JP2003119155A - 女性の性機能障害の治療及び女性の性機能障害の治療に有用な化合物の同定方法 - Google Patents

女性の性機能障害の治療及び女性の性機能障害の治療に有用な化合物の同定方法

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melanocortin
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アルバート カルピーノ フィリップ
John Richard Neville Hadcock
リチャード ネビル ハドコック ジョン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は女性の性機能障害の治療方法の提
供。 【解決手段】 女性の性機能障害に関連する１以上の障
害又は状態を有する又は有するおそれのある患者に、治
療として有効な量のアグーチ関連タンパク質のメラノコ
ルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト
刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱し
ない化合物を投与する段階を含む方法を提供する。本発
明は、１）化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコ
ルチン受容体への結合に影響するかどうかを決定する；
２）化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコ
ルチン受容体への結合に影響するかどうかを決定する；
及び３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン受容
体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホルモ
ンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物
を選択する；の段階を含む方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は女性の性機能障害に関連したさまざまな疾患、
障害及び状態の治療方法、その必要のある女性患者に治
療に有効な量のアグーチ関連タンパク質のメラノコルチ
ン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激
ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない
化合物を投与する段階を含む方法を提供する。場合によ
り、本発明に係る上記方法はさらにメラノコルチン受容
体アゴニストを含む。場合により、上記方法は、エスト
ロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、環状グアノシン
３’，５’−一燐酸昇降化合物、及びエストロゲン場合
によりプロゲスチンの如き、女性の性機能障害の治療に
有用な他の化合物と共にも使用しうる。本発明は医薬組
成物及び上記組成物を含むキットにも関する。
【０００２】本発明は女性の性機能障害の治療に有用な
化合物の同定方法、１）化合物がアグーチ関連タンパク
質のメラノコルチン受容体への結合に影響するかどうか
を決定する；２）化合物がα−メラノサイト刺激ホルモ
ンのメラノコルチン受容体への結合に影響するかどうか
を決定する；及び３）アグーチ関連タンパク質のメラノ
コルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノコル
チン刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減
弱しない化合物を選択する；の段階を含む方法をも提供
する。
【０００３】発明の背景 アグーチ関連タンパク質は、性機能（ヒト男性における
メラノタンＩＩデータ）及び体重調節に関係している、
メラノコルチン−３（ＭＣＲ−３）及びメラノコルチン
−４（ＭＣＲ−４）受容体の潜在的、選択的、内因性ア
ンタゴニストであることが示されている。トランスジェ
ニックマウスにおけるヒトＡＧＲＰの偏在する発現は肥
満を引き起こすことも示されている。対照的に、α−メ
ラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は摂食を減弱
し、そしてＭＣＲ−４及びＭＣＲ−３の内因性アゴニス
トである。さらに、合成ＭＣＲ３／ＭＣＲ４アゴニスト
ＭＴＩＩはヒトにおいて潜在的勃起剤である（例えば、
Ｈ． Ｗｅｓｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， “Ｅｆｆｅ
ｃｔ ｏｆ ａｎ Ａｌｐｈａ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ
Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ａｎａｌ
ｏｇ ｏｎ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ ｉｎ Ｍｅｎｗｉｔｈ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ， ５６： ６４１−６４
６（２０００）を参照のこと）。メラノコルチン−４受
容体上のα−ＭＳＨ（及びＭＴＩＩ）及びＡＧＲＰの結
合部位は異なるが、部分的に重複しうると考えられてい
る。さらなる研究が選択的ヒトメラノコルチン−３受容
体を同定することに関して成された（例えば、Ｐ．Ｇｒ
ｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ．， “Ｄ−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉ
ｄ Ｓｃａｎ ｏｆγ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−Ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ： Ｉｍｐｏｒｔａ
ｎｃｅ ｏｆ Ｔｒｐ８ ｏｎ Ｈｕｍａｎ ＭＣ３
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，” Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３（２６）， ４９９８
−５００２（２０００）を参照のこと）。さらに、（Ｅ
Ｐ１１２５５７９としても公開されている）２００１年
１月１６日出願の米国特許出願第０９／７６１，３２０
号は肥満の治療及び肥満の治療に有用な化合物の同定方
法を開示する。
【０００４】１の態様においては、本発明は女性の性機
能障害の治療に有用な化合物、アグーチ関連タンパク質
のメラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メ
ラノコルチン刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への
結合は減弱しない化合物から選ばれる化合物を同定する
方法を提供する。
【０００５】女性の性機能障害（ＦＳＤ）は多くの種類
の疾患、状態及び障害を含む。例えば、ＦＳＤは以下の
如き疾患、状態及び障害：性的欲求活性低下障害、性的
無快感症、性交疼痛症、性的覚醒障害及び膣痙を含む。
【０００６】女性における適正な性機能は、先行する精
神の一組（性的動機状態又は欲求の状態）、有効な脈管
鬱血性覚醒（膨張及び潤滑）、オルガズム、及び消散か
ら成る、性応答周期に因る。女性においては、オルガズ
ムは膣の外側第３の筋肉の（必ずしも上記のように主観
的に経験しない）収縮を伴う。総合された筋緊張、会陰
収縮、及び不随意の骨盤押し出し（毎０．８秒）が通常
起こる。オルガズムは消散−全身快感の感覚、満足、及
び筋肉の弛緩を伴う。この段階の間、女性は追加の刺激
にほとんどすぐに応答することができうる（一般的な評
論には、Ｃ．Ｍ． Ｍｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，
“Ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅｘｕ
ａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，” Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ．
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （２０００）， ５７（１
１）， １０１２−１０３０を参照のこと）。
【０００７】上記性的応答周期は交感神及び副交感神経
系の間の繊細で、調和のとれた相互作用により仲介され
る。脈管鬱血は主として副交感性（コリン作動性）流出
により仲介される；オルガズムは大部分は交感性（アド
レナリン作動性）である。これらの応答は皮質の影響に
より又は損なわれたホルモン性、神経性又は脈管性の機
構により容易に阻害される。性的応答の障害は１以上の
周期の段階を含みうる。一般的に、いずれも独立に影響
されうるが、欲求、覚醒、及び快感の主観的構成要素と
行為、脈管鬱血、及びオルガズムの他覚的構成要素の両
方が妨げられる。性機能障害は、一生の（一般的に、精
神内の葛藤のために、有効な行為が全くない）又は獲得
した（正常な機能の期間の後に）；一般的に又はある一
定の状況又はある一定の相手に限定して；そして全体的
又は部分的でありうる。
【０００８】性的欲求活動低下障害は、性的想像及び性
的活動への欲求が持続的に又は再発的に減少された又は
欠落した障害であり、顕著な苦痛又は個人間関係の困難
を引き起こす。性的欲求活動低下障害は一生の又は獲得
された、一般的な（全体的な）又は状況的な（相手−特
異的）でありうる。性的欲求は脳の活動（加減抵抗的な
周期様式において動く「発生器」（“ｇｅｎｅｒａｔｏ
ｒ”）又は「駆動器」“ｍｏｔｏｒ”）、乏しく特徴付
けられるホルモン環境、及び性的熱望及び動機を含む認
識の立案に基づいた複雑な心身のプロセスである。これ
らの構成成分の非同期化は性的欲求活動低下障害をもた
らす。
【０００９】性的欲求活動低下障害の獲得された形態
は、長年にわたる関係における退屈又は憂鬱、（それが
男性において性不能症又は女性において興奮の阻害を引
き起こすよりも、よりしばしば性行動における減少した
興味を引き起こす）意気消沈、アルコール又は精神活性
薬への依存、処方薬（例えば、坑高血圧薬、坑鬱薬）か
らの副作用、及びホルモンの不足により通常引き起こさ
れる。この障害は性的応答周期の覚醒又はオルガズム段
階における損なわれた性的機能に二次的でありうる。
【００１０】性的欲求活動低下障害の症状及び兆候は、
通常の性的な状況においてさえも性行動に対する興味を
欠くことに関して不満をいう患者を含む。上記障害は通
常希な性的活動に関連し、しばしば深刻な夫婦の衝突を
引き起こす。彼らの相手を喜ばせるために性的遭遇をか
なりしばしばもち、そして行為に困難はないが性的無関
心をもち続ける患者もいる。退屈が原因であるとき、通
常の相手との性行動の頻度は減少するが、性的欲求は他
の人に対しては正常又はさらに強い（状況の形態）こと
もありうる。
【００１１】個人の憂鬱又は個人間問題を引き起こす臨
床的に顕著な性機能障害は身体障害の直接の生理的効果
によりおそらく全て説明される。身体障害のための性機
能障害は通常一般化される（ある一定の相手又は状況に
特異的でなく）。患者の病歴、身体検査又は研究評価か
らの証拠が生理的に機能障害を説明できるとき、そして
それをよりよく説明しうる精神的障害が除外されうると
き、それは診断される。基礎をなす身体障害の消散はし
ばしば性機能障害の消散又は改善をもたらす。性機能障
害の原因が心理的及び身体的因子の組み合わせであると
き、好適な診断は混合された因子のための性機能障害で
ある。
【００１２】性的無快感症（性的活動における減少した
又は欠落した快感）は公的な診断ではない。（欲求の喪
失が先に起こることもあるが）快感の喪失はほとんどい
つも欲求の喪失をもたらすため、それはほとんどいつも
性的欲求活動低下障害の下に分類される。上記原因は、
無快感症が獲得されたものでそして全体的（全ての状況
において全ての相手と共に）である場合、憂鬱又は薬；
無快感症がある相手又はある状況に限られる場合、個人
間関係の因子；無快感症が一生のものである場合、家族
機能障害又は幼少の心的外傷のための抑圧的な因子（例
えば罪責感、羞恥心）でありうる。性的忌避は一生の場
合においてありうる診断である。
【００１３】性的覚醒障害は性的興奮の潤滑−膨張応答
を達成すること又は性行動の完了まで維持することの持
続性又は再発性の不能である。この妨害は性的刺激の十
分な焦点、強さ、及び期間に関わらず起こる。上記障害
は一生のもの又は、より通常には、獲得されたものであ
り相手に限定されうる。興奮の不足を報告する女性もい
るが、上記相手の不満は通常オルガズムの不足に関連す
る。
【００１４】女性は生涯を通じてオルガズムをもちうる
が、相手の比較的不足及び治療しない生理的変化（例え
ば、結果的に起こる乾燥及び痛みのある性交を伴う膣の
粘膜の退化）のために、性行動はしばしば６０歳を過ぎ
ると減少する。
【００１５】生理的変化が他の性的器官はもちろん膣及
び陰核中で起こりはじめるまで、上記女性の性的応答の
覚醒段階は欲求段階から容易に区別されない。性的興奮
及び快感は、陰核、唇及び膣壁の充血、増大した膣潤滑
及び膣管腔の膨張を引き起こす、血管及び神経筋肉の事
件を伴う（例えば、Ｌｅｖｉｎ， Ｒ．Ｊ．， Ｃｌｉ
ｎ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．， １９８
０：７； ２１３−２５２； Ｏｔｔｅｓｅｎ，
Ｂ．， Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ， Ｔ，， Ｕｌｒｉ
ｃｈｓｅｎ， Ｈ． ｅｔ． ａｌ．， Ｅｕｒ．
Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９８３：１
３； ３２１−３２４； Ｌｅｖｉｎ， Ｒ．Ｊ．，
Ｅｘｐ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １
９９１：９８； ６１−６９； Ｌｅｖｉｎ， Ｒ．
Ｊ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｓｅｘ Ｒｅｓ．， １
９９２：３； １−４８； Ｍａｓｔｅｒｓ， Ｗ．
Ｈ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｖ． Ｅ． Ｈｕｍａｎ
Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｌｉｔｔｌｅ，
Ｂｒｏｗｎ： Ｂｏｓｔｏｎ， １９９６； Ｂｅｒｍ
ａｎ，Ｊ．Ｒ．， Ｂｅｒｍａｎ， Ｌ． ＆ Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ， Ｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９
９：５４； ３８５−３９１）。
【００１６】膣の充血は浸出が起こることを可能にし、
そしてこのプロセスは増大した膣潤滑に責任がある。浸
出は上皮を通して、そして膣表面上への血漿の流れ起こ
し、そのための駆動力は覚醒した状態の間の膣の血管層
の増大した血流である。さらに、充血は膣の長さ及び管
腔の直径における、特に膣管の末端２／３における増大
を引き起こす。上記膣の管腔の膨張はその壁の平滑筋の
弛緩及び骨盤床の筋肉の骨格筋の弛緩の組み合わせのた
めである。膣痙の如きいくつかの性的痛みの障害は、少
なくとも部分的には、膣の膨張を妨げる不十分な弛緩に
よるものと考えられている；これは主に平滑及び骨格筋
の問題であるかどうかまだ確認されていない（例えば、
Ｍａｓｔｅｒｓ， Ｗ． Ｈ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｖ． Ｅ． Ｈｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ． Ｌｉｔｔｌｅ， Ｂｒｏｗｎ： Ｂｏｓｔｏ
ｎ， １９９６； Ｂｅｒｍａｎ， Ｊ．Ｒ．， Ｂｅ
ｒｍａｎ， Ｌ ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｌ．，
Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９９： ５４； ３８５−３９
１を参照のこと）。
【００１７】ＦＳＤの種類はそれらを正常な女性の性的
応答の段階：欲求、覚醒及びオルガズムと対照させるこ
とにより最もよく定義される。欲求又は性的衝動は性的
発現の駆動力である。その表明はしばしば興味をもった
相手との交際におけるとき又は他の性的刺激に暴露され
たときの性的な考えを含む。覚醒は性的刺激に対する血
管応答であり、その重要な構成要素は膣潤滑及び膣の伸
長である。オルガズムは覚醒の間に最高点に達した性的
緊張の解放である。
【００１８】したがって、ＦＳＤは女性がこれらの段
階；欲求、覚醒又はオルガズムのいくつかにおいて不十
分な又は不満足な応答を有するときに起こる。ＦＳＤの
種類は例えば、性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、
オルガズム障害及び性的苦痛障害を含む。
【００１９】性的欲求活動低下障害は女性が性的である
ことの欲求を全く又はほとんどもたない、そして性的考
え又は想像を全く又はほとんどもたない場合に存在す
る。このタイプのＦＳＤは、自然な閉経又は外科的な閉
経のどちらかのための、低テストステロン値により引き
起こされうる。他の原因は病気、治療、疲労、憂鬱及び
不安を含む。
【００２０】性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は性的刺激に対
する不十分な生殖器の応答により特徴付けられる。上記
生殖器は通常の性的覚醒を特徴付ける充血を経験しな
い。上記膣壁は不十分にしか潤滑しないので、性交は苦
痛である。オルガズムは妨げられうる。覚醒障害は、糖
尿病及びアテローム性動脈硬化症の如き血管構成要素を
伴う病気によってはもちろん、閉経時又は出産後及び泌
乳期の間の減少したエストロゲンにより引き起こされう
る。他の原因は利尿薬、坑ヒスタミン薬、坑鬱薬、例え
ばＳＳＲＩ又は坑高血圧剤での治療から起こる。
【００２１】性的苦痛障害（性交疼痛症及び膣痙を含
む）は挿入に由来する痛みにより特徴付けられ、そして
潤滑、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患又は
泌尿器系の問題を軽減する治療により引き起こされう
る。
【００２２】性交疼痛症は痛みのある性交又は未遂の性
交である。性交疼痛症は通常膣腔であるが、性交の前、
間又は後にも起こりうる。原因は乾燥及び粘膜の薄化を
伴う閉経退化を含む。性交の間又は後の痛みは主要な不
満である。
【００２３】ＦＳＤの有病率は、上記用語がいくつかの
タイプの問題を包含し、そのいくつかは測定し難いた
め、そしてＦＳＤ治療に関する興味は比較的最近のもの
であるため、評価し難い。多くの女性の性的問題は女性
の加齢プロセスと又は糖尿病又は高血圧の如き慢性病と
直接関連している。
【００２４】ＦＳＤの報告された発生及び有病率におい
ては広い変化があり、部分的には異なる評価基準の使用
により説明されるが、ほとんどの調査員は別段には健康
な女性のかなりの割合が１以上のＦＳＤ下位群の症状を
有すると報告する。例示のために、夫婦における性的機
能障害の比較研究は、４０％の男性が勃起又は射精機能
障害を有するのに比較して、６３％の女性が覚醒又はオ
ルガズム機能障害を有することを示す（例えば、Ｆｒａ
ｎｋ， Ｅ．， Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃ．＆ Ｒｕｂ
ｉｎｓｔｅｉｎ， Ｄ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ．
Ｍｅｄ．，１１：２２９；１１１−１１５を参照のこ
と）。しかしながら、女性の性的覚醒障害の有病率は調
査から調査によりかなり変化する。最近の国民健康及び
社会生活調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎ
ｄ Ｓｏｃｉａｌ ＬｉｆｅＳｕｒｖｅｙ）において
は、１９％の女性が潤滑困難を報告した一方で、外来患
者の婦人科臨床における１４％の女性が潤滑に関して同
様の困難を報告した（Ｒｏｓｅｎ， Ｒ．， Ｔａｙｌ
ｏｒ， Ｊ．， Ｌｅｉｂｌｕｍ， Ｓ． ｅｔａ
ｌ．， Ｊ． Ｓｅｘ Ｍａｒｉｔａｌ Ｔｈｅｒ．，
１９９３：１９；１７１−１８８）。
【００２５】いくつかの研究は糖尿病の女性（４７％ま
で）においても減弱した膣潤滑を含む性的覚醒に関する
機能障害を報告した（Ｗｉｎｃｚｅ， Ｊ．Ｐ．， Ａ
ｌｂｅｒｔ， Ａ． ＆ Ｂａｎｓａｌ， Ｓ．， Ａ
ｒｃｈ． Ｓｅｘ Ｂｅｈａｖ．， １９９３：２２；
５８７−６０１）。神経障害と性機能障害の間には関
係はない。多くの研究が、全体の１１−４８％の女性は
年齢と共に減弱された性的欲求を有しうるということを
も示した。同様に、１１−５０％の女性は覚醒及び潤滑
に関する問題を報告し、それゆえ性交に伴う痛みを経験
する。膣痙はさらに一般的でなく、約１％の女性に影響
する。性的に経験した女性の研究は５−１０％が第一の
無オルガズム症であることを詳細にした。他の１０％は
希なオルガズムを有し、そしてさらなる１０％はときに
それらを経験する（Ｓｐｅｃｔｏｒ， Ｉ．Ｐ． ＆
Ｃａｒｅｙ， Ｍ．Ｐ．， Ａｒｃｈ． Ｓｅｘ． Ｂ
ｅｈａｖ．， １９９０：１９； ３８９−４０８）。
【００２６】ＦＳＡＤは閉経（±ＨＲＴ）前、近辺及び
後の女性に影響する高い有病率の性的障害である。それ
は憂鬱、心血管疾患、糖尿病及びＵＧ疾患の如き付随す
る障害と関連する。ＦＳＡＤの第一の結果は充血／膨張
の不足、潤滑の不足及び満足な生殖器の感覚の不足であ
る。ＦＳＡＤの第二の結果は減少した性的欲求、性交中
の痛み及びオルガズムの達成における困難である。少な
くともＦＳＡＤの症状を有する患者の割合には血管に基
礎をおくということが最近仮説として取り上げられてお
り（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｌ． ＆ Ｂｅｒｍａｎ，
Ｊ．Ｒ．，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｒｔ． Ｒｅ
ｓ．， １９９８：１０； Ｓ８４−Ｓ９０）、この見
解を指示する動物データもある（Ｐａｒｋ， Ｋ．，
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ．， Ａｎｄｒｙ， Ｃ．，
ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃ
ｅ Ｒｅｓ．， １９９７：９； ２７−３７）。
【００２７】本明細書中の教示に従って、アグーチ関連
タンパク質のメラノコルチン受容体への結合を減弱する
が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受
容体への結合は減弱しない、本発明により同定された化
合物は女性の性機能障害の治療に有用である。
【００２８】ホルモンであるエストロゲンは、その投与
は所望されえない他の影響に関連するが、男性及び女性
の両方の血管系において重要な影響を有する。エストロ
ゲンは血管拡張を増大し、そして傷害への血管の応答及
びアテローム性動脈硬化症の発展を阻害する。エストロ
ゲン誘発性血管拡張はエストロゲンが投与された後５〜
２０分で起こり、そして遺伝子発現における変化に因ら
ない；このエストロゲンの活動はときどき「非遺伝子
的」（“ｎｏｎｇｅｎｏｍｉｃ”）と言われる。血管傷
害への応答のエストロゲン誘発性阻害及びアテローム性
動脈硬化症に対するエストロゲンの防御効果はエストロ
ゲン処置後時間及び日の期間にわたり起こり、そして血
管組織中の遺伝子発現における変化に因る；これらの活
動はときどき「遺伝子的」（“ｇｅｎｏｍｉｃ”）と言
われる。
【００２９】２のエストロゲン受容体、エストロゲン受
容体α及びエストロゲン受容体βがあり、両方ともステ
ロイドホルモン受容体のスーパーファミリーの一員であ
る。（Ｗａｌｔｅｒ Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏ
ｃ Ｎａｄ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８５；８
２：７８８９−９３； Ｋｕｉｐｅｒ Ｇ．Ｇ．Ｊ．
Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｄ Ａｃａｄ
Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９６；９３：５９２５−３０）
エストロゲン受容体α及びβはかなりのホモロジーを有
し、そして全てのステロイドホルモン受容体のように、
それらが活性化された場合、遺伝子発現を変える転写因
子である。（Ｗａｌｔｅｒ Ｐ．， ｅｔａｌ．， Ｐ
ｒｏｃ Ｎａｄ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８
５；８２：７８８９−９３； Ｋｕｉｐｅｒ Ｇ．Ｇ．
Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｄ Ａｃ
ａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９６；９３：５９２５−３
０；Ｓｈｉｂａｔａ Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃ
ｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ １９９７；５
２：１４１−６５； Ｅｖａｎｓ Ｒ．Ｍ．， Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ １９８８；２４０：８８９−９５； Ｂｒｏ
ｗｎ Ｍ．， Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ
Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １９９４；８：１０１−１２）。
血管は平滑筋細胞及び内皮細胞の裏打ちを含む壁を有す
る複雑な構造である。血管内皮及び平滑筋細胞は高いア
フィニティーでエストロゲンを結合し（Ｍｅｎｄｅｌｓ
ｏｈｎ Ｍ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐ
ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９４；９：６１９−２６；
Ｆａｒｈａｔ Ｍ．Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳ
ＥＢ Ｊ １９９６；１０：６１５−２４）、そしてエ
ストロゲン受容体αは、心筋細胞においてはもちろん
（Ｇｒｏｈｅ Ｃ．， ｅｔａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔ １９９７；４１６：１０７−１２）、女性及び男
性の両方のタイプの血管細胞において同定されている
（Ｋａｒａｓ Ｒ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃ
ｕｌａｔｉｏｎ １９９４；８９：１９４３−５０；
Ｌｏｓｏｒｄｏ Ｄ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ １９９４；８９：１５０１−１０；
Ｖｅｎｋｏｖ Ｃ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６；９４：７２７−３３；
Ｋｉｍ−Ｓｃｈｕｌｚｅ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６；９４：１４０２−
７； Ｃａｕｌｉｎ−Ｇｌａｓｅｒ Ｔ．， ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９６；９
８：３６−４２）。
【００３０】エストロゲン受容体αは血管平滑筋及び内
皮細胞中の特異的な標的遺伝子を活性化する（Ｋａｒａ
ｓ Ｒ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ１９９４；８９：１９４３−５０， Ｖｅｎｋｏｖ
Ｃ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ １９９６；９４：７２７−３３； Ｋｉｍ−Ｓｃｈ
ｕｌｚｅ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔ
ｉｏｎ １９９６；９４：１４０２−７； Ｃａｕｌｉ
ｎ−Ｇｌａｓｅｒ Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉ
ｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９６；９８：３６−４２； Ｋ
ｏｉｋｅＨ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｖａｓｃ Ｓｕ
ｒｇ １９９６；２３：４７７−８２）。エストロゲン
受容体βは構造的及び機能的にエストロゲン受容体αと
区別される。機能的なエストロゲン受容体βは心筋細胞
にも存在し、その中でそれは一酸化窒素合成酵素の発現
を調節する。
【００３１】閉経前の女性においては、卵巣により産出
される１７β−エストラジオールは主な循環しているエ
ストロゲンである。血漿エストラジオール濃度は青年期
前の少女では低く、そして月経開始で増大する。女性に
おいては、それらは卵胞期のミリリットル当たり約１０
０ｐｇ（リットル当たり３６７ｐｍｏｌ）から排卵期の
ミリリットル当たり約６００ｐｇ（リットル当たり２２
００ｐｍｏｌ）までの範囲に及ぶ。それらは妊娠中にミ
リリットル当たり２０，０００ｐｇ（リットル当たり７
０，０００ｐｍｏｌ）近くまで上昇しうる。閉経後、血
漿エストラジオール濃度は同じ年齢の男性におけるそれ
らと同程度又はそれより低い値まで落ちる（ミリリット
ル当たり５〜２０ｐｇ［リットル当たり１８〜７４ｐｍ
ｏｌ］）（Ｙｅｎ， Ｓ．Ｓ．Ｃ． ａｎｄ Ｊａｆｆ
ｅ， Ｒ．Ｂ． ｅｄｓ．， Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖ
ｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ： Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ， Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， ３ｒｄ ｅ
ｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｗ．Ｂ． Ｓａｕ
ｎｄｅｒｓ， １９９１）。
【００３２】エストロゲンの効果が閉経後の女性におい
て血管の利点を提供し、そして膣の萎縮を妨げて回復さ
せる一方で、エストロゲンのみの投与は有害な効果を有
しうる。例えば、乳癌はホルモン依存性疾患である。エ
ストロゲンの置き換えを受けない、機能する卵巣なしの
女性は乳癌を発展しない。上記疾患の女性対男性の割合
は約１５０対１である。発見者はホルモンが上記疾患の
促進因子としての重要な役割を果たすということを示
す。ほとんどの上皮悪性腫瘍にとって、発病率対年齢の
ログ−ログプロットは毎年齢直線的な増加を示す。乳癌
の同様のプロットは同じ直線的な増大を示すが、閉経の
年齢からはじまる傾きの減少を有する。乳癌の発病率に
大きな影響を有する女性の一生における３の日は月経開
始の年齢、初の月満ちの妊娠の年齢、及び閉経の年齢で
ある。１６歳で月経開始を経験した女性は１２歳で月経
開始を経験した女性の５０〜６０パーセントしか一生の
乳癌危険率を有しない。同様に、中年（５２歳）前１０
年に起こる閉経は、自然に又は外科的に誘発されても、
約３５パーセント生涯の乳癌危険率を軽減する。未経産
の女性と比較して、１８歳までに初の月満ちの妊娠を経
験した女性は３０〜４０パーセントの乳癌危険率を有す
る。したがって、月経生活の長さ−特に初の月満ちの妊
娠の前に起こる部分−は乳癌の総危険率の実質的な構成
成分である。この因子はさまざまな国で乳癌頻度におけ
る７０〜８０パーセントの変動を説明しうる。
【００３３】国際的変動はホルモン発癌の最も重要な手
がかりのいくつかを提供した。北アメリカにおいて８０
歳まで生きた女性は侵襲性乳癌を発展する９のうちの１
の機会を有する。アジア人女性は北アメリカ又は西欧の
女性の乳癌危険率の５分の１から１０分の１を有する。
アジア人女性は実質上より低い濃度のエストロゲン及び
プロゲステロンを有する。西欧環境で生活するアジア人
女性はその西欧の対応する人と同じ危険率を有するの
で、これらの相違は遺伝子的基礎に基づいては説明され
えない。これらの女性はアジアのアジア人女性とは伸長
及び体重も顕著に異なる；伸長及び体重は月経開始の年
齢の重要な調節因子であり、そしてエストロゲンの血漿
濃度に実質的な効果を有する。（Ｌｉｐｐｍａｎ，
Ｍ．Ｅ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｃｈａｐｔ
ｅｒ ９１， ｉｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ， １４ｔｈ ｅｄ．， １９９８）。したがっ
て、健康維持にエストロゲンが役割を果たす有益な効果
に関わらず、エストロゲンの投与は乳癌危険率の増大の
ように患者の健康に悪い影響をも引き起こしうる。
【００３４】閉経はアメリカ合衆国において平均５０〜
５１歳に自然に起こる。卵巣が年をとると、下垂体の性
腺刺激ホルモン（卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］及び黄体
形成ホルモン［ＬＨ］）の減少に応答して、はじめはよ
り短い卵胞期（したがって、より短い月経周期）、より
少ない排卵、減少したプロゲステロン産生、及び周期の
不規則性をもたらす。結局、上記卵胞は応答しなくな
り、エストロゲンを産生しない。その間に女性が生殖段
階から出る、移り変わりの期間が閉経前に始まる。多く
の人がそれを閉経というが、それは更年期又は閉経期と
いわれる。
【００３５】成熟前閉経は４０歳前に起こる未知の原因
の卵巣の機能不全をいう。それは喫煙、高地での生活又
は不十分な栄養状態に関連しうる。人工的な閉経は卵巣
摘出、化学療法、骨盤の放射又は卵巣の血液供給を不十
分にするプロセスに由来しうる。
【００３６】本発明により同定された化合物は女性の性
機能障害を治療するのに役立つ。上記化合物は単一で又
はさらに下記に示すように、エストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストの如き女性の性機能障害を治療するのに
有用な他の剤と共に投与されうる。
【００３７】また、女性患者の性機能障害の治療のため
に、本発明により同定された化合物は単一で又は環状グ
アノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）を上昇させ
る剤と共にも投与されうる。ｃＧＭＰ値を上昇させる剤
は周知であり、そしていくつかの機構のいずれかを通し
てはたらきうる。主にｃＧＭＰ分解に関わる酵素、例え
ばｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼを選択的に阻害
する剤は１例を構成する。
【００３８】特に、環状グアノシン３’，５’−一リン
酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）阻害剤は、
アンギナ、高血圧、及び鬱血性心不全の如き状態の治療
のための心血管剤として広く知られている。近年、Ｖ型
ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥV）を阻害す
ることができるｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤は男性の勃起機
能障害の治療に有効であることが発見され、経口投与に
よることが重要である。例えば、ｉｎｔｅｒ ａｌｉ
ａ， ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓを表すＷＯ
９４／２８９０２として公開されたＰＣＴ／ＥＰ９４
／０１５８０を参照のこと。
【００３９】発明の要約 本発明は女性の性機能障害の治療方法、その必要のある
女性患者に治療的に有効な量のアグーチ関連タンパク質
のメラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メ
ラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結
合は減弱しない化合物を投与する段階を含む方法を提供
する。
【００４０】本発明は女性の性機能障害の治療方法、そ
の必要のある女性患者に治療として有効な量のアグーチ
関連タンパク質のメラノコルチン受容体への結合を減弱
するが、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチ
ン受容体への結合は減弱しない化合物をメラノコルチン
受容体アゴニストである化合物と共に投与する段階を含
む方法をも提供する。
【００４１】女性の性機能障害の治療方法の好ましい態
様においては、上記女性の性機能障害は性的欲求活動低
下機能障害、性的無快感症又は性交疼痛症を除く。
【００４２】本発明はその必要のある女性患者に治療的
に有効な量のアグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホ
ルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化
合物を投与することを含む、女性患者における性的覚醒
障害の治療方法を提供する。
【００４３】本発明はその必要のある女性患者に治療的
に有効な量のアグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホ
ルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化
合物を投与することを含む、女性患者における膣痙の治
療方法を提供する。
【００４４】本発明はその必要のある女性患者に治療的
に有効な量のアグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホ
ルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化
合物を投与することを含む、女性患者におけるオルガズ
ムの頻度又は強さを増大させる方法を提供する。
【００４５】本発明はその必要のある女性患者に治療的
に有効な量のアグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホ
ルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化
合物を投与することを含む、女性患者における性的衝動
を、好ましくは通常以上に高める方法を提供する。
【００４６】本発明に係る方法の好ましい態様において
は、上記メラノコルチン受容体はメラノコルチン−３及
び／又は４受容体である。
【００４７】本発明に係る方法のより好ましい態様にお
いては、上記メラノコルチン受容体はメラノコルチン−
４受容体である。
【００４８】本発明の他の局面は上記化合物の投与及び
治療的に有効な量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴ
ニストの共投与を含む上記方法を提供する。
【００４９】本発明の他の局面は上記化合物の投与及び
治療的に有効な量の環状グアノシン３’，５’−一リン
酸昇降剤の共投与を含む上記方法を提供する。
【００５０】本発明の好ましい態様においては、上記患
者は女性患者である。例えば、上記女性患者は閉経後の
女性患者でありうる。
【００５１】本発明の他の局面は上記化合物の投与及び
治療的に有効な量のエストロゲンを場合によりプロゲス
チンと共に共投与することを含む上記方法を提供する。
【００５２】本発明の他の局面は上記化合物の投与及び
治療的に有効な量の、プロスタグランジン；アポモルフ
ィン；オキシトシン調節因子；α−２アドレナリンアン
タゴニスト；アンドロゲン；選択的アンドロゲン受容体
調節因子（ＳＡＲＭｓ）；ブプロピオン；血管作用性腸
ペプチド（ＶＩＰ）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤
（ＮＥＰ）；及びニューロペプチドＹ受容体アンタゴニ
スト（ＮＰＹ）から成る群から選ばれる化合物の共投与
を含む上記方法を提供する。
【００５３】本発明は女性の性機能障害の治療に有効な
化合物を同定する方法、以下の段階： １）化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
受容体への結合に影響するかどうかを決定する； ２）化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコ
ルチン受容体への結合に影響するかどうかを決定する；
及び ３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン受容体へ
の結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホルモンの
メラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物を選
択する； を含む方法をも提供する。
【００５４】化合物を同定する方法の好ましい態様にお
いては、化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合に影響するかどうかの決定は競合結
合分析を用いて達成される。
【００５５】化合物を同定する方法の好ましい態様にお
いては、化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラ
ノコルチン受容体への結合に影響するかどうかの決定は
競合結合分析を用いて達成される。
【００５６】化合物を同定する方法のより好ましい態様
においては、化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノ
コルチン受容体への結合に影響するかどうかの決定は競
合結合分析を用いて達成され、そして化合物がα−メラ
ノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合
に影響するかどうかの決定は競合結合分析を用いて達成
される。
【００５７】化合物を同定する方法の好ましい態様にお
いては、上記メラノコルチン受容体はメラノコルチン−
３及び／又はメラノコルチン−４受容体である。
【００５８】化合物を同定する方法のより好ましい態様
においては、上記メラノコルチン受容体はメラノコルチ
ン−４受容体である。
【００５９】本発明はアグーチ関連タンパク質のメラノ
コルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイ
ト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱
しない化合物を含む、女性の性機能障害を治療するため
の医薬組成物をも提供する。
【００６０】本発明は、１）アグーチ関連タンパク質の
メラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラ
ノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合
は減弱しない化合物及び２）メラノコルチン受容体アゴ
ニストである化合物を含む、女性の性機能障害を治療す
るための医薬組成物をも提供する。
【００６１】本発明は、１）アグーチ関連タンパク質の
メラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラ
ノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合
は減弱しない化合物であって、女性の性機能障害の治療
に有効な化合物；２）メラノコルチン受容体アゴニスト
である化合物；及び３）女性の性機能障害の治療に有効
な第二の化合物を含む、医薬組成物をも提供する。
【００６２】本発明は、１）アグーチ関連タンパク質の
メラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラ
ノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合
は減弱しない化合物であって、女性の性機能障害の治療
に有効な化合物；及び２）女性の性機能障害の治療に有
効な第二の化合物を含む、医薬組成物をも提供する。
【００６３】本発明は女性の性機能障害の治療用キッ
ト、以下の： ａ）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン受容体へ
の結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホルモンの
メラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物を含
む第一の医薬組成物； ｂ）女性の性機能障害の治療に有効な第二の化合物を含
む第二の医薬組成物；及び ｃ）第一及び第二の組成物のための容器； を含むキットをも提供する。
【００６４】本発明の他の局面は、本発明は消費者及
び、好ましくは閉経後の女性患者による使用のための女
性の性機能障害を治療するキットを提供する。上記キッ
トは： ａ）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン受容体へ
の結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホルモンの
メラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物；及
び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含む第
一の医薬組成物；及び場合により、ｂ）エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニスト及び医薬として許容される担
体、媒体又は希釈剤を含む第二の医薬組成物；及び場合
により、ｃ）女性の性機能不全の治療のために上記医薬
組成物を使用する方法を示す教示を含む。上記キットが
本発明に係る化合物及びエストロゲンアゴニスト／アン
タゴニストを含むとき、それらは場合により同じ医薬組
成物中に混合されうる。
【００６５】追加のキットは：ａ）アグーチ関連タンパ
ク質のメラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α
−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体へ
の結合は減弱しない化合物；及び医薬として許容される
担体、媒体又は希釈剤を含む第一の医薬組成物；及び場
合により、ｂ）ｃＧＭＰ昇降剤及び医薬として許容され
る担体、媒体又は希釈剤を含む第二の医薬組成物；及び
場合により、ｃ）女性の性機能障害の治療のために上記
医薬組成物を使用する方法を示す教示を含む。上記キッ
トが本発明に係る化合物及びｃＧＭＰ昇降剤を含むと
き、それらは場合により同じ医薬組成物中に混合されう
る。
【００６６】本発明は以下の追加の医薬組成物及び以下
のようなキットをも提供する： １）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン受容体へ
の結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホルモンの
メラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物、及
び２）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト又はそ
の医薬として許容される塩；を含む医薬組成物。
【００６７】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物；２）メラノコルチン受容体アゴニストである
化合物；及び３）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニ
スト又はその医薬として許容される塩；を含む医薬組成
物。
【００６８】これらの組成物の好ましい態様において
は、前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール又はそ
の光学又は幾何異性体；その医薬として許容される塩、
Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、又はプ
ロドラッグである。より好ましくは、前記エストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストはＤ−酒石酸塩の形態であ
る。
【００６９】これらの組成物の好ましい態様において
は、前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストはタ
モキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキ
シフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、セントク
ロマン、ヨードキシフェン、６−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エ
トキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４
−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル］−メタノン、ＥＭ−６５２、Ｅ
Ｍ−８００、ＧＷ ５６３８、ＧＷ ７６０４、ＴＳＥ
−４２４及びその光学又は幾何異性体；及びその医薬と
して許容される塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アン
モニウム塩、及びプロドラッグから成る群から選ばれ
る。
【００７０】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物、及び２）環状グアノシン３’，５’−一リン
酸昇降剤から成る群から選ばれる化合物を含む、女性の
性機能障害の治療用医薬組成物。上記組成物の好ましい
態様においては、前記環状グアノシン３’，５’−一リ
ン酸昇降剤はＰＤＥVホスホジエステラーゼ阻害剤であ
る。より好ましい態様においては、前記ＰＤＥ Vホスホ
ジエステラーゼ阻害剤は１−［［３−（６，７−ジヒド
ロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エ
トキシ−フェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラ
ジンクエン酸塩である。
【００７１】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物、及び２）場合によりプロゲスチンを伴うエス
トロゲン；を含む医薬組成物。上記組成物の好ましい態
様においては、上記エストロゲンはプレマリン（商標）
である。
【００７２】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物、及び２）プロスタグランジン；アポモルフィ
ン；オキシトシン調節因子；α−２アドレナリンアンタ
ゴニスト；アンドロゲン；選択的アンドロゲン受容体調
節因子（ＳＡＲＭｓ）；ブプロピオン；血管作動性腸ペ
プチド（ＶＩＰ）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（Ｎ
ＥＰ）；及びニューロペプチドＹ受容体アンタゴニスト
（ＮＰＹ）から成る群から選ばれる化合物；を含む医薬
組成物。
【００７３】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物；２）メラノコルチン受容体アゴニストである
化合物；及び３）環状グアノシン３’，５’−一リン酸
昇降剤から成る群から選ばれる化合物；を含む、女性の
性機能不全の治療用医薬組成物。好ましい態様において
は、前記環状グアノシン３’，５’−一リン酸昇降剤は
ＰＤＥVホスホジエステラーゼ阻害剤である。より好ま
しい態様においては、前記ＰＤＥVホスホジエステラー
ゼ阻害剤は１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチ
ル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシ−フェ
ニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジンクエン酸
塩である。
【００７４】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物；２）メラノコルチン受容体アゴニストである
化合物；及び３）場合によりプロゲスチンを伴うエスト
ロゲン；を含む医薬組成物。好ましい態様においては、
上記エストロゲンはプレマリン（商標）である。
【００７５】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物；２）メラノコルチン受容体アゴニストである
化合物；及び３）プロスタグランジン；アポモルフィ
ン；オキシトシン調節因子；α−２アドレナリンアンタ
ゴニスト；アンドロゲン；選択的アンドロゲン受容体調
節因子（ＳＡＲＭｓ）；ブプロピオン；血管作動性腸ペ
プチド（ＶＩＰ）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（Ｎ
ＥＰ）；及びニューロペプチドＹ受容体アンタゴニスト
（ＮＰＹ）から成る群から選ばれる化合物；を含む医薬
組成物。
【００７６】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物であって、性的覚醒障害を治療する、膣痙を治
療する、通常以上に性的衝動を高める又はオルガズムの
頻度又は強さを増大させる化合物；２）メラノコルチン
受容体アゴニストである化合物；及び３）性的覚醒障害
を治療する、膣痙を治療する、通常以上に性的衝動を高
める又はオルガズムの頻度及び強さを増大させるのに有
用な第二の化合物；を含む医薬組成物。
【００７７】１）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物であって、性的覚醒障害を治療する、膣痙を治
療する、通常以上に性的衝動を高める又はオルガズムの
頻度又は強さを増大させるのに有用な化合物；及び２）
性的覚醒障害を治療する、膣痙を治療する、通常以上に
性的衝動を高める又はオルガズムの頻度又は強さを増大
させるのに有用な第二の化合物；を含む医薬組成物。
【００７８】ａ）アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物を含む第一の医薬組成物； ｂ）性的覚醒障害を治療する、膣痙を治療する、通常以
上に性的衝動を高める又はオルガズムの頻度又は強さを
増大させるのに有用な第二の化合物を含む第二の医薬組
成物； ｃ）上記第一及び第二の組成物のための容器；を含む、
性的覚醒障害を治療する、膣痙を治療する、通常以上に
性的衝動を高める又はオルガズムの頻度又は強さを増大
させるキット。
【００７９】発明の詳細な説明 本発明は女性の性機能障害の治療方法、その必要のある
女性患者に治療的に有効な量のアグーチ関連タンパク質
のメラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メ
ラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結
合は減弱しない化合物を投与する段階を含む方法を提供
する。好ましくは、上記受容体はメラノコルチン−３及
び／又はメラノコルチン−４受容体である。より好まし
くは、上記受容体はメラノコルチン−４受容体である。
【００８０】本発明は女性の性機能障害の治療に有効な
化合物を同定する方法、１）化合物がアグーチ関連タン
パク質のメラノコルチン受容体への結合に影響するかど
うか決定する；２）化合物がα−メラノサイト刺激ホル
モンのメラノコルチン受容体への結合に影響するかどう
か決定する；及び３）アグーチ関連タンパク質のメラノ
コルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイ
ト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱
しない化合物を選択する；の段階を含む方法をも提供す
る。上記方法の好ましい態様においては、上記メラノコ
ルチン受容体はメラノコルチン−３及び／又はメラノコ
ルチン−４受容体である。より好ましくは、上記受容体
はメラノコルチン−４受容体である。
【００８１】「治療的に有効な量の」（“ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎ
ｔ”）の用語は、特定の疾患又は状態の１以上の症状を
改善する、減弱する若しくは除去する、又は特定の疾患
又は状態の１以上の症状の始まりを妨げる若しくは遅ら
せる、化合物又は化合物の組み合わせの量を意味する。
【００８２】「患者」（“ｐａｔｉｅｎｔ”）の用語
は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ガチョウ、及び
ヒトの如き動物を意味する。特に好ましい患者は男性及
び女性を両方含む、哺乳類である。
【００８３】「医薬として許容される」（“ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ”）の
用語は上記物質又は組成物が調剤の他の成分に影響を及
ぼさず、そして患者に有害でないものでなければならな
いことを意味する。
【００８４】「閉経後の女性」（“ｐｏｓｔｍｅｎｏｐ
ａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ”）の用語は、閉経を経験した
高齢の女性のみでなく、子宮摘出を受けた又は、コルチ
コステロイドの長期投与を経験した、クッシング症候群
を患う又は生殖腺発育不全を有する女性の如き、いくつ
かの他の理由でエストロゲン産生が抑制された女性をも
含むと定義される。
【００８５】ＡＧＲＰ又はα−ＭＳＨ結合の阻害に関す
る「減弱する」（“ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ”）の用語
は、上記化合物がＡＧＲＰ又はα−ＭＳＨどちらかのメ
ラノコルチン受容体への結合を妨げる又はＡＧＲＰのメ
ラノコルチン受容体への結合アフィニティーを減少させ
ることを意味する。ＡＧＲＰの結合の減弱の場合には、
試験される上記化合物がＡＧＲＰの結合の２５％を阻害
する場合、それは好ましい。より好ましくは、上記化合
物は５０％、そして最も好ましくはメラノコルチン受容
体へのＡＧＲＰの結合を７５％以上阻害する。同様にし
て、メラノコルチン受容体へのα−ＭＳＨの結合に関し
ては、好ましい化合物はα−ＭＳＨの結合を５０％以下
しか妨げない。より好ましくは、上記化合物はα−ＭＳ
Ｈの結合を２５％以下しか妨げない。より好ましい態様
においては、試験される上記化合物は、ＡＧＲＰの結合
を７５％以上妨げ、そしてα−ＭＳＨの結合を２５％以
下しか妨げない。結合のパーセント阻害は本明細書の観
点における競合又は他の阻害分析により当業者により容
易に決定されうる。上記阻害は競合、非競合、不競合又
は混合でありうる。好ましい態様においては、結合の上
記減弱はＭＣＲ−３及び／又はＭＣＲ−４、そしてより
好ましくはＭＣＲ−４に関連して計測される。
【００８６】「反応不活性溶媒」（“ｒｅａｃｔｉｏｎ
−ｉｎｅｒｔ ｓｏｌｖｅｎｔ”）又は「不活性溶媒」
（“ｉｎｅｒｔ ｓｏｌｖｅｎｔ”）の用語は、所望さ
れる生成物に不都合に影響する様式で出発物質、試薬、
中間体又は生成物と相互作用しない溶媒又は溶媒の混合
物を意味する。
【００８７】「治療している」（“ｔｒｅａｔｉｎ
ｇ”）、「治療する」（“ｔｒｅａｔ”）又は「治療」
（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）の用語は、防御する（例え
ば、予防する）及び緩和する治療を含む。
【００８８】「本発明により同定された化合物」（“ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｔｈｅ
ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ”）の句及びそ
の文法的変化は、アグーチ関連タンパク質のメラノコル
チン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺
激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しな
い化合物又は上記化合物の立体異性体、上記化合物の医
薬として許容される塩、上記化合物のプロドラッグ、又
は上記プロドラッグの医薬として許容される塩を意味す
る。本発明により同定された化合物と共に使用される追
加の医薬として活性な化合物は上記追加の活性化合物の
立体異性体、上記追加の活性化合物の塩、上記追加の化
合物のプロドラッグ又は上記プロドラッグの塩でありう
るということも意図される。
【００８９】「アグーチ関連タンパク質のメラノコルチ
ン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激
ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない
化合物」（“ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｔｈａｔ ａｔｔ
ｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ａｇ
ｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏｍｅ
ｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｂｕｔ
ｄｏｅｓ ｎｏｔａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｂｉ
ｎｄｉｎｇ ｏｆ α−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｏ ｍｅｌａｎ
ｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”）の句は、上記
化合物の立体異性体、上記化合物の塩、上記化合物のプ
ロドラッグ、及び上記プロドラッグの塩を含む。
【００９０】女性の性機能障害を有する危険性のある患
者の特徴は当業者に周知であり、そして高血圧及びアテ
ローム性動脈硬化症を含む心血管疾患の家族病歴を有す
る患者、肥満患者、希にしか運動しない患者、高コレス
テロール血症、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血
症の患者、高レベルのＬＤＬ又はＬｐ（ａ）を有する患
者、低レベルのＨＤＬを有する（低アルファリポタンパ
ク質血症）患者等を含む。
【００９１】医薬として許容される塩又はプロドラッグ
の用語は、聴診医療の判断の範囲内で、過度の毒性、刺
激、アレルギー性応答等なしに、合理的な利点／危険性
の割合が釣り合った、そして可能であるなら本発明の化
合物の両性イオンの形態はもちろんのこと、それらの意
図された使用に有効である、患者に使用するのに好適な
化合物の塩及びプロドラッグを意味する。
【００９２】「塩」（“ｓａｌｔｓ”）の用語は化合物
の無機及び有機塩をいう。これらの塩は化合物の最終単
離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、又はその遊離基形
態の精製した化合物を好適な有機又は無機酸と別々に反
応させ、そのようにして形成された上記塩を単離するこ
とにより調製されうる。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩
化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、
ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルフォン酸塩、ベシル酸塩、エシル酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、
ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラク
トビオネート、及びラウリルスルフォン酸塩等を含む。
これらは、非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、及
び非限定的にアンモニウム、テトラメチルアンモニウ
ム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチ
ルアミン等を含む、アミン陽イオンはもちろん、ナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等の如き、上記アルカリ及びアルカリ土壌金属に基づい
た陽イオンを含みうる。例えば、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇ
ｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ６
６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００９３】「プロドラッグ」（“ｐｒｏｄｒｕｇ”）
の用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて活性化合物を産
出する化合物を意味する。上記変換は血液中での加水分
解を通してのように、さまざまな機構で起こりうる。プ
ロドラッグの使用の議論はＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎ
ｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ ａｓ
Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”
Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙ
ｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒ
ｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈ
ｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏ
ｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７により提供される。
【００９４】例えば、活性化合物がカルボン酸官能基を
含む場合、プロドラッグは上記酸基の水素原子を（Ｃ1
−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメ
チル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオ
キシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル
−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜
７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキ
シ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１
−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭
素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメ
チル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコ
キシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４
−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−
イル、（β−ジメチルアミノエチルの如き）ジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、
カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルフォリノ（Ｃ
2−Ｃ3）アルキルの如き基で置換することにより形成さ
れるエステルを含みうる。
【００９５】同様に、化合物がアルコール官能基を含む
場合、プロドラッグは上記アルコール基の水素原子を
（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1
−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１
−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノ
イル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−
Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノア
シル、又はそれぞれのα−アミノアシル基が天然のＬ−
アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセ
タール形の水酸基の除去に由来する基）から独立に選ば
れるα−アミノアシル−α−アミノアシルの如き基で置
換することにより形成されうる。
【００９６】化合物がアミン官能基を含む場合、プロド
ラッグは上記アミン基中の水素原子をＲ及びＲ’がそれ
ぞれ独立に（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル、ベンジルである又はＲ−カルボニルが天
然のα−アミノアシル又は天然のα−アミノアシル−天
然のα−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−
カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、（ＹはＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル又はベンジルである）−Ｃ（ＯＨ）Ｃ
（Ｏ）ＯＹ、Ｙ0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そし
てＹ1は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はモノ−
Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
アルキルである−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1、Ｙ2はＨ又はメチル
であり、そしてＹ3はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジ
ン−１−イル又はピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ
2）Ｙ3の如き基で置換することにより形成されうる。
【００９７】本発明により同定された化合物は不斉又は
キラル中心を含むことができ、それゆえ、異なる立体異
性体形態で存在しうる。ラセミ体混合物を含むその混合
物はもちろん、上記化合物の全ての立体異性体が本発明
の部分を形成するということが企図される。さらに、本
発明は全ての幾何及び位置異性体を企図する。例えば、
化合物が二重結合を含む場合、シス及びトランス体の両
方は、混合物はもちろん、企図される。
【００９８】立体異性体を含む、異性体の混合物はクロ
マトグラフィー及び／又は分画結晶化によるような、当
業者に周知の方法によりそれらの物理的化学的相違に基
づいてそれらの個々の異性体に分離されうる。エナンチ
オマーは好適な光学活性化合物（例えば、アルコール）
の反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー
混合物に変換し、上記ジアステレオマーを分離してそし
て上記個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナン
チオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによ
り分離されうる。また、本発明に係るいくつかの化合物
はアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）で
あることができ、そして本発明の部分として考えられ
る。
【００９９】本発明により同定される化合物は水、エタ
ノール等の如き医薬として許容される溶媒で溶媒化され
た形態はもちろん溶媒化されていない状態で存在しう
る。本発明は上記溶媒化された及び溶媒化されていない
形態の両方を企図し、含む。
【０１００】本発明により同定される化合物は異なる互
変異性体存在しうる。本発明に係る化合物の全ての互変
異性体は企図される。例えば、イミダゾール基の全ての
互変異性体は本発明中に含まれる。また、例えば、上記
化合物の全てのケト−エノール又はイミン−エナミン形
態は本発明中に含まれる。
【０１０１】当業者は本明細書中に含まれる化合物名は
化合物の特定の互変異性体に基づきうるということを認
識するであろう。特定の互変異性体のみのための上記名
が使用されうる一方で、全ての互変異性体が特定の互変
異性体の名により含まれ、そして全ての互変異性体が本
発明の部分であると考えられるということが意図され
る。
【０１０２】本明細書中に公開される本発明は合成化学
者に周知の如き、研究室技術を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ
で合成される；又は代謝、発酵、消化等の如き、ｉｎ
ｖｉｖｏ技術を用いて合成される、化合物を含むという
ことも意図される。化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ
ｖｉｖｏの技術の組み合わせを用いて合成されうると
いうことも企図される。
【０１０３】本発明は本明細書中に再引用されるものと
同一であるが、１以上の原子が天然に通常最も豊富に見
いだされる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子
数を有する原子により置換される点では同一でない、同
位体−標識化合物をも含む。本発明により同定された化
合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、
13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18
Ｆ、135Ｉ及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸
素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含む。上記同位
体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明によ
り同定された化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合
物の又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は
本発明の範囲内にある。本発明に係るある同位体−標識
化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃの如き放射活性同位体がそ
の中に導入されたものは、薬物及び／又は基質組織分布
分析において有用である。トリチウム化された、すなわ
ち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体はその調
製及び検出の容易性のために特に好ましい。さらに、重
水素、すなわち2Ｈの如きより重い同位体での置換は高
い代謝安定性、例えば増大したｉｎ ｖｉｖｏでの半減
期又は減少した用量必要性に由来するある治療的有利性
を提供することができ、それゆえ、いくつかの状況では
好ましいとされうる。同位体標識した化合物は一般的に
容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬と
置換することにより調製されうる。
【０１０４】本発明により同定された化合物は治療的に
有効な量で患者に投与されうる。上記化合物は単一で又
は医薬として許容される組成物の一部として投与されう
る。さらに、上記化合物又は組成物は例えばボーラス注
入によるように全て一度に、一連の錠剤によるように複
数回、又は例えば経皮デリバリーを用いるよう時間にわ
たり実質上均一にデリバリーされて投与されうる。上記
化合物の用量は時間にわたり変化されうるということに
も留意すべきである。
【０１０５】さらに、本発明により同定された化合物は
単一で、本発明により同定された他の化合物と共に、又
は他の医薬として活性な化合物と共に投与されうる。上
記他の医薬として活性な化合物は本発明により同定され
た化合物と同じ疾患若しくは状態又は異なる疾患若しく
は状態を治療することを意図されうる。上記患者が複数
の医薬として活性な化合物を受ける又は受けている場
合、上記化合物は同時に又はどんな順番でも連続して投
与されうる。例えば、錠剤の場合、上記活性化合物は、
１の錠剤中又は一度に又はどんな順番でも連続して投与
されうる別々の錠剤中に見られうる。さらに、上記化合
物は異なる形態でありうるということが認識されるべき
である。例えば、他方が注入又はシロップとして経口で
投与される一方で、１以上の化合物は錠剤を介してデリ
バリーされうる。全ての組み合わせ、デリバリー方法及
び投与順序が企図される。
【０１０６】例えば、本発明により同定された化合物及
びエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、ｃＧＭＰ
昇降剤又は他の活性剤の組み合わせの「共投与」（“ｃ
ｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”）はこれらの組成
物は組成物として一緒に又は同じ、一体の投与形態の部
分として投与されうるということを意味する。「共投
与」（“ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”）は本
発明により同定された化合物及びエストロゲンアゴニス
ト／アンタゴニスト、ｃＧＭＰ昇降剤及び他の活性剤を
別々に、しかし同じ治療用処置プログラム又は計画の部
分として投与することをも含む。それらはそのように所
望される場合、そうされうるが、上記組成物はどうして
も同時に投与される必要はない。したがって、「共投
与」（“ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”）は、
例えば、本発明により同定された化合物及びエストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニスト、ｃＧＭＰ昇降剤又は他
の活性剤を別々の用量又は投与形態として、しかし同時
に投与することを含む。「共投与」（“ｃｏ−ａｄｍｉ
ｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”）は異なる時にそしてどんな順
序でも別々に投与することをも含む。例えば、好適には
患者は午前中治療の１以上の成分、そして夜に１以上の
他の成分をとりうる。
【０１０７】本発明の１の局面は別々に投与されうる医
薬として活性な剤との組み合わせの疾患／状態の治療を
企図するので、本発明はさらに別々の医薬組成物をキッ
トの形態に連合させることに関する。例えば、上記キッ
トは２の別々の医薬組成物：本発明により同定された化
合物；及び第二の医薬として活性な化合物を含みうる。
上記キットは、分けられた瓶又は分けられたホイルの包
みの如き、別々の組成物を含む容器を含む。容器の追加
の例はシリンジ、箱、袋等を含む。典型的に上記キット
は別々の成分の投与のための指示を含む。上記キット形
態は別々の成分が異なる投与形態で好ましく投与される
（例えば、経口及び非経口）、異なる投与間隔で投与さ
れるとき、又は上記組み合わせの個々の成分の滴定が処
方する医師により所望されるとき、特に有用である。
【０１０８】キットの例はブリスターパックである。ブ
リスターパックは包装産業において周知であり、そして
医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く使
用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましく
は透明なプラスティック材料のホイルで覆われた比較的
堅い材料のシートから成る。包装プロセスの間窪みがプ
ラスティックホイル中に形成される。上記窪みは包装さ
れるべき錠剤又はカプセルの大きさ及び形を有する。次
に、上記錠剤又はカプセルが上記窪み中に置かれ、そし
て比較的堅い材料のシートが上記ホイルの上記窪みが形
成された方向とは反対の面でプラスティックホイルに対
して封じられる。結果として、上記錠剤又はカプセルは
上記プラスティックホイル及び上記シートの間の窪み中
に封じられる。好ましくは上記シートの強さは、上記窪
みの場所のシート中に口が形成されるように上記窪み上
に手で加えた圧力により上記錠剤又はカプセルを上記ブ
リスターパックから取り出すことができる程度である。
上記錠剤又はカプセルはそれから前記口を介して取り出
されうる。
【０１０９】上記キットに、例えばそのように特定され
た上記錠剤又はカプセルが摂取されるべき計画の日数と
一致する数字により、錠剤又はカプセルの隣の数字の形
態で、記憶補助器具を提供することが望ましいこともあ
る。上記記憶補助器具の他の例はカード上に印刷された
カレンダー、例えば以下のような「１週目、月曜日、火
曜日、・・・等・・・２週目、月曜日、火曜日・・・」
等である。記憶補助器具の他の変化は容易に明らかであ
ろう。「日用量」（“ａ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ”）は
特定の日に取られるべき単一の錠剤若しくはカプセル又
はいくつかの丸薬若しくはカプセルでありうる。また、
第二の化合物の日の用量がいくつかの錠剤又はカプセル
から成ることができる一方で、本発明により同定された
化合物の日の用量は１の錠剤又はカプセルから成ること
ができ、その逆もある。上記記憶補助器具はこれを反映
し、そして上記活性剤の正しい投与において補助するべ
きである。
【０１１０】本発明の他の特別な態様においては、それ
らの意図された使用のために一度に日の用量を分配する
ように指定されたディスペンサーが提供される。好まし
くは、上記ディスペンサーは上記計画の遵守をさらに促
進するために、記憶補助器具と共に設置される。上記記
憶補助器具の例は、分配された日の用量の数を示す、機
械的な計算機である。上記記憶補助器具の他の例は、例
えば最後の日の用量が取られた日を読み出す、及び／又
は次の用量が取られるべきときに思い出させる、液晶読
み出し又は可聴性思い出しシグナルと連結した電池作動
性マイクロチップ記憶である。
【０１１１】調剤方法は当業者に周知であり、そして例
えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ ａ
ｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ
（１９９５）中に公開される。本発明における使用のた
めの医薬組成物は滅菌した、非発熱性の液体溶液又は縣
濁液、コーティングしたカプセル、坐剤、凍結乾燥した
粉末、経皮パッチ又は当業者に知られた他の形態の形態
でありうる。
【０１１２】本発明により同定された化合物及び他の医
薬として活性な化合物は、所望の場合、経口で、直腸
で、非経口で、（例えば、静脈内、筋内又は皮下）槽内
で、膣内で、腹腔内で、膀胱内で、局所で（例えば、粉
末、軟膏又は滴剤）、又は頬の若しくは鼻の噴霧とし
て、患者に投与されうる。
【０１１３】非経口注入に好適な組成物は生理的に許容
される滅菌水性又は非水性溶液、分散物、縣濁液又はエ
マルジョン、及び滅菌注入可能溶液又は分散物に再構築
するための滅菌粉末を含みうる。好適な水性及び非水性
担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、水、エタノール、
多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロール等）、その好適な混合物、オ
リーブ油の如き植物油を含むトリグリセリド、及びエチ
ルオレイン酸の如き注入可能な有機エステルを含む。好
ましい担体はミグリオール（商標）である。好適な流動
性は例えばレシチンの如きコーティングの使用により、
分散物の場合には必要とされる粒子の大きさを維持する
ことにより、及び界面活性剤の使用により維持されう
る。
【０１１４】これらの組成物は保存、浸潤、乳化、及び
分散剤の如き補助剤をも含みうる。上記組成物の微生物
汚染の防御はさまざまな坑微生物及び坑菌剤、例えば、
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸
等により確実にされうる。等張剤、例えば、糖、塩化ナ
トリウム等を含むことも所望されうる。注入可能な医薬
組成物の延長された吸収は吸収を遅れさせることができ
る剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラ
チンの使用によりもたらされうる。
【０１１５】経口投与のための固形投与形態はカプセ
ル、錠剤、粉末、及び粒子を含む。上記固形投与形態で
は、上記活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリ
ン酸ジカルシウムの如き少なくとも１の不活性な慣習の
賦形剤（又は担体）又は（ａ）例えば、デンプン、乳
糖、スクロース、マンニトール、及び珪酸の如き充填剤
若しくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、スクロース、及びアカシアの如き結合剤；（ｃ）例
えば、グリセロールの如き湿潤剤；（ｄ）例えば、寒天
−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデン
プン、アルギン酸、いくつかの複合体シリカ、及び炭酸
ナトリウムの如き崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンの
如き溶液抑制剤；（ｆ）例えば、第四アンモニウム化合
物の如き吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコール
及びモノステアリン酸グリセロールの如き浸潤剤；
（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトの如き吸着
剤；及び／又は（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合
物と混合される。カプセル及び錠剤の場合には、上記投
与形態は緩衝剤をも含みうる。
【０１１６】同様のタイプの固形組成物は、高分子量の
ポリエチレングリコール等はもちろん、ラクトース又は
乳糖の如き賦形剤を用いて軟らかい又は硬い充填された
ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。
【０１１７】錠剤、糖衣錠、カプセル及び粒子の如き固
形投与形態は、腸溶性コーティング及び当業者に周知の
他のものの如きコーティング及び殻で調製されうる。そ
れらは不透明化剤をも含むことができ、そしてそれらが
遅延した様式で上記活性化合物又は化合物を放出する上
記組成物でもありうる。使用されうる包埋組成物の例は
重合体物質及び蝋である。上記活性化合物は、好適な場
合は１以上の上記賦形剤を伴う、マイクロカプセル化さ
れた形態でもありうる。
【０１１８】経口投与のための液体投与形態は医薬とし
て許容されるエマルジョン、溶液、縣濁液、シロップ、
及びエリキシル剤を含む。上記活性化合物に加えて、上
記液体投与形態は、水又は他の溶媒の如き本分野におい
て通常使用される不活性な希釈剤、例えばエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ
ル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロ
ピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメ
チルフォルムアミド、油、特に、綿種油、ピーナッツ
油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、キャスター油、
及び胡麻種油、ミグリオール（商標）、グリセロール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール及びソルビタンの脂肪酸エステルの如き可溶化剤
及び乳化剤、又はこれらの物質の混合物等を含みうる。
【０１１９】上記不活性希釈剤に関わらず、上記組成物
は浸潤剤、乳化及び縣濁剤、甘味剤、香味剤、及び香料
の如き補助剤をも含みうる。
【０１２０】上記化合物に加えて、縣濁液は例えば、エ
トキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒
天−寒天、及びトラガカントの如き縣濁剤、又はこれら
の物質の混合物等を含みうる。
【０１２１】直腸又は膣の投与のための組成物は好まし
くは本発明に係る化合物を、普通の室温では固形である
が、体温では液体であり、そのため直腸又は膣の腔中で
融解して上記活性化合物を放出する、ココアバター、ポ
リエチレングリコール又は坐剤用蝋の如き好適な非作用
賦形剤又は担体と混合することにより調製されうる坐剤
である。
【０１２２】本発明に係る化合物の局所的な投与のため
の投与形態は軟膏、粉末、噴霧剤及び吸入剤を含む。上
記活性化合物又は化合物は滅菌条件下で必要とされうる
生理的に許容される担体、及び保存剤、緩衝剤又は駆出
剤と混合される。眼科用調剤、眼軟膏、粉末及び溶液も
本発明の範囲内にあると企図される。
【０１２３】本発明により同定された化合物は一日当た
り約０．７〜約７，０００ｍｇの範囲内の投与値で患者
に投与されうる。体重約７０ｋｇの正常な成人に、体重
キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲内の
投与量は典型的に十分である。使用されうる特別な投与
量及び投与量範囲は上記患者の必要性、治療される状態
又は疾患の重度、及び投与される上記化合物の薬物活性
を含む、いくつかの因子に因る。特定の患者のための投
与範囲及び最適な投与量の決定は、特にこの公開の観点
において当業者の中でよい。
【０１２４】以下のパラグラフは非ヒト動物に有効な例
示的な調剤、投与量等を示す。医薬として活性な化合物
の投与は経口又は非経口、例えば注入により、有効であ
りうる。本発明に係る化合物の量は有効な用量、一般的
に動物に経口投与されるとき通常０．０１〜１０００ｍ
ｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ
である日の用量が受けられる程度に投与される。都合の
よいことには、上記化合物は飲料水中で運搬されうるの
で、上記化合物の治療用投与量は日々の水分供給と共に
摂取される。上記化合物は飲料水中で、好ましくは（水
溶性塩の水性溶液の如き）液体の水溶性濃縮物の形態で
直接計測されうる。都合のよいことに、上記化合物は食
餌に又はプレミックス若しくは濃縮物ともいわれる動物
食餌補充物の形態として直接添加されることもできる。
担体中の上記化合物のプレミックス又は濃縮物は上記食
餌中の上記剤の包含のためにより普通に使用される。好
適な担体は水、アルファルファ食、大豆食、綿種油食、
亜麻仁油食、トウモロコシ穂軸食、及びトウモロコシ食
の如きさまざまな食餌、糖蜜、尿素、骨食、及び家禽の
食餌中に普通使用されるような鉱物混合物の如き、所望
される液体又は固体である。特別に有効な担体はそれぞ
れの動物の食餌それ自体；すなわち上記食餌の小部分で
ある。上記担体は上記プレミックスが混合された最終的
な食餌中の上記化合物の均一な分布を促進する。上記化
合物が上記プレミックス、そして続いて上記食餌中に完
全に混合されるということが重要である。この点では、
上記化合物は大豆油、トウモロコシ油、綿種油等の如き
好適な油状の媒体中、又は揮発性有機溶媒中に分散され
又は溶解され、そしてその後上記担体と混合されうる。
最終的な食餌中の活性化合物の量は所望される値の化合
物を得るために好適な割合のプレミックスを上記食餌と
混合することにより調節されうるので、上記濃縮物中の
化合物の割合は広い変化に富むことができるということ
が評価されるであろう。
【０１２５】高い潜在力のある濃縮物は上記食餌製造業
者により大豆油食及び上記に示す他の食餌の如きタンパ
ク質性担体と混合され、動物に直接与えるのに好適な濃
縮された補充物を産出しうる。上記の場合には、上記動
物は普通食を消費することを許可される。あるいは、上
記濃縮された補充物は上記食餌に直接添加され、治療と
して有効な値の本発明に係る化合物を含む、栄養的にバ
ランスのとれた最終的な食餌を産出しうる。上記混合物
は均一性を確保するために、ツインシェルブレンダーの
如き標準の手順により完全に混合される。
【０１２６】上記補充物が上記食餌のための表面ドレッ
シングとして使用される場合、上記ドレッシングされた
食餌の表面にわたる上記化合物の分布の均一性を確保す
ることは助けになるであろう。
【０１２７】好ましく治療されるブタ、ウシ、ヒツジ及
びヤギの食餌は一般的に食餌トン当たり１〜４００グラ
ムの活性化合物、通常食餌トン当たり約５０〜３００グ
ラムである、これらの動物に最適な量を含む。
【０１２８】好ましい家禽及び屋内ペットの食餌は食餌
トン当たり通常約１〜４００グラム及び好ましくは１０
〜４００グラムの活性化合物を含む。
【０１２９】動物における非経口投与には、本発明に係
る上記化合物はペースト又はペレットの形態で調製さ
れ、そして通常上記動物の頭部又は耳の皮膚下の埋め込
みとして投与されうる。
【０１３０】一般的に、非経口投与は十分な量の本発明
に係る化合物の注入を含み、上記動物に日当たり０．０
１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの上記活性成分を提供する。
家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び屋内ペットに好ま
しい投与量は０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であ
る。
【０１３１】ペースト調剤はピーナッツ油、胡麻油、ト
ウモロコシ油等の如き、医薬として許容される油中に本
発明に係る化合物を分散させることにより調製されう
る。
【０１３２】有効な量の活性化合物を含むペレットは上
記化合物を炭素蝋、ブラジルロウヤシ蝋等の如き希釈剤
と混合することにより調製されることができ、そしてマ
グネシウム又はカルシウムステアリン酸の如き潤滑剤が
ペレット化プロセスを改善するために添加されうる。
【０１３３】もちろん、２以上のペレットが所望される
用量値を達成するために動物に投与されうるということ
が認識される。さらに、埋め込みは上記動物の体内で好
適な活性剤を保つために、上記動物の処置期間の間定期
的にもなされうるということが見いだされた。
【０１３４】本発明に係る治療方法は女性の性機能障害
の治療に有効な他の医薬として活性な剤がアグーチ関連
タンパク質のメラノコルチン受容体への結合を減弱する
が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチン受
容体への結合は減弱しない本発明により同定された化合
物と共に使用される、組み合わせ療法をも含みうる。例
えば、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン受容体
への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホルモン
のメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物は
女性の性機能障害の治療に使用される他の化合物と共に
使用されうる。
【０１３５】「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
ト」（“ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｇｏｎｉｓｔ／ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ”）はエストロゲンが作用するのと同じ受
容体のいくつかに影響するが、全てには影響しない化合
物であり、そしていくつかの場合には、それはエストロ
ゲンを拮抗する又は妨害する。それは「選択的エストロ
ゲン受容体調節因子」（“ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔ
ｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏ
ｒ”）（ＳＥＲＭ）としても知られる。それらはいくつ
かのエストロゲン受容体ではあるエストロゲン的活性を
有するが、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは
坑エストロゲンといわれることもある。エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストはそれゆえ普通「純粋な坑エ
ストロゲン」（“ｐｕｒｅ ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｓ”）といわれるものではない。アゴニストとしても作
用しうる坑エストロゲンはタイプＩ坑エストロゲンとい
われる。タイプＩ坑エストロゲンはエストロゲン受容体
を活性化して延長された時間核内に強く結合させるが、
不十分な受容体補充を伴う（Ｃｌａｒｋ，ｅｔ ａ
ｌ．， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ １９７３；２２：７０７，
Ｃａｐｏｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， １９７５；３：２３３）。
【０１３６】エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
は、同じ医薬組成物の部分として又は別々の医薬組成物
として、本発明により同定された化合物と共に共投与さ
れたとき、女性の性機能障害の治療に有効である。女性
の性機能障害を治療することにより、本発明に係る組成
物及び方法はさまざまな状態の治療に好適である。これ
らの状態は、女性の性的覚醒障害；性的欲求活動低下障
害、性的無快感症；性交疼痛症；及び膣痙の如き覚醒、
痛み及びオルガズム障害を含む。上記エストロゲンアゴ
ニスト／アンタゴニストは体系的に又は局所的に投与さ
れうる。体系的な使用には、本明細書中の上記化合物は
慣用の方法に従って非経口（例えば、静脈内、皮下、筋
内、腹腔内、鼻腔内又は経皮）又は腸溶性（例えば、経
口又は腸の）のデリバリー用に調合されうる。静脈内投
与は一連の注入による又は長時間にわたる連続した点滴
によるものでありうる。注入による投与又は直接間隔を
あけられた投与の他の経路は毎週から毎日１〜３回の範
囲の間隔で実行されうる。
【０１３７】本発明に係る好ましいエストロゲンアゴニ
スト／アンタゴニストは米国特許第５，５５２，４１２
号中に示される化合物を含む。それらの化合物は以下に
示す式（Ｉ）の化合物：
【０１３８】
【化８】
【０１３９】｛式中：ＡはＣＨ2及びＮＲから選ばれ；
Ｂ，Ｄ及びＥはＣＨ及びＮから独立に選ばれ；Ｙは （ａ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、フェニル、 （ｂ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、ナフチル； （ｃ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜２の置換
基で置換される、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル； （ｄ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜２の置換
基で置換される、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル； （ｅ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−
から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む５員
のヘテロ環； （ｆ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−
から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む６員
のヘテロ環；又は （ｇ）フェニル環に融合した５又は６員のヘテロ環状環
から成る二環状環系であって、場合によりＲ4から独立
に選ばれる１〜３の置換基で置換される、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−から成る群から選ばれる２まで
のヘテロ原子を含む前記ヘテロ環状環；であり；Ｚ1は （ａ）−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）pＣＲ5Ｒ6−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ2ＣＨＲ3−；又は （ｅ）−ＳＣＨＲ2ＣＨＲ3−；であり； Ｇは （ａ）−ＮＲ7Ｒ8； （ｂ）
【０１４０】
【化９】
【０１４１】｛式中、ｎが０、１又は２であり；ｍが
１、２又は３であり；Ｚ2が−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−
又は−ＣＨ2−であり；場合により１又は２のフェニル
環を有する近隣の炭素原子に融合され、そして場合によ
り１〜３の置換基で炭素上で独立に、そして場合によ
り、Ｒ4から選ばれる化学的に好適な置換基で窒素上で
独立に置換される。｝；又は（ｃ）架橋された又は融合
された、そして場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜
３の置換基で置換される、５〜１２の炭素原子を含む二
環状アミン；である又は組み合わせのＺ1及びＧが
【０１４２】
【化１０】
【０１４３】であることができ；Ｗが （ａ）−ＣＨ2−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ2−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）n−； （ｆ）
【０１４４】
【化１１】
【０１４５】； （ｇ）−ＣＲ2（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ2−； （ｉ）−ＮＲ2ＣＯ−； （ｊ）
【０１４６】
【化１２】
【０１４７】；又は （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；であり；Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アル
キルであり；Ｒ2及びＲ3は独立に（ａ）水素；又は
（ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル；であり；Ｒ4は （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルキル； （ｄ）Ｃ1−Ｃ4アルコキシ； （ｅ）Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ； （ｆ）Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ； （ｇ）Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル； （ｋ）−ＣＯ2Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ2； （ｐ）Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ； （ｓ）−ＮＯ2； （ｔ）−アリール；又は （ｕ）−ＯＨ；であり； Ｒ5及びＲ6は独立にＣ1−Ｃ8アルキル又は共にＣ3−Ｃ
10炭素環状環を形成し；Ｒ7及びＲ8は独立に （ａ）フェニル； （ｂ）飽和又は不飽和の、Ｃ3−Ｃ10炭素環状環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選ばれる、２まで
のヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ10ヘテロ環状環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；又は （ｆ）Ｒ5又はＲ6を伴う３〜８員の窒素を含む環を形成
し；直鎖又は環形のどちらかの中のＲ7及びＲ8は場合に
よりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロ
キシ及びカルボキシから独立に選ばれる３までの置換基
で置換されることができ；Ｒ7及びＲ8により形成される
環は場合によりフェニル環に融合されることができ；ｅ
は０、１又は２であり；ｍは１，２又は３であり；ｎは
０、１又は２であり；ｐは０、１、２又は３であり；ｑ
は０、１、２又は３である｝及び、その光学及び幾何異
性体；及びその非毒性な医薬として許容される酸添加
塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム塩及び
プロドラッグにより示される。
【０１４８】ハロによりクロロ、ブロモ、ヨード又はフ
ルオロが意味され、又はハロゲンによりクロリン、ブロ
ミン、ヨーディン又はフルオリンが意味される。
【０１４９】アルキルにより直鎖又は有枝鎖の飽和炭化
水素が意味される。上記アルキル基の例（上記明示され
た長さが特定の例を含むことを仮定する）はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、
第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及びイ
ソヘキシルである。
【０１５０】アルコキシによりオキシを通じて結合した
直鎖又は有枝鎖の飽和アルキルが意味される。上記アル
コキシ基の例（上記明示された長さが特定の例を含むこ
とを仮定する）はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ及びイソ
ヘキソキシである。
【０１５１】命名において本明細書中で使用される挿入
句の負又は正の印は分極した光が特定の立体異性体によ
り回転する方向平面を示す。本発明に係る追加の好まし
い化合物は米国特許第５，５５２，４１２号中に公開さ
れ、そして以下の式（ＩＡ）：
【０１５２】
【化１３】
【０１５３】｛式中、Ｇは
【０１５４】
【化１４】
【０１５５】であり；Ｒ4はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＣｌであ
り；そしてＢ及びＥはＣＨ及びＮから独立に選ばれる｝
により示される。
【０１５６】本発明に係る組成物及び方法に特に好まし
い化合物は：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られる）；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−
［６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル］−２−
フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェ
ニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シ
ス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２
−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン及びその医薬として許容される塩であ
る。
【０１５７】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ールの特に好ましい塩は酒石酸塩である。
【０１５８】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは米国特許第５，０４７，４３１号中に開
示される。これらの化合物の構造は以下の式（ＩＩ）：
【０１５９】
【化１５】
【０１６０】｛式中、Ｒ1A及びＲ2Aは同一又は異なるこ
とができ、そしてＨ、メチル、エチル又はベンジル基の
いずれかである｝及びその光学又は幾何異性体；及びそ
の医薬として許容される塩、Ｎ−オキシド、エステル、
第四アンモニウム塩、及びプロドラッグにより与えられ
る。
【０１６１】追加の好ましいエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストはタモキシフェン：（エタンアミン，２
−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェ
ノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１））及び米国特許第４，５３６，５１６号中に
開示される他の化合物；４−ヒドロキシタモキシフェン
（すなわち、上記２−フェニル基が４位に水酸基を有す
るタモキシフェン）及び米国特許第４，６２３，６６０
号中に開示される他の化合物；（３−ヒドロキシタモキ
シフェン；又は（Ｅ）−３−［１−［４−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシフェニル−１−ブテニル］フェノ
ール］；ラロキシフェン；（メタノン，［６−ヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］−，塩酸塩）及び米国特許第４，４１
８，０６８号；第５，３９３，７６３号；第５，４５
７，１１７号；第５，４７８，８４７号及び第５，６４
１，７９０号中に開示される他の化合物；トレミフェ
ン：（エタンアミン，２−［４−（４−クロロ−１，２
−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−
プロパントリカルボキシレート（１：１）及び米国特許
第４，６９６，９４９号及び第４，９９６，２２５号中
に開示される他の化合物；セントクロマン：１−［２−
［［４−（メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル
−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピ
ロリジン及び米国特許第３，８２２，２８７号中に開示
される他の化合物；ヨードキシフェン：ピロリジン，１
−［−［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フ
ェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］及び米国
特許第４，８３９，１５５号中に開示される他の化合
物；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］
−ナフタレン−２−オール及び米国特許第５，４８４，
７９５号中に開示される他の化合物；及び｛４−［２−
（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル］−メタノン及び公開国際特許出願ＷＯ
９５／１０５１３号中に開示される他の化合物であ
る。他の好ましい化合物はＧＷ ５６３８及びＧＷ ７
６０４を含み、その合成はＷｉｌｌｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９４：３
７：１５５０−１５５２中に示される。
【０１６２】さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストは（式（ＩＩＩ）中に示される）ＥＭ−
６５２及び（式（ＩＶ）中に示される）ＥＭ−８００を
含む。ＥＭ−６５２及びＥＭ−８００の合成及びさまざ
まなエナンチオマーの活性はＧａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ
ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７；
４０：２１１７−２１２２中に示される。
【０１６３】
【化１６】
【０１６４】
【化１７】
【０１６５】さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストは以下の式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合
物：
【０１６６】
【化１８】
【０１６７】
【化１９】
【０１６８】｛式中：Ｒ1BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ
12エステル（直鎖又は有枝の）若しくはＣ1−Ｃ12（直
鎖若しくは有枝又は環状の）アルキルエステル、又はハ
ロゲン；又はトリフルオロメチルエーテル及びトリクロ
ロメチルエーテルを含むＣ1−Ｃ4ハロゲン化エーテルか
ら選ばれる。
【０１６９】Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5B及びＲ6BはＨ、Ｏ
Ｈ又はそのＣ1−Ｃ12エステル（直鎖又は有枝の）若し
くはＣ1−Ｃ12アルキルエステル（直鎖若しくは有枝又
は環状の）、ハロゲン、又はトリフルオロメチルエーテ
ル及びトリクロロメチルエーテルを含むＣ1−Ｃ4ハロゲ
ン化エーテル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（直鎖又は有
鎖の）、又はトリフルオロメチルから独立に選ばれ、但
し、Ｒ1BがＨであるときＲ2BはＯＨでない。
【０１７０】ＸAはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンから選ばれ
る；ｓは２又は３である；ＹAは： ａ）官能基：
【０１７１】
【化２０】
【０１７２】｛式中、Ｒ7B及びＲ8Bは場合によりＣＮ、
Ｃ1−Ｃ6アルキル（直鎖又は有枝の）、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ（直鎖又は分枝の）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3
又は−ＯＣＦ3により置換される、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル又はフェニルの群から独立に選ばれる｝； ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、―Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝、及び−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２
までのヘテロ原子を含む、５員の飽和、不飽和又は部分
的に不飽和のヘテロ環であって、ここで、ｕが０〜２の
整数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ 1−Ｃ4アルコキ
シ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1
−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、―ＣＮ、―ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−Ｎ
Ｏ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜
３の置換基で置換される； ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝、及び−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２
までのヘテロ原子を含む、６員の飽和、不飽和又は部分
的に不飽和のヘテロ環であって、ここで、ｕが０〜２の
整数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ 1−Ｃ4アルコキ
シ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1
−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、―ＣＮ、―ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−Ｎ
Ｏ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜
３の置換基で置換される； ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝、及び−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２
までのヘテロ原子を含む、７員の飽和、不飽和又は部分
的に不飽和のヘテロ環であって、ここで、ｕが０〜２の
整数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ 1−Ｃ4アルコキ
シ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1
−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、―ＣＮ、―ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−Ｎ
Ｏ2、及び場合により１〜３の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
置換されるフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜
３の置換基で置換される；又は ｅ）架橋された又は融合された６〜１２の炭素原子を含
み、そして−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−、及び−Ｓ（Ｏ）u−から成る群から選ばれる２
までのヘテロ原子を含む、二環状ヘテロ環であって、こ
こで、ｕが０〜２の整数であって、場合により水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリハロメチ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4
アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒド
ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、―ＣＮ、−
ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、−Ｎ＝、Ｃ1−Ｃ4アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ
1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2、及び場合により１〜３
の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されるフェニルから成る
群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される；か
ら選ばれる｝、及びその光学又は幾何異性体；及びその
非毒性の医薬として許容される酸添加塩、Ｎ−オキシ
ド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグ
を含む、ＴＳＥ−４２４及び米国特許第５，９９８，４
０２号、米国特許第５，９８５，９１０号、米国特許第
５，７８０，４９７号、米国特許第５，８８０，１３７
号、及びヨーロッパ特許出願ＥＰ ０８０２１８３ Ａ
１中に開示される他の化合物を含む。
【０１７３】本発明に係るより好ましい化合物は上記の
一般構造（Ｖ）又は（ＶＩ）を有するもの：｛式中、Ｒ
1BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ12エステル又はアルキル
エーテル、及びハロゲンであり；Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ
5B及びＲ6BはＨ、ＯＨ又はそのＣ1−Ｃ12エステル若し
くはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、又はトリハロメチル、好ましくはトリフルオロ
メチルから独立に選ばれ、但し、Ｒ1BがＨであるときＲ
2BはＯＨでない；ＸAはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンから選
ばれる；ＹAは官能基：
【０１７４】
【化２１】
【０１７５】Ｒ7B及びＲ8BはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は
−（ＣＨ2）W−により連結される、から独立に選ばれ、
ここでｗは２〜６の整数であって、それにより環、場合
により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィ
ニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ
（Ｃ1−Ｃ4）、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1
−Ｃ4ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）、−
ＨＮＣＯ（Ｃ1−Ｃ 4）、及び−ＮＯ2の群から選ばれる
３までの置換基により置換される環を形成する｝及びそ
の光学及び幾何異性体；及びその非毒性の医薬として許
容される酸添加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アン
モニウム塩、及びプロドラッグである。
【０１７６】連結されたＲ7B及びＲ8Bにより形成された
環は、上記のように、非限定的に、アジリジン、アゼチ
ジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミン
又はヘプタメチレンアミン環を含みうる。
【０１７７】上記の構造式（Ｖ）及び（ＶＩ）の最も好
ましい化合物はＲ1BがＯＨであり；Ｒ2B〜Ｒ8Bが上記に
定義されたとおりであり；ＸAがＣｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ
Ｆ3又はＣＨ3の群から選ばれ；ＹAが官能基：
【０１７８】
【化２２】
【０１７９】であり、そしてＲ7B及びＲ8Bは−（Ｃ
Ｈ2）t−として共に連結され、ここで、ｔは４〜６の整
数であり、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1
−Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、トリハロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−
Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、
Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルア
ミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣＯ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び−ＮＯ2の群から選ばれる
３までの置換基により置換される環を形成するもの；及
びその光学及び幾何異性体；及びその非毒性の医薬とし
て許容される酸添加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四
アンモニウム塩、及びプロドラッグであって、以下の式
（Ｖａ）の化合物：
【０１８０】
【化２３】
【０１８１】である、ＴＳＥ−４２４を含む。
【０１８２】本発明に係るエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストの医薬として許容される酸添加塩は上記化
合物そのものの形態で又はそのエステルの形態であるこ
とができ、そしてしばしば医薬化学において使用される
医薬として許容される塩を含みうる。例えば、塩は塩
酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、ナフタレンスルフォ
ン、メタンスルフォン及びトルエンスルフォン酸の如き
剤を含むスルフォン酸、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、
ピロ硫酸、メタリン酸、琥珀酸、蟻酸、フタル酸、乳酸
等の如き無機又は有機酸で、最も好ましくは塩酸、クエ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸及びプロピオン酸で
形成されうる。
【０１８３】上記に議論した本発明に係るエストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストは酸添加塩の形態で投与さ
れうる。上記塩は基本の場合、都合よく化合物を上記に
示したような好適な酸と反応させることにより形成され
る。上記塩は穏やかな温度で高収率ですばやく形成さ
れ、そしてしばしば合成の最終段階として好適な酸洗浄
から上記化合物を単に単離することにより調製される。
上記塩形成酸は好適な有機溶媒又はアルカノール、ケト
ン又はエステルの如き水性の有機溶媒中に溶解される。
その一方で、本発明に係る化合物が遊離基の形態で所望
される場合、それは通常の実施に従って、基本的な最終
洗浄段階から単離される。塩酸塩を調製するための好ま
しい技術は遊離基を好適な溶媒中に溶解し、そしてそれ
を通じて塩化水素ガスが泡立つ前に、上記溶液を分子ふ
るい上で完全に乾燥させることである。（−）−シス−
６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル
−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オールの好ましい塩はＤ−
（−）−酒石酸塩である。エストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストの非晶質形を投与することが可能であると
いうことも認識されるであろう。
【０１８４】女性の性機能障害の治療には、ｃＧＭＰ昇
降剤は本発明により同定された化合物と共に別々に又は
単一の組成物中で共投与されうる。
【０１８５】ｃＧＭＰ昇降剤として好ましいものはｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ阻害剤である。環状アデノシン３’，５’
−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ ＰＤＥ）
よりもｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的であり、そして／又は
ｃＧＭＰ ＰＤＥVイソ酵素の選択的阻害剤であるｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ阻害剤は特に好ましい。上記特に好ましい
ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤は、それぞれ本明細書中に援用
する、米国特許第５，２５０，５３４号；第５，３４
６，９０１号；第５，２７２，１４７号、及びｉｎｔｅ
ｒ ａｌｉａ、米国を示すＷＯ ９４／２８９０２とし
て公開された国際特許出願中に公開される。
【０１８６】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥV（ＰＤＥ５と
も呼ばれる）阻害剤は以下の式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１８７】
【化２４】
【０１８８】｛式中、Ｒ1BはＨ；Ｃ1―Ｃ3アルキル；Ｃ
1―Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3−Ｃ5シクロアル
キルであり；Ｒ2BはＨ；場合によりＣ3−Ｃ6シクロアル
キルで置換されるＣ1―Ｃ6アルキル；Ｃ1―Ｃ3ペルフル
オロアルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；Ｒ
3Bは場合によりＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置換されるＣ
1―Ｃ6アルキル；Ｃ 1―Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ3
−Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ6アルケニル；又はＣ3−
Ｃ6アルキニルであり；Ｒ4Bは場合によりＯＨ、ＮＲ5B
Ｒ6B、ＣＮ、ＣＯＮＲ5BＲ6B又はＣＯ2Ｒ7Bで置換され
るＣ1―Ｃ4アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ5BＲ6B
又はＣＯ2Ｒ7Bで置換されるＣ2−Ｃ4アルケニル；場合
によりＮＲ5BＲ6Bで置換されるＣ2−Ｃ4アルカノイル；
場合によりＮＲ5BＲ6Bで置換される（ヒドロキシ）Ｃ2
−Ｃ4アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ5BＲ6Bで置換
される（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ1−Ｃ2アルキル；ＣＯ
ＮＲ5BＲ6BＣＯ2Ｒ7B；ハロ；ＮＲ5BＲ6B；ＮＨＳＯ2Ｎ
Ｒ5 BＲ6B；ＮＨＳＯ2Ｒ8B；ＳＯ2ＮＲ9BＲ10B又はいず
れも場合によりメチルで置換されるフェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、チエニル又はチアゾリルであり；Ｒ5B及びＲ6B
はそれぞれ独立にＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル、又はそれら
がピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ
（Ｒ11B）−ピペラジニル又はイミダゾリル基に連結さ
れた形態である窒素原子と共であって、前記基が場合に
よりメチル又はＯＨで置換され；Ｒ7BはＨ又はＣ1−Ｃ4
アルキルであり；Ｒ8Bは場合によりＮＲ5BＲ6Bで置換さ
れるＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ9B及びＲ10Bはそれら
がピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ
（Ｒ12B）−ピペラジニル基に連結された形態である窒
素原子と共であって、前記基は場合によりＣ1−Ｃ4アル
キル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ13BＲ14B又はＣＯＮＲ
13BＲ14Bで置換され；Ｒ11BはＨ；場合によりフェニル
で置換されるＣ1−Ｃ3アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ2−
Ｃ3アルキル；又はＣ1−Ｃ4アルカノイルであり；Ｒ12B
はＨ；Ｃ1−Ｃ6アルキル；（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2
−Ｃ6アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；
（Ｒ13BＲ14BＮ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（Ｒ13 BＲ14BＮＯ
Ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；ＣＯＮＲ13BＲ14B；ＣＳＮＲ
13BＲ14B；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ13BＲ14Bであり；そして
Ｒ13B及びＲ14Bはそれぞれ独立にＨ；Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル；（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキル；又は
（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキルである｝又はその医薬
として許容される塩；又は全体を含む医薬として許容さ
れる組成物を含む。
【０１８９】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥV阻害剤は式
（ＶＩＩＩ）の構造：
【０１９０】
【化２５】
【０１９１】を有する、シルデナフィル（好ましくはク
エン酸塩）（バイアグラ（商標））｛１−［［３−
（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−４−エトキシ−フェニル］スルフォニル］−
４−メチルピペラジン｝、及びその医薬として許容され
る塩、以下の式（ＩＸ）の構造：
【０１９２】
【化２６】
【０１９３】を有する化合物、及びその医薬として許容
される塩、及び化合物、以下の式（Ｘ）：
【０１９４】
【化２７】
【０１９５】の３−エチル−５−｛５−［（４−エチル
ピペラジノ）スルフォニル］−２−（２−メトキシエト
キシ）ピリド−３−イル｝−２−（２−ピリジルメチ
ル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オンを含む。
【０１９６】式（ＩＸ）の化合物は、例えば、米国特許
第５，２７２，１４７号及び第５，４２６，１０７号中
に開示される。
【０１９７】本明細書中に援用する、ＷＯ ９５／１９
９７８として公開され、とりわけ米国を指定するＰＣＴ
／ＥＰ９５／００１８３号中に開示される化合物もｃＧ
ＭＰＰＤＥV阻害剤として好ましく、前記化合物は以下
の式（ＸＩ）：
【０１９８】
【化２８】
【０１９９】｛式中、Ｒ0Cは水素、ハロゲン又はＣ1−
Ｃ6アルキルを示し；Ｒ1Cは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルキルＣ1−Ｃ3アルキル、アリールＣ1−Ｃ3アルキ
ル又はヘテロアリールＣ1−Ｃ3アルキルを示し；Ｒ2Cは
場合により置換される、ベンゼン、チオフェン、フラン
及びピリジンから選ばれる単環芳香族環又は場合により
置換される、ベンゼン環炭素原子のひとつを介して残り
の分子に結合された二環状環：
【０２００】
【化２９】
【０２０１】｛式中、融合された環Ａは５又は６員環で
あり、飽和又は部分的若しくは完全に不飽和であること
ができ、炭素原子及び場合により酸素、硫黄及び窒素か
ら選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む｝；そしてＲ3C
は水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを示し、又はＲ1C及びＲ3C
は共に３又は４員のアルキル又はアルケニル環を示す｝
並びにその塩及び溶媒和物を有する。
【０２０２】（ＷＯ ９５／１９９７８中にも開示され
る）式（ＸＩａ）を有する化合物の好ましい部分集合は
以下の式の化合物：
【０２０３】
【化３０】
【０２０４】｛式中、Ｒ0Cは水素、ハロゲン又はＣ1−
Ｃ6アルキルを示し；Ｒ1Cは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ハロＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3
−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリールＣ1
−Ｃ3アルキル又はヘテロアリールＣ1−Ｃ3アルキルを
示し；そしてＲ2Cは場合により置換される、ベンゼン、
チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる単環芳香
族環又は場合により置換される、ベンゼン環炭素原子の
ひとつを介して残りの分子に結合された二環状環：
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】｛式中、融合された環Ａは５又は６員環で
あり、飽和又は部分的若しくは完全に不飽和であること
ができ、炭素原子及び場合により酸素、硫黄及び窒素か
ら選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む｝｝並びにその
塩及び溶媒和物を含む。
【０２０７】本発明に従う使用に好適なｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ５阻害剤は、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６中に公開され
るピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ
−Ａ−０５２６００４中に開示されるピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ
９３／０６１０４中に開示されるピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９
３／０７１４９中に開示される異性体ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ
９３／１２０９５中に開示されるキナゾリン−４−オ
ン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／０５６６１中に開示
されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；公
開国際特許出願ＷＯ ９４／００４５３中に開示される
プリン−６−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９８／４９
１６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９９／５４３３
３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に公開されるピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際
特許出願ＷＯ ００／２４７４５中に開示されるピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０
９９５７５０中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；公開国際出願ＷＯ ９５／１９９
７８中に開示される化合物；公開国際出願ＷＯ ９９／
２４４３３中に開示される化合物及び公開国際出願ＷＯ
９３／０７１２４中に開示される化合物を含む。
【０２０８】上記公開特許出願の内容、及び特にそれら
の中の一般構造及び例示された化合物はそれらを全体と
して本明細書中に援用されることが理解されるべきであ
る。
【０２０９】本発明に従う使用に好ましいタイプＶホス
ホジエステラーゼ阻害剤は：５−［２−エトキシ−５−
（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニ
ル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（シルデナフィル）、１−［［３−（６，７−ジヒド
ロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エ
トキシフェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジ
ンとしても知られる（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照
のこと）；５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセ
チルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこ
と）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（ＷＯ ９８／４９１６６を参照のこと）；３−
エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３を参照のこ
と）；（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキ
シ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５
−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニ
ル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエ
チル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オンとしても知られる（ＷＯ ９９／５４
３３３を参照のこと）；５−［２−エトキシ−５−（４
−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン
−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチ
ル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン、１−｛６−エトキシ−５−
［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシ
エチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルフォニル｝
−４−エチルピペラジンとしても知られる（本明細書中
後の実施例（１）を参照のこと）；５−［２−イソ−ブ
トキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフ
ォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１
−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（本明細書中後の実施例（２）を参照のこと）；５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（本明細書中後の
実施例（３）を参照のこと）；５−（５−アセチル−２
−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−
（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（本明細書中後の実施例（４）を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）
−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン（本明細書中後の実施例（５）を参
照のこと）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１
２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，
１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，
４−ジオン（ＩＣ−３５１）（シアリス（商標））、す
なわち公開国際出願ＷＯ ９５／１９９７８の実施例
１、３、７及び８はもちろん実施例７８及び９５の化合
物；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジ
ン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−
メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィ
ル）（ＢＡＹ３８−９４５６）、１−［［３−（３，４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイ
ミダゾ［５，１−ｆ］−アス−トリアジン−２−イル）
−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチル
ピペラジンとしても知られる、すなわち、公開国際出願
ＷＯ ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７及
び３３６の化合物；及び公開国際出願ＷＯ ９３／０７
１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及びＲｏ
ｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，
２０００， ４３， １２５７からの化合物３及び１４
を含む。
【０２１０】本発明に関連して有用なさらなる他のタイ
プのｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は：４−ブロモ−５−
（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフ
ェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１
−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメ
チル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４
−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−
シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２
−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５
−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−
ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−
２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−
イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチ
ル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインド
ール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２
−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カ
ルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチ
ルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポ
キシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５
（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェ
ニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−
［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチ
ル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−
ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；医薬計画第４
５１６号（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；医薬計画
第５０５１号（Ｂａｙｅｒ）；医薬計画第５０６４号
（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ ９６／２６９４０を
参照のこと）；医薬計画第５０６９号（Ｓｃｈｅｒｉｎ
ｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ
Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０
（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４
５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６を含む。
【０２１１】特定のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の好適さ
は、標準の医薬の実施に従って、文献の方法を用いてそ
の潜在性及び選択性の評価により、続いてその毒性、吸
収、代謝、薬物速度論等の評価により容易に決定されう
る。
【０２１２】好ましくは、上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害
剤は１００ナノモル未満の、より好ましくは５０ナノモ
ル未満の、より好ましくははさらに１０ナノモル未満の
ＩＣ 50を有する。
【０２１３】ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤に対するＩＣ50
値は、例えばＥＰ０４６３７５６−Ｂ１及びＥＰ０５２
６００４−Ａ１中に示されるような、確立された文献の
方法を用いて決定されうる。
【０２１４】好ましくは使用される上記ｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ５阻害剤はＰＤＥ５酵素に選択的である。好ましくは
それらはＰＤＥ３よりも、より好ましくはＰＤＥ３及び
ＰＤＥ４よりも選択的である。好ましくは、上記ｃＧＭ
Ｐ ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ３よりも、及びより好ま
しくはＰＤＥ３及びＰＤＥ４よりも、１００超、より好
ましくは３００超の選択率を有する。
【０２１５】選択率は当業者により容易に決定されう
る。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４酵素に対するＩＣ50値は確立
された文献の方法を用いて決定されることができ、Ｓ
Ａ Ｂａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８， ｖｏｌ． １
５９， ｐａｇｅｓ ２１６４−２１７１を参照のこ
と。
【０２１６】ｃＧＭＰ 実施例（１） ２−（メトキシエチル）−５−［２−エトキシ−５−
（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２１７】
【化３２】
【０２１８】エタノール（１０ｍｌ）中の以下の段階
ｉ）からの生成物（０．７５ｍｍｏｌ）、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（２９８ｍｇ、１．５０ｍ
ｍｏｌ）及び酢酸エチル（７３マイクロリットル、０．
７５ｍｍｏｌ）の混合物を密封した容器中で１２時間１
２０℃で熱した。上記冷却した混合物を酢酸エチル及び
水性重炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、そして上記層
を分離した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そ
して減圧下で蒸発させた。上記粗生成物を、溶出液とし
てジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、
上記表題の化合物１６４ｍｇを得た；結果：Ｃ，５３．
１８：Ｈ，６．４８；Ｎ．１８．１４；Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ5
Ｓ；０．２０Ｃ2Ｈ5ＣＯ2ＣＨ3は必要とする，Ｃ，５
３．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％；δ（ＣＤ
Ｃｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．４０（３Ｈ，
ｔ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．４１（２Ｈ，ｑ），
２．５７（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１
４（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２
Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｔ），４．７５（２Ｈ，
ｑ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｄ），
１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５２０（Ｍ
＋１）+；ｍｐ１６１〜１６２℃。出発物質の調製 ａ） ピリジン−２−アミノ−５−スルフォン酸
【０２１９】
【化３３】
【０２２０】２−アミノピリジン（８０ｇ、０．８５ｍ
ｏｌ）を発煙硫酸に３０分間にわたり一部ずつ添加し、
そして生じた溶液を１４０℃で４時間熱した。冷却中、
上記反応を氷（２００ｇ）上に注ぎ、そして上記混合物
を氷／塩浴中でさらに２時間撹拌した。生じた縣濁液を
濾過し、上記固体を氷水（２００ｍｌ）及び冷ＩＭＳ
（２００ｍｌ）で洗浄し、そして吸引下で乾燥させ上記
表題の化合物を固体１１１．３ｇとして得た；ＬＲＭ
Ｓ：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）+ ｂ） ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルフ
ォン酸
【０２２１】
【化３４】
【０２２２】ブロミン（９９ｇ、０．６２ｍｏｌ）を、
水（６００ｍｌ）中の段階ａ）からの上記生成物の熱い
溶液（１０８ｇ、０．６２ｍｏｌ）に定常環流を保つた
めに１時間にわたり一滴ずつ添加した。上記添加が一旦
完了すると、上記反応を冷却し、そして生じた混合物を
濾過した。上記固体を水で洗浄し、そして吸引下で乾燥
させ表題の化合物、５３．４ｇを得た；δ（ＤＭＳＯｄ
6、３００ＭＨｚ）：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１４
（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２５３（Ｍ） +。
【０２２３】ｃ） ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ
−５−スルフォニルクロリド
【０２２４】
【化３５】
【０２２５】水（３０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム
（７．６ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を水性塩酸
（１１５ｍｌ、２０％）中の段階ｂ）からの上記生成物
（２５．３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に
６℃以下の温度を保つために一滴ずつ添加した。上記反
応を０℃で３０分間、そしてさらに室温で１時間撹拌し
た。上記反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物を
吸引下で７０℃で７２時間乾燥させた。この固体のリン
のペンタクロライド（３０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及
びリンのオキシクロライド（１ｍｌ、１０．８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を１２５℃で３時間熱し、そしてその後冷
却した。上記反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、そ
して生じた固体を濾過し、そして水で洗浄した。上記生
成物をジクロロメタン中に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、そして減圧下で蒸発させて表題の化合物を黄色固
体として２６．５８ｇ得た；δ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍ
Ｈｚ）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，
ｓ）。
【０２２６】ｄ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−（４
−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン
【０２２７】
【化３６】
【０２２８】ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−エ
チルピペラジン（１１．３ｍｌ、８９．０ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（１２．５ｍｌ、８９．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の段階
ｃ）からの上記生成物（２３．０ｇ、７９．０ｍｍｏ
ｌ）の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、上記反応を０℃
で１時間撹拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、
そして残留の茶色油をジクロロメタン：メタノール（９
９：１〜９７：３）の溶出勾配を用いてシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を橙色の固体として１４．５ｇ得た；
【０２２９】
【化３７】
【０２３０】ｅ） ３−ブロモ−２−エトキシ−５−
（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリ
ジン
【０２３１】
【化３８】
【０２３２】エタノール（１００ｍｌ）中の段階ｄ）か
らの上記生成物（６．６０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及び
エトキシドナトリウム（６．０９ｇ、８９．５５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を環流下で１８時間熱し、その後冷却し
た。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、上記残留物を水
（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分
配し、そして上記層を分離した。上記水相を酢酸エチル
（２×１００ｍｌ）で抽出し、上記混合された有機溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させて
表題の化合物を茶色固体として６．４１ｇ得た；結果：
Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．１１。Ｃ13
Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ3Ｓは必要とする，Ｃ，４１．３５；Ｈ，
５．２８；Ｎ，１０．９９％；
【０２３３】
【化３９】
【０２３４】ｆ） ピリジン ２−エトキシ−５−（４
−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−３−カ
ルボン酸エチルエステル
【０２３５】
【化４０】
【０２３６】エタノール（６０ｍｌ）中の段階ｅ）から
の上記生成物（６．４０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（１２ｍｌ、８６．１ｍｍｏｌ）、及び
パラジウム（０）トリス（トリフェニルフォスフィン）
の混合物を１００℃及び２００ｐｓｉで一酸化炭素気体
下で１８時間熱し、その後冷却した。上記反応混合を減
圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン：メタ
ノール（１００：０〜９７：３）の溶出勾配を用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーを用いて精製
し、表題の化合物を橙色油として６．２ｇ得た；
【０２３７】
【化４１】
【０２３８】ｇ） ピリジン ２−エトキシ−５−（４
−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−３−カ
ルボン酸
【０２３９】
【化４２】
【０２４０】エタノール（２５ｍｌ）中の段階ｆ）から
の上記生成物（４．９６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及び
水性水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ、２Ｎ、５０．０
ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。上記反応
混合物を減圧下でその容積の半分まで濃縮し、エーテル
で洗浄し、そして４Ｎの塩酸を用いてｐＨ５まで酸化し
た。上記水性溶液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で
抽出し、混合された有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で蒸発させて表題の化合物を黄褐
色の固体して４．０２ｇ得た；
【０２４１】
【化４３】
【０２４２】ｈ） ４−［２−エトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３
−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール
−５−カルボキサミド
【０２４３】
【化４４】
【０２４４】Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（６０ｍ
ｌ）中の４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−カルボキサミド（ＷＯ ９８４９１６６、調製法
８）（９．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロ
メタン（２４０ｍｌ）中の段階ｇ）からの上記生成物
（２１．７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ、６６．０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（１３．１５ｍｌ、９４．３
ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ
ド（１３．２６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て上記反応を室温で６時間撹拌した。上記ジクロロメタ
ンを減圧下で除去し、残りの溶液を酢酸エチル（４００
ｍｌ）中に注ぎ、そしてこの混合物を水性重炭酸ナトリ
ウム溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。生じた結晶の沈殿
物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして吸引下で乾燥
させ、表題の化合物を白色粉末として２２ｇ得た；
【０２４５】
【化４５】
【０２４６】ｉ） ２−メトキシエチル−４−［２−エ
トキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフ
ォニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エ
チルピラゾール−５−カルボキサミド
【０２４７】
【化４６】
【０２４８】Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１５ｍ
ｌ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．７２ｍ
ｍｏｌ）を段階ｈ）からの生成物（７５０ｍｇ、１．５
６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４４
ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を６０℃で
１８時間撹拌した。上記冷却された混合物を水及び酢酸
エチルの間で分配し、そして上記層を分離した。上記有
機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そし
てトルエンと共沸させて固体を得た。この生成物をエー
テルから再結晶させ、表題の化合物を白色固体として得
た。
【０２４９】ｃＧＭＰ 実施例（２） ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３
−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン
【０２５０】
【化４７】
【０２５１】イソプロパノール（１２ｍｌ）中の以下の
段階ｂ）からの生成物（９０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏ
ｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５
６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１４ｍ
ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を密封した容器内で
１３０℃で６時間撹拌した。上記冷却された反応混合物
を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）中に注
ぎ、そして酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。上記混
合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減
圧下で蒸発させてゴムを得た。上記粗生成物をジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２．６：
６．６：０．６）を用いてシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、表題の化合物をベージュ色
の泡沫として３６ｍｇ得た；
【０２５２】
【化４８】
【０２５３】出発物質の調製 ａ） ２−（１−第三−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イル）−４−［２−エトキシ−５−（４−エチル
ピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イ
ルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カル
ボキサミド
【０２５４】
【化４９】
【０２５５】水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、鉱物油中６
０％の分散物、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の実施例（１）、段階ｈ）からの生成物
（１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記溶液
を１０分間撹拌した。第三−ブチル ４−［（メチルス
ルフォニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレー
ト（ＷＯ ９３１９０５９）（１．６０ｍｍｏｌ）を添
加し、そして上記反応を６０℃で３日間撹拌した。上記
冷却された混合物を酢酸エチル及び水性重炭酸ナトリウ
ム溶液の間で分配し、そして上記相を分離した。上記水
層を酢酸エチルで抽出し、上記混合された有機溶液を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。上
記残留物をジクロロメタン：メタノール（９８：２）を
溶出液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、表題の化合物を白色泡沫として３
１０ｍｇ得た；
【０２５６】
【化５０】
【０２５７】ｂ） ４−［２−エトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３
−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）ピラゾール−５−カルボキサ
ミド
【０２５８】
【化５１】
【０２５９】トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）をジクロ
ロメタン（２ｍｌ）中の上記の段階ａ）からの生成物
（３２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そ
して上記溶液を室温で２時間半撹拌した。上記反応混合
物を減圧下で蒸発し、そして上記残留物をエーテルでよ
く粉砕し、そして吸引下で乾燥させ、白色固体を得た。
フォルムアルデヒド（２１７マイクロリットル、３７％
水性、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）
中の中間体アミンの溶液に添加し、そして上記溶液を激
しく３０分間撹拌した。酢酸（８８マイクロリットル、
１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、上記溶液をさらに３０分
間撹拌し、その後トリアセトキシボロヒドリドナトリウ
ム（１６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして
上記反応を室温で１６時間撹拌した。上記反応混合物を
水性重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチル
で抽出した。上記混合された有機抽出物を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留物を
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
１．７５：７．５：０．７５）を溶出液として用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物を７０ｍｇ得た；
【０２６０】
【化５２】
【０２６１】ｃＧＭＰ 実施例（３） ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチ
ル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２６２】
【化５３】
【０２６３】ピリジン（０．１ｍｌ、１．０８ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の下記の段階ａ）か
らの生成物（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ
Ｉ）酢酸一水化物（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、
ベンゼンボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及
び４Ａ分子ふるい（３９２ｍｇ）の混合物に添加し、そ
して上記反応を室温で４日間撹拌した。上記反応混合物
を濾過し、そして上記濾過物を減圧下で蒸発した。上記
粗生成物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９７：３：０．５）を溶出液として用いてシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、そ
してエーテル：ヘキサンで粉砕した。上記生じた固体を
濾過し、そしてイソプロパノール：ジクロロメタンから
再結晶し、表題の化合物を固体として２００ｍｇ得た；
【０２６４】
【化５４】
【０２６５】出発物質の調製 ａ） ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３
−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２６６】
【化５５】
【０２６７】カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（８．２８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１６
０ｍｌ）中の実施例（１）、段階ｈ）からの生成物（１
０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２ｍ
ｌ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応混
合物を密封した容器内で１２０℃で１２時間熱した。上
記冷却された混合物を減圧下で蒸発し、そして上記残留
物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶出液としてシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を
３．７５ｇ得た；
【０２６８】
【化５６】
【０２６９】ｃＧＭＰ 実施例（４） ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニ
ル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼ
チジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２７０】
【化５７】
【０２７１】以下の段階ｈ）からの生成物（０．２３ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、そ
してアセトン（０．０１ｍｌ）を添加した。３０分間の
撹拌の後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム
（０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１４時間
続けた。さらなるアセトン（０．０１ｍｌ）及びトリア
セトキシボロヒドリドナトリウム（０．５１ｍｍｏｌ）
を添加し、そして撹拌をさらに４．５時間続けた。出発
物質がまだ残っていたので、さらなるアセトン（０．０
１ｍｌ）及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム
（０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌をさらに１
８時間続けた。上記反応混合物をジクロロメタンで希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液、その後塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ 4）濃縮した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（９４：６：０．６ジクロロメタン／メタ
ノール／０．８８アンモニアで溶出）により精製して生
成物を固体として得た。Ｍ．ｐ．１６２．８〜１６３．
６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）：
【０２７２】
【化５８】
【０２７３】出発物質の調製 ａ） ２−プロポキシ−５−ヨードニコチン酸
【０２７４】
【化５９】
【０２７５】Ｎ−ヨードサクシンアミド（１８．２２
ｇ，０．０８ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍ
ｌ）及びトリフルオロアセティック無水物（２５ｍｌ）
を２−プロポキシニコチン酸（０．０５４ｍｏｌ）に添
加した。上記混合物を２．５時間環流し、冷却し、そし
て上記溶媒を蒸発させた。上記残留物を水から酢酸エチ
ルで抽出し、そして上記有機体を水（２回）及び塩水
（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃
縮した。上記赤い残留物を酢酸エチル中に再溶解し、チ
オ硫酸ナトリウム溶液（２回）、水（２回）、塩水（２
回）で洗浄し、再乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮
して所望の生成物を固体として得た；1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：
【０２７６】
【化６０】
【０２７７】ｂ） Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−
５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−ヨー
ド−２−プロポキシ−ニコチンアミド
【０２７８】
【化６１】
【０２７９】塩化オキサリル（１５．９ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中の段階ａ）からの生成物
（３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、３滴の
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを添加した。２．５時
間後、上記溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメ
タンで３回共沸させた。上記残留物をジクロロメタン
（４ｍｌ）中に再縣濁し、そしてジクロロメタン（１０
ｍｌ）中の撹拌した混合物４−アミノ−３−エチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ ９８／４
９１６６中に示されるように調製した）（３．５８ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（７．９７ｍｍｏｌ）に添
加した。１時間後、上記溶媒を蒸発させ、そして上記残
留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。上記有機相を
分離し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する前に
２ＮのＨＣｌ（２回）、重炭酸ナトリウム溶液（２回）
及び塩水で洗浄した。上記生成物をエーテルで粉砕し、
そして濾過して表題の化合物を固体として得た。上記母
液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（８０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製し
さらなる生成物を得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ｄ4−ＭｅＯＨ）：
【０２８０】
【化６２】
【０２８１】ｃ） 第三−ブチル ３−ヨード−１−ア
ゼチジンカルボキシレート
【０２８２】
【化６３】
【０２８３】Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２５ｍ
ｌ）中の第三−ブチル ３−［（メチルスルフォニル）
オキシ］−１−アゼチジンカルボキシレート（Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ １９９８， ３７９中に示されるように調製し
た； ５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びヨー化カリウ
ム（１６．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００
℃で４２時間熱した。上記冷却した混合物を水及び酢酸
エチルの間で分配し、そして上記層を分離した。上記有
機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そし
て上記残留物をキシレンで共沸させた。上記粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジ
クロロメタン）により精製し、表題の化合物３．２６ｇ
を得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
【０２８４】
【化６４】
【０２８５】ｄ） 第三−ブチル ３−（３−（アミノ
カルボニル）−５−エチル−４−｛［（５−ヨード−２
−プロポキシ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−アゼチジンカル
ボキシレート
【０２８６】
【化６５】
【０２８７】炭酸セシウム（３．５９ｍｍｏｌ）を窒素
気体下のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）
中の段階ｂ）からの生成物（１．７９ｍｍｏｌ）及び段
階ｃ）からの生成物（２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌された
溶液に添加した。上記混合物を８０℃で２４時間熱し
た。上記混合物を冷却し、そして水から酢酸エチルで抽
出した。上記有機体を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして
濃縮して茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製（１００％ジクロロメタン〜９０％ジ
クロロメタン／ＭｅＯＨの勾配溶出）は表題の化合物を
与えた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：
【０２８８】
【化６６】
【０２８９】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）３７３．２
（ＭＨ+−ＢＯＣ及びＩ）；分析結果Ｃ，４５．１１；
Ｈ，５．０７；Ｎ，１３．５６ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ23Ｈ31Ｏ5Ｎ6Ｉ，０．２ ＤＣＭ；Ｃ，４５．２８；
Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．６６。
【０２９０】ｅ） 第三−ブチル ３−［３−エチル−
５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）
−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジ
ンカルボキシレート
【０２９１】
【化６７】
【０２９２】段階ｄ）からの生成物（２８．４ｍｍｏ
ｌ）をｎ−プロパノール（２００ｍｌ）中に溶解し、酢
酸エチル（６ｍｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（２
８．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を環流
で６時間熱した。追加のカリウムｔ−ブトキシド（１
４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記混合物をさらに
２時間熱した。その後上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除
去した。上記残留物を水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン
（１００ｍｌ）の間で分配し、そして上記有機相を分離
した。上記水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で
抽出し、そして混合された有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥
させ固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢
酸エチルで溶出）による精製は表題の化合物を与えた；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：
【０２９３】
【化６８】
【０２９４】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）５９８．１
（ＭＮＨ4 +）；分析結果 Ｃ，４７．５４；Ｈ，５．０
２；Ｎ，１４．０９ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ29Ｏ
4Ｎ6Ｉ：Ｃ，４７．６０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．４
８。
【０２９５】ｆ） 第三−ブチル ３−（３−エチル−
７−オキソ−５−｛２−プロポキシ−５−［（トリメチ
ルシリル）エチニル］−３−ピリジニル｝−６，７−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２
−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート
【０２９６】
【化６９】
【０２９７】段階ｅ）からの生成物（０．２５ｍｍｏ
ｌ）をトリエチルアミン（２ｍｌ）及びトリメチルシリ
ルアセチレン（０．３９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル
（試しに２ｍｌ及び可溶化反応物）中に縣濁した。Ｐｄ
（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．００６ｍｍｏｌ）及びヨー化
第一銅（０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反
応混合物を撹拌した。１時間後、トリメチルシリルアセ
チレンのさらなる一部（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、
そして撹拌を２時間続けた。上記溶媒を蒸発させ、そし
て上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。上記
有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そし
て濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１
００％ジクロロメタン〜９９％ジクロロメタン／メタノ
ールの勾配溶出）による精製は表題の化合物を与えた；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：
【０２９８】
【化７０】
【０２９９】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）５６９（Ｍ
ＮＨ4 +），４５２．０（ＭＨ+）；分析結果 Ｃ，６
０．８２；Ｈ，６．９０；Ｎ，１５．１５ Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒＣ28Ｈ38Ｏ4Ｎ6Ｓｉ：Ｃ，６１．０７；Ｈ，
６．９５；Ｎ，１５．２６。
【０３００】ｇ） 第三−ブチル ３−［３−エチル−
５−（５−エチニル−２−プロポキシ−３−ピリジニ
ル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジ
ンカルボキシレート
【０３０１】
【化７１】
【０３０２】カリウムフルオリド（０．３８ｍｍｏｌ）
を０℃で水性Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド／０．２ｍｌ 水）
中の段階ｆ）の生成物（０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した
溶液に添加した。１０分後、上記反応を室温まで温め、
そして２時間撹拌した。上記反応混合物を酢酸エチル酢
酸エチルで希釈し、そして水、１Ｎ 塩酸（３回）及び
塩水で洗浄した。上記有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして濃縮して表題の化合物を固体として得
た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：
【０３０３】
【化７２】
【０３０４】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）４９６（Ｍ
ＮＨ4 +）。
【０３０５】ｈ） ５−（５−アセチル−２−プロポキ
シ−３−ピリジニル）−２−（３−アゼチジニル）−３
−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３０６】
【化７３】
【０３０７】アセトン（５０ｍｌ）及び硫酸（１Ｎ、３
ｍｌ）中の段階ｇ）からの生成物（１．４４ｇ、３．０
ｍｍｏｌ）を硫酸水銀（２６８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）
で処理し、そして環流まで６時間熱した。上記反応混合
物をｉｎ ｖａｃｕｏで−２０ｍｌまで濃縮し、重炭酸
ナトリウム（ｓａｔ．ａｑ．，２０ｍｌ）中に注ぎ、そ
して塩化メチレン（６×２０ｍｌ）中に抽出した。混合
された有機物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥させ、そして濃縮して茶色油にし、それを塩化
メチレン（５０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の４０％トリ
フルオロ酢酸中に取り上げ、そして室温で１時間撹拌し
た。ｉｎ ｖａｃｕｏでの蒸発の後、上記残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（９５：５：１ 塩化メチレン：
メタノール：０．８８アンモニアで溶出）により精製
し、表題の化合物を白色の透視鏡状の泡沫として得た
（１．６５ｇ）；ｍ．ｐ．１２８．５−１３０．０℃；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：
【０３０８】
【化７４】
【０３０９】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）３９７（Ｍ
Ｈ+）。
【０３１０】ｃＧＭＰ 実施例（５） ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）
−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン
【０３１１】
【化７５】
【０３１２】出発物質（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）及び炭酸セシウム（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）をｎ−ブタノール（４ｍｌ）中に溶解し、そして分
子ふるいと共に窒素下で９０℃で９６時間熱した。上記
混合物をその後水（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１
０ｍｌ）の間で分配した。上記有機層を分離し、そして
上記水層をさらにジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽
出した。上記混合された有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記粗生
成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液と
して９５：５：０．５〜９０：１０：１ 酢酸エチル：
メタノール：０．８８ＮＨ3）により精製し、表題の化
合物を無色のガラス（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と
して得た；ｍ．ｐ．９１．６〜９３．７℃；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
【０３１３】
【化７６】
【０３１４】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）４３９（Ｍ
Ｈ+）；分析結果 Ｃ，６０．７３；Ｈ，７．０６；
Ｎ，１８．０３ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ30Ｏ
3Ｎ6．０．２ＭｅＯＨ．０．１ ＤＩＰＥ：Ｃ，６０．
８８；Ｈ，７．２６；Ｎ，１７．９０。
【０３１５】出発物質の調製５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニ
ル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニ
ル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３１６】
【化７７】
【０３１７】シアノボロヒドリドナトリウム（９２ｍ
ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下メタノール（１
０ｍｌ）中の実施例（４）段階ｈ）からの生成物（５０
０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６
１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し
た。１時間後、上記混合物をＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａ
ｑ．，２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３
×１５ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し
た。上記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液として９５：５：０．５〜８０：２０：１
酢酸エチル：メタノール：０．８８ＮＨ3）により精製
し、表題の化合物を白色固体（１４０ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）：δ＝０．９７（ｔ，３Ｈ），１．０３
（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），２．８２−２．
９７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，５Ｈ），
２．９８（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．８
５（ｄｄ，２Ｈ）４．５８（ｄｄ，２Ｈ），５．０５−
５．１７（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．１
８（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲ
ＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）４２６（ＭＨ+）。
【０３１８】上記ｃＧＭＰ昇降剤の経口の日の投与量は
約１ｍｇ〜約２００ｍｇまでに及ぶことができ、好まし
い範囲は約２０ｍｇ〜約１００ｍｇである。用量は性的
活動の約１５分間〜約４時間前に随意である。用量及び
投与の時間はクリーム又はエーロゾルの如き局所投与形
態に調節されうる。本発明に係るｃＧＭＰ昇降剤は示さ
れた化合物のプロドラッグ、立体異性体、水和物、互変
異性体及び塩を含む。本発明に係るｃＧＭＰ昇降剤は上
記のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストに関して
示したように調剤化及び投与されうる。
【０３１９】本発明においてｃＧＭＰ昇降剤として有用
なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤は当業者に既知のもののいず
れかの間から選ばれたり、続いて発見され及び／又は後
に発展されたりしうる。好適なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤
は以下の米国特許中に公開されるものを含む： 米国４，６６６，９０８号中に公開される５−置換ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 米国４，６３４，７０６号、４，７８３，５３２号、
５，４９８，８１９号、５，５３２，３６９号、５，５
５６，９７５号、及び５，６１６，６６０号中に公開さ
れるグリセオリック酸誘導体；米国４，８８５，３０１
号中に開示される２−フェニルプリノン誘導体；米国
５，２５４，５７１号中に開示されるフェニルピリドン
誘導体；米国５，０４７，４０４号中に開示される融合
されたピリミジン誘導体；米国５，０７５，３１０号中
に開示される縮合されたピリミジン誘導体；米国５，１
６２，３１６号中に開示されるピリミドピリミジン誘導
体；米国５，０７３，５５９号中に開示されるプリン化
合物；米国５，１４７，８７５号中に開示されるキナゾ
リン誘導体；米国５，１１８，６８６号中に開示される
フェニルピリミドン誘導体；米国５，０５５，４６５号
及び５，１６６，３４４号中に開示されるイミダゾキノ
キサリノン誘導体又はそのアザアナログ；米国５，２９
０，９９３号中に開示されるフェニルピリミドン誘導
体；米国５，４３６，２３３号又は５，４３９，８９５
号中に開示される４−アミノキナゾリン誘導体；米国
５，４０５，８４７号中に開示される４，５−ジヒドロ
−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導
体；米国５，３９３，７５５号中に開示される多環グア
ニン誘導体；米国５，５７６，３２２号中に開示される
窒素を含むヘテロ環化合物；米国４，０６０，６１５号
中に開示されるキナゾリン誘導体；米国５，２９４，６
１２号中に開示される６−ヘテロシクリルピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；及び米国５，４
３６，２３３号中に開示される４−アミノキナゾリン誘
導体；ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤の他の公報は、それら全
てが本明細書中に援用される以下のもの：ヨーロッパ特
許出願（ＥＰＡ）公報第０４２８２６８号；ヨーロッパ
特許０４４２２０４；国際特許出願公報第ＷＯ ９４／
１９３５１；日本特許出願５−２２２０００；Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ，２５１，（１９９４），１；国際特許出願公報
第ＷＯ ９４／２２８５５；ヨーロッパ特許出願０６３
６６２６中に開示されるピラゾロピリミジン誘導体；ヨ
ーロッパ特許出願０６４０５９９中に開示される４−ア
ミノピリミジン誘導体；国際特許出願ＷＯ ９５／０６
６４８中に開示されるイミダゾキナゾリン誘導体；国際
特許出願ＷＯ ９５／１８０９７中に開示されるアント
ラニル酸誘導体；国際特許出願ＷＯ ９５／１９９７８
中に開示されるテトラ環状誘導体；ヨーロッパ特許出願
０６６８２８０中に開示されるイミダゾキナゾリン誘導
体；及びヨーロッパ特許出願０６６９３２４中に開示さ
れるキナゾリン化合物を含む。
【０３２０】化合物の上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害は、例
えば米国５，２５０，５３４中に公開されるような、当
業者に知られた標準の分析により決定されうる。ｃＡＭ
ＰＰＤＥに比較してｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的な阻害剤
である化合物は好ましく、そして上記化合物の決定も米
国５，２５０，５３４中に教示される。ＷＯ ９４／２
８９０２として公開された上記ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１
５８０中に公開されるような、選択的に上記ＰＤＥVイ
ソ酵素を阻害する化合物は特に好ましい。
【０３２１】上記ｃＧＭＰ昇降剤のいくつかは化学構造
の一部として遊離カルボン酸又は遊離アミン基のどちら
かを含むということが認識されるであろう。さらに、本
発明の範囲内にあるいくつかのｃＧＭＰ昇降剤は、遊離
カルボン酸形と平衡に存在するラクトン基を含む。これ
らのラクトンは上記ラクトンの医薬として許容される塩
を調製することによりカルボキシレートとして保ちう
る。したがって、本発明はそれらのカルボン酸又はアミ
ン基の医薬として許容される塩を含む。
【０３２２】「医薬として許容される塩」（“ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓ
ａｌｔｓ”）の表現は医薬として許容される酸添加塩及
び医薬として許容される陽イオン塩の両方を含む。「医
薬として許容される陽イオン塩」（“ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｌｙ−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｔｉｏ
ｎｉｃ ｓａｌｔｓ”）の表現は、非限定的に、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ
土壌金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム）、ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩、及びベンザチン（Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ラミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール）及びプロカインの如き有機アミンを伴う塩
の如き塩を定義すると意図される。上記「医薬として許
容される酸添加塩」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｌｙ−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉ
ｏｎ ｓａｌｔｓ”）の表現は、非限定的に、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸
水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸
塩、メタンスルフォン酸塩（メシレート）及びｐ−トル
エンスルフォン酸塩（トシレート）の如き塩を定義する
と意図される。上記ｃＧＭＰ昇降剤の非晶質形を投与す
ることが可能であるということも認識されるであろう。
【０３２３】遊離のカルボン酸を含むｃＧＭＰ昇降剤の
医薬として許容される陽イオン塩は遊離形のｃＧＭＰ昇
降剤を共溶媒中で、通常一価の好適な塩基と反応させる
ことにより容易に調製されうる。典型的な塩基は水酸化
ナトリウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリ
ウム、ヒドリドナトリウム、メトキシドカリウム、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリ
ン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタンミ
ンである。上記塩は乾燥するまで濃縮することにより又
は非溶媒の添加により単離される。多くの場合、塩は上
記酸の溶液を上記陽イオンの異なる塩（例えば、エチル
ヘキサノエートナトリウム又はカリウム、オレートマグ
ネシウム）の溶液と混合し、所望される陽イオン塩が沈
殿する溶媒（例えば、酢酸エチル）を使用することによ
り好ましく調製されるか、又は濃縮及び／又は非溶媒の
添加により別に単離されうる。
【０３２４】遊離アミン基を含むｃＧＭＰ昇降剤の医薬
として許容される酸添加塩は遊離基形の上記ｃＧＭＰ昇
降剤を好適な酸と反応させることにより容易に調製され
うる。上記塩が一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩）、上記水素
形の二塩基酸（例えば、硫酸水素塩、琥珀酸塩）又は上
記二水素形の三塩基酸（例えば、リン酸ニ水素塩、クエ
ン酸塩）であるとき、少なくとも１モル単位及び通常上
記酸の１モル超が使用される。しかしながら、硫酸塩、
ヘミ琥珀酸塩、リン酸水素塩又はリン酸の如き塩が所望
されるとき、上記好適な及び正確な化学単位の酸が一般
的に使用される。上記遊離塩基及び上記酸は、通常上記
所望の塩が沈殿する共溶媒中に混合されるか、又は濃縮
及び／又は非溶媒の添加により別段に単離されうる。
【０３２５】当業者は本発明により同定された化合物が
上記のあるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
と、又は上記のあるｃＧＭＰ昇降剤と共に使用されると
き、上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト又は
ｃＧＭＰ昇降剤は、立体異性体、互変異性体及び配置異
性体を生じさせる、特別な立体化学、互変異性又は幾何
配置にありうる１以上の原子を含むであろうということ
を認識するであろう。全ての上記異性体及びその混合物
は本発明中に含まれる。本発明に係る化合物の水和物及
び溶媒和物も含まれる。
【０３２６】本発明は同位体標識したエストロゲンアゴ
ニスト／アンタゴニスト又はｃＧＭＰ昇降剤をも含み、
それらは本発明において同定された化合物と共に使用さ
れることができ、そしてそれらは上記に公開されたもの
と構造的に同一であるが、１以上の原子が通常天然に見
られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を
有する原子により置換されるという点で同一でない。本
発明に係る化合物中に導入されうる同位体の例は、それ
ぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、
32Ｐ、35Ｓ、16Ｆ及び36Ｃｌの如き水素、炭素、窒素、
酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。上
記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本
発明に係る化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物
の及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本
発明の範囲内にある。
【０３２７】医薬化学者は接近可能な水酸基を有する生
理活性化合物はしばしば医薬として許容されるエステル
の形態で投与されるということを容易に認識するであろ
う。エストラジオールの如き、上記化合物に関する文献
は上記エステルの多くの例を提供する。本発明に係る化
合物はこの点において例外ではなく、そして医薬化学に
おいて熟練した者が予想するであろうように、水酸基上
で形成されたエステルとして有効に投与されうる。医薬
化学において長く知られているように、エステル基の好
適な選択により、上記化合物の活性の率又は長さを調節
することは可能である。
【０３２８】あるエステル基は本発明に係る化合物の要
素として好ましい。上記に示したように、本明細書中の
上記に定義したようにさまざまな位置でエステル基を含
みうる、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、
（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）又は（Ｘｉ
ａ）の化合物を含む、本発明により同定された化合物は
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト又はｃＧＭＰ
昇降剤と共に使用することができ、ここでこれらの基は
−ＣＯＯＲとして示され、ＲはＣ1−Ｃ14アルキル、Ｃ1
−Ｃ3クロロアルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ5
−Ｃ7シクロアルキル、フェニル若しくはフェニルモノ
−である又はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ又はトリ（クロ
ロ又はフルオロ）メチルで二置換される。
【０３２９】本発明に従って投与される化合物の特別な
用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経
路、上記患者の現在の状況、及び治療される病理学的な
状態の重篤さを含む、事件を囲む特別な事情により決定
されるであろう。患者に投与されるべき本発明に係る化
合物の用量はかなり広く変動可能で、そして主治医の判
断を必要とする。それが、その形成する基が評価されう
る分子量を有する塩である、ラウリエートの如き塩の形
態で投与されるとき、化合物の用量を調節することが必
要でありうるということに留意するべきである。
【０３３０】以下の投与量及び本記述において及び付随
する請求項において示した他の投与量は体重約６５ｋｇ
〜約７０ｋｇの平均的なヒト患者のものである。熟練し
た実施者は、患者の病歴及び、患者における例えば糖尿
病のような疾患の存在に基づいて、体重が６５ｋｇ〜７
０ｋｇからはずれる患者に必要とされる投与量を容易に
決定できるであろう。本明細書中、及び付随する請求項
中に示す全ての用量はエストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニスト又はｃＧＭＰ昇降剤の遊離基形の日の用量であ
る。塩又は水和物の如き遊離基形以外の形態のための投
与量の計算は関連する種の分子量に比例する単純比を実
行することにより容易に達成される。
【０３３１】上記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニ
ストの有効な投与率の一般的な範囲は、約０．００１ｍ
ｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。好ましい率の範囲は
約０．０１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。もちろ
ん、日のさまざまな時間に一部、化合物の日の用量を投
与することはしばしば実用的である。しかしながら、い
くつかのある場合には、投与される化合物の量は特別な
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの潜在性、上
記化合物の溶解性、使用される調剤及び投与経路の如き
因子に因るであろう。
【０３３２】女性の性機能障害の治療のために、エスト
ロゲン及び、場合によりプロゲスチンが別々に又は単一
の組成物中で、本発明により同定された化合物と共に共
投与されうる。
【０３３３】本発明の組み合わせにおいて有用なエスト
ロゲンはエストロン、エストリオール、エキリン、エス
トラジエン、エキレニン、エチニルエストラジオール、
１７β−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキレニ
ン、１７β−ジヒドロエキレニン（米国特許第２，８３
４，７１２号）、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−
ジヒドロエキリン、メンストラノール及びＷｙｅｔｈ−
Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのプレマリン
（商標）製品中のものの如き結合させたエストロゲンホ
ルモンを含む。エキオール又はエンテロアクトンの如き
フィトエストロゲンも本調合及び本発明の方法において
使用されうる。エストラタブ（商標）の商標でＳｏｌｖ
ａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によ
り販売されるものの如きエステル化したエストロゲンも
本組み合わせにおいて使用されうる。実用的なエストロ
ゲンの塩も本発明における使用のために好ましく、最も
好ましいのはナトリウム塩である。これらの好ましい塩
の例はエストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリ
ウム、１７アルファ−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウ
ム、１７アルファ−エストラジオール硫酸ナトリウム、
デルタ８，９−ジヒドロエストロン硫酸ナトリウム、エ
キレニン硫酸ナトリウム、１７ベータ−エストラジオー
ル硫酸ナトリウム、１７ベータ−ジヒドロエキレニン硫
酸ナトリウム、エストロン ３−ドシウム硫酸、エキリ
ン３−硫酸ナトリウム、１７アルファ−ジヒドロエキリ
ン３−硫酸ナトリウム、３ベータ−ヒドロキシ−エスト
ラ−５（１０），７−ジエン−１７−オン ３−硫酸ナ
トリウム、５アルファ−プレグナン−３ベータ−２０Ｒ
−ジオール ２０−硫酸ナトリウム、５アルファ−プレ
グン−３ベータ，１６アルファ−ジオール−２０−オン
３−硫酸ナトリウム、デルタ（８，９）−デヒドロエ
ストロン ３−硫酸ナトリウム、エストラ−３ベータ，
１７アルファ−ジオール ３−硫酸ナトリウム、３ベー
タ−ヒドロキシ−エストル−５（１０）−エン−１７−
オン ３−硫酸ナトリウム又は５アルファ−プレグナン
−３ベータ，１６アルファ，２０Ｒ−トリオール ３−
硫酸ナトリウムである。エストロンの好ましい塩は、非
限定的にナトリウム及びピペレート塩を含む。他の塩は
下記に示される。
【０３３４】本発明において有用な他のタイプの化合物
はチボロン（リビアル（商標））の如き合成ステロイド
である。性的衝動を高める、性交疼痛を治療する、性的
覚醒障害を治療する、性的欲求活動低下障害を治療す
る、膣痙を治療する、又はオルガズムの頻度又は強さを
増大させることの如き、女性の性機能障害の治療のため
の本発明により同定された化合物のチボロンとの組み合
わせは好ましい。チボロン及び本発明により同定された
化合物の使用は場合によりプロゲスチンをも含みうる。
【０３３５】プロゲスチンは当業者によく知られてい
る。本発明において使用されうる特別なプロゲスチンの
例は、非限定的にレボノルゲストレル、ノルエチンドロ
ン、エチルノジオール、デスオゲストレル、ノルゲスト
レル、ノルゲスチメート、及びメドロキシプロゲステロ
ンを含む。医薬組成物中では、その塩が以下に示され
る、上記プロゲスチンの塩を使用することは一般的であ
る。
【０３３６】エストロゲン及びプロゲスチンの医薬とし
て許容される酸添加塩は、適用可能な場合、塩酸、臭化
水素酸、ヨー化水素酸、ナフタレンスルフォン酸、メタ
ンスルフォン酸、及びトルエンスルフォン酸の如き剤を
含む、スルフォン酸、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピ
ロ硫酸、メタリン酸、琥珀酸、蟻酸、フタル酸、乳酸等
の如き無機又は有機酸で、最も好ましくは塩酸、クエン
酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸及びプロピオン酸で形
成された塩を含む。
【０３３７】これらの塩は上記化合物を好適な酸と反応
させることにより形成されうる。上記塩はしばしば穏や
かな温度で高収率で形成され、そしてしばしば上記化合
物を上記合成の最終段階として好適な酸洗浄から単離す
るだけで調製される。上記塩形成酸は好適な有機溶媒又
はアルカノール、ケトン又はエステルの如き水性の有機
溶媒中に溶解される。その一方、本発明に係る化合物が
遊離基形で所望される場合、上記通常の実施に従って、
それは基本的な最終洗浄段階から単離される。塩酸を調
製するための好ましい技術は上記遊離基を好適な溶媒中
に溶解し、そして塩化水素ガスがそれをとおして沸騰す
る前に、分子ふるい上で上記溶液を完全に乾燥させるこ
とである。エストロゲン及びプロゲスチンの非晶質形を
投与することも可能であるということも認識されるであ
ろう。
【０３３８】当業者はあるエストロゲン又はプロゲスチ
ンは、立体異性体、互変異性体及び配置異性体を生じ
る、特別な立体化学、互変異性又は幾何配置でありうる
１以上の原子を含むであろうということを認識するであ
ろう。全ての上記異性体及びその混合物は本発明中に含
まれる。本発明に係る化合物の水和物及び溶媒和物も企
図される。
【０３３９】エストロゲンのための許容される用量範囲
は、非限定的に、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ
／日を含む。好ましいエストロゲン用量範囲は、非限定
的に、約０．０１０ｍｇ／日〜約２ｍｇ／日を含む。プ
ロゲスチンのための許容される用量範囲は、非限定的に
約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日を含む。プ
ロゲスチンのための好ましい用量範囲は約０．１ｍｇ／
日〜約５００ｍｇ／日である。
【０３４０】女性の性機能障害の治療のために、本発明
により同定された化合物は以下の如き他の活性剤： プロスタグランジン（例えば、Ｊ．Ｌ． Ｙｅａｇｅｒ
ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ−ｃｏ
ｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄ
ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ
ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙ
ｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，” ＰＣＴ国際出願ＷＯ ００３
３８２５（２０００）を参照のこと）；アポモルフィ
ン；オキシトシン調節剤（例えば、Ｔ．Ｓｍｏｃｋ ａ
ｎｄ Ｐ． Ｓｔａｒｋ，“Ａ ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉ
ｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｓｅｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉ
ｏｒ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ，” Ｐｒｏｇ． Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ．（１９９８），１１９（Ａｄｖａｎｃｅ
ｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ），
４６７−４８１を参照のこと；Ａ．Ａｒｇｉｏｌａｓ，
“Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ
ｂｅｈａｖｉｏｒ，” Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂ
ｅｈａｖ．Ｒｅｖ．（１９９９），２３（８），１１２
７−１１４２も参照のこと）；ヨヒムビン及びラウウォ
ルシンの如きα−２アドレナリンアンタゴニスト（例え
ば、Ｃ．Ｍ．Ｍｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐ
ｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｘｕａｌａｒｏｕｓａ
ｌ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｂｙ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ，”
Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ． Ｍｅｄ．（１９９７），５９
（４），３９９−４０７を参照のこと）；アンドロゲン
及び選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭｓ）
（例えば、Ｓ．Ｈ．Ｍ．Ｖａｎ Ｇｏｏｚｅｎ ｅｔ
ａｌ．，“Ｇｅｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉ
ｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ：ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ
ｓ，” Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ（１９９５），２０（４），３４３−６３を参照
のこと）；ブプロピオン（ジバン（商標））（混合され
たノルエピネフリン／ドパミン（ＮＥ／ＤＡ）再取り込
み防御剤）；血管活性腸ペプチド（ＶＩＰ）（例えば、
Ｂ．Ｏｔｔｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｖａｓｏａｃｔ
ｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄ
ｅ（ＶＩＰ）ｐｒｏｖｏｋｅｓ ｖａｇｉｎａｌ ｌｕ
ｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｉｎｎｏｒｍａｌ ｗｏｍｅ
ｎ，” Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９８７），８（５），７
９７−８００を参照のこと）；中性エンドペプチダーゼ
阻害剤（ＮＥＰ）（例えば、Ｇ．Ｎ．Ｍａｗ ａｎｄ
Ｃ．Ｐ．Ｗａｙｍａｎ，“ＮＥＰ（ｎｅｕｔｒａｌ ｅ
ｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆ
ｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｅｍａｌ
ｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｅｕ
ｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．１０９７７１９（２００１）を
参照のこと）；及び神経ペプチドＹ受容体アンタゴニス
ト（ＮＰＹ）（例えば、Ｇ．Ｎ．Ｍａｗａｎｄ Ｃ．
Ｐ．Ｗａｙｍａｎ，“Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ
（ＮＰＹ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａ
ｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，“Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐ
ｐｌ．１０９７７１８（２００１）を参照のこと）；と
共に使用されうる。
【０３４１】１の態様においては、本発明は女性の性機
能障害の治療方法、その必要のある女性患者に治療とし
て有効な量の、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチ
ン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激
ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない
化合物をメラノコルチン受容体アゴニストである化合物
と共に投与する段階を含む方法を提供する。
【０３４２】特に好ましいメラノコルチン受容体アゴニ
ストはメラノコルチン−４受容体アゴニストである。メ
ラノコルチン−４受容体アゴニストの例はメラノタンＩ
Ｉ（ＭＴ ＩＩ）、α−ＭＳＨ及びＮＤＰ−ＭＳＨを含
む。
【０３４３】アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
受容体、特にメラノコルチン−４受容体への結合を減弱
するが、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチ
ン受容体への結合は減弱しない化合物の例は、Ｄｅｙｒ
ｕｐ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，２４，２１９１−２（１９７１）又はＧ
ｒａｓｈｅｙ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅ
ｍ．７４（８）：２９２−２９３（１９６２）に従って
合成されうる、８，１６−ビス−（４−ニトロ−フェニ
ル）−５，６，８，８ａ，１３，１４，１６，１６ａ−
オクタヒドロ−［１，２，４，５］テトラジノ［６，１
−ａ；３，４−ａ’］ジイソキノリンである。
【０３４４】本特許出願において引用される全ての文書
は本明細書中に援用される。
【０３４５】以下に示された例は本発明の特定の態様を
示すと意図され、いかなる様式でも請求項を含む本明細
書の範囲を限定するとは意図されない。
【０３４６】実施例 ＡＧＲＰのメラノコルチン受容体、特にメラノコルチン
３及び／又は４受容体への結合を減弱するが、α−ＭＳ
Ｈのメラノコルチン受容体への結合は減弱しない化合物
を同定するために、一連の２放射リガンド結合分析が使
用されうる。第一の放射リガンド結合分析は［125Ｉ］
ＡＧＲＰ競合結合分析である。［125Ｉ］ＡＧＲＰ又は
ＡＧＲＰの結合を減弱する化合物はこの分析で検出され
るであろう。化合物はメラノコルチン３及び／又は４受
容体に結合することにより又はＡＧＲＰそのものに結合
することにより、ＡＧＲＰのメラノコルチン３及び／又
は４受容体への結合を減弱しうるということが留意され
る。第二の放射リガンド結合分析は放射標識したメラノ
コルチンリガンド、例えば、［125Ｉ］ノルロイシンＤ
−フェニルアラニンメラノサイト刺激ホルモン（［125
Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ）を用いる分析である。メラノコル
チン３又は４受容体のどちらかを発現する細胞から調製
した膜が上記放射リガンド結合分析において使用され
る。［125Ｉ］ＡＧＲＰ及び［125Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの
調製及び使用は本分野において周知である。例えば、Ｄ
ａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３，１４８−１５５（１９９
９）を参照のこと。さらに、メラノコルチン３又は４受
容体のどちらかを発現する細胞からの膜の調製及び使用
も本分野において周知である。Ｂａｓｓ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，５０，７０９−７１５（１９９６）を参照のこと。 実施例（１） 放射リガンド結合分析［125Ｉ］ＡＧＲＰ競合結合分析 ［125Ｉ］ＡＧＲＰの特異的な活性は２２００Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌｅである。［125Ｉ］ＡＧＲＰの終濃度は１００
ｐＭである。したがって、２ｎＭ（２０×）の原料が結
合緩衝液において作成される必要がある。［125Ｉ］Ａ
ＧＲＰの濃度は４０〜６０ｎＭで変化する。［125Ｉ］
ＡＧＲＰはＭＡ、ボストンのＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒから入手されうる。
【０３４７】上記競合分析は９６ウェルプレートを用い
て行われうる。９６ウェルプレート中の最後の列（列
Ｈ）は総（“ｔｏｔａｌｓ”）分当たりのカウント（ｃ
ｐｍ）結合（Ｈ１，２）、１μＭ ＡＧＲＰ（Ｈ３，
４）、１μＭ ＮＤＰ−ＭＳＨ（Ｈ５，６）及びフィル
ターブランク（結合緩衝液緩衝液のみ、膜なし；Ｈ７，
８）用であるべきである。他の列（Ａ〜Ｇ）は試験され
る化合物用であるべきである。７までの化合物が９６ウ
ェルフォーマット中で７点競合曲線において試験されう
る。それぞれの化合物用のはじめの６列は６化合物を６
濃度二重で試験するために使用されうる。単一の化合物
のための例は以下に概説される。次の化合物は列Ａ〜
Ｆ、行３及び４中でありうる。７番目の化合物は列Ｇ１
〜１２中に置かれうる。
【０３４８】サンプルは結合緩衝液中に以下の原料濃
度：１０-3、１０-4、１０-5、１０-6、１０-7、１０-8
Ｍで作成される。上記終濃度は１次数少ない大きさ（１
０-4〜１０-9）であろう。化合物の原料濃度は通常２５
ｍＭであり、そのため２５：１希釈が必要である。−４
〜−９と標識された６の管を作成せよ。１００μｌの結
合緩衝液をそれぞれの管に入れよ。４μｌの２５ｍＭ原
料を−４と標識された管に添加せよ。ヴォルテックス
し、そして上記１１μｌの−４サンプルをとり上記−５
の管に添加せよ。全ての上記希釈液が作成されるまで繰
り返すこと。それぞれの列には上記化合物がこのように
なるであろう： Ａ１，２ −９（１ｎＭ） Ｂ１，２ −８（１０ｎＭ） Ｃ１，２ −７（１００ｎＭ） Ｄ１，２ −６（１μＭ） Ｅ１，２ −５（１０μＭ） Ｆ１，２ −４（１００μＭ）それぞれのウェルに順に添加すること 「総」ウェル（Ｈ１，２）に２０μｌの結合緩衝液。
【０３４９】ウェルＨ３，４に２０μｌの１０μＭ Ａ
ＧＲＰ。
【０３５０】ウェルＨ５，６に２０μｌの１０μＭ Ｎ
ＤＰ−ＭＳＨ。
【０３５１】ウェルＨ７，８に１７０μｌの結合緩衝
液。
【０３５２】全てのウェルに１０μｌの２ｎＭ
［125Ｉ］ＡＧＲＰ。
【０３５３】Ｈ７，８を除く全てのウェルに５μｇ／結
合緩衝液中１７０μｌに希釈した１７０μｌの膜。
【０３５４】手順： １．９６ウェル濾過システム（ユニフィルター（商標）
ＧＦ／Ｃ（商標）、ＣＴ、メリデンのＰａｃｋａｒｄ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）用の分析を
準備する。
【０３５５】２．室温で振騰しながら９０〜１２０分間
インキュベートする。
【０３５６】３．細胞回収器を用いてサンプルを処理頭
中へ吸引する。前浸透した（０．３％ポリエチレンイミ
ン）フィルターを使用する。
【０３５７】４．冷洗浄緩衝液で４回洗浄する。
【０３５８】５．プレートを乾燥させ、２５μｌのシン
チレーション液をそれぞれのウェルに加える。
【０３５９】６．サンプルをカウントする。
【０３６０】結合緩衝液： ５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ
７．４（１０×原料から作成された） ０．２％ＢＳＡ（画分Ｖ） プロテアーゼ阻害剤（１００×原料として準備した）、 １００μｇ／ｍｌ バシトラシン １００μｇ／ｍｌ ベンズアミジン ５μｇ／ｍｌ アプロチニン ５μｇ／ｍｌ ロイペプチン 上記プロテアーゼ阻害剤はＭＯ、セントルイスのＳｉｇ
ｍａから入手されうる。
【０３６１】洗浄緩衝液：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１０
ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、氷冷（１０×原料から
作成した）。
【０３６２】［125Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ競合結合分析 ［125Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの特異的活性は２２００Ｃｉ
／ｍｍｏｌｅである。［125Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの終濃
度は２５０ｐＭである。それゆえ、５ｎＭ（２０×）原
料が結合緩衝液中に作成される必要がある。［125Ｉ］
ＮＤＰ−ＭＳＨの濃度は４０〜６０ｎＭで変化する。［
125Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨはＭＡ、ボストンのＮｅｗ Ｅ
ｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒから入手されうる。
【０３６３】上記競合分析は９６ウェルプレートを用い
て行われうる。上記９６ウェルプレート中の上記最後の
列（列Ｈ）は総ｃｐｍ結合（Ｈ１，２）、１μＭ ＡＧ
ＲＰ（Ｈ３，４）、１μＭ ＮＤＰ−ＭＳＨ（Ｈ５，
６）及びフィルターブランク（結合緩衝液のみ、膜な
し；Ｈ７，８）用であるべきである。他の列（Ａ〜Ｇ）
は試験される化合物用であるべきである。７までの化合
物が９６ウェルフォーマット中で７点競合曲線において
試験されうる。それぞれの化合物用のはじめの６列は６
化合物を６濃度二重で試験するために使用されうる。単
一の化合物のための例は以下に概略される。次の化合物
は列Ａ〜Ｆ、列３及び４中であろう。７番目の化合物は
列Ｇ１〜１２中に置かれうる。
【０３６４】サンプルは以下の原料濃度：１０-3、１０
-4、１０-5、１０-6、１０-7、１０ -8Ｍで作成される。
上記終濃度は１次数少ない大きさ（１０-4〜１０-9）で
あろう。化合物の原料濃度は通常２５ｍＭであり、その
ため２５：１希釈が必要である。−４〜−９と標識され
た６の管を作成せよ。１００μｌの結合緩衝液をそれぞ
れの管に入れよ。４μｌの２５ｍＭ原料を−４と標識さ
れた管に添加せよ。ヴォルテックスし、そして上記１１
μｌの−４サンプルをとり上記−５の管に添加せよ。全
ての上記希釈液が作成されるまで繰り返すこと。それぞ
れの列には上記化合物はこのようになるであろう： Ａ１，２ −９ Ｂ１，２ −８ Ｃ１，２ −７ Ｄ１，２ −６ Ｅ１，２ −５ Ｆ１，２ −４それぞれのウェルに順に添加すること 「総」ウェル（Ｈ１，２）に２０μｌの結合緩衝液。
【０３６５】ウェルＨ３，４に２０μｌの１０μＭ Ａ
ＧＲＰ。
【０３６６】ウェルＨ５，６に２０μｌの１０μＭ Ｎ
ＤＰ−ＭＳＨ。
【０３６７】ウェルＨ７，８に１７０μｌの結合緩衝
液。
【０３６８】全てのウェルに１０μｌの２ｎＭ
［125Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ。
【０３６９】Ｈ７，８を除く全てのウェルに５μｇ／結
合緩衝液中１７０μｌに希釈した１７０μｌの膜。
【０３７０】手順： １．９６ウェル濾過システム（ユニフィルター（商標）
ＧＦ／Ｃ（商標）、ＣＴ、メリデンのＰａｃｋａｒｄ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）用の分析を
準備する。
【０３７１】２．室温で振騰しながら９０〜１２０分間
インキュベートする。
【０３７２】３．細胞回収器を用いてサンプルを処理頭
中へ吸引する。前浸透した（０．３％ポリエチレンイミ
ン）フィルターを使用する。
【０３７３】４．冷洗浄緩衝液で４回洗浄する。
【０３７４】５．プレートを乾燥させ、２５μｌのシン
チレーション液をそれぞれのウェルに加える。
【０３７５】６．サンプルをカウントする。
【０３７６】結合緩衝液： ５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ
７．４（１０×原料から作成された） ０．２％ＢＳＡ（画分Ｖ） プロテアーゼ阻害剤（１００×原料として準備した）、 １００μｇ／ｍｌ バシトラシン １００μｇ／ｍｌ ベンズアミジン ５μｇ／ｍｌ アプロチニン ５μｇ／ｍｌ ロイペプチン洗浄緩衝液： ５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、ｐＨ７．４、氷冷（１０×原料から作成した）。
【０３７７】実施例（２）：エストロゲン受容体結合 エストロゲン及びエストロゲンアゴニスト／アンタゴニ
スト結合アフィニティーは以下のプロトコールにより計
測された：ヒトＥＲαのｃＤＮＡクローニング。 ヒトＥＲαのコ
ード領域を、エクスパンド（商標）高忠実度ＰＣＲシス
テムを用いて製造業者（ＩＮ、インディアナポリスのＢ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の教示に従
い、ヒト乳癌細胞のｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりク
ローニングした。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ２．１ ＴＡク
ローニングキット（ＣＡ、カリスバッドのＩｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ）内にクローニングし、そしてシークエンシン
グした。それぞれの受容体コード領域を哺乳類発現ベク
ターｐｃＤＮＡ３（ＣＡ、カリスバッドのＩｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ）内にサブクローニングした。
【０３７８】哺乳類細胞発現。 受容体タンパク質を２
９３Ｔ細胞中に過剰発現させた。これらの細胞は、ＨＥ
Ｋ２９３細胞（ＶＡ、マナッサスのＡＴＣＣ）に由来
し、ラージＴ抗原を安定に発現するように作り変えられ
ており、そしてそれゆえ複製のＳＶ４０起源を含むプラ
スミドを高コピー数で複製しうる。２９３Ｔ細胞を、製
造業者（ＭＤ、ベテスダのＧｉｂｃｏ／ＢＲＬ）により
示されるようにリポフェクトアミンを用いてｈＥＲα−
ｐｃＤＮＡ３又はｈＥＲβ−ｐｃＤＮＡ３のどちらかで
感染させた。細胞を感染４８時間後に０．５ｍＭ ＥＤ
ＴＡを伴うリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に回収した。細
胞ペレットをＰＢＳ／ＥＤＴＡで一度洗浄した。全細胞
溶解物をＴＥＧ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．
４，１．５ｍＭ ＥＤＴＡ，５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０
％グリセロール，５ｍＭ ＤＴＴ，５μｇ／ｍｌアプロ
チニン，１０μｇ／ｍｌロイペプチン，０．１ｍｇ／ｍ
ｌペファブロック）中でダウンスホモジナイザーを用い
てホモジナイズすることにより調製した。抽出物を１０
０，０００×ｇで４℃で２時間遠心分離し、そして上清
を回収した。総タンパク質濃度をＢｉｏＲａｄ試薬（Ｃ
Ａ、ヘルクレスのＢｉｏＲａｄ）を用いて決定した。
【０３７９】競合結合分析。 さまざまな化合物の［3
Ｈ］−エストラジオールの結合を阻害する能力を、示さ
れたように（Ｌｅａｋｅ ＲＥ， Ｈａｂｉｂ Ｆ １
９８７ Ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ：ａｓｓａｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ
ｚａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｂ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｒ．
Ｅ．Ｌｅａｋｅ（ｅｄｓ）．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｈｏｒｍ
ｏｎｅｓ ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃ
ｈ．ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ．６７
−９２）デキストラン−コーティングした炭を用いて競
合結合分析により計測した。ｈＥＲα又はｈＥＲβのど
ちらかを発現する２９３Ｔ細胞抽出物を、終容積０．２
ｍＬ中の５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．４、１．
５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセ
ロール、５ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬ β−ラク
トグロブリン中の増大する濃度の試験される化合物、及
び固定された濃度の［3Ｈ］−エストラジオール（１４
１μＣｉ／ｍｍｏｌ、ＭＡ、ボストンのＮｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）の存在下でインキュベート
した。試験されるべき全ての化合物をジメチルスルフォ
キシド中に溶解した。受容体の終濃度は０．５ｎＭ［3
Ｈ］−エストラジオールを伴う５０ｐＭであった。４℃
１６時間後、デキストラン−コーティングした炭（２０
μＬ）を添加した。室温で１５分後、上記炭を遠心分離
により除去し、上記上清中に存在する上記放射活性リガ
ンドをシンチレーション計測により計測した。全ての試
薬は、別段の定めなき限り、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ、セント
ルイス）から入手した。
【０３８０】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール（ＰＰＴＮ）及び１７β−エストラジオールの結合
アフィニティーを組み換えヒトエストロゲン受容体（Ｅ
Ｒ）を用いて計測した。図（１）はＰＰＴＮの結合が１
７β−エストラジオールのそれと同様であることが見出
された結合実験の結果を示す。
【０３８１】実施例（３）： Ｉｎ Ｖｉｔｒｏのヒト
乳癌細胞成長の阻害。
【０３８２】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール（ＰＰＴＮ）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの坑増殖効果を
２タイプのヒト乳癌細胞系を用いて試験した：第一に、
プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）はもちろん、ＥＲを含
む、ＭＣＦ−７細胞、そして第二に、ＥＲ及びＰｇＲを
欠き、そして上記ＥＲメカニズムに独立な効果の決定を
可能にする、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞である。これら
の異なる細胞系の成長に対するＰＰＴＮの効果を、細胞
をさまざまな化合物濃度で６日間インキュベートするこ
とにより決定した。
【０３８３】上記坑増殖効果をそれから直接の細胞計測
により決定した。ＰＰＴＮはＥＲ陽性細胞系であるＭＣ
Ｆ−７の成長を阻害した。成長阻害の上記ＩＣ50は約３
〜５×１０-11Ｍであった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｅ
Ｒ陰性細胞系においては、上記化合物は細胞増殖を阻害
しなかった。これらの結果は、上記化合物は上記ＥＲ陰
性細胞系には計測可能な効果を有しなかったので、成長
阻害はＥＲ特異的であり、細胞毒性のためではないこと
を示す。
【０３８４】実施例（４）： 閉経後の女性における性
機能の計測 閉経後の女性における性機能及び満足度を修飾した女性
の健康アンケート（ＷＨＱ）を計測技術として用いて、
５２週、プラシーボ−対照臨床研究において評価した。
上記研究における開始の前に、閉経後の女性をそれぞれ
の群に５〜１００人の女性の２の群に分けた。１の群は
プラシーボ対照群である。他の群はエストロゲンアゴニ
スト／アンタゴニストを含む医薬組成物を受ける試験群
である。上記試験の開始に、両方の群の全ての参加者が
ＷＨＱを完了した。対照群の参加者は毎日プラシーボ組
成物を受けた。試験群の参加者はエストロゲンアゴニス
ト／アンタゴニストを含む組成物を受けた。上記研究の
最後に、両方の群の参加者は再び上記ＷＨＱを完了し
た。上記対照群からの及び上記試験群からのＷＨＱの結
果をその後比較した。
【０３８５】上記女性の健康アンケート（ＷＨＱ）は閉
経中及び後の女性により経験される軽症の心理学的及び
身体的症状の詳細な試験を提供する（Ｈｕｎｔｅｒ
Ｍ．，ｅｔ ａｌ．， Ｍａｔｕｒｉｔａｓ； ８：
２１７， １９８６）。上記ＷＨＱは信頼性及び妥当性
の点において詳細に記録されている。上記アンケートは
４点スケールに見積もられた３６の質問を有する。上記
点数が高ければ高いほど、苦痛及び機能障害が著しい。
上記３６の項目は身体的症状、憂鬱な気分、認識できる
困難さ、不安／恐れ、性的機能、血管運動神経の症状、
睡眠障害、月経の症状及び魅力を示す９の因子に結合す
る。この研究のための修飾された女性の健康アンケート
は例えば、性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、性交
疼痛症及び膣痙を含む女性の性機能障害に関する特別の
質問を含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はＰＰＴＮ及び１７β−エストラジオール
のヒトエストロゲン受容体に対するログ−直線競合結合
プロットである。Ｘ軸は受容体に結合した放射標識エス
トロゲンのパーセントを示す。Ｙ軸は加えられたリガン
ドのモル濃度を示す。値は平均±ＳＥＭである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２３ １２３ // Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (72)発明者 ジョン リチャード ネビル ハドコック アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 4C069 AA02 BB16 4C084 AA17 MA17 MA21 MA22 MA23 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA812 ZB212 4C086 AA01 AA02 BC07 CB05 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA81 ZB21 ZC20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アグーチ関連タンパク質のメラノコルチ
    ン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激
    ホルモンのメラノコルチン受容体への結合を減弱しない
    化合物を含む、女性患者における性的覚醒障害の治療用
    薬剤。
  2. 【請求項２】 アグーチ関連タンパク質のメラノコルチ
    ン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激
    ホルモンのメラノコルチン受容体への結合を減弱しない
    化合物を含む、女性患者における膣痙の治療用薬剤。
  3. 【請求項３】 女性患者においてオルガズムの頻度又は
    強さを増大させるための、アグーチ関連タンパク質のメ
    ラノコルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノ
    サイト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合を
    減弱しない化合物を含む医薬組成物。
  4. 【請求項４】 女性患者において性的衝動を通常より高
    めるための、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチン
    受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト刺激ホ
    ルモンのメラノコルチン受容体への結合を減弱しない化
    合物を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記メラノコルチン受容体がメラノコル
    チン−４又はメラノコルチン−３受容体である、請求項
    １、２、３又は４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 １）アグーチ関連タンパク質のメラノコ
    ルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト
    刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合を減弱し
    ない化合物、及び２）エストロゲンアゴニスト／アンタ
    ゴニスト又はその医薬として許容される塩を含む医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 １）アグーチ関連タンパク質のメラノコ
    ルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイト
    刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合を減弱し
    ない化合物；２）メラノコルチン受容体アゴニストであ
    る化合物；及び３）エストロゲンアゴニスト／アンタゴ
    ニスト又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴ
    ニストが以下の式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 ＡはＣＨ2及びＮＲから選ばれ；Ｂ、Ｄ及びＥはＣＨ及
    びＮから独立に選ばれ；Ｙは、 （ａ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
    基で置換される、フェニル； （ｂ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
    基で置換される、ナフチル； （ｃ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜２の置換
    基で置換される、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル； （ｄ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜２の置換
    基で置換される、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル； （ｅ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
    基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−
    から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む５員
    のヘテロ環； （ｆ）場合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換
    基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−
    から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む６員
    のヘテロ環；又は （ｇ）フェニル環に融合した５又は６員のヘテロ環状環
    から成る二環状環系であって、前記ヘテロ環状環が、場
    合によりＲ4から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換
    される、−Ｏ−、−ＮＲ2−及び−Ｓ（Ｏ）n−から成る
    群から選ばれる２までのヘテロ原子を含むもの；であ
    り；Ｚ1は （ａ）−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）pＣＲ5Ｒ6−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ2ＣＨＲ3−；又は （ｅ）−ＳＣＨＲ2ＣＨＲ3−；である； Ｇは、 （ａ）−ＮＲ7Ｒ8； （ｂ） 【化２】 ｛式中、ｎは０、１又は２であり；ｍは１、２又は３で
    あり；Ｚ2は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ2−で
    あり；場合により１又は２のフェニル環で近隣の炭素原
    子に融合され、そして場合により１〜３の置換基で炭素
    上で独立に置換され、そして場合によりＲ4から選ばれ
    る化学的に好適な置換基で窒素上で独立に置換され
    る｝；又は （ｃ）架橋された又は融合された、そして場合によりＲ
    4から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、５
    〜１２の炭素原子を含む二環状アミン；又は組み合わせ
    におけるＺ1及びＧは、 【化３】 であり；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ2−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ2−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）n−； （ｆ） 【化４】 ； （ｇ）−ＣＲ2（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ2−； （ｉ）−ＮＲ2ＣＯ−； （ｊ） 【化５】 ；又は （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；であり；Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アル
    キルであり；Ｒ2及びＲ3は独立に （ａ）水素；又は （ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル；であり Ｒ4は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルキル； （ｄ）Ｃ1−Ｃ4アルコキシ； （ｅ）Ｃ1−Ｃ4アシルオキシ； （ｆ）Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ； （ｇ）Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフォニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル； （ｋ）−ＣＯ2Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ2； （ｐ）Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ； （ｓ）−ＮＯ2； （ｔ）−アリール；又は （ｕ）−ＯＨ；であり； Ｒ5及びＲ6は独立にＣ1−Ｃ6アルキルである又はＣ3−
    Ｃ10炭素環状環を共に形成する；Ｒ7及びＲ8は独立に、 （ａ）フェニル； （ｂ）飽和又は不飽和のＣ3−Ｃ10炭素環状環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選ばれる２までの
    ヘテロ原子を含むＣ 3−Ｃ10ヘテロ環状環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；又は （ｆ）Ｒ5又はＲ6を伴う環を含む３〜８員の窒素を形成
    する； 直鎖又は環形内のＲ7及びＲ8は場合によりＣ1−Ｃ6アル
    キル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキ
    シから独立に選ばれる３までの置換基で置換されること
    ができ；Ｒ7及びＲ8により形成される環は場合によりフ
    ェニル環に融合されることができ；ｅは０、１又は２で
    あり；ｍは１、２又は３であり；ｎは０、１又は２であ
    り；ｐは０、１、２又は３であり；ｑは０、１、２又は
    ３である。｝を有し、又はその光学又は幾何異性体；又
    はその医薬として許容される塩、Ｎ−オキシド、エステ
    ル、第四アンモニウム塩又はプロドラッグである、請求
    項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴ
    ニストが式（ＩＡ）の化合物： 【化６】 ｛式中、Ｇは 【化７】 ；Ｒ4はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＣｌであり；そしてＢ及びＥ
    はＣＨ及びＮから独立に選ばれる。｝又はその光学又は
    幾何異性体；又はその医薬として許容される塩、Ｎ−オ
    キシド、エステル、第四アンモニウム塩又はプロドラッ
    グである、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記エストロゲンアゴニスト／アンタ
    ゴニストが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
    （２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール又はその光学又は幾何異性体；その医薬として許容
    される塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニウム
    塩又はプロドラッグである、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記エストロゲンアゴニスト／アンタ
    ゴニストがＤ−酒石酸塩の形態である、請求項１０に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】 １）アグーチ関連タンパク質のメラノ
    コルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイ
    ト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱
    しない化合物、及び２）環状グアノシン３’，５’−一
    リン酸昇降剤から成る群から選ばれる化合物を含む、女
    性の性機能障害の治療用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 前記環状グアノシン３’，５’−一リ
    ン酸昇降剤がＰＤＥ Vホスホジエステラーゼ阻害剤であ
    る、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 前記ＰＤＥVホスホジエステラーゼ阻
    害剤が１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−
    ７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシ−フェニ
    ル］スルフォニル］−４−メチルピペラジンクエン酸塩
    である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 １）アグーチ関連タンパク質のメラノ
    コルチン受容体への結合を減弱するが、α−メラノサイ
    ト刺激ホルモンのメラノコルチン受容体への結合は減弱
    しない化合物、及び２）場合によりプロゲスチンを伴う
    エストロゲンを含む、医薬組成物。
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