组分和BoNT/A的依赖锌的内肽酶活性的底物。通过用Synoptics Syngene GeneGnome成像系统和GeneTools软件进行图像分析来实现蛋白水解的定量。
实施例8.培养的神经内分泌细胞(GH3)中SST-LHN/D的活性
大鼠垂体细胞系GH3是神经内分泌来源的细胞系的实例。它因此代表研究试剂的释放抑制效应的模式细胞系。
GH3细胞具有表面受体，其允许SST-LHN/D的结合和内化。相反，GH3细胞缺少梭菌神经毒素的合适受体并且因此对肉毒杆菌神经毒素(BoNTs)不敏感。
图4图解了用SST-LHN/D预先温育后生长激素(GH)从GH3细胞释放的抑制。清楚地观察到剂量依赖性抑制，表明SST-LHN/D可以抑制GH从神经内分泌细胞模型的释放。
用缀合物和非靶定LHN/D观察到的抑制效果的比较表明靶向结构部分(TM)对有效抑制递质释放的贡献。
材料和方法
GH酶免疫测定试剂盒得自Millipore，MA，USA。GH3细胞在24孔板上补充15％马血清、2.5％FBS、2mM L-谷氨酰胺的F-10营养物混合物(Ham)中培养。将细胞用SST-LHN/D或LHN/D处理72小时，然后洗涤细胞以除去未结合的SST-LHN/D。通过将细胞暴露于10μM十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA，PMA)30分钟来刺激分泌。从细胞收获培养基并保存在-20℃直到用免疫测定试剂盒按照生产商的使用说明测定GH含量。通过从刺激条件下总的释放扣除基础释放来计算受刺激的分泌。
实施例9.通过降低垂体腺瘤引起的升高的GH和IGF-1水平减轻肢端肥大症症状的方法
地方羽毛球队的一个35岁男性成员由于下背部疼痛而进行了脊柱X射线检查。会诊医生注意到异常的骨生长，并且询问时，该患者报告了睡眠呼吸暂停的发生率增加和增加的油性皮肤。
医生建议测量循环IGF-1并且发现这些升高。随后的检查也表明高于正常的循环GH水平，因此进行了头颅MRI扫描。这显示了9mm直径的垂体肿瘤。该患者通过静脉内注射接受皮质抑素或者生长抑素肽TM融合蛋白(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)治疗。
以1周间隔测量循环IGF-1水平并且发现在首次测量时水平较低，并且在接下来的6周内稳定降低到高于正常水平15％。发现此时循环GH水平是正常的。进行两周一次的IGF-1测量的进一步剂量的药疗法表明该激素稳定在正常水平的顶端。在第二次治疗后6周时，头颅MRI扫描揭示肿瘤缩小到6mm。该疗法以每两个月一次的降低剂量治疗继续，并且在第7周测量IGF-1和GH水平。这些都稳定在正常范围并且现在不存在睡眠呼吸暂停和油性皮肤。第一次治疗后一年时的脊柱X射线显示骨尺寸没有从最初的观测值增加。
实施例10.通过降低垂体腺瘤引起的升高的GH和IGF-1水平正常化肿大的多毛手指的方法
一名50岁的女性糕饼工人发现取下结婚戒指越来越困难并且最终去看医生。医生也注意到患者手指比预期的有更多毛，并且询问时，患者承认这些状况都逐渐出现。随后，临床检查揭示高于平均水平的循环GH，其在喝了高葡萄糖饮料后没有改变。怀疑为肢端肥大症状况并且头颅CT扫描证实了存在小的垂体肿瘤。
手术被认为是不合适的，因此该患者用静脉内注射生长抑素或皮质抑素肽TM融合蛋白(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)进行治疗。四周内，葡萄糖耐量试验表明GH水平的反应并且IGF-1水平接近正常。治疗以每六周的间隔继续进行并且在第18周结束时，患者能够容易地取下她的戒指并且多毛症消失了。
实施例11.减轻再出现生长激素分泌性垂体腺瘤的后果的方法
一名52岁的男性水肺潜水员呈现具有不断增加的可注意到的肢端肥大症症状，包括软组织肿胀和四肢增大。彻底的检查证实存在12mm的垂体腺瘤。该患者对生长抑素类似物的耐受性很差，因此切除肿瘤并且2年内的定期检查表明循环GH和IGF-1水平在正常值的上限，并且没有给予进一步的药物治疗。18个月后，当出现hyperhydrosis和中度高血压时，发现GH和IGF-1水平高于正常值并且CT扫描揭示垂体腺瘤的再生。认为再次切除是不希望的。
对该男性通过静脉内施用生长抑素或皮质抑素肽TM融合蛋白(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)进行治疗。也给予放射疗法并且在四周后，hyperhydrosis和高血压与GH和IGF-1水平都接近正常。在接下来的三年中，症状没有复发并且在治疗后5年时没有肿瘤再生长。
实施例12.治疗抗生长抑素类似物的肢端肥大症患者的方法
通过生长抑素类似物进行6年的成功控制循环GH和IGF-1水平后，一名60岁肢端肥大症fairground tarot reader报告由于hyperhydrosis引起的越来越明显的油性皮肤和显著的体臭。发现她是葡萄糖耐受不良的并且具有升高的循环IGF-1水平并且提高SSA剂量不能控制这些症状。
对她用局部注射生长抑素或皮质抑素肽TM融合蛋白(例如，SEQ ID7-16，18-24，26-31)进行治疗。14天内，她报告出汗显著减少。在接下来的一个月内，她的油性皮肤返回到正常并且此时她的GH和IGF-1水平都在正常范围内。该情况在接下来的5年内保持稳定。
实施例13.治疗不耐受生长抑素类似物的患者中库欣病的方法
一名30岁女性成熟学生访问了她的GP，要求治疗焦虑和抑郁。医生观察到该妇女具有变圆的脸，在脖子周围脂肪增多，以及具有比正常人更瘦的臂和腿。询问时，她证实了不规则月经周期。测量到150μg的24小时尿游离皮质醇水平，表明为库欣综合征。腹部MRI扫描显示不存在肾上腺肿瘤但是头颅MRI扫描揭示了小的垂体肿瘤。
认为该患者不适合外科手术，因此用生长抑素或皮质抑素肽TM融合蛋白(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)进行治疗。
实施例14.通过治疗催乳素瘤逆转女性性无能的方法
一名36岁女性拜访了医生，担心她最近母乳的挤出，尽管她妊娠测试为阴性。检查也表明阴道干燥并且她证实已经丧失了性欲。临床检查结果大部分正常，可注意到的异常是中度高催乳素血症。头颅MRI扫描表明为垂体腺瘤，与升高的促乳素水平相一致。
对她经口施用生长抑素或皮质抑素肽TM融合蛋白(例如，SEQ ID7-16，18-24，26-31)的制剂进行治疗。8天后，她不再挤出母乳并且她的阴道湿润水平显著改善。7周后，开始恢复干燥但是通过第二次治疗几乎立即逆转。在性健康诊所的每六周拜访时继续治疗，在诊所该女性报告恢复到正常的性生活。
实施例15.通过治疗胰岛素瘤引起体重减轻的方法
一名BMI为39的64岁女性被诊断为不宜手术的胰岛素瘤。她希望实现胃口和体重的持续降低以使得她能够对有氧运动法保持兴趣，因此用全身注射包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白进行治疗。在治疗后10到14天内，她的体重增加被稳定并且到第30天时，发生了体重减轻。如果药疗法作为一系列的每24周注射持续，那么该患者保持显著的体重减轻。
实施例16.治疗胰高血糖素瘤的方法
一名63岁妇女拜访医生，她处于痛苦状态，在她臀部、腹股沟周围和小腿上产生皮疹。血液检测表明她患贫血和糖尿病。她也具有频繁的腹泻发作。医生怀疑存在胰高血糖素瘤并且CT扫描证实在胰脏尾部存在肿瘤。
患者用包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白进行治疗。4周后，腹泻发作减退并且皮疹被显著清除。她的红细胞数也恢复到接近正常。该治疗以每6周间隔重复并且症状大部分保持处于控制下。
实施例17.治疗舒血管肠肽瘤引起的腹泻和潮红的方法
一名49岁男性患有与慢性潮红相关的分泌性腹泻。临床检查表明代谢性酸中毒，腹部CT扫描揭示了在胰腺附近的肿瘤-几乎确定是舒血管肠肽瘤。
该患者不能进行手术，因此他用包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白进行治疗。在3周内，潮红停止并且腹泻频率降低。治疗后第7周时，如果以约8周的间隔重复疗法，那么所有症状已经消失并且保持不存在。
实施例18.治疗胃泌素瘤的方法
一名47岁男性患有严重消化性溃疡，其引起虚弱性腹痛。他也经历了解释不清的腹泻发作并且最终通过血液检测和腹部超声研究被诊断为胰内胃泌素瘤。
对他通过肿瘤内注射由包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID7-16，18-24，26-31)的融合蛋白或包含GnRH肽TM(例如SEQ ID 93-94)的融合物组成的药物进行治疗。一周内，令人痛苦的胃部症状开始改善。Hypergastrinaemia已经消退并且腹泻发作的严重性减轻并且频率降低。该状态持续了7周，但是之后血液胃泌素水平开始升高。该疗法以7周间隔重复并且这保持血液胃泌素处于正常水平并且没有其他症状复发。
实施例19.治疗促甲状腺素瘤引起的甲状腺毒症的方法
一名39岁女性航空公司乘务员拜访了她的医生，主诉过量出汗，加上以前未知道的神经过敏，其已经影响她进行工作的能力。在会诊期间，高频微颤是明显的并且医生怀疑为甲状腺毒症。该女性拜访了一名内分泌科医生，该医生进行了许多血液测试。所检测的主要异常是升高的甲状腺素水平，以及升高的TSH(促甲状腺素)水平，表明为促甲状腺素瘤。头部的MRI扫描证实了存在垂体肿瘤。
该妇女用由包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白组成的药物治疗。在2周治疗后，出汗和神经过敏都减轻。每两周一次的随访血液检测表明甲状腺素和促甲状腺素水平都降低并且在6周时达到正常水平。该患者能够恢复全职工作。
实施例20.治疗肢端肥大症引起的复发性软组织肿胀的方法
一名72名妇女已经进行了经蝶骨手术以除去垂体粗腺瘤，显示出肢端肥大症症状的复发(主要是手指和舌头肿胀和增加的疲劳和昏睡)。头颅MRI扫描揭示存在假定的垂体微腺瘤，随后的血液检测证实升高的循环GH和IGF-1水平。
认为手术与现有的医学状况不相容，因此对她用由包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白组成的药物治疗。1周后，她报告一般感觉更有活力并且她的手指和舌头的肿胀的显著性降低。到第三周时，复发的症状被完全逆转并且内分泌学检查证实了GH和IGF-1水平的正常化。她被每月监测并且以10周间隔给予重复治疗。该剂量方案保持激素水平在正常范围内并且防止了症状复发。
实施例21.治疗库欣病引起的过度面部多毛症的方法
一名27岁的美丽顾问开始发生可注意到的面毛生长。这通过标准的除毛方法不能充分治疗并且正引起她与她的职业和个人生活相关的严重的心理问题(焦虑、抑郁)。她的医生怀疑为库欣综合征，因此她拜访了内分泌科医生。血液和尿液检测揭示升高水平的皮质醇和ACTH水平，CRH刺激检测证明为阳性，证实了可能为ACTH分泌性垂体肿瘤。肾上腺和垂体CT扫描证实存在垂体肿瘤但是没有肾上腺异常。
与顾问讨论后，该患者选择了医药干预并且用由包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白或包含GnRH肽TM(例如，SEQ ID 93-94)的融合物组成的药物治疗。在10天内，该妇女开始感觉更自信并且到两周时间点时，她以更低的频率使用毛发漂白或者脱毛霜。症状开始在约10到12周时再现，因此给予第二次治疗。发生类似模式的症状减轻、逐渐再现和治疗。在第三次治疗期间，患者选择手术除去垂体肿瘤。接下来的两年的随访监测显示没有症状或肿瘤的复发。实施例22.治疗催乳素瘤引起的雄性乳漏的方法
一名40岁男性橄榄球运动员担心不断增加的乳腺尺寸有一段时间了，该尺寸超出了训练所预期到的尺寸。当在左胸出现奶滴时，他的压力很大。他的医生立即怀疑存在垂体催乳素瘤并且将他推荐给辐射学家和内分泌科医生。血液学检测表明高催乳素血症但是具有正常甲状腺功能。头颅MRI扫描显示存在垂体肿瘤。
在不存在任何肿块效应的情况下，该男性用由包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白组成的药物治疗。仅仅4天后，奶汁挤出停止并且6周后，非肌肉乳房组织具有可测量到的减小。在该期间，每两周一次测量血液催乳素水平并且在第四周测量时其已经恢复到正常水平。治疗以12周间隔重复，在该时间内，没有症状的复发并且没有肿瘤生长的指征。在这些状况持续时，认为手术或其他肿瘤减小治疗是不必要的。
实施例23.治疗胰岛素瘤引起的多种症状的方法
一名51岁男性在向医生陈述了多种最近发生的状况后被诊断为胰岛素瘤，这些症状包括视力模糊、心悸、虚弱、健忘症，并且在三个月内两次不省人事。该诊断得到了内分泌学和放射摄影检测的证实。
对他用由包含生长抑素或皮质抑素肽TM(例如，SEQ ID 7-16，18-24，26-31)的融合蛋白或包含GnRH肽TM(例如，SEQ ID 93-94)融合物组成的药物治疗。在1周内，他的视力和能量水平已经恢复到接近正常并且在接下来的两星期内持续改善。在四周时，他不再低血糖并且此时进行胰腺头肿瘤的腹腔镜摘出术。随后的患者监测没有记录到症状或肿瘤质量的回返并且患者在3年后保持健康。
实施例24.治疗抗生长抑素类似物的肢端肥大症患者的方法
通过生长抑素类似物进行3年成功控制循环GH和IGF-1后，一名54岁肢端肥大症文员报告了hyperhydrosis引起的越来越明显的油性皮肤以及显著的体臭。发现她是葡萄糖耐受不良的并且具有升高的循环IGF-1水平，提高SSA剂量不能控制这些。
对她静脉内注射包含生长激素释放激素肽TM(例如，SEQ ID 34，42-47，60-92)的融合蛋白进行治疗。14天内，该患者报告了出汗显著减少。在接下来的一个月内，她的油性皮肤恢复正常并且此时她的GH和IGF-1水平都在正常范围内。在接下来的5年内维持该情况。
实施例25.治疗不耐受生长抑素类似物的患者中库欣病的方法
一名37岁女性招待员拜访了她的GP，要求治疗焦虑和抑郁。医生观察到该妇女具有变圆的脸，在脖子周围脂肪增加并且臂和腿比正常的更瘦。询问时，她证实了不规则月经周期。测量到150μg的24小时尿游离皮质醇水平，表明为库欣综合征。腹部MRI扫描显示不存在肾上腺肿瘤但是头颅MRI扫描揭示了小的垂体肿瘤。
认为该患者不适合外科手术，因此用静脉内注射包含硬骨鱼紧张肽TM(例如SEQ ID 48)的融合蛋白进行治疗。
实施例26.通过治疗催乳素瘤逆转女性性无能的方法
一名28岁的妇女拜访了她的医生，担心她最近母乳的挤出，尽管她妊娠测试为阴性。检查也表明阴道干燥并且她证实已经丧失了性欲。临床检查结果大部分正常，可注意到的异常是中度高催乳素血症。头颅MRI扫描表明为垂体腺瘤，与升高的促乳素水平相一致。
对她静脉内注射包含生长素释放肽(GHRP)TM(例如SEQ ID 33，35，38)的融合蛋白或包含GnRH肽TM(例如SEQ ID 93-94)的融合物进行治疗。4天后，她不再挤出母乳并且她的阴道湿润水平显著改善。13周后，开始恢复干燥但是通过第二次治疗几乎立即逆转。在性健康诊所的每12周拜访时继续治疗，在诊所该女性报告恢复到正常的性生活。
实施例27.治疗库欣病的方法
一名30岁女性打字员拜访了她的GP，要求治疗焦虑和抑郁。医生观察到该妇女具有变圆的脸，在脖子周围脂肪增加并且臂和腿比正常的更瘦。询问时，她证实了不规则月经周期。测量到200μg的24小时尿游离皮质醇水平，表明为库欣综合征。腹部MRI扫描显示不存在肾上腺肿瘤但是头颅MRI扫描揭示了小的垂体肿瘤。
认为该患者不适合外科手术，因此用包含铃蟾肽(GRP)TM(例如SEQ ID 40-41)的融合蛋白或包含GnRH肽TM(例如SEQ ID 93-94)的融合物进行治疗。
实施例28.治疗胃泌素瘤的方法
一名63岁男性患有严重消化性溃疡，其引起虚弱性腹痛。他也经历了解释不清的腹泻发作并且最终通过血液检测和腹部超声研究被诊断为胰内胃泌素瘤。
对他通过肿瘤内注射由包含生长抑素或皮质抑素肽TM类似物(奥曲肽-SEQ ID 54)(其已经化学缀合到蛋白酶易位蛋白(例如SEQ ID 49-53)的融合蛋白组成的药物进行治疗。一周内，令人痛苦的胃部症状开始改善。Hypergastrinaemia已经消退并且腹泻发作的严重性减轻并且频率降低。该状态持续了8周，但是之后血液胃泌素水平开始升高。该疗法以8周间隔重复并且这保持血液胃泌素处于正常水平并且没有其他症状复发。
实施例29.通过降低垂体腺瘤引起的升高的GH和IGF-1水平减轻肢端肥大症症状的方法
一名50岁女性向她的GP报告了睡眠呼吸暂停的发生率增加和增加的油性皮肤，并且该GP观察到异常骨生长。
GP建议测量循环IGF-1并且发现这些升高。随后的检查也表明高于正常的循环GH水平，因此进行了头颅MRI扫描。这显示了5mm直径的垂体肿瘤。该患者通过静脉内注射MCH融合蛋白(例如SEQ ID 57)进行治疗。
以1周间隔测量循环IGF-1水平并且发现在首次测量时水平较低，并且在接下来的8周内稳定降低到高于正常水平5％。发现此时循环GH水平是正常的。进行两周一次的IGF-1测量的进一步剂量的药疗法表明该激素稳定在正常水平的上限。在第二次治疗后6周时，头颅MRI扫描揭示肿瘤缩小到3mm。该疗法以每两个月一次的降低剂量治疗继续，并且在第7周测量IGF-1和GH水平。这些都稳定在正常范围并且现在不存在睡眠呼吸暂停和油性皮肤。
实施例30.治疗抗生长抑素类似物的肢端肥大症患者的方法
通过生长抑素类似物进行1年的成功控制循环GH和IGF-1水平后，一名40岁肢端肥大症挖掘机司机报告由于hyperhydrosis引起的越来越明显的油性皮肤和显著的体臭。发现他是葡萄糖耐受不良的并且具有升高的循环IGF-1水平并且提高SSA剂量不能控制这些。
对他用静脉内注射包含KISS1R结合肽TM(例如SEQ ID 58)的融合蛋白或包含GnRH肽TM(例如SEQ ID 93-94)的融合物进行治疗。14天内，他报告出汗显著减少。在接下来的一个月内，他的油性皮肤返回到正常并且此时他的GH和IGF-1水平都在正常范围内。该情况在接下来的5年内保持稳定。
实施例31.治疗肢端肥大症的方法
一名患者向她的GP报告她不再能穿她的8号鞋子，该号码她在过去已经穿了25年，并且她的结婚戒指不再适合。排除了肥胖后，GP怀疑这可能是垂体病征的结果，并且GP指示该患者进行检查，证实了显著升高的IGF-1和GH水平。头颅MRI证实存在垂体腺瘤。
对她用静脉内注射包含催乳素释放激素受体结合肽TM(例如SEQ ID59)的融合蛋白进行治疗。在接下来的几个月内，GH和IGF-1水平恢复正常并且这通过按季注射融合蛋白得以维持。
实施例32.在体内CP-GHRH-LHD对大鼠IGF-1水平的影响
目标
为了评估与仅用载体治疗的对照相比，静脉内施用CP-GHRH-LHD融合物治疗后5天内对大鼠中IGF-1水平的影响。
材料和方法
动物：成年雄性Sprague-Dawley大鼠保持在标准圈养条件下，具有05.00h(14L∶10D)的光照，随意获得食物和水，并且在手术前适应圈养条件至少1周。
手术：在研究的第1天，将大鼠(200-250g)用Hypnorm(0.32mg/kg枸橼酸芬太尼和10mg/kg氟阿尼酮，i.m.)和地西泮(2.6mg/kg i.p.)组合进行麻醉。暴露右颈静脉并将具有硅橡胶尖头(i.d.0.50mm，o.d.0.93mm)的塑胶插管(Portex，UK)插入到血管中直到它接近右心房的入口处。插管将预先填充肝素化(10IU/ml)的等渗盐水。插管的自由端将通过头皮切口外在化并且使用两个不锈钢螺丝钉和自愈性牙科丙烯酸树脂穿过锚定到头盖骨的保护性弹簧。恢复后，将动物圈养在自动血液采样室中的单独笼子中。保护性弹簧的末端连接到机械转环，其允许动物的移动有最大自由度。插管每天用肝素化盐水冲洗以保持开放性。
治疗：在研究第二天09:00时，大鼠将接受静脉内注射CP-GHRH-LHD或者仅仅载体对照。
采样：以前已经描述(Clark et al.，1986；Windle et al.，1997)了自动化的血液采样系统(ABS)。手术后3到4天，每只动物的颈静脉插管将连接到自动化血液采样系统。在第6天07:00，采样将开始。使用该自动化系统在24小时内以10分钟间隔收集血样。将为每只大鼠收集总共144个血样，每个血样将含有不超过38μl全血。
结果
使用IGF-1ELISA试剂盒测量IGF-1水平。图5图解了仅仅5天后，与仅仅载体对照相比，在融合物治疗的大鼠中IGF-1水平显著降低，t检验P值＝0.0416。
实施例33在体内CP-GHRH-LHD对大鼠IGF-1水平的影响
目标：
设计该研究用来研究CP-GHRH-LHD融合物的活性时间过程，鉴定施用和该化合物在IGF-1水平中的初步效果之间的时间延迟。
材料和方法
动物：成年雄性Sprague-Dawley大鼠保持在标准圈养条件下，具有05.00h(14L∶10D)的光照，随意获得食物和水，并且在手术前适应圈养条件至少1周。
手术：在研究的第1天，将大鼠(260-280g)用Hypnorm和地西泮组合进行麻醉。然后暴露右颈静脉并将具有硅橡胶尖头(i.d.0.50mm，o.d.0.93mm)的塑胶插管(Portex，UK)插入到血管中直到它接近右心房的入口处。插管将预先填充肝素化(10IU/ml)的等渗盐水。插管的自由端将通过头皮切口外在化并且使用不锈钢螺丝钉和牙粘固粉穿过锚定到头盖骨的弹簧。恢复后，将动物圈养在ABS室中的单独笼子中。弹簧将连接到转环，其允许动物的移动有最大自由度。插管每天用肝素化盐水冲洗以保持开放性。
治疗：在研究第5天10:00h时，大鼠将接受静脉内注射CP-GHRH-LHD或者载体(无菌盐水)。
血样采样：冲洗插管后，将在09.30h从每只大鼠采集单个手工血样(100μl)。将在实验的第5天到第18天采集样品(或直到插管封闭)。将来自血样的血浆保存在-20C用于以后通过ELISA试剂盒分析IGF-1含量。
结果
图6图解了从治疗后第4天，与仅仅载体对照相比，在融合物治疗的大鼠中IGF-1水平显著降低。
实施例34在体内CP-GHRH-LHD对大鼠生长激素水平的影响
目标
为了评估与仅用载体治疗的对照和奥曲肽输注对照相比，静脉内施用CP-GHRH-LHD融合物治疗后5天内对大鼠中生长激素水平的影响。
材料和方法
动物：成年雄性Sprague-Dawley大鼠保持在标准圈养条件下，具有05.00h(14L∶10D)的光照，随意获得食物和水，并且在手术前适应圈养条件至少1周。
手术：在研究的第1天，将大鼠(200-250g)用Hypnorm(0.32mg/kg枸橼酸芬太尼和10mg/kg氟阿尼酮，i.m.)和地西泮(2.6mg/kg i.p.)组合进行麻醉。暴露右颈静脉并将具有硅橡胶尖头(i.d.0.50mm，o.d.0.93mm)的塑胶插管(Portex，UK)插入到血管中直到它接近右心房的入口处。插管将预先填充肝素化(10IU/ml)的等渗盐水。插管的自由端将通过头皮切口外在化并且使用两个不锈钢螺丝钉和自愈性牙科丙烯酸树脂穿过锚定到头盖骨的保护性弹簧。恢复后，将动物圈养在自动血液采样室中的单独笼子中。保护性弹簧的末端连接到机械转环，其允许动物的移动有最大自由度。插管每天用肝素化盐水冲洗以保持开放性。
治疗：在研究第二天09:00时，大鼠将接受静脉内注射突触融合蛋白活性化合物或者载体。生长抑素(或类似物)的12小时输注将在采样开始后6小时开始(通过双插管线之一施用)并且将持续仅仅12小时。[该输注时间选择将是极好的GH测定法对照，因为我们将看到基线分泌，然后是完整抑制，然后是快速恢复/反弹]。
采样：以前已经描述(Clark et al.，1986；Windle et al.，1997)了自动化的血液采样系统(ABS)。手术后3到4天，每只动物的颈静脉插管将连接到自动化血液采样系统。在第6天07:00，采样将开始。使用该自动化系统在24小时内以10分钟间隔收集血样。将为每只大鼠收集总共144个血样，每个血样将含有不超过38μl全血。
结果
使用RIA测定法测量生长激素水平。图7a图解了载体治疗的动物，其显示出生长激素的典型脉冲式释放，图7b图解了用GHRH-LHD嵌合体治疗后脉冲式生长激素释放的完全去除，图7c显示了当停止奥曲肽输注时，脉冲式生长激素释放的阻断和随后的恢复。

Claims (6)

1.多肽在制备用于治疗肢端肥大症的药物中的应用，所述多肽包含：
a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割垂体肿瘤细胞中的胞吐融合器的蛋白质；
b.肽靶向结构部分（TM），其结合垂体肿瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历胞吞作用以被掺入到垂体肿瘤细胞内的内体中；和
c.细菌或病毒的易位结构域，其能够将所述蛋白酶从内体易位穿过内体膜并进入所述垂体肿瘤细胞的胞质溶胶中，
其中所述多肽缺少梭菌神经毒素的天然Hcc结合结构域。
2.根据权利要求1的应用，其中所述垂体肿瘤细胞来自或促进生长激素瘤。
3.根据前面权利要求任一项的应用，其中所述TM结合到选自包含下列各项的组的受体：生长激素释放激素(GHRH)受体，生长抑素（SST）受体，皮质抑素(CST)受体，生长素释放肽受体，铃蟾肽受体，硬骨鱼紧张肽受体，黑色素－浓缩激素受体1，KiSS-1受体，促性腺素释放激素(GnRH)受体和/或催乳素释放肽受体。
4.根据权利要求1的应用，其中所述TM包含生长激素释放激素(GHRH)肽、生长抑素肽、皮质抑素肽、生长素释放肽、铃蟾肽、硬骨鱼紧张肽、黑色素－浓缩激素肽、KISS-1肽、促性腺素释放激素(GnRH)肽或催乳素释放肽。
5.根据权利要求1的应用，其中所述非细胞毒性蛋白酶包含梭菌神经毒素L-链或IgA蛋白酶。
6.根据权利要求1的应用，其中所述易位结构域包含梭菌神经毒素易位结构域。
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