KR20030017370A

KR20030017370A - 여성 성기능 장애의 치료 방법 및 여성 성기능 장애치료에 유용한 화합물의 확인 방법

Info

Publication number: KR20030017370A
Application number: KR1020020049394A
Authority: KR
Inventors: 필립알버트 카르피노; 존리차드네빌 해드콕
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2001-08-21
Filing date: 2002-08-21
Publication date: 2003-03-03
Also published as: EP1285658A3; PL355596A1; IL151317A0; US20030083228A1; HUP0202719A2; HUP0202719A3; CN1403157A; JP2003119155A; ZA200206612B; HU0202719D0; CA2398766A1; EP1285658A2

Abstract

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 여성 성기능 장애와 관련된 질병 또는 증상을 1가지 이상 갖고 있거나 그의 위험이 있는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 1) 화합물이 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 2) 화합물이 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 및 3) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 선택하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 예방 또는 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 제공한다.

Description

여성 성기능 장애의 치료 방법 및 여성 성기능 장애 치료에 유용한 화합물의 확인 방법 {Treatments for Female Sexual Dysfunction and Methods for Identifying Compounds Useful for Treating Female Sexual Dysfunction}

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 여성 성기능 장애의 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애와 관련된 다양한 질병, 질환 및 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 임의로, 상기 본 발명의 방법은 추가로 멜라노코르틴 수용체 작용제를 포함한다. 임의로, 상기 방법은 또한 여성 성기능 장애 치료에 유용한 다른 화합물, 예컨대 에스트로겐 작용제/길항제, 시클릭 구아노신3',5'-모노포스페이트 상승제 화합물, 및 에스트로겐과 임의로 프로게스틴을 함께 이용할 수 있다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 상기 조성물을 함유하는 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 1) 화합물이 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 2) 화합물이 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 및 3) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 선택하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 제공한다.

아고티 관련 단백질은 성기능 (인간 남성에서 멜라노탄 II 데이타) 및 체중 조절과 연관이 있는 멜라노코르틴-3 (MCR-3) 및 멜라노코르틴-4 (MCR-4) 수용체의 강력하고 선택적인 내생 길항제인 것으로 밝혀졌다. 유전자변형 마우스에서 인간 AGRP의 편재 발현의 결과 비만이 초래된다는 것 또한 밝혀졌다. 반대로, α-멜라닌세포 자극 호르몬 (α-MSH)은 식욕을 감소시키며, MCR-4 및 MCR-3의 내생 작용제이다. 또한, 합성 MCR3/MCR4 작용제 MTII는 인간에서 강력한 발기제이다 (참조, 예를 들어 웨셀 (H. Wessells) 등의 문헌 ["Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction," Urology, 56:641-646 (2000)]). 멜라노코르틴-4 수용체 상에서 α-MSH (및 MTII) 및 AGRP의 결합 위치는 상이하지만 부분적으로 중첩될 수 있다고 믿는다. 추가로, 선택적 인간 멜라노코르틴-3 수용체를 확인하는 연구가 수행되었다 (참조, 예를 들어 그리코 (P. Grieco) 등의 문헌 ["D-Amino Acid Scan of γ-Melanocyte-Stimulating Hormone: Importance of Trp8 on Human MC3 Receptor Selectivity," J. Med. Chem., 43(26), 4998-5002 (2000)]). 또한, 미국 비가출원 제09/761,320호 (2001년 1월 16일 출원, EP 1125579호로도 공개되었음)에는 비만 치료법 및 비만 치료에 유용한 화합물의 확인 방법이 개시되어 있다.

한 실시태양으로, 본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물로부터 선택된, 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법을 제공한다.

여성 성기능 장애 (FSD)에는 다양한 범주의 질병, 증상 및 질환이 포함된다. 예를 들어, FSD에는 성욕 감소 장애, 성적 무쾌감증, 성교동통, 성적 흥분 장애 및 질경련과 같은 질병, 증상 및 질환이 포함된다.

여성의 적절한 성기능은 기대성 정신 상태 (성충동 상태 또는 욕구 상태), 효과적인 혈관울혈성 흥분 (팽창 및 윤활), 오르가즘 및 소실로 구성된 성반응 주기에 따라 달라진다. 여성의 경우, 오르가즘은 질의 외측 제3 근육의 수축 (항상 주관적으로 경험하는 것은 아님)에 의해 수반된다. 전신 근육 긴장, 회음부 수축, 및 불수의적 골반 추력 (0.8초마다)이 보통 일어난다. 오르가즘에 이어 전신 쾌감, 행복감의 소실 및 근육 이완이 일어난다. 이 시기 동안, 여성은 거의 즉각적으로 추가의 자극에 반응할 수 있다 (일반적인 참조, 메스톤 (C.M. Meston) 등의문헌 ["The neurobiology of sexual function," Arch. Gen. Psychiatry (2000), 57(11), 1012-1030]).

성반응 주기는 교감신경계와 부교감신경계 사이의 복잡하고 균형적인 상호작용에 의해 매개된다. 혈관울혈은 주로 부교감신경 (콜린성) 유출에 의해 매개되고, 오르가즘은 주로 교감신경 (아드레날린성)에 의해 매개된다. 이들 반응은 피질성 영향에 의해 또는 손상된 호르몬, 뉴런 또는 혈관 메카니즘에 의해 용이하게 억제된다. 성반응 장애는 성반응 주기의 시기 중 한가지 이상과 관련이 있을 수 있다. 일반적으로, 욕구, 흥분 및 쾌감의 주관적 요소 및 기능, 혈관울혈 및 오르가즘의 객관적 요소 중 어느 하나가 독립적으로 영향을 받을 수 있지만, 이들 모두가 저해된다. 성기능 장애는 평생적 (효과적으로 기능한 적이 없음, 일반적으로 심내적 갈등에 기인함) 또는 후천적 (소정의 기간동안 정상적으로 기능한 이후), 일반적 또는 특정 상황 또는 특정 파트너에게 제한적, 및 전체적 또는 부분적일 수 있다.

성욕 감소 장애는 성행위에 대한 성적 환상 및 욕구가 지속적으로 또는 재발적으로 감소되거나 부재하여 현저한 고충 및 대인간 어려움을 야기시키는 질병이다. 성욕 감소 장애는 평생적 또는 후천적, 일반적 (보편적) 또는 상황적 (파트너 특이적)일 수 있다. 성적 욕구는 뇌활동 (가변저항적 주기 방식으로 작용하는 "발생기" 또는 "모터"), 잘 알려지지 않은 호르몬 환경, 및 성적 열망 및 동기를 비롯한 인지적 스크립팅을 기초로 하는 복잡한 심신성 과정이다. 이들 요소가 비동기화되면 성욕 감소 장애가 일어난다.

성욕 감소 장애의 후천적 형태는 보통 오래 계속된 관계에서의 권태 및 불행감, 우울증 (이는 종종 남성에서 발기부전을 일으키거나 여성에서 흥분을 억제시키기보다는 섹스에 대한 관심 저하를 더 많이 일으킴), 알콜 또는 정신활성제의 영향, 처방약 (예, 항고혈압제, 항우울제)의 부작용, 및 호르몬 결핍에 의해 야기된다. 성욕 감소 장애는 성반응 주기의 흥분 또는 오르가즘 시기에 손상된 성기능에 따라 부차적으로 일어날 수 있다.

성욕 감소 장애의 증상 및 징후에는 일반적인 색정적인 상황에서 조차도 성행위에 대한 관심 결여로 인한 환자의 고민이 포함된다. 성욕 감소 장애는 보통 드분 성행위와 관련이 있으며, 흔히 심각한 부부 갈등을 야기시킨다. 일부 환자들은 그들의 파트너를 만족시키기 위해 꽤 자주 성행위를 하며, 기능에도 어려움이 없을 수 있으나, 계속되면 성적적으로 무감하게 된다. 권태가 원인인 경우, 평상시 파트너와의 섹스 빈도는 감소되나, 다른 파트너 (상황적 형태)에 대한 성적 욕구는 정상적이거나 훨씬 강할 수 있다.

개인적 고충 또는 대인간의 문제를 야기시키는 임상적으로 심각한 성기능 장애는 신체 장애의 직접적인 생리적 영향으로 충분히 설명된다. 신체 장애로 인한 성기능 장애는 보통 보편적이다 (주어진 파트너 또는 상황에 특이적이지 않다). 이는 환자의 병력, 신체 실험 또는 실험실 평가로부터의 증거로 장애를 생리적으로 설명할 수 있는 경우, 및 장애를 보다 잘 설명할 수 있는 정신병을 무시할 수 있는 경우에 진단된다. 근원적인 신체 장애를 해결하면 흔히 성기능 장애를 해결하거나 경감시킬 수 있다. 성기능 장애의 원인이 생리적 및 신체적 인자의 복합인 경우,적절한 진단은 복합 인자로 인한 성기능 장애이다.

성적 무쾌감증 (성행위시 쾌감의 감소 또는 부재)은 공식적인 진단은 아니다. 이는 성적 쾌감 상실로 인해 항상 욕구 상실이 일어나기 때문에 (욕구 상실이 먼저 일어날 수도 있지만), 거의 성욕 감소 장애 내에서 분류된다. 무쾌감증이 후천적이고 보편적 (모든 상황에서 모든 파트너와)이라면 우울증 또는 약물이 원인일 수 있고, 무쾌감증이 한 파트너 또는 한 상황으로 국한된 것이라면 대인간 인자가 원인일 수 있고, 또는 무쾌감증이 평생적이라면 가족 장애 또는 어린시절 외상으로 인한 억압적 인자 (예, 죄책감, 수치심)가 원인일 수 있다. 성적 혐오는 평행적 원인에서 가능한 진단이다.

성적 흥분 장애는 성행위가 끝날 때까지 성적 흥분의 윤활-팽창 반응에 도달하거나 이를 유지하는 것이 지속적 또는 재발적으로 불가능한 것이다. 이러한 장애는 적절한 성자극 시점, 강도 및 지속도에도 불구하고 일어난다. 성적 흥분 장애는 평생적 또는 보다 흔하게는 후천적이고, 파트너에 따라 제한적이다. 일부 여성은 흥분의 부족이 고민이라고도 하지만, 보통 환자의 고민은 오르가즘의 부족에 있다.

여성은 일생에 걸쳐 오르가즘을 경험할 수 있지만, 파트너의 상대적 결여 및 치료되지 않은 생리적 변화 (예, 질점막 위축으로 인한 건조증 및 성교 통증) 때문에 흔히 60세 이후에는 성행위가 감소된다.

여성 성반응의 흥분 시기는 질 및 음핵에서 뿐만 아나리 다른 성기관에서 생리적 변화가 일어나기 시작할 때까지는 욕구 시기와 쉽게 구별되지 않는다. 성적흥분 및 쾌감은 음핵, 음순 및 질벽의 충혈, 질 윤활성 증가 및 질 관강의 확장을 야기시키는 혈관 및 신경근 사건의 조합에 의해 수반된다 (참조, 예를 들어 레빈 (Levin, R.J.)의 문헌 [Clin. Obstet. Gynecol., 1980:7; 213-252], 오테슨 (Ottesen, B.), 게르스텐베르그 (Gerstenberg, T.), 울리히젠 (Ulichsen, H.) 등의 문헌 [Eur. J. Clin. Invest., 1983:13; 321-324], 레빈의 문헌 [R.J. Exp. Clin. Endocrinol., 1991:98; 61-69], 레빈의 문헌 [Ann. Rev. Sex Res., 1992:3; 1-48], 마스터즈 (Masters, W.H.), 존슨 (Johnson, V.E.)의 문헌 [Human Sexaul Response. Little, Brown: Boston, 1996], 베르만 (Berman, J.R.), 베르만 (Berman, L.) 및 골드슈타인 (Goldstein, L.)의 문헌 [Urology, 1999:54;385-391]).

질 충혈은 누출이 일어나게 하고, 이 과정은 질 윤활 증가의 원인이 된다. 누출은 상피를 통해 질 표면 상으로 혈장의 유동을 가능하게 하는데, 이것에 대한 구동력은 흥분 상태 동안 질 모세관층에서 혈류량의 증가이다. 또한, 충혈은 질 길이 및 관강 직경, 특히 질 관강의 말단 2/3 지점에서 관강 직경을 증가시킨다. 질 관강의 확장은 질벽의 평활근 이완과 골반저근의 골격근 이완의 조합으로 인한 것이다. 질경련과 같은 일부 성통증 장애는 적어도 부분적으로는 질의 확장을 방해하는 부적절한 이완으로 인한 것으로 생각되며, 이것이 주로 평활근 문제인지 골격근 문제인지는 확인해야 한다 (참조, 예를 들어 마스터즈, 존슨의 문헌 [Human Sexaul Response. Little, Brown: Boston, 1996], 베르만 (Berman, J.R.), 베르만 (Berman, L.) 및 골드슈타인 (Goldstein, L.)의 문헌 [Urology, 1999:54;385-391]).

FSD의 범주는 정상적인 여성 성반응의 시기 (욕구, 흥분 및 오르가즘)와는 다른 것으로 가장 잘 정의된다. 욕구 또는 리비도는 성표현에 대한 본능적 욕구이다. 그의 징후에는 흔히 관심있는 파트너와 함께 있을 때 또는 다른 색정적인 자극에 노출되었을 때의 성적 상상이 포함된다. 흥분은 성적 자극에 대한 혈관 반응이며, 중요한 요소는 질 윤활 및 질 신장이다. 오르가즘은 흥분 동안에 절정에 달한 성적 긴장의 해소이다.

따라서, FSD는 여성이 욕구, 흥분 또는 오르가즘 중 어느 한 시기에 부적절한 또는 불만족스러운 반응을 가질 때 일어난다. FSD 범주에는 예를 들어 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성통증 장애가 포함된다.

여성이 성적 욕구가 전혀 또는 거의 없고, 성적 상상 또는 환상을 전혀 또는 거의 하지 않는 경우, 성욕 감소 장애가 있는 것이다. 이러한 유형의 FSD는 자연적 폐경 또는 수술에 의한 폐경으로 인한 낮은 테스토스테론 수치에 의해 야기될 수 있다. 다른 원인에는 질병, 약물, 피로, 우울증 및 불안증이 포함된다.

성적 흥분 장애 (FSAD)는 성적 자극에 대한 부적절한 성기 반응을 특징으로 한다. 성기에서 정상적인 성적 흥분의 특징을 이루는 충혈이 일어나지 않는다. 질벽의 윤활이 불충분하여 성교가 고통스럽다. 오르가즘이 저해될 수 있다. 흥분 장애는 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 요소 관련 질병에 의해서 뿐만 아니라 폐경기 또는 출산후 및 수유 동안 에스트로겐의 감소에 의해서 야기될 수 있다. 다른 원인으로는 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제, 예를 들어 SSRI 또는 항고혈압제가 있다.

성통증 장애 (성교동통 및 질경련 포함)는 삽입으로 인한 통증을 특징으로 하며, 윤활 감소 의약, 자궁내막증, 골반 염증 질환, 염증성 장질환 또는 방광관 문제에 의해 야기될 수 있다.

성교동통은 고통스러운 성교 또는 강간에 의한 성교이다. 성교동통은 보통 초기에 일어나지만, 성교 이전, 동안 또는 이후에도 일어날 수 있다. 원인에는 건조증 및 점막 얇아짐을 갖는 폐경적 퇴화가 포함된다. 성교 동안 또는 이후의 통증이 주요한 고민이다.

용어가 여러 유형의 문제 (일부는 측정하기가 어려움)를 포함하고 있으며 비교적 최근에 들어 FSD 치료에 대해 관심을 갖게 되었기 때문에 FSD의 이환률은 평가하기가 어렵다. 많은 여성들의 성 문제는 여성 노화 과정과 직접적으로, 또는 당뇨병 및 고혈압과 같은 만성 질병과 관련이 있다.

부분적으로는 상이한 평가 기준을 이용하기 때문이라고 하지만, 이제까지 보고된 FSD의 이환률 및 유병률은 광범위하게 다르다. 그러나, 대부분의 조사에서는 오히려 건강한 여성의 상당수가 FSD 하위 군 중 1가지 이상의 증상을 갖고 있다고 보고하고 있다. 예로서, 부부의 성기능 장애를 비교한 연구 결과, 남성의 40％가 발기부전 또는 사정 장애를 갖는 것에 비해, 여성의 63％가 흥분 또는 오르가즘 장애를 갖는 것으로 밝혀졌다 (참조, 예를 들어 프랭크 (Frank, E.), 앤더슨 (Anderson, C.) 및 루빈스타인 (Rubinstein, D.)의 문헌 [N. Engl. J. Med., 11:229;111-115]). 그러나, 여성 성적 흥분 장애의 이환률은 조사에 따라 상당히 차이가 난다. 최근 국립 건강 및 사회 생활 조사 (National Health and SocialLife Survey)에서는, 여성의 19％가 윤활에 어려움을 가진 것으로 보고된 반면, 부인과 클리닉 외래 환자의 경우에는 여성의 14％가 윤활에 유사한 어려움을 가진 것으로 보고되었다 (로젠 (Rosen, R.), 테일러 (Taylor, J.), 라이블룸 (Leiblum, S.) 등의 문헌 [J. Sex Marital Ther., 1993:19;171-188]).

여러 연구에서는 또한 당뇨병 여성의 최대 47％가 질 윤활 감소를 비롯한 성적 흥분 장애를 가지고 있음을 보고하였다 (윈쯔 (Wincze, J.P.), 알버트 (Albert, A.) 및 반잘 (Bansal, S.)의 문헌 [Arch. Sex Behav., 1993:22;587-601]). 신경병증과 성기능 장애 사이에는 연관성이 없었다. 수많은 연구는 또한 전체 여성의 11 내지 48％가 연령에 따라 성적 욕구가 감소될 수 있음을 보여주었다. 유사하게도, 여성의 11 내지 50％가 흥분 및 윤활에 문제를 갖고 있어서 성교시 통증을 경험하는 것으로 보고되었다. 질경련은 훨씬 덜 흔한 것으로, 대략 1％의 여성에게 영향을 준다. 성경험을 한 여성에 대한 연구에서는 5 내지 10％가 성불감증인 것으로 상세하게 설명되었다. 다른 10％는 드믄 오르가즘을 경험하고, 또다른 10％는 일관성이 없는 오르가즘을 경험하였다 (스펙터 (Spector I.P.) 및 캐리 (Carey, M.P.)의 문헌 [Arch. Sex. Behav., 1990:19;389-408]).

FSAD는 폐경 전, 전후 및 후 (±HRT)의 여성에서 이환률이 높은 성기능 장애이다. 이는 우울증, 심혈관계 질환, 당뇨병 및 UG 장애와 같은 부수적 질병과 관련있다. FSAD의 1차적인 결과는 충혈/팽창의 부족, 윤활의 부족 및 성기 쾌감의 부족이다. FSAD의 2차적인 결과는 성적 욕구의 감소, 성교 동안 통증 및 오르가즘 도달의 어려움이다. FSAD 증상을 가진 환자의 적어도 일부분이 혈관적인 원인과관련이 있는 것으로 (골드슈타인 (Goldstein, L.) 및 베르만 (Berman, J.R.)의 문헌 [Int. J. Impot. Res., 1998:10;S84-S90]), 이러한 관점을 지지하는 동물 데이타 (파크 (Park. K.), 골드슈타인 (Goldstein, I.), 앤드리 (Adry, C.)의 문헌 [Int. J. Impotence Res., 1997:9;27-37])를 들어 최근에 가정된 바 있다.

본원의 교시에 따라, 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 것으로 본 발명에 의해 확인된 화합물은 여성 성기능 장애의 치료에 유용하다.

호르몬 에스트로겐의 투여가 바람직하지 않을 수 있는 다른 영향과 관련이 있지만, 호르몬 에스트로겐은 남성 및 여성 둘다의 혈관계에 큰 영향을 미친다. 에스트로겐은 혈관확장을 증가시키고, 손상 및 아테롬성 동맥 경화증 진행에 대한 혈관의 반응을 억제시킨다. 에스트로겐 유도된 혈관확장은 에스트로겐을 투여한 지 5 내지 20분 후에 일어나고, 유전자 발현의 변화에는 의존하지 않으며, 에스트로겐의 이러한 작용은 종종 "비유전적"이라 일컬어 진다. 혈관 손상에 대한 반응의 에스트로겐 유도된 억제 및 아테롬성 동맥 경화증에 대한 에스트로겐의 예방적 영향은 에스트로겐 처리후 수시간 또는 수일에 걸쳐 일어나고, 혈관 조직에서는 유전자 발현의 변화에 의존하며, 이러한 작용은 종종 "유전적"이라 일컬어 진다.

두가지 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β가 있으며, 이 둘은 스테로이드 호르몬 수용체 상과의 일원이다 (월터 (Walter P.) 등의 문헌 [Proc Nad Acad Sci USA 1985;82:7889-93], 퀴퍼 (Kuiper G.G.J.M.) 등의 문헌 [Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30]). 에스트로겐 수용체 α 및 β는 상당한 상동성을 가지며, 모든 스테로이드 호르몬 수용체와 마찬가지로 활성화되었을 때 유전자 발현을 변경시키는 전사 인자이다 (월터 등의 문헌 [Proc Nad Acad Sci USA 1985;82:7889-93], 퀴퍼 등의 문헌 [Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30], 시바타 (Shibata H.) 등의 문헌 [Recent Prog Horm Res 1997;52:141-65], 에반스 (Evans R.M.)의 문헌 [Science 1988;240:889-95], 브라운 (Brown M.)의 문헌 [Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:101-12]). 혈관은 평활근 세포 및 내피 세포 내층을 함유한 벽을 가진 복잡한 구조를 갖고 있다. 혈관 내피 및 평활근 세포는 고친화적으로 에스트로겐과 결합하고 (멘델슨 (Mendelsohn M.E.) 등의 문헌 [Curr Opin Cardiol 1994;9:619-26], 파햇 (Farhat M.Y.) 등의 문헌 [FASEB J 1996;10:615-24]), 에스트로겐 수용체 α는 여성 및 남성에서 상기 두 유형의 혈관 세포 (카라스 (Kras R.H.) 등의 문헌 [Circulation 1994;89:1943-50], 로소르도 (Losordo D.W.) 등의 문헌 [Circulation 1994;89:1501-10], 벤코브 (Venkov C.D.) 등의 문헌 [Circulation 1996;94:727-33], 킴-슐쯔 (Kim-Schulze S.) 등의 문헌 [Circulation 1996;94:1402-7], 카울린-글라서 (Kaulin-Glase T.) 등의 문헌 [J Clin Invest 1996;98:36-42])에서 뿐만 아니라, 심근 세포 (그로헤 (Grohe C.) 등의 문헌 [FEBS Lett 1997;416:107-12])에서 확인되었다.

에스트로겐 수용체 α는 혈관 평활근 및 내피 세포에서 특이적 표적 유전자를 활성화시킨다 (카라스 등의 문헌 [Circulation 1994;89:1943-50], 벤코브 등의 문헌 [Circulation 1996;94:727-33], 킴-슐쯔 등의 문헌 [Circulation1996;94:1402-7], 카울린-글라서 등의 문헌 [J Clin Invest 1996;98:36-42], 코이케 (Koike H.) 등의 문헌 [J Vasc Surg 1996;23:477-82]). 에스트로겐 수용체 β는 에스트로겐 수용체 α와 구조적 및 기능적으로 다르다. 기능적 에스트로겐 수용체 β는 심근 세포에도 존재하며, 이는 니트릭 옥시드 신타제의 발현을 조절한다.

폐경전 여성에서, 난소에서 생성된 17β-에스트라디올은 주요한 순환 에스트로겐이다. 혈청 에스트라디올 농도는 사춘기전 소녀에서는 낮으나 초경시 증가된다. 여성에서, 혈청 에스트라디올 농도는 난포기에 약 100 pg/ml (367 pmol/ℓ) 내지 배란기에 약 600 pg/ml (2200 pmol/ℓ)의 범위이다. 임신 동안에는 거의 20,000 pg/ml (70,000 pmol/ℓ)로 상승할 수 있다. 폐경후에는, 혈청 에스트라디올 농도가 유사 연령의 남성과 유사하거나 더 낮은 농도 (5 내지 20 pg/ml (18 내지 74 pmol/ℓ))로 떨어진다 (옌 (Yen, S.S.C.) 및 쟈페 (Jaffe, R.B.)의 문헌 [Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991]).

에스트로겐이 혈관에 유익한 영향을 제공하고 폐경후 여성에서 질 위축을 예방 및 회복시킬 수 있으나, 에스트로겐 단독 투여는 나쁜 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 유방암은 호르몬 의존성 질환이다. 에스트로겐 대체요법을 받은 적이 없으며 기능중인 난소가 없는 여성에서는 유방암이 진행되지 않는다. 이 질병에 대한 여성:남성의 비율은 약 150:1이다. 여러 발견은 호르몬이 상기 질환의 프로모터로서 결정적인 역할을 한다고 지적하였다. 대부분의 상피세포암의 경우, 발병률 대 연령의 로그-로그 플롯이 나이에 따라 직선적으로 증가하는 것으로 나타났다. 유방암에 대한 유사한 플롯에서는 동일한 직선적 증가를 보였으나, 폐경 연령에서는 기울기가 감소하기 시작했다. 여성 일생에서 유방암 발병에 주된 영향을 미치는 3가지 인자는 초경 연령, 제1 만기 임신 연령 및 폐경 연령이다. 16세에 초경을 경험한 여성은 12세에 초경을 경험한 여성의 일생 유방암 위험률의 단지 50 내지 60％였다. 유사하게, 자연적이든 수술적이든 중앙 연령 (52세)보다 10년 전에 폐경하면 일생 유방 위험율이 약 35％ 감소되었다. 18세에 제1 만기 임신한 여성은 미산부 여성에 비해 유방암 위험률이 30 내지 40％였다. 따라서, 월경 기간, 특히 제1 만기 임신 전의 월경 기간이 유방암의 전체 위험률의 실질적인 요소이다. 여러 나라에서 유방암 빈도에 있어서 이 인자는 70 내지 80％ 차이가 날 수 있다.

국제적인 차이는 호르몬성 발암현상에 가장 중요한 실마리 중 일부를 제공한다. 북미에 사는 80세 여성은 침윤성 유방암 발병률이 9명 중 1명이다. 아시아 여성은 북미 또는 서부 유럽 여성의 유방암 위험률의 1/5 내지 1/12이다. 아시아 여성은 에스트로겐 및 프로게스테론 농도가 실질적으로 보다 낮다. 서부 환경에서 산 아시아 여성의 위험률이 서부에서 산 다른 여성의 위험률과 동일하기 때문에, 이러한 차이는 유전적으로는 설명될 수 없다. 서부 환경에서 산 아시아 여성은 또한 아시아에서 산 아시아 여성과 키 및 체중이 현저히 다른데, 키 및 체중은 초경 연령의 중요한 조절자이며, 에스트로겐의 혈장 농도에 실질적인 영향을 미친다 (리프만 (Lippman, M.E.)의 문헌 [Breast Cancer, Chapter 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998]). 따라서, 에스트로겐이 건강을 유지하는 역할을 하는 유익한 효과를 나타냄에도 불구하고, 에스트로겐의 투여는 유방암 위험률 증가와 같은 개체의 건강에 나쁜 영향도 미칠 수 있다.

폐경은 미국에서는 평균 50 내지 51세에 자연적으로 일어난다. 난소 연령에 따라, 뇌하수체성 성선자극호르몬 (난포 자극 호르몬 [FSH] 및 황체화 호르몬 [LH])에 대한 반응이 감소하여, 먼저 난포기가 짧아지고 (이로써 월경 주기가 짧아짐), 배란이 줄어들고, 프로게스테론 생산이 감소되고, 주기가 보다 불규칙해진다. 결국, 난포는 반응하지 않게 되고 에스트로겐을 생산하지 않는다. 여성이 생식 단계를 거치는 동안 과도기는 폐경전에 시작된다. 여러 사람들이 이를 폐경기라고 지칭하기도 하지만, 갱년기 또는 폐경전후기라고 명명된다.

조기 폐경은 40세 이전에 일어나는 알려지지 않은 원인에 의한 난소부전이다. 이는 흡연, 고지대 생활 또는 영양 불량 상태와 관련이 있을 수 있다. 인위적인 폐경은 난소절제술, 화학요법, 골반 방사선 조사, 또는 난소 혈액 공급을 손상시키는 임의의 과정이 원인일 수 있다.

본 발명에 의해 확인된 화합물은 여성 성기능 장애를 치료하는 역할을 한다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 다른 제제, 예컨대 하기에 추가로 기재된 에스트로겐 작용제/길항제와 함께 투여될 수 있다.

또한, 여성 성기능 장애의 치료를 위해, 본 발명에 의해 확인된 화합물을 단독으로 또는 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP)를 상승시키는 제제와 함께 투여할 수 있다. cGMP 수치를 상승시키는 제제는 널리 알려져 있고, 임의의 여러 메카니즘을 통해 작용할 수 있다. cGMP 붕괴에 상당한 연관이 있는 효소를선택적으로 억제하는 제제, 예를 들어 cGMP 의존성 포스포디에스테라제는 한 실시예를 구성한다.

특히, 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE) 억제제는 협심증, 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료를 위한 심혈관제로서 널리 알려져 있다. 보다 최근에는, 유형 V 포스포디에스테라제 (cGMP PDE_V)를 억제할 수 있는 cGMP PDE 억제제가 중요하게는 경구 투여를 통해 남성 발기부전의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (참조, 예를 들어 제PCT/EP94/01580호: 미국을 지정하였으며 제WO 94/28902호로 공개되었음).

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 여성 성기능 장애 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물과 함께 여성 성기능 장애 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다.

여성 성기능 장애 치료 방법의 바람직한 실시태양으로, 여성 성기능 장애는성욕 감소 장애, 성적 무쾌감증 또는 성교동통 이외의 것이다.

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 성적 흥분 장애의 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 여성 환자에서 성적 흥분 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 질경련의 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 여성 환자에서 질경련의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 오르가즘의 빈도 또는 강도 증가를 요하는 여성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 여성 환자에서 오르가즘의 빈도 또는 강도를 증가시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 리비도를 정상 이상으로 개선시키는 것을 요하는 여성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 여성 환자에서 리비도를 정상 이상으로 개선시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시태양으로, 멜라노코르틴 수용체는 멜라노코르틴-3 및(또는) 4 수용체이다.

본 발명의 방법의 보다 바람직한 실시태양으로, 멜라노코르틴 수용체는 멜라노코르틴-4 수용체이다.

본 발명의 또다른 측면으로, 상기 화합물의 투여 및 치료 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제의 병용 투여를 포함하는 상기 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 측면으로, 상기 화합물의 투여 및 치료 유효량의 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제의 병용 투여를 포함하는 상기 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시태양으로, 환자는 여성 환자이다. 예를 들어, 여성 환자는 폐경후 여성 개체일 수 있다.

본 발명의 또다른 측면으로, 상기 화합물의 투여 및 치료 유효량의 에스트로겐과 임의로 프로게스틴의 병용 투여를 포함하는 상기 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 측면으로, 상기 화합물의 투여, 및 프로스타글란딘, 아포모르핀, 옥시토신 조정제, α-2 아드레날린성 길항제, 안드로겐, 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM), 부프로피온, 혈관작용성 장펩티드 (VIP), 천연 엔도펩티다제 억제제 (NEP) 및 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제 (NPY)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 치료 유효량의 병용 투여를 포함하는 상기 방법을 제공한다.

본 발명은 또한

1) 화합물이 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계,

2) 화합물이 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 및

3) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 선택하는 단계

를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 제공한다.

화합물 확인 방법의 바람직한 실시태양으로, 화합물이 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계는 경쟁 결합 분석법을 이용하여 수행한다.

화합물 확인 방법의 바람직한 실시태양으로, 화합물이 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계는 경쟁 결합 분석법을 이용하여 수행한다.

화합물 확인 방법의 보다 바람직한 실시태양으로, 화합물이 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계는 경쟁 결합 분석법을 이용하여 수행하고, 화합물이 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계는 경쟁 결합 분석법을 이용하여 수행한다.

화합물 확인 방법의 바람직한 실시태양으로, 멜라노코르틴 수용체는 멜라노코르틴-3 및(또는) 멜라노코르틴-4 수용체이다.

화합물 확인 방법의 보다 바람직한 실시태양으로, 멜라노코르틴 수용체는 멜라노코르틴-4 수용체이다.

본 발명은 또한 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는, 여성 성기능 장애 치료용 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물 및 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물을 포함하는, 여성 성기능 장애 치료용 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 여성 성기능 장애 치료에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 2) 여성 성기능 장애 치료에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한

a) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물,

b) 여성 성기능 장애 치료에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물, 및

c) 상기 제1 및 제2 조성물을 위한 용기

를 포함하는, 여성 성기능 장애 치료용 키트를 제공한다.

본 발명의 또다른 측면으로, 본 발명은 여성 성기능 장애를 치료하기 위한 소비자, 바람직하게는 폐경후 여성 개체용 키트를 제공한다. 상기 키트는 a) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제1 제약 조성물, 및 임의로 b) 에스트로겐 작용제/길항제 및 제약상 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제2 제약 조성물, 및 임의로 c) 여성 성기능 장애 치료용 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함한다. 키트가 본 발명의 화합물 및 에스트로겐 작용제/길항제를 포함할 경우, 이들은 동일한 제약 조성물로 임의로 합쳐질 수 있다.

추가의 키트는 a) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제1 제약 조성물, 및 임의로 b) cGMP 상승제 및 제약상 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제2 제약 조성물, 및 임의로 c) 여성 성기능 장애 치료용 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함한다. 키트가 본 발명의 화합물 및 cGMP 상승제를 포함할 경우, 이들은 동일한 제약 조성물로 임의로 합쳐질 수 있다.

본 발명은 또한 하기와 같은 추가의 제약 조성물 및 키트를 제공한다:

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물 및 2) 에스트로겐 작용제/길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 에스트로겐 작용제/길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.

이들 조성물의 바람직한 실시태양으로, 상기 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다. 보다 바람직하게는, 상기 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트염 형태이다.

이들 조성물의 보다 바람직한 실시태양으로, 상기 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, TSE-424, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된다.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물 및 2) 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 여성 성기능 장애 치료용 제약 조성물. 이 조성물의 바람직한 실시태양으로, 상기 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제는 PDE_V포스포디에스테라제 억제제이다. 보다 바람직한 실시태양으로, 상기 PDE_V포스포디에스테라제 억제제는 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트염이다.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물 및 2) 에스트로겐과 임의로 프로게스틴을 포함하는 제약 조성물. 이 조성물의 바람직한 실시태양으로, 에스트로겐은 프레마린 (Premarin:등록상표)이다.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물 및 2) 프로스타글란딘, 아포모르핀, 옥시토신 조정제, α-2 아드레날린성 길항제, 안드로겐, 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM), 부프로피온, 혈관작용성 장펩티드 (VIP), 천연 엔도펩티다제 억제제 (NEP) 및 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제 (NPY)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 여성 성기능 장애 치료용 제약 조성물. 바람직한 실시태양으로, 상기 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제는 PDE_V포스포디에스테라제 억제제이다. 보다 바람직한 실시태양으로, 상기 PDE_V포스포디에스테라제 억제제는 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트염이다.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 에스트로겐과 임의로 프로게스틴을 포함하는 제약 조성물. 바람직한 실시태양으로, 에스트로겐은 프레마린 (등록상표)이다.

1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 프로스타글란딘, 아포모르핀, 옥시토신 조정제, α-2 아드레날린성 길항제, 안드로겐, 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM), 부프로피온, 혈관작용성 장펩티드 (VIP), 천연 엔도펩티다제 억제제 (NEP) 및 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제 (NPY)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물.

1) 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 정상 이상으로 리비도의 개선, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가에 유용한, 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 정상 이상으로 리비도의 개선, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제약 조성물.

1) 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 정상 이상으로 리비도의 개선, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가에 유용한, 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 2) 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 정상 이상으로 리비도의 개선, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제약 조성물.

a) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물,

b) 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 정상 이상으로 리비도의 개선, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물, 및

c) 상기 제1 및 제2 조성물을 위한 용기

를 포함하는, 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 정상 이상으로 리비도의 개선, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가를 위한 키트.

도 1은 PPTN 및 17β-에스트라디올의 인간 에스트로겐 수용체에 대한 로그-선형 경쟁 결합 플롯이다. X축은 수용체에 결합된 방사선 표지된 에스트로겐의 백분율을 나타낸다. Y축은 첨가된 리간드의 몰농도를 나타낸다. 값은 평균 ±SEM이다.

본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 여성 성기능 장애의 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 수용체는 멜라노코르틴-3 및(또는) 멜라노코르틴-4 수용체이다. 보다 바람직하게는, 상기 수용체는 멜라노코르틴-4 수용체이다.

본 발명은 또한 1) 화합물이 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 2) 화합물이 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것에 영향을 미치는지 측정하는 단계, 및 3) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는화합물을 선택하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 제공한다. 이 방법의 바람직한 실시태양으로, 멜라노코르틴 수용체는 멜라노코르틴-3 및(또는) 멜라노코르틴-4 수용체이다. 보다 바람직하게는, 수용체는 멜라노코르틴-4 수용체이다.

용어 "치료 유효량"은 특정 질병 또는 증상의 1가지 이상의 징후의 발병을 경감, 약화 또는 감소시키는 화합물 또는 화합물들의 조합물의 양을 의미한다.

용어 "환자"는 개, 고양이, 암소, 말, 양, 거위 및 인간과 같은 동물을 의미한다. 특히 바람직한 환자는 남성 및 여성을 비롯한 포유류이다.

용어 "제약상 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제 중의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.

용어 "폐경후 여성"은 폐경이 지난 고령 여성 뿐만 아니라, 자궁이 절제된 또는 여러 다른 이유로 에스트로겐 생산이 억제된 여성, 예컨대 코르티코스테로이드를 장기간 투여한 여성, 쿠션 (Cushion) 증후군으로 고통받는 여성 또는 생식선 이형성이 있는 여성을 포함하는 것으로 정의된다.

AGRP 또는 α-MSH 결합의 억제와 관련된 용어 "약화"는 화합물이 AGRP 또는 α-MSH가 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것을 예방하거나, 멜라노코르틴 수용체에 대한 AGRP의 결합 친화성을 감소시키는 것을 의미한다. AGRP 결합의 약화의 경우, 시험한 화합물이 AGRP 결합의 25％를 억제하는 것이 바람직하다. 화합물이 멜라노코르틴 수용체에 대한 AGRP 결합을 보다 바람직하게는 50％, 가장 바람직하게는 75％ 초과로 억제한다. 유사하게는, 멜라노코르틴 수용체에 대한 α-MSH의 결합의 경우, 바람직한 화합물은 α-MSH 결합의 50％ 이하를 차단한다. 보다 바람직하게는, 화합물은 α-MSH 결합의 25％ 이하를 차단한다. 보다 바람직한 실시태양으로, 시험한 화합물은 AGRP 결합의 75％ 초과를 차단하고 α-MSH 결합의 25％ 미만을 차단한다. 결합 억제율은 본 개시의 관점에서 경쟁 및 다른 억제 분석법에 의해 당업자가 용이하게 측정할 수 있다. 차단은 경쟁적, 비경쟁적 (noncompetitive), 반경쟁적 (uncompetitive) 또는 복합적일 수 있다. 바람직한 실시태양으로, 결합의 약화는 MCR-3 및(또는) MCR-4, 보다 바람직하게는 MCR-4에 대해 측정한다.

용어 "반응 불활성 용매" 또는 "불활성 용매"는 목적하는 생성물에 나쁜 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매들의 혼합물이다.

용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 예방 (예, 방지) 및 경감 치료를 포함한다.

문구 "본 발명에 의해 확인된 화합물" 및 그의 문법적 변형구는 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 또는 상기 화합물의 입체 이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염을 의미한다. 본 발명에 의해 확인된 화합물과 함께 사용되는 임의의 추가의 제약상 활성 화합물은 추가의 활성 화합물의 입체 이성질체, 추가의 활성 화합물의 염, 추가의 활성 화합물의 전구약물, 또는 전구약물의 염일 수 있음 또한 고려된다.

문구 "아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물"에는 상기 화합물의 입체 이성질체, 상기 화합물의 염, 상기 화합물의 전구약물, 및 상기 전구약물의 염이 포함된다.

여성 성기능 장애의 위험이 있는 환자의 특징은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 고혈압 및 아테롬성 동맥 경화증을 비롯한 심혈관 질환의 가족 병력이 있는 환자, 비만 환자, 운동 부족 환자, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증 및(또는) 고트리글리세리드혈증이 있는 환자, LDL 또는 Lp(a) 수치가 높은 환자, HDL 수치가 낮은 (저알파지단백질혈증) 환자 등이 포함된다.

용어 "제약상 허용가능한 염 또는 전구약물"은 정통한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극성, 알러지 반응 등이 없이 환자에게 사용하기에 적합하며, 적정 유익성/위험성 비가 알맞고, 그의 의도된 용도에 효과적인 화합물의 염 및 전구약물뿐 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태를 의미한다.

용어 "염"은 화합물의 무기염 및 유기염을 말한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내에서 제조할 수 있거나, 또는 별도로 유리 염기 형태의 정제된 화합물과 적합한 유기산 또는 무기산을 반응시키고 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염에는 히드로브로마이드염, 히드로클로라이드염, 술페이트염, 비술페이트염, 니트레이트염, 아세테이트염, 옥살레이트염, 팔미테이트염, 스테아레이트염, 라우레이트염, 보레이트염, 벤조에이트염, 락테이트염,포스페이트염, 토실레이트염, 베실레이트염, 에실레이트염, 시트레이트염, 말레에이트염, 푸마레이트염, 숙시네이트염, 타르트레이트염, 나프틸레이트염, 메실레이트염, 글루코헵토네이트염, 락토비오네이트염 및 라우릴술포네이트염 등이 포함된다. 염에는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 한 양이온 뿐만 아니라, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 예컨대 비제한적인 예로서 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함될 수 있다 (참조, 예를 들어 버지 (S.M. Berge) 등의 문헌 ["Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66:1-19 (1977)]).

용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 활성 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 변형은 다양한 메카니즘, 예컨대 혈액중 가수분해에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도에 관한 논의는 히구찌 (T. Higuchi) 및 스텔라 (W. Stella)의 문헌 ["Pro-drug as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

예를 들어, 활성 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 카르복실산기의 수소 원자를 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카르바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬과 같은 기로 교체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게는, 화합물이 알콜 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 알콜기의 수소 원자를 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (이 때, 각각의 α-아미노아실기는 천연 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택됨), P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂또는 글리코실 (카르보히드레이트의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)과 같은 기로 교체시킴으로써 형성할 수 있다.

화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민기의 수소 원자를R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (식 중, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY (식 중, Y는 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임), -C(OY₀)Y₁(식 중, Y₀은 (C₁-C₄)알킬이고, Y₁은 (C₁-C₆)알킬, 카르복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬임), -C(Y₂)Y₃(식 중, Y₂는 H 또는 메틸이고, Y₃은 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로 교체시킴으로써 형성할 수 있다.

본 발명에 의해 확인된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 형태의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 상기 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐 아니라, 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 고려한다. 예를 들어, 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 시스 및 트랜스 형태 둘다 뿐만 아니라, 혼합물도 고려된다.

입체 이성질체를 비롯한 이성질체의 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정법에 의해 물리화학적 차이를 기초로 하여 그들의 개별 이성질체로 분리시킬 수 있다. 에난티오머 혼합물을 디아스테레오머 혼합물로 전환시키고, 적절한 광학 활성 화합물 (예, 알콜)과 반응시키고, 디아스테레오머를 분리하고, 개별 디아스테레오머를 상응하는 순수한 에난테오머로 전환 (예, 가수분해)시킴으로써 에난티오머를 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체 (예, 치환된 비아릴)일 수 있고, 이는 본 발명의 일부로 고려된다.

본 발명에 의해 확인된 화합물은 비용매화 형태뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매와의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘다를 고려하고 포함한다.

본 발명에 의해 확인된 화합물은 또한 상이한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태가 고려된다. 예를 들어, 이미다졸 잔기의 모든 토오토머 형태가 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 또는 이민-에나민 형태가 본 발명에 포함된다.

당업자라면 본원에 포함된 화합물 명칭이 화합물의 특정 토오토머를 기준으로 할 수 있음을 잘 알 것이다. 특정 토오토머에 대한 명칭만 사용할 수 있지만, 특정 토오토머의 명칭에 의해 모든 토오토머가 포함되며, 모든 토오토머가 본 발명의 일부로 고려된다.

또한, 본원에 개시된 발명은 실험실 기술, 예컨대 합성 화학에 널리 공지된 기술을 이용하여 시험관내에서 합성되거나, 또는 생체내 기술, 예컨대 대사, 발효, 소화 등을 이용하여 합성되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 시험관내 및 생체내 기술을 조합하여 화합물을 합성할 수 있는 것도 고려된다.

본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하나, 실제로는 1개 이상의 원자가보통 천연적으로 가장 풍부하게 발견되는 원자량 또는 원자번호와는 상이한 원자량 또는 원자번호를 갖는 원자로 교체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명에 의해 확인된 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³¹P,³²P,³⁵S,¹⁸F,¹³⁵I 및³⁶Cl이 포함된다. 상기한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명에 의해 확인된 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어³H 및¹⁴C와 같은 방사선 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉,³H) 및 탄소-14 (즉,¹⁴C) 동위원소가 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 이중수소 (즉,²H)와 같은 보다 무거운 동위원소는 보다 우수한 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소를 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 비표지된 시약을 쉽게 입수할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 의해 확인된 화합물은 치료 유효량으로 환자에게 투여한다. 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용가능한 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물은 예를 들어 볼루스 주입으로서 모두 한번에 투여하거나, 일련의 정제와 같이 다수회로 투여하거나, 예를 들어 경피 전달제를 이용하여 소정 기간에 걸쳐서 거의 균일하게 투여할 수 있다. 화합물의 투여량은 시간에 따라 달라질 수 있다는 점 또한 주목한다.

또한, 본 발명의 의해 확인된 화합물은 단독으로, 본 발명에 의해 확인된 다른 화합물과 함께, 또는 다른 제약상 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다. 다른 제약상 활성 화합물은 본 발명에 의해 확인된 화합물과 동일한 질병 또는 증상을 또는 상이한 질병 또는 증상을 치료하기 위해 의도될 수 있다. 환자가 다수의 제약상 활성 화합물을 투여받게 되거나 투여받고 있는 경우에는, 화합물을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우, 활성 화합물들이 한 정제 내에 있거나, 별도의 정제들 내에 있을 수 있으며, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 또한, 조성물은 상이한 형태일 수 있다는 점을 알아야 한다. 예를 들어, 1종 이상의 화합물은 정제를 통해 전달될 수 있고, 또다른 화합물은 시럽제로서 주사 또는 경구를 통해 투여할 수 있다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.

예를 들어, 본 발명에 의해 확인된 화합물 및 에스트로겐 작용제/길항제, cGMP 상승제 또는 다른 활성제의 조합의 "병용 투여"는 이들 성분들을 한 조성물로서 또는 동일한 단위 투여 형태 조성물의 일부로서 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다. "병용 투여"는 또한 본 발명에 의해 확인된 화합물 및 에스트로겐 작용제/길항제, cGMP 상승제 및 다른 활성제를 별도로, 그러나 동일한 치료적 처치 프로그램 또는 섭생법의 일부로서 투여하는 것도 포함한다. 성분들을 동시에 투여하는 것이 바람직할 수도 있지만, 반드시 동시에 투여할 필요는 없다. 따라서, "병용 투여"는 예를 들어 본 발명에 의해 확인된 화합물 및 에스트로겐 작용제/길항제, cGMP 상승제 또는 다른 활성제를 별도의 투여제 또는 투여 형태로서, 그러나 동시에 투여하는 것을 포함한다. "병용 투여"는 또한 상이한 시간에 임의의 순서로 별도 투여하는 것도 포함한다. 예를 들어, 적절할 경우 환자는 1종 이상의 처치 성분(들)은 아침에 복용하고, 1종 이상의 다른 성분(들)은 밤에 복용할 수 있다.

본 발명의 한 측면으로 별도로 투여될 수 있는 제약상 활성제를 함께 이용하여 질병/증상을 치료하는 것을 고려하기 때문에, 본 발명은 추가로 키트 형태로 별도의 제약 조성물을 합하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 키트는 2가지 별도의 제약 조성물: 본 발명에 의해 확인된 화합물 및 제2 제약상 활성 화합물을 포함할 수 있다. 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 구분된 병 또는 구분된 호일 패킷을 포함한다. 용기의 추가예로는 주사기, 박스, 백 등이 포함된다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여에 대한 지시서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분들을 상이한 투여 형태 (예, 경구 및 비경구)로 투여하는 것이 바람직할 경우에, 또는 조합물 중 개별 성분의 적정이 처방의에 의해 요구될 경우에 특히 유리하다.

키트의 한 예는 발포팩 (blister pack)이다. 발포팩은 포장 산업에 널리 알려져 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐제 등)의 포장을 위해 널리 이용된다. 일반적으로, 발포팩은 바람직하게는 투명 플라스틱 물질인 호일로 덮인 비교적 강성 물질인 시트로 구성된다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일에 오목한 부분을 형성한다. 오목한 부분은 포장될 정제 또는 캡슐제의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐제를 오목한 부분에 넣고, 오목한 부분이 형성된 방향과 반대인 호일의 표면에서 플라스틱 호일에 대해 비교적 강성 물질인 시트를 밀봉시킨다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일 및 시트 사이의 오목한 부분에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 손으로 오목한 부분에 압력을 가하여 오목한 부분에서 시트에 구멍을 형성시켜 발포팩으로부터 정제 또는 캡슐제가 꺼내질 수 있도록 하는 정도이다. 다음, 정제 또는 캡슐제는 상기 구멍을 통해 꺼내질 수 있다.

키트에 기억 보조자, 예를 들어 숫자가 섭생일에 상응하여 정제 또는 캡슐제를 명시된 대로 복용할 수 있도록 정제 또는 캡슐제 옆에 숫자를 기록한 형태를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 기억 보조자의 또다른 예로는 "첫째주, 월요일, 화요일,... 등 .... 둘째주, 월요일, 화요일,...." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이 있다. 기억 보조자의 다른 변형예는 쉽게 알 수 있을 것이다. "일일 투여제"는 주어진 날에 복용하는 단일 정제 또는 캡슐제 또는 여러 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 확인된 화합물의 일일 투여제는 한가지 정제 또는 캡슐제로 구성되는 반면, 제2 화합물의 일일 투여제는 여러 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있고, 그 반대일 수도 있다. 기억 보조자는 이를 반영해야 하고, 활성제의 정확한 투여를 도와야 한다.

본 발명의 또다른 구체적인 실시태양으로, 의도된 사용 순서로 소정 시간에한번씩 일일 투여제를 분배하도록 지시된 분배기를 제공한다. 바람직하게는, 분배기는 기억 보조자를 구비하여, 섭생법을 추가로 촉진시킨다. 상기 기억 보조자의 예로는 분배된 일일 투여제의 수를 나타내는 기계적 계수기가 있다. 상기 기억 보조자의 추가의 예로는 액정 판독부가 연결된 배터리 전원 마이크로칩, 또는 예를 들어 일일 투여제를 마지막으로 복용한 날짜를 기록하고(하거나) 다음 투여제를 복용할 날짜를 알려주는 청취식 리마인더 신호기가 있다.

제제화 방법은 당업계에 널리 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물은 무균 비발열성 액체 용액제 또는 현탁제, 코팅된 캡슐제, 좌약제, 동결건조 분말제, 경피용 패치, 또는 당업계에 알려진 다른 형태일 수 있다.

본 발명에 의해 확인된 화합물 및 경우에 따라 다른 제약상 활성 화합물은 경구, 직장, 비경구 (예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 저장소내, 질내, 복막내, 국부 (예, 분말제, 연고 또는 점적제), 또는 협측 또는 비강 분무로 환자에게 투여될 수 있다.

비경구 주입에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 무균 수성 또는 비수성 용액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼제, 및 무균 주입할 용액제 또는 분산제로 재구성하기 위한 무균 분말제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (올리브유)를 비롯한트리글리세리드, 및 에틸 올레에이트와 같은 주입용 유기 에스테르가 포함된다. 바람직한 담체는 미글리올 (Miglyol:등록상표)이다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 이용함으로써, 분산제의 경우 필요한 입도를 유지함으로써, 및 계면활성제를 이용함으로써 유동성을 낮게 유지시킬 수 있다.

이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 오염을 방지하기 위해 다양한 항박테리아제 및 항균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 이용할 수 있다. 등장성 제제, 예를 들어 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주입용 제약 조성물의 지연 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 이용함으로써 달성될 수 있다.

경구 투여용 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 분말제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태의 경우에는, 활성 화합물을 1종 이상의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토즈, 수크로즈, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕괴제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알킨산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용액 경화 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 가속제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트, 및(또는) (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 충전제로서 락토즈 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제로 이용될 수 있다.

정제, 당의정, 캡슐제 및 과립제와 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 다른 것과 같이 코팅 및 쉘을 이용하여 제조할 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입용 조성물의 예로는 고분자 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우 1종 이상의 상기 언급한 부형제를 갖는 미세 캡슐화 형태일 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태에는 제약상 허용가능한 에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 일릭서제가 포함된다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 목화씨유, 땅콩유, 옥수수씨유, 올리브유, 캐스터유 및 참기름, 미글리올 (등록상표), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수있다.

상기 불활성 희석제 이외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향수제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁제는 활성 화합물 이외에도 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔쓰, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약제이고, 이는 본 발명의 화합물과 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스를 혼합합으로써 제조될 수 있으며, 보통 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서, 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출한다.

본 발명의 화합불의 국소 투여용 투여 형태에는 연고, 분말제, 분무제 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물 또는 화합물들을 무균 조건하에 생리학적으로 허용가능한 담체, 및 필요에 따라 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합한다. 안용 제제, 안용 연고, 분말제 및 용액제 또한 본 발명의 범위내인 것으로 고려된다.

본 발명에 의해 확인된 화합물은 1일 당 약 0.7 내지 약 7,000 mg 범위의 투여 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상 성인의 경우에는, 전형적으로 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위의 투여량이 충분하다. 이용될 수 있는 구체적인 투여량 및 투여 범위는 환자의 필요, 처치할 증상 또는 질병의 중증도, 및 투여할 화합물의 약리 활성을 비롯한 수많은 인자에 따라 달라질수 있다. 특정 환자에 대한 투여 범위 및 적정 투여량의 측정은 특히 본 개시의 관점에서 당업계의 숙련자에게 익숙할 것이다.

본 문단에서는 인간이 아닌 동물에게 유용한 예시적인 제제, 투여량 등을 기재한다. 제약상 활성 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 주입에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 일일 투여로서 동물에게 경구 투여할 경우 체중 1 kg 당 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.1 내지 50 mg으로 유효량이 공급되도록 하는 양으로 투여된다. 편리하게는, 치료 투여량의 화합물이 물을 통해 매일 공급되도록 화합물을 음료수에 담지시킬 수 있다. 화합물은 바람직하게는 액체 수용성 농축제 (예컨대 수용성 염의 수용액)의 형태로 음료수에 직접 계량투여될 수 있다. 편리하게는, 화합물은 또한 사료 자체로, 또는 프리믹스 또는 농축제로 일컬어 지는 동물 사료 보충제의 형태로 첨가될 수 있다. 담체 중 화합물의 프리믹스 또는 농축제는 사료에 제제를 포함시키기 위해 보다 일반적으로 이용된다. 적합한 담체는 액체 또는 고체, 경우에 따라 예컨대 물, 다양한 음식, 예컨대 자주개자리식, 콩식, 목화씨유식, 아마씨유식, 옥수수 파이프식 및 옥수수식, 당밀, 요소, 골분, 및 가금류 사료에 흔히 이용되는 미네랄 믹스이다. 특히 효과적인 담체는 개별 동물 사료 자체, 즉 사료의 소부분이다. 담체는 프리믹스와 혼합된 최종 사료에서 화합물이 균일 분포하는 것을 촉진시킨다. 화합물이 프리믹스에 이어서 사료에서 철저히 혼합되는 것이 중요하다. 이러한 관점에서, 화합물을 콩기름, 옥수수유, 목화씨유 등과 같은 적합한 유성 비히클, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해시킨 다음, 담체와 혼합할 수 있다. 최종 사료에서활성 화합물의 양은 목적하는 화합물 수준을 얻기 위해 적절한 비율로 프리믹스와 사료를 혼합함으로써 조정할 수 있기 때문에, 농축물에서 화합물의 비율은 광범위하게 달라질 수 있음을 이해할 것이다.

고효능 농축제를 사료 제조자의 지시에 따라 상기 기재된 바와 같은 콩기름식 및 다른 음식과 같은 단백질성 담체와 혼합하여, 동물에게 직접 공급하기에 적합한 농축 보충제를 제조할 수 있다. 일례로, 동물이 일상식을 먹는 것을 허용한다. 대안적으로, 상기 농축 보충제를 사료에 직접 첨가하여 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 영양이 균형적인 최종 사료를 제조할 수 있다. 혼합물을 표준 절차에 따라 예를 들어 트윈 쉘 혼합기에서 철저히 혼합하여 균질성을 보장한다.

보충제를 사료용 탑 드레싱으로서 사용하는 경우, 마찬가지로 드레싱된 사료의 상단을 가로질러 화합물이 균일 분포하도록 한다.

바람직한 약물 처치된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 사료 1톤 당 활성 화합물 1 내지 400 g을 함유하며, 이들 동물에 대한 적정량은 보통 사료 1톤 당 약 50 내지 300 g이다.

바람직한 가금류 및 애완동물 사료는 보통 1톤 당 약 1 내지 400 g, 바람직하게는 10 내지 400 g의 활성 화합물을 함유한다.

동물에게 비경구 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 페이스트 또는 펠릿 형태로 제조될 수 있으며, 보통은 동물의 머리 또는 귀의 피부 아래에 이식편으로서 투여될 수 있다.

일반적으로, 비경구 투여는 충분한 양의 본 발명의 화합물을 주입하여 동물에게 1일 당 0.01 내지 100 mg/kg의 활성 성분을 제공하는 것과 관련있다. 돼지, 소, 양, 염소 및 애완동물과 같은 가금류를 위한 바람직한 투여량은 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위이다.

페이스트 제제는 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 오일, 예컨대 땅콩유, 참기름, 옥수수유 등에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.

유효량의 활성 화합물을 함유하는 펠릿은 펠릿화 공정을 개선시키기 위해 카르보 왁스, 카르나우바 왁스 등과 같은 희석제, 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 윤활제와 화합물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.

물론, 1종 이상의 펠릿을 동물에게 투여하여 목적하는 투여 수준을 달성할 수 있다는 것을 알아야 한다. 또한, 이식편은 동물 신체에서 적절한 활성제 수준을 유지시키기 위해 동물 치료 기간 동안에 주기적으로 제조할 수 있다고 알려져 있다.

본 발명의 치료 방법은 또한 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 다른 제약 활성제를 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 본 발명에 의해 확인된 화합물과 함께 사용하는 병용 치료법을 포함한다. 예를 들어, 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 여성 성기능 장애의 치료에 유용한 다른 화합물과 함께 사용할 수 있다.

"에스트로겐 작용제/길항제"는 항상은 아니지만 일부 경우 에스트로겐과 동일한 수용체 중 일부에 영향을 미쳐서 에스트로겐을 길항 또는 차단시키는 화합물이다. 이는 "선택적 에스트로겐 수용체 조정제" (SERM)으로도 알려져 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 일부 에스트로겐 수용체에서 다소 에스트로겐성 활성을 갖기도 하지만, 이는 항에스트로겐제로서도 지칭될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 보통 "순수한 항에스트로겐제"로는 지칭되지 않는다. 작용제로도 작용할 수 있는 항에스트로겐제는 유형 I 항에스트로겐제로 지칭된다. 유형 I 항에스트로겐제는 에스트로겐 수용체를 활성화시켜 장기간 동안 핵에 단단히 결합하게 하지만, 수용체 재공급을 손상시킨다 (클라크 (Clark) 등의 문헌 [Steroids 1973;22:707], 카포니 (Capony) 등의 문헌 [Mol Cell Endocrinol, 1975;3:233]).

에스트로겐 작용제/길항제가 동일한 제약 조성물의 일부로서 또는 별도의 제약 조성물로서 본 발명에 의해 확인된 화합물과 병용 투여될 때, 이는 여성 성기능 장애의 치료에 효과적이다. 여성 성기능 장애를 치료함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 증상을 치료하는데 적합하다. 이러한 증상에는 흥분, 통증 및 오르가즘 장애, 예컨대 여성 성적 흥분 장애, 성욕 감소 장애, 성적 무쾌감증, 성교동통 및 질경련이 포함된다. 에스트로겐 작용제/길항제는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 전신 투여의 경우, 본원의 화합물은 통상적인 방법에 따라 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내, 복막내, 비강내 또는 경피) 또는 장내 (예, 경구 또는 직장) 전달용으로 제제화된다. 정맥내 투여는 일련의 주입에 의해 또는 연장된 기간에 걸친 연속 유입에 의해 이루어질 수 있다. 주입에 의한 투여 또는다른 경로의 별도 투여는 매주 내지 하루 1-3회의 범위의 간격으로 수행할 수 있다.

본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제에는 미국 특허 제5,552,412호에 기재된 화합물이 포함된다. 이들 화합물은 하기 화학식 1, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 무독성 산부가염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물로 기재되어 있다.

상기 식에서,

A는 CH₂및 NR로부터 선택되고,

B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고,

Y는

(a) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,

(b) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸,

(c) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C₃-C₈시클로알킬,

(d) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C₃-C₈시클로알케닐,

(e) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR²- 및 -S(O)_n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클,

(f) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR²- 및 -S(O)_n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클, 또는

(g) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR²- 및 -S(O)_n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고,

Z¹은

(a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-,

(b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-,

(c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-,

(d) -OCHR²CHR³-, 또는

(e) -SCHR²CHR³-이고,

G는

(a) -NR⁷R⁸,

(b) 인접 탄소 원자에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 임의로 융합되고, 탄소가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 질소가 R⁴로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 임의로 독립적으로 치환된(식 중, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z²는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH₂-임), 또는

(c) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 가교 또는 융합된 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는

Z¹및 G는 함께일 수 있고,

W는

(a) -CH₂-,

(b) -CH=CH-,

(c) -O-,

(d) -NR²-,

(e) -S(O)_n-,

(f),

(g) -CR²(OH)-,

(h) -CONR²-,

(i) -NR²CO-,

(j), 또는

(k) -C≡C-이고,

R은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고,

R²및 R³은 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) C₁-C₄알킬이고,

R⁴는

(a) 수소,

(b) 할로겐,

(c) C₁-C₆알킬,

(d) C₁-C₄알콕시,

(e) C₁-C₄아실옥시,

(f) C₁-C₄알킬티오,

(g) C₁-C₄알킬술피닐,

(h) C₁-C₄알킬술포닐,

(i) 히드록시 (C₁-C₄)알킬,

(j) 아릴 (C₁-C₄)알킬,

(k) -CO₂H,

(l) -CN,

(m) -CONHOR,

(n) -SO₂NHR,

(o) -NH₂,

(p) C₁-C₄알킬아미노,

(q) C₁-C₄디알킬아미노,

(r) -NHSO₂R,

(s) -NO₂,

(t) -아릴, 또는

(u) -OH이고,

R⁵및 R⁶은 독립적으로 C₁-C₈알킬이거나, 또는 함께 C₃-C₁₀카르보시클릭 고리를 형성하고,

R⁷및 R⁸은 독립적으로

(a) 페닐,

(b) 포화 또는 불포화 C₃-C₁₀카르보시클릭 고리,

(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C₃-C₁₀헤테로시클릭 고리,

(d) H,

(e) C₁-C₆알킬, 또는

(f) R⁵또는 R⁶과 함께 3- 내지 8-원 질소 함유 고리를 형성하거나, 또는

선형 또는 고리 형태의 R⁷및 R⁸은 C₁-C₆알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R⁷및 R⁸에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고,

e는 0, 1 또는 2이고,

m은 1, 2 또는 3이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

p는 0, 1, 2 또는 3이고,

q는 0, 1, 2 또는 3이다.

할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미하고, 또는 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.

알킬은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예 (지정된 길이는 특정 예를 포함하는 것임)로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이 있다.

알콕시는 옥시를 통해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시기의 예 (지정된 길이는 특정 예를 포함하는 것임)로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시가 있다.

명칭에서 본원에 사용된 (+) 또는 (-) 기호는 판 편광이 특정 입체 이성질체에 의해 회전한 방향을 나타낸다.

본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 미국 특허 제5,552,412호에 개시되어 있고, 하기 화학식 1a로 기재되어 있다.

상기 식에서,

G는이고,

R⁴는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.

본 발명의 조성물 및 방법에 특히 바람직한 화합물은

시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (라소폭시펜 (lasofoxifene)으로도 알려져 있음);

시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;

시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;

1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;

시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;

1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 타르트레이트염이다.

다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제5,047,431호에 개시되어 있다. 이들 화합물의 구조는 하기 화학식 2, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물로 제시되어 있다.

상기 식에서, R^1A및 R^2A는 동일 또는 상이할 수 있고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질기이다.

추가의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜 (tamoxifen): (에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)) 및 미국 특허 제4,536,516호에 개시된 다른 화합물; 4-히드록시 타목시펜 (즉, 2-페닐 잔기가 4 위치에서 히드록시기를 갖는 타목시펜) 및 미국 특허 제4,623,660호에 개시된 다른 화합물; 디롤록시펜 (droloxifene): (3-히드록시타목시펜; 또는 (E)-3-[1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시페닐-1-부테닐]페놀); 랄록시펜 (raloxifene): (메타논, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 히드로클로라이드) 및 미국 특허 제4,418,068호, 제5,393,763호, 제5,457,117호, 제5,478,847호 및 제5,641,790호에 개시된 다른 화합물; 토레미펜 (toremifene): (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1) 및 미국 특허 제4,696,949호 및 제4,996,225호에 개시된 다른 화합물; 센트크로만 (centchroman): 1-[2-[[4-(메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국 특허 제3,822,287호에 개시된 다른 화합물; 이독시펜 (idoxifene): 피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸] 및 미국 특허 제4,839,155호에 개시된 다른 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국 특허 제5,484,795호에 개시된 다른 화합물; 및 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논 및 국제 특허 출원 제WO 95/10513호에 개시된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물에는 GW 5638 및 GW 7604이 포함되며, 이의 합성법은 윌슨 (Willson) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1994:37:1550-1552]호에 기재되어 있다.

추가로 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제에는 EM-652 (화학식 3) 및 EM-800 (화학식 4)가 포함된다. EM-652 및 EM-800의 합성법 및 다양한 에난티오머의 활성은 고우티어 (Gauthier) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122]에 기재되어 있다.

추가로 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제에는 하기 화학식 5 및 6의 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 무독성 산부가염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물을 비롯한, TSE-424 및 미국 특허 제5,998,402호, 제5,985,910호, 제5,780,497호, 제5,880,137호, 및 유럽 특허 출원 제EP 0802183A1호에 개시된 다른 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R_1B는 H, OH 또는 그의 C₁-C₁₂에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 C₁-C₁₂알킬 에테르 (직쇄 또는 분지쇄 또는 환형), 할로겐, 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 비롯한 C₁-C₄할로겐화 에테르로부터 선택되고,

R_2B, R_3B, R_4B, R_5B및 R_6B는 H, OH 또는 그의 C₁-C₁₂에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 C₁-C₁₂알킬 에테르 (직쇄 또는 분지쇄 또는 환형), 할로겐, 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 비롯한 C₁-C₄할로겐화 에테르, 시아노, C₁-C₆알킬 (직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되나, 단, R_1B가 H인 경우에는 R_2B는 OH가 아니고,

X_A는 H, C₁-C₆알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,

s는 2 또는 3이고,

Y_A는

a) 잔기(식 중, R_7B및 R_8B는 H, C₁-C₆알킬, 또는 CN, C₁-C₆알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C₁-C₆알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF₃또는 -OCF₃로 임의로 치환된 페닐의 군으로부터 독립적으로 선택됨),

b) -O-, -NH-, -N(C₁-C₄알킬)-, -N= 및 -S(O)_u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 히드록실, 할로, C₁-C₄알킬, 트리할로메틸, C₁-C₄알콕시, 트리할로메톡시, C₁-C₄아실옥시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬술피닐, C₁-C₄알킬술포닐, 히드록시(C₁-C₄)알킬, -CO₂H, -CN, -CONHR_1B, -NH₂, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, -NHSO₂R_1B, -NHCOR_1B, -NO₂, 및 1 내지 3개의 C₁-C₄알킬로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 5-원 포화, 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클,

c) -O-, -NH-, -N(C₁-C₄알킬)-, -N= 및 -S(O)_u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 히드록실, 할로, C₁-C₄알킬, 트리할로메틸, C₁-C₄알콕시, 트리할로메톡시, C₁-C₄아실옥시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬술피닐, C₁-C₄알킬술포닐, 히드록시(C₁-C₄)알킬, -CO₂H, -CN, -CONHR_1B, -NH₂, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, -NHSO₂R_1B, -NHCOR_1B, -NO₂, 및 1 내지 3개의 C₁-C₄알킬로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 6-원 포화, 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클,

d) -O-, -NH-, -N(C₁-C₄알킬)-, -N= 및 -S(O)_u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 히드록실, 할로, C₁-C₄알킬, 트리할로메틸, C₁-C₄알콕시, 트리할로메톡시, C₁-C₄아실옥시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬술피닐, C₁-C₄알킬술포닐, 히드록시(C₁-C₄)알킬, -CO₂H, -CN, -CONHR_1B, -NH₂, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, -NHSO₂R_1B, -NHCOR_1B, -NO₂, 및 1 내지 3개의 C₁-C₄알킬로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 7-원 포화, 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클, 또는

e) -O-, -NH-, -N(C₁-C₄알킬)-, -N= 및 -S(O)_u- (식 중, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 히드록실, 할로, C₁-C₄알킬, 트리할로메틸, C₁-C₄알콕시, 트리할로메톡시, C₁-C₄아실옥시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬술피닐, C₁-C₄알킬술포닐, 히드록시(C₁-C₄)알킬, -CO₂H, -CN, -CONHR_1B, -NH₂, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, -NHSO₂R_1B, -NHCOR_1B, -NO₂, 및 1 내지 3개의 C₁-C₄알킬로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 가교 또는 융합된 비시클릭 헤테로사이클

로부터 선택된다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물은

R_1B가 H, OH 또는 그의 C₁-C₁₂에스테르 또는 알킬 에테르, 및 할로겐으로부터 선택되고,

R_2B, R_3B, R_4B, R_5B및 R_6B가 H, OH 또는 그의 C₁-C₁₂에스테르 또는 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C₁-C₆알킬 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되나, 단, R_1B가 H인 경우에는 R_2B는 OH가 아니고,

X_A가 H, C₁-C₆알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,

Y_A가 잔기(식 중, R_7B및 R_8B는 H, C₁-C₆알킬이거나, 또는 -(CH₂)_w- (식 중, w는 2 내지 6의 정수임)에 의해 합쳐서 고리를 형성하고, 이 고리는 수소, 히드록실, 할로, C₁-C₄알킬, 트리할로메틸, C₁-C₄알콕시, 트리할로메톡시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬술피닐, C₁-C₄알킬술포닐, 히드록시(C₁-C₄)알킬, -CO₂H, -CN, -CONH(C₁-C₄), -NH₂, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, -NHSO₂(C₁-C₄), -NHCO(C₁-C₄) 및 -NO₂로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)인

화학식 5 또는 6의 화합물, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 무독성 산부가염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.

상기 언급한 연결된 R_7B및 R_8B에 의해 형성된 고리에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리가 포함될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.

가장 바람직한 화학식 5 및 6의 화합물은 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물을 비롯한, R_1B가 OH이고, R_2B내지 R_6B가 상기 정의된 바와 같고, X_A가 Cl, NO₂, CN, CF₃또는 CH₃의 군으로부터 선택되고, Y_A가 잔기(식 중, R_7B및 R_8B는 함께 -(CH₂)_t- (식 중, t는 4 내지 6의 정수임)에 의해 함께 연결되어 수소, 히드록실, 할로, C₁-C₄알킬, 트리할로메틸, C₁-C₄알콕시, 트리할로메톡시, C₁-C₄알킬티오, C₁-C₄알킬술피닐, C₁-C₄알킬술포닐, 히드록시(C₁-C₄)알킬, -CO₂H, -CN, -CONH(C₁-C₄)알킬, -NH₂, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, -NHSO₂(C₁-C₄)알킬, -NHCO(C₁-C₄)알킬 및 -NO₂로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨)인 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 무독성 산부가염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.

본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 제약상 허용가능한 산부가염은 화합물 그 자체, 또는 그의 임의의 에스테르로 형성될 수 있고, 제약 화학에 흔히 사용되는 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산을 비롯한 술폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산과 염을 형성할 수 있다.

상기 논의된 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 산부가염 형태로 투여될 수 있다. 편리하게는, 염기성의 경우 화합물을 상기 기재된 것과 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 염을 형성한다. 염은 중온에서 고수율로 신속히 형성되고, 흔히 합성의 마지막 단계로서 적합한 산성 세척으로부터 화합물을 간단히 단리함으로써 제조한다. 염형성 산을 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예컨대 알칸올, 케톤 또는 에스테르 중에 용해시킨다. 한편, 본 발명의 화합물이 유리 염기형태를 목적으로 하는 경우에는, 일반적인 실무에 따라 이를 마지막 염기성 세척 단계로부터 단리한다. 바람직한 히드로클로라이드 제조 기술은 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 분자체 상에서 철저히 건조시킨 후, 이를 통해 염화 수소 가스를 버블링시키는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일의 바람직한 염은 D-(-)-타르트레이트염이다. 무정형의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여할 수 있다는 것도 잘 알 것이다.

여성 성기능 장애의 치료를 위해, cGMP 상승제를 본 발명에 의해 확인된 화합물과 별도로 또는 단일 조성물로서 함께 투여할 수 있다.

바람직한 cGMP 상승제는 cGMP PDE 억제제이다. 시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cAMP PDE)에 대해서 보다는 cGMP PDE에 대해 선택적이고(이거나) cGMP PDE_V동질효소의 선택적 억제제인 cGMP PDE 억제제가 특히 바람직하다. 이러한 특히 바람직한 cGMP PDE 억제제는 미국 특허 제5,250,534호, 제5,346,901호, 제5,272,147호 및 미국을 지정한 국제 특허 출원 제WO 94/28902호 (이들 각각은 본원에 참고문헌으로 포함됨)에 개시되어 있다.

바람직한 cGMP PDE_V(PDE5로도 지칭됨) 억제제에는 화학식 7의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들 중 하나를 함유하는 제약상 허용가능한 조성물이 포함된다.

상기 식에서,

R^1B는 H, C₁-C₃알킬, C₁-C₃퍼플루오로알킬 또는 C₃-C₅시클로알킬이고,

R^2B는 H, C₃-C₅시클로알킬로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₃퍼플루오로알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

R^3B는 C₃-C₆시클로알킬로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼플루오로알킬, C₃-C₅시클로알킬, C₃-C₆알케닐 또는 C₃-C₆알키닐이고,

R^4B는 OH, NR^5BR^6B, CN, CONR^5BR^6B또는 CO₂R^7B로 임의로 치환된 C₁-C₄알킬; CN, CONR^5BR^6B또는 CO₂R^7B로 임의로 치환된 C₂-C₄알케닐; NR^5BR^6B로 임의로 치환된 C₂-C₄알카노일; NR^5BR^6B로 임의로 치환된 (히드록시)C₂-C₄알킬; OH 또는 NR^5BR^6B로 임의로치환된 (C₂-C₃알콕시)C₁-C₂알킬; CONR^5BR^6B; CO₂R^7B; 할로; NR^5BR^6B; NHSO₂NR^5BR^6B; NHSO₂R^8B; SO₂NR^9BR^10B또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸로 임의로 치환됨)이고,

R^5B및 R^6B는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-N(R^11B)-피페라지닐 또는 이미다졸릴기 (상기 기는 메틸 또는 OH로 임의로 치환됨)를 형성하고,

R^7B는 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R^8B는 NR^5BR^6B로 임의로 치환된 C₁-C₃알킬이고,

R^9B및 R^10B는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-N(R^12B)-피페라지닐 (상기 기는 C₁-C₄알킬, C₁-C₃알콕시, NR^13BR^14B또는 CONR^13BR^14B로 임의로 치환됨)를 형성하고,

R^11B는 H, 페닐로 임의로 치환된 C₁-C₃알킬, (히드록시)C₂-C₃알킬 또는 C₁-C₄알카노일이고,

R^12B는 H, C₁-C₆알킬, (C₁-C₃알콕시)C₂-C₆알킬, (히드록시)C₂-C₆알킬, (R^13BR^14BN)C₂-C₆알킬, (R^13BR^14BNOC)C₁-C₆알킬, CONR^13BR^14B, CSNR^13BR^14B또는 C(NH)NR^13BR^14B이고,

R^13B및 R^14B는 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, (C₁-C₃알콕시)C₂-C₄알킬 또는 (히드록시)C₂-C₄알킬이다.

바람직한 cGMP PDE_V억제제에는 실데나필 (sildenafil) (바람직하게는 시트레이트염) (비아그라 (Viagra:등록상표)), 화학식 8의 {1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]술포닐]-4-메틸피페라진} 및 그의 제약상 허용가능한 염, 화학식 9의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 화학식 10의 3-에틸-5-{5-[(4-에틸피페라지노)술포닐]-2-(2-메톡시에톡시)피리드-3-일}-2-(2-피리딜메틸)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이 포함된다.

화학식 9의 화합물은 예를 들어 미국 특허 제5,272,147호 및 제5,426,107호에 개시되어 있다.

또한 바람직한 cGMP PDE_V억제제는 본원의 참고문헌으로 포함되는 PCT/EP95/00183호 (제WO 95/19978호로 공개되었으며, 미국을 지정하였음)에 개시된 화학식 11의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물이다.

상기 식에서,

R^0C는 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬을 나타내고,

R^1C는 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 할로 C₁-C₆알킬, C₃-C₈시클로알킬, C₃-C₈시클로알킬 C₁-C₃알킬, 아릴 C₁-C₃알킬 또는 헤테로아릴 C₁-C₃알킬을 나타내고,

R^2C는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리 탄소 원자 중 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 임의로 치환된 비시클릭 고리(식 중, 융합된 고리 A는 포화 또는 부분 또는 완전 불포화될 수 있고, 탄소 원자, 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리임)를 나타내고,

R^3C는 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내거나, 또는

R^1C및 R^3C는 함께 3- 또는 4-원 알킬 또는 알케닐 고리를 나타낸다.

화학식 11a의 화합물 (제WO 95/19978호에 또한 개시되어 있음)의 바람직한 하위세트에는 R^0C가 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬이고, R^1C가 수소, C₁-C₆알킬, 할로 C₁-C₆알킬, C₃-C₈시클로알킬, C₃-C₈시클로알킬-C₁-C₃알킬, 아릴 C₁-C₃알킬 또는 헤테로아릴 C₁-C₃알킬이고, R^2C가 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리 탄소 원자 중 하나를 통해분자의 나머지에 부착된 임의로 치환된 비시클릭 고리(식 중, 융합된 고리 A는 포화 또는 부분 또는 완전 불포화될 수 있고, 탄소 원자, 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리임)을 나타내는 화합물, 및 그의 염 및 용매화물이 포함된다.

본 발명에 따라 사용되는 적합한 cGMP PDE_V억제제에는 제EP-A-0463756호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 제EP-A-0526004호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 93/06104호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 93/07149호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온 이성질체; 국제 특허 출원 공보 제WO 93/12095호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 94/05661호에 개시된 피리도[3,2-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 94/00453호에 개시된 푸린-6-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 98/49166호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 99/54333호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 제EP-A-0995751호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 00/24745호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 제EP-A-0995750호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 공보 제WO 95/19978호에 개시된 화합물; 국제 특허 출원 공보 제WO 99/24433호에 개시된 화합물; 및 국제 특허 출원 공보 제WO 93/07124호에 개시된 화합물이 포함된다.

공개된 상기 특허 출원들의 내용, 특히 화학식 및 예시된 화합물이 본원에 참고문헌으로 포함된다는 것은 이해해야 한다.

본 발명에 따라 사용되는 바람직한 유형 V 포스포디에스테라제 억제제에는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필, 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진으로도 알려져 있음) (참조, 제EP-A-0463756호); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 제EP-A-0526004호); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 제WO 98/49166호); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 제WO 99/54333호); (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 알려져 있음) (참조, 제WO 99/54333호); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진으로도 알려져 있음) (참조, 하기 실시예 1); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 하기 실시예 2); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 하기 실시예 3); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 하기 실시예 4); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (참조, 하기 실시예 5); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351) (시알리스 (Cialis:등록상표)), 즉 국제 특허 출원 공보 제WO 95/19978호의 실시예 78 및 95의 화합물뿐 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필 (vardenafil:등록상표)) (BAY38-9456) (1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸피페라진으로도 알려져 있음), 즉 국제 특허 출원 공보 제WO 99/24433호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 및 국제 특허 출원 공보 제WO 93/07124호의 실시예 11의 화합물 (아이사이 (EISAI)); 및 로텔라 (Rotella D P)의 문헌 [J. Med. Chem., 2000, 43, 1257]의 화합물 3 및 14가 포함된다.

본 발명에 유용한 또다른 유형의 cGMP PDE5 억제제에는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 일나트륨염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 일나트륨염; 파마프로젝츠 (Pharmaprojects) 4516호 (글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome)); 파마프로젝츠 5051호 (바이엘 (Bayer)); 파마프로젝츠 5064호 (교와 하꼬 (Kyowa Hakko; 참조, 제WO 96/26940호); 파마프로젝츠 5069호 (쉐링 플라우 (Shering Plough)); GF-196960 (글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010 (아이사이); Bay-38-3045 & 38-9456 (바이엘) 및 Sch-51866이 포함된다.

임의의 특정 cGMP PDE5 억제제의 적합성은 문헌의 방법을 이용하여 그의 효능 및 선택성을 평가한 후, 표준 제약 실무에 따라 그의 독성, 흡수율, 대사성, 약물 동력 등을 평가함으로써 용이하게 측정할 수 있다.

cGMP PDE5 억제제는 바람직하게는 100 나노몰 미만, 보다 바람직하게는 50 나노몰 미만, 보다 더 바람직하게는 10 나노몰 미만의 IC₅₀을 갖는다.

cGMP PDE5 억제제의 IC₅₀값은 예를 들어 제EP0463756-B1호 및 제EP0526004-A1호에 기재된 바와 같이 문헌의 방법을 이용하여 측정할 수 있다.

바람직하게는, 사용된 cGMP PDE5 억제제는 PDE5 효소에 대해 선택적이다. 바람직하게는 PDE3, 보다 바람직하게는 PDE3 및 PDE4에 비하여 선택적이다. cGMP PDE5 억제제는 PDE3에 비하여, 보다 바람직하게는 PDE3 및 PDE4에 비하여 바람직하게는 100 초과, 보다 바람직하게는 300 초과의 선택률을 갖는다.

선택률은 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC₅₀값은 문헌의 방법을 이용하여 측정할 수 있다 (참조, 발라드 (S A Ballard) 등의 문헌 [Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171]).

2-(메톡시에틸)-5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

에탄올 (10 ml) 중의 하기 단계 i)의 생성물 (0.75 mmol), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (298 mg, 1.50 mmol) 및 에틸 아세테이트 (73 마이크로리터, 0.75 mmol)의 혼합물을 밀봉 용기에서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 층들을 분리하였다. 유기상을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 164 mg을 수득하였다.

출발 물질의 제조

a) 피리딘-2-아미노-5-술폰산

2-아미노피리딘 (80 g, 0.85 mol)을 올레움 (320 g)에 30분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 얼음 (200 g)상에 붓고, 혼합물을 얼음/염 조에서 2시간 더 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 빙수 (200 ml) 및 저온의 IMS (200 ml)로 세척하고, 흡인 건조하여, 표제 화합물 111.3 g을 고체로서 수득하였다: LRMS : m/z 175 (M+1)⁺.

b) 피리딘-2-아미노-3-브로모-5-술폰산

브롬 (99 g, 0.62 mol)을 물 (600 ml) 중의 단계 a)의 생성물 (108 g, 0.62 mol)의 고온 용액에 1시간에 걸쳐 꾸준히 환류시키면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 냉각시키고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 흡인 여과하여, 표제 화합물 53.4 g을 수득하였다.

c) 피리딘-3-브로모-2-클로로-5-술포닐 클로라이드

물 (30 ml) 중의 아질산나트륨 (7.6 g, 110.0 mmol)의 용액을 6℃ 미만의 온도로 유지하면서 수성 염산 (115 ml, 20％) 중의 단계 b)의 생성물 (25.3 g, 100.0 mmol)의 빙온 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 70℃에서 72시간 동안 건조시켰다. 이 고체, 오염화인 (30.0 g, 144 mmol) 및 옥시염화인 (1 ml, 10.8 mmol)의 혼합물을 125℃에서 3시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (100 g)상에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 26.58 g을 황색 고체로서 수득하였다: δ (CDCl₃, 300MHz) : 8.46 (1H, s), 8.92 (1H, s).

d) 3-브로모-2-클로로-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘

디클로로메탄 (150 ml) 중의 1-에틸피페라진 (11.3 g, 89.0 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 ml, 89.0 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (150 ml) 중의 단계 c)의 생성물 (23.0 g, 79.0 mmol)의 빙온 용액에 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 갈색 오일 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1 내지 97:3)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 14.5 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

e) 3-브로모-2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘

에탄올 (100 ml) 중의 단계 d)의 생성물 (6.60 g, 17.9 mmol) 및 에톡시화나트륨 (6.09 g, 89.55 mmol)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (100 ml) 사이에서 분배시키고, 층들을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 6.41 g을 갈색 고체로서 수득하였다.

f) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-3-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 (60 ml) 중의 단계 e)의 생성물 (6.40 g, 16.92 mmol), 트리에틸아민 (12 ml, 86.1 mmol) 및 팔라듐 (O) 트리스(트리페닐포스핀)의 혼합물을 100℃ 및 200 psi에서 일산화탄소 대기하에 18시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0 내지 97:3)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 6.2 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.

g) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-3-카르복실산

에탄올 (25 ml) 중의 단계 f)의 생성물 (4.96 g, 13.35 mmol) 및 수산화나트륨 수용액 (25 ml, 2N, 50.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 절반 부피로 농축시키고, 에테르로 세척하고, 4N 염산을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄 (3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 4.02 g을 황갈색 고체로서 수득하였다.

h) 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-1H-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중의 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (제WO 9849166호의 제조예 8) (9.2 g, 59.8 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (240 ml) 중의 단계 g)의 생성물 (21.7 g, 62.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (10.1 g, 66.0 mmol) 및 트리에틸아민 (13.15 ml, 94.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.26 g, 69.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하고, 남아있는 용액을 에틸 아세테이트 (400 ml)에 붓고, 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (400 ml)으로 세척하였다. 생성된 결정성 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 22 g을 백색 분말로서 수득하였다.

i) 2-메톡시에틸-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드

1-브로모-2-메톡시에탄 (1.72 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중의단계 h)의 생성물 (750 mg, 1.56 mmol) 및 탄산세슘 (1.12 g, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비하여 고체를 수득하였다. 이 생성물을 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

이소-프로판올 (12 ml) 중의 하기 단계 b)의 생성물 (90 mg, 0.156 mmol), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (156 mg, 0.78 mmol) 및 에틸 아세테이트 (14 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을 밀봉 용기에서 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (60 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (600 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켜 검을 수득하였다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (92.6:6.6:0.6)을 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 36 mg을 베이지색 발포체로서 수득하였다.

출발 물질의 제조

a) 2-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드

수소화나트륨 (64 mg, 광유중 60％ 분산액, 1.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 실시예 1의 단계 h)의 생성물 (1.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. tert-부틸-4-[(메틸술포닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 (제WO 9319059호) (1.60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 상들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 310 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.

b) 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-5-카르복스아미드

트리플루오로아세트산 (1.5 ml)을 디클로로메탄 (2 ml) 중의 상기 단계 a)의 생성물 (320 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 잘 분쇄하고, 감압하에 건조시켜, 백색 고체를 수득하였다. 포름알데히드 (217 마이크로리터, 37％ 수성, 2.90 mmol)을 디클로로메탄 (8 ml) 중의 중간체 아민의 용액에 첨가하고, 용액을 30분 동안 강력 교반하였다. 아세트산 (88 마이크로리터, 1.69 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분 더 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (169 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (91.75:7.5:0.75)를 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.

5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

피리딘 (0.1 ml, 1.08 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 하기 단계 a)의 생성물 (250 mg, 0.54 mmol), 구리(II) 아세테이트 일수화물 (145 mg, 0.72 mmol), 벤젠보론산 (132 mg, 1.08 mmol) 및 4Å 분자체 (392 mg)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97:3:0.5)를 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르:헥산으로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하고, 이소-프로판올:디클로로메탄으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 200 mg을 고체로서 수득하였다.

출발 물질의 제조

a) 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (8.28 g, 41.6 mmol)를 에탄올 (160 ml) 중의 실시예 1의 단계 h)의 생성물 (10.0 g, 20.8 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 ml, 20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 밀봉 용기에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.75 g을 수득하였다.

5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

하기 단계 h)의 생성물 (0.23 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 아세톤 (0.01 ml)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.51 mmol)를 첨가하고 14시간 동안 교반하였다. 추가의 아세톤 (0.01 ml) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.51 mmol)을 첨가하고, 4.5시간 더 교반하였다. 출발 물질이 여전히 잔류하였고, 추가의 아세톤 (0.01 ml) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.51 mmol)을 첨가하고, 18시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (94:6:0.6 디클로로메탄/메탄올/0.88 암모니아로 용출)로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.

출발 물질의 제조

a) 2-프로폭시-5-요오도니코틴산

N-요오도숙신아미드 (18.22 g, 0.08 mol), 트리플루오로아세트산 (100 ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (25 ml)을 2-프로폭시니코틴산 (0.054 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기물을 물 (2회) 및 염수 (2회)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축하였다. 붉은색 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 티오황산나트륨 용액 (2회), 물 (2회), 염수 (2회)로 세척하고, 재건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜, 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.

b) N-[3-(아미노카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]-5-요오도-2-프로폭시-니코틴아미드

옥살릴 클로라이드 (15.9 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중의 단계 a)의 생성물 (3.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드 3 소적을 첨가하였다. 2.5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 3회 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 ml)에 재현탁시키고, 디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (제WO 98/49166호에 기재된 바와 같이 제조) (3.58 mmol) 및 트리에틸아민 (7.97 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 2N HCl (2회), 중탄산나트륨 용액 (2회) 및 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO₄)시키고 농축시켰다. 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 모액을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용출)로 정제하여 추가의 생성물을 수득하였다.

c) tert-부틸 3-요오도-1-아제티딘카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 tert-부틸 3-[(메틸술포닐)옥시]-1-아제티딘카르복실레이트 (문헌 [Synlett 1998, 379]에 기재된 바와 같이 제조, 5.0 g, 19.9 mmol) 및 요오드화칼륨 (16.5 g, 99.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 42시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 층들을 분리하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크실렌과 함께 공비하였다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 3.26 g을 수득하였다.

d) tert-부틸 3-(3-(아미노카르보닐)-5-에틸-4-{[(5-요오도-2-프로폭시-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-일)-1-아제티딘카르복실레이트

탄산세슘 (3.59 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 단계 b)의 생성물 (1.79 mmol) 및 단계 c)의 생성물 (2.15 mmol)의 교반 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 내지 90％ 디클로로메탄/MeOH의 용출 구배)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

e) tert-부틸 3-[3-에틸-5-(5-요오도-2-프로폭시-3-피리디닐)-7-옥소-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-아제티딘카르복실레이트

단계 d)의 생성물 (28.4 mmol)을 n-프로판올 (200 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (6 ml) 및 포타슘 t-부톡시드 (28.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 포타슘 t-부톡시드 (14.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 가열한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ml)과 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 사이에서 분배시키고, 유기상을 분리하였다.수성상을 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 고체로 감소시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

f) tert-부틸 3-(3-에틸-7-옥소-5-{2-프로폭시-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-3-피리디닐}-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-아제티딘카르복실레이트

단계 e)의 생성물 (0.25 mmol)을 트리에틸아민 (2 ml)에 현탁시키고, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.39 mmol) 및 아세토니트릴 (2 ml)로 처리하여 반응물을 용해시켰다. Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.006 mmol) 및 요오드화구리 (0.006 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 1시간 후, 추가의 트리메틸실릴아세틸렌 (0.19 mmol)을 첨가하고, 2시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 내지 99％ 디클로로메탄/메탄올의 용출 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

g) tert-부틸 3-[3-에틸-5-[5-에티닐-2-프로폭시-3-피리디닐)-7-옥소-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-아제티딘카르복실레이트

0℃에서 불화칼륨 (0.38 mmol)을 수성 N,N-디메틸포름아미드 (N,N-디메틸포름아미드 2 ml/물 0.2 ml) 중의 단계 f)의 생성물 (0.19 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 1N 염산 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

h) 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-2-(3-아제티디닐)-3-에틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

아세톤 (50 ml) 및 황산 (1N, 3 ml) 중의 단계 g)의 생성물 (1.44 g, 3.0 mmol)을 황산수은 (268 mg, 9.0 mmol)으로 처리하고, 6시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 대략 20 ml로 농축시키고, 중탄산나트륨 (포화 수성 20 ml)에 붓고, 메틸렌 클로라이드 (6 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이를 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 및 물 (1 ml) 중의 40％ 트리플루오로아세트산에 녹이고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5:1 메틸렌 클로라이드:메탄올:0.88 암모니아로 용출)로 정제하여 표제 화합물 1.65 g을 백색 흡습성 발포체로서 수득하였다.

5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

출발 물질 (120 mg, 0.28 mmol) 및 탄산세슘 (274 mg, 0.84 mmol)을 n-부탄올 (4 ml)에 용해시키고, 90℃에서 질소하에 분자체와 함께 96시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (10 ml)과 디클로로메탄 (10 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 15 ml)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO₄)시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (95:5:0.5 내지 90:10:1 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 NH₃로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 0.18 mmol)을 무색 유리로서 수득하였다.

출발 물질의 제조

5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온

소듐 시아노보로히드리드 (92 mg, 1.47 mmol)을 질소하에 실온에서 메탄올 (10 ml) 중의 실시예 4의 단계 h)의 생성물 (500 mg, 0.98 mmol) 및 아세트산나트륨 (161 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 NaHCO₃(포화 수성 20 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (95:5:0.5 내지 80:90:1 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 NH₃로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 0.33 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.

상기 cGMP 상승제의 일일 경구 투여량은 약 1 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다. 성행위 이전 약 15분 내지 약 4시간 사이에 아무때나 투여한다. 크림 또는 에어로졸과 같은 국소 투여 형태의 경우 투여량 및 투여 시간은 조정될 수 있다. 본 발명의 cGMP 상승제에는 상기 기재된 화합물의 전구약물, 입체 이성질체, 수화물, 토오토머 및 염이 포함된다. 본 발명의 cGMP 상승제는 상기 에스트로겐 작용제/길항제에 대해 기재한 것과 같이 제제화 및 투여할 수 있다.

cGMP 상승제로서 본 발명에 유용한 cGMP PDE 억제제는 당업계에 이미 알려지거나 이후 발견 및(또는) 개발된 것 중 어느 하나로부터 선택할 수 있다. 적합한 cGMP PDE 억제제에는 하기 미국 특허 중 어느 하나에 개시된 것이 포함된다:

미국 특허 제4,666,908호에 개시된 5-치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;

미국 특허 제4,634,706호, 제4,783,532호, 제5,498,819호, 제5,532,369호, 제5,556,975호 및 제5,616,600호 중 어느 하나에 개시된 그리세올산 유도체;

미국 특허 제4,885,301호에 개시된 2-페닐푸리논 유도체;

미국 특허 제5,254,571호에 개시된 페닐피리돈 유도체;

미국 특허 제5,047,404호에 개시된 융합된 피리미딘 유도체;

미국 특허 제5,075,310호에 개시된 축합된 피리미딘 유도체;

미국 특허 제5,162,316호에 개시된 피리미도피리미딘 유도체;

미국 특허 제5,073,559호에 개시된 푸린 화합물;

미국 특허 제5,147,875호에 개시된 퀴나졸린 유도체;

미국 특허 제5,118,686호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;

미국 특허 제5,055,465호 및 제5,166,344호에 개시된 이미다조퀴녹살리논 유도체 또는 그의 아자 동족체;

미국 특허 제5,290,933호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;

미국 특허 제5,436,233호 또는 제5,439,895호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체;

미국 특허 제5,405,847호에 개시된 4,5-디히드로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린 유도체;

미국 특허 제5,393,755호에 개시된 폴리시클릭 구아닌 유도체;

미국 특허 제5,576,322호에 개시된 질소 헤테로시클릭 화합물;

미국 특허 제4,060,615호에 개시된 퀴나졸린 유도체;

미국 특허 제5,294,612호에 개시된 6-헤테로시클릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

미국 특허 제5,436,233호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체.

cGMP PDE 억제제의 다른 개시물에는 모두 본원의 참고문헌으로 포함되는 하기 문헌이 포함된다:

유럽 특허 출원 (EPA) 공보 제0428268호;

유럽 특허 제0442204호;

국제 특허 출원 공보 제WO 94/19351호;

일본 특허 출원 제5-222000호;

유럽 저널 [Pharmacology, 251, (1994), 1];

국제 특허 출원 공보 제WO 94/22855호;

유럽 특허 출원 제0636626호에 개시된 피라졸로피리미딘 유도체;

유럽 특허 출원 제0640599호에 개시된 4-아미노피리미딘 유도체;

국제 특허 출원 공보 제WO 95/06648호에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체;

국제 특허 출원 공보 제WO 95/18097호에 개시된 안트라닐산 유도체;

국제 특허 출원 공보 제WO 95/19978호에 개시된 테트라시클릭 유도체;

유럽 특허 출원 제0668280호에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체; 및

유럽 특허 출원 제0669324호에 개시된 퀴나졸린 화합물.

화합물의 cGMP PDE 억제는 당업계에 공지된, 예를 들어 미국 특허 제5,250,534호에 개시된 표준 분석법에 의해 측정할 수 있다. cAMP PDE에 비해 cGMP PDE의 선택적 억제제인 화합물이 바람직하고, 미국 특허 제5,250,534호에 교시된 바와 같이 화합물에 대해 측정할 수 있다. 상기 PCT/EP94/01580호 (제WO 94/28902호로 공개)에 개시된 PDE_V동질효소를 선택적으로 억제하는 화합물이 특히 바람직하다.

상기 cGMP 상승제의 일부는 유리 카르복실산 또는 유리 아민기를 화학 구조의 일부로서 함유한다는 것을 알 것이다. 또한, 본 발명의 범위 내에 있는 특정 cGMP 상승제는 락톤 잔기를 함유하고, 이는 유리 카르복실산 형태와 평형으로 존재한다. 이들 락톤은 락톤의 제약상 허용가능한 염을 제조함으로써 카르복실레이트로서 유지될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이들 카르복실산 또는 아민기의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.

표현 "제약상 허용가능한 염"에는 제약상 허용가능한 산부가염 및 제약상 허용가능한 양이온염이 포함된다. 표현 "제약상 허용가능한 양이온염"은 알칼리 금속염 (예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염과 같은 염, 및 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염인 것으로 정의되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 표현 "제약상 허용가능한 산부가염"은 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 술페이트염, 히드로겐술페이트염, 포스페이트염, 히드로겐포스페이트염, 디히드로겐포스페이트염, 아세테이트염, 숙시네이트염, 시트레이트염, 메탄술포네이트염 (메실레이트염) 및 p-톨루엔술포네이트염 (토실레이트염)과 같은 염인 것으로 정의되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 무정형의 cGMP 상승제를 투여할 수 있다는 것도 잘 알 것이다.

유리 카르복실산을 함유하는 cGMP 상승제의 제약상 허용가능한 양이온염은 cGMP 상승제의 유리산 형태와 적절한 염기를 보통 1 당량으로 공용매 중에서 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 메톡시화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 건조물로 농축시킴으로써 또는 비용매를 첨가함으로써 단리한다. 여러 경우, 바람직하게는 용매 (예, 에틸 아세테이트)를 이용하여 산 용액과 양이온의 상이한 염 용액 (예, 소듐 또는 포타슘 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레에이트)을 혼합하고, 그로부터 목적 양이온염을 침전시키거나 또는 농축 및(또는) 비용매 첨가에 의해 단리함으로써 염을 제조한다.

유리 아민기를 함유하는 cGMP 상승제의 제약상 허용가능한 산부가염은 cGMP 상승제의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염이 일염기성 산 (예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, p-톨루엔술포네이트, 아세테이트), 수소 형태의 이염기성 산 (예, 히드로겐술페이트, 숙시네이트) 또는 이수소 형태의 삼염기성 산 (예, 디히드로겐포스포에트, 시트레이트)의 염인 경우, 1몰 당량 이상, 보통 몰 과량의 산을 이용한다. 그러나, 술페이트, 헤미숙시네이트, 히드로겐포스페이트 또는 포스페이트와 같은 염을 목적하는 경우에는, 적절하고 정확한 화학적 당량의 산을 일반적으로 이용할 것이다. 유리 염기 및 산은 보통 공용매에서 합하여, 그로부터 목적하는 염을 침전시키거나 또는 농축 및(또는) 비용매 첨가에 의해 단리할 수 있다.

당업계의 숙련가라면 본 발명에 의해 확인된 화합물을 상기 기재한 특정 에스트로겐 작용제/길항제 또는 상기 기재한 특정 cGMP 상승제와 함께 사용할 경우, 에스트로겐 작용제/길항제 또는 cGMP 상승제가 입체 이성질체, 토오토머 및 구조 이성질체를 제공하는 특정 입체 이성질체 구조, 토오토머 구조 또는 기하 구조를 가질 수 있는 1종 이상의 원자를 함유할 것이라는 것을 잘 알 것이다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물 또한 포함된다.

본 발명은 또한 상기 기재된 것과 구조적으로 동일하나, 실제로는 1개 이상의 원자가 보통 천연적으로 가장 풍부하게 발견되는 원자량 또는 원자번호와는 상이한 원자량 또는 원자번호를 갖는 원자로 교체된, 본 발명에 의해 확인된 화합물과 함께 사용될 수 있는 동위원소 표지된 에스트로겐 작용제/길항제 또는 cGMP 상승제을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³¹P,³²P,³⁵S,¹⁸F 및³⁶Cl이 포함된다. 상기한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다.

제약 분야 화학자들은 이용가능한 히드록시기를 갖는 약리 활성 화합물이 흔히 제약상 허용가능한 에스테르의 형태로 투여된다는 것을 잘 알 것이다. 에스트라디올과 같은 상기 화합물에 관한 문헌에는 상기 에스테르의 수많은 예가 제공되어 있다. 이러한 점에서 본 발명의 화합물도 예외는 아니며, 제약 화학의 숙련가들이 예상하는 바 대로, 히드록시기 상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 제약 화학의 숙련가들이 잘 아는 바와 같이, 에스테르기를 적절히 선택함으로써 화합물 작용의 속도 또는 지속도를 조정할 수 있다.

본 발명의 화합물의 구성으로서 특정 에스테르기가 바람직하다. 상기 지적한 바와 같이, 본 발명에 의해 확인된 화합물은 화학식 1, 1a, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 11a의 화합물을 비롯한, 에스트로겐 작용제/길항제 또는 cGMP 상승제와 함께 사용될 수 있으며, 상기 정의한 바와 같이 다양한 위치에서 -COOR (식 중, R은 C₁-C₁₄알킬, C₁-C₃클로로알킬, C₁-C₃플루오로알킬, C₅-C₇시클로알킬, 페닐, 또는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐임)로서 표현되는 에스테르기를 함유할 수 있다.

본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 물론 예를 들어 투여할 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 및 치료할 병리적 증상의 중증도를 비롯한 특정 주변 상황에 의해 결정될 것이다. 개체에게 투여할 본 발명의 화합물의 투여량은 광범위하게 다르며, 담당의의 판단에 따른다. 화합물을 적절한 분자량을 갖는 염형성 잔기인 라우레에이트와 같은 염의 형태로 투여할 경우, 화합물의 투여량을 조정할 필요가 있을 수 있다는 것을 주의해야 한다.

하기 투여량 및 명세서 및 청구항에서 설정한 다른 투여량은 체중이 약 65 내지 약 70 kg인 평균 인간 개체에 대한 것이다. 숙련가들은 체중이 65 내지 70 kg을 벗어나는 개체에게 필요한 투여량을 개체의 병력 및 당뇨병과 같은 질병의 존재를 기초로 하여 용이하게 결정할 것이다. 본원 및 청구항에 설정된 모든 투여량은 유리 염기 형태의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 cGMP 상승제의 일일 투여량이다. 유리 염기 형태의 다른 형태, 예컨대 염 또는 수화물의 경우 투여량은 관련 화학종의 분자량에 대한 간단한 비율을 설정함으로써 용이하게 계산된다.

에스트로겐 작용제/길항제의 효과적인 투여량의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 바람직한 투여량 범위는 약 0.010 mg/일 내지 100 mg/일이다. 물론, 화합물의 일일 투여량을 하루 중 다양한 시간에 나누어 투여하기도 한다. 그러나, 어떠한 경우에는, 투여할 화합물의 양이 특정 에스트로겐 작용제/길항제의 효능, 화합물의 용해도, 사용된 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 의존할 것이다.

여성 성기능 장애의 치료를 위해, 에스트로겐과 임의로 프로게스틴을 본 발명에 의해 확인된 화합물과 함게 별도로 또는 단일 조성물로 병용 투여할 수 있다.

본 발명의 조합물에 유용한 에스트로겐에는 에스트론, 에스트리올, 에퀼린, 에스트라디엔, 에퀼레닌, 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올, 17α-디히드로에퀼레닌, 17β-디히드로에퀼레닌 (미국 특허 제2,834,712호), 17α-디히드로에퀼린, 17β-디히드로에퀼린, 멘스트라놀 및 공액 에스트로겐성 호르몬, 예컨대 와이쓰-아이에르스트 래보러토리즈 (Wyeth-Ayerst Laboratories)의 프레마린 (Premarin:등록상표) 제품들이 포함된다. 피토에스트로겐, 예컨대 에쿠올 또는 엔테로락톤도 본 발명의 제제 및 방법에 이용될 수 있다. 에스테르화 에스트로겐, 예컨대 솔베이 파마슈티컬즈, 인크. (Solvay Pharmaceuticals, Inc.)사에서 상표명 에스트라타브 (Estratab:등록상표)로 시판하는 것 또한 본 발명의 조합물에 이용할 수 있다. 응용 에스트로겐의 염, 가장 바람직하게는 나트륨염 또한 본 발명에 사용하기에 바람직하다. 바람직한 염의 예로는 소듐 에스트론 술페이트, 소듐 에퀼린 술페이트, 소듐 17α-디히드로에퀼린 술페이트, 소듐 17α-에스트라디올 술페이트, 소듐 δ8,9-데히드로에스트론 술페이트, 소듐 에퀼린 술페이트, 소듐 17β-에스트라디올 술페이트, 소듐 17β-디히드로에퀼린 술페이트, 에스트론 3-소듐 술페이트, 에퀼린 3-소듐 술페이트, 17α-디히드로에퀼린 3-소듐 술페이트, 3β-히드록시-에스트라-5(10),7-디엔-17-온 3-소듐 술페이트, 5α-프레그난-3β-20R-디올 20-소듐 술페이트, 5α-프레그난-3β,16α-디올-20-온 3-소듐 술페이트, δ(8,9)-데히드로에스트론 3-소듐 술페이트, 에스트라-3β,17α-디올 3-소듐 술페이트, 3β-히드록시-에스트라-5(10)-엔-17-온 3-소듐 술페이트 또는 5α-프레그난-3β,16α,20R-트리올 3-소듐 술페이트가 있다. 에스트론의 바람직한 염에는 나트륨염 및 피페레이트염이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 염은 하기 기재된다.

본 발명에 유용한 또다른 유형의 화합물은 티볼론 (리비알 (Livial:등록상표))과 같은 합성 스테로이드이다. 리비도 개선, 성교동통 치료, 성적 흥분 장애 치료, 성욕 감소 장애 치료, 질경련 치료, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가와 같은 여성 성기능 장애의 치료에 있어서 본 발명에 의해 확인된 화합물과 티볼론의 조합물이 바람직하다. 티볼론 및 본 발명에 의해 확인된 화합물을 사용하는데 있어서 프로게스틴을 임의로 포함시킬 수도 있다.

프로게스틴은 당업자에게 친숙한 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 구체적인 프로게스틴의 예로는 레보노르게스트렐, 노레틴드론, 에티노디올, 데소게스트렐, 노르게스트렐, 노르게스티메이트 및 메드록시프로게스테론이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 제약 조성물에서, 하기 기재된 프로게스텐의 염을 이용하는 것이 일반적이다.

에스트로겐 및 프로게스틴 (사용하는 경우)의 제약상 허용가능한 산부가염에는 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산을 비롯한 술폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산과 함께 형성한 염이 포함된다.

이들 염은 화합물과 적합한 산을 반응시켜 형성할 수 있다. 염은 종종 중온에서 고수율로 형성되고, 흔히 합성의 최종 단계로서 적절히 산성 세척하여 화합물을 간단히 단리함으로써 제조한다. 염형성 산을 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예컨대 알칸올, 케톤 또는 에스테르에 용해시킨다. 한편, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 목적으로 하는 경우에는, 통상적인 실무에 따라 최종 염기성 세척 단계로부터 단리한다. 히드로클로라이드 제조를 위한 바람직한 기술은 적합한 용매에 유리 염기를 용해시키고, 용액을 분자체 상에서 철저히 건조시킨 후, 염화수소 가스를 그를 통해 버블링시키는 것이다. 무정형의 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여할 수 있다는 것 또한 잘 알 것이다.

당업자라면 특정 에스트로겐 또는 프로게스틴이 입체 이성질체, 토오토머 및 구조 이성질체를 제공하는 특정 입체 이성질체 구조, 토오토머 구조 또는 기하 구조를 가질 수 있는 1종 이상의 원자를 함유할 것이라는 것을 잘 알 것이다. 상기 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물 또한 고려된다.

에스트로겐의 허용가능한 투여 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 100 mg/일이지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 에스트로겐 투여 범위는 약 0.010mg/일 내지 약 2 mg/일이지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 프로게스틴의 허용가능한 투여 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 1000 mg/일이지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 프로게스틴 투여 범위는 약 0.1 mg/일 내지 약 500 mg/일이다.

여성 성기능 장애의 치료에 있어서, 본 발명에 의해 확인된 화합물은 하기와 같은 다른 활성제와 함께 사용될 수 있다:

프로스타글란딘 (참조, 예를 들어 이거 (J.L. Yeager) 등의 PCT 국제 출원 제WO 0033825호 (2000) "Prostaglandin-containing compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction");

아포모르핀;

옥시토신 조정제 (참조, 예를 들어 스모크 (T. Smock) 및 스타르크 (P. Stark)의 문헌 ["A peptidergic basis for sexual behavior in mammals," Prog. Brain Res. (1998), 119 (Advanced in Brain Vasopressin), 467-481], 아르지올라스 (A. Argiolas)의 문헌 ["Neuropeptides and sexual behavior," Neurosci. Biobehav. Rev. (1999), 23(8), 1127-1142]);

α-2 아드레날린성 길항제, 예컨대 요힘빈 (yohimbine) 및 라우월신 (rauwolscine) (참조, 예를 들어 메스톤 (C.M. Meston) 등의 문헌 ["Inhibition of subjective and physiological sexual arousal in women by clonidine," Psychosom. Med. (1997), 59(4), 399-407]);

안드로겐 및 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM) (참조, 예를 들어 반 구증 (S.H.M. Van Goozen) 등의 문헌 ["Gender differences in behavior: activatingeffects of cross-sex hormones," Psychoneuroendocrinology (1995), 20(4), 343-63]);

부프로피온 (지반 (Zyban:등록상표)) (복합 노레피네프린/도파민 (NE/DA) 재흡수 차단제);

혈관작용성 장펩티드 (VIP) (참조, 예를 들어 오테슨 (B. Ottesen) 등의 문헌 ["Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) provokes vaginal lubrication in normal women," Peptides (1987), 8(5), 797-800]);

천연 엔도펩티다제 억제제 (NEP) (참조, 예를 들어 마우 (G.N. Maw) 및 웨이만 (C.P. Wayman)의 문헌 ["NEP (neutral endopeptidase) inhibitors for the treatment of female sexual dysfunction," Eur. Pat. Appl. 1097719 (2001)]); 및

뉴로펩티드 Y 수용체 길항제 (NPY) (참조, 예를 들어 마우 및 웨이만의 문헌 ["Neuropeptide Y (NPY) antagonists for the treatment of female sexual dysfunction," Eur. Pat. Appl. 1097718 (2001)]).

한 실시태양으로, 본 발명은 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 치료 유효량을 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물과 함께 여성 성기능 장애의 치료를 요하는 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다.

특히 바람직한 멜라노코르틴 수용체 작용제는 멜라노코르틴-4 수용체 작용제이다. 멜라노코르틴-4 수용체 작용제의 예로는 멜라노탄 II (MT II), α-MSH 및NDP-MSH가 포함된다.

아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물의 예로는 8,16-비스-(4-니트로-페닐)-5,6,8,8a,13,14,16,16a-옥타히드로-[1,2,4,5]테트라지노[6,1-a;3,4-a']디이소퀴놀린 (데이럽 (Deyrup, J.) 등의 문헌 [Tetrahedron Letters, 24, 2191-2 (1971)] 또는 그라쉐이 (Grashey, R.) 등의 문헌 [Angew. Chem, 74(8): 292-293 (1962)]에 따라 합성할 수 있음)이 있다.

본 특허 출원에 인용된 모든 문헌들은 본원의 참고문헌으로 포함된다.

하기 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며, 청구항을 비롯한 명세서의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

<실시예>

AGRP가 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-MSH가 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 확인하기 위해, 일련의 2가지 방사선 리간드 결합 분석법을 이용할 수 있다. 첫번째 방사선 리간드 결합 분석법은 [¹²⁵I]AGRP 경쟁 결합 분석법이다. [¹²⁵I]AGRP 또는 AGRP의 결합을 약화시키는 화합물은 이 분석법으로 검출될 것이다. 화합물이 멜라노코르틴 3 및(또는) 4 수용체에 결합함으로써 또는 AGRP 자체에 결합함으로써 AGRP가 멜라노코르틴 3 및(또는) 4 수용체에 결합하는 것을 약화시킬 수 있다는 것을 주목한다. 두번째 방사선 리간드 결합 분석법은 방사선 표지된 멜라노코르틴 리간드, 예를 들어[¹²⁵I]노르루신 D-페닐알라닌 멜라닌세포 자극 호르몬 ([¹²⁵I]NDP-MSH)를 이용하는 분석법이다. 멜라노코르틴 3 또는 4 수용체를 발현시키는 세포로부터 제조된 막이 방사선 리간드 결합 분석법에 이용된다. [¹²⁵I]AGRP 및 [¹²⁵I]NDP-MSH의 제법 및 용도는 당업계에 널리 알려져 있다 (참조, 예를 들어 당 (Dang) 등의 문헌 [Molecular Endocrinology, 13, 148-155 (1999)]). 또한, 멜라노코르틴 3 또는 4 수용체를 발현시키는 세포로부터의 막의 제법 및 용도 또한 당업계에 널리 알려져 있다. (참조, 바스 (Bass) 등의 문헌 [Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)]).

<실시예 1: 방사선 리간드 결합 분석>

[ ¹²⁵ I]AGRP 경쟁 결합 분석

[¹²⁵I]AGRP의 특이적 활성은 2200 Ci/mmol이다. [¹²⁵I]AGRP의 최종 농도는 100 pM이다. 따라서, 2 nM (20X)의 원액을 결합 완충액 중에서 제조할 필요가 있다. [¹²⁵I]AGRP의 농도는 40 내지 60 nM로 다양하다. [¹²⁵I]AGRP는 메릴랜드주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear)로부터 입수할 수 있다.

경쟁 분석은 96 웰 플레이트를 이용하여 수행할 수 있다. 96 웰 플레이트에서 마지막 행 (행 H)은 전체 ("전체") 수/분 (cpm) 결합 (H1,2), 1 μM AGRP (H3,4), 1 μM NDP-MSH (H5,6) 및 필터 블랭크 (단지 결합 완충액, 막 없음; H7,8)을 위한 것이어야 한다. 다른 행 (A-G)은 시험 화합물을 위한 것이어야 한다. 96웰 방식으로 7종 이하의 화합물을 7점 경쟁 곡선으로 시험할 수 있다. 각 화합물에 대한 처음 6행은 6가지 농도의 6종의 화합물에 대해 시험하기 위해 2벌씩으로 사용될 수 있다. 단일 화합물에 대한 예를 하기에 표시하였다. 다음 화합물은 행 A-F의 열 3 및 4에 위치할 것이다. 7번째 화합물은 행 G1-12에 위치할 수 있다.

샘플을 완충액 중 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7, 10^-8M의 원액 농도로 제조한다. 최종 농도는 1차수 미만 (10^-4내지 10^-9)일 것이다. 화합물의 원액 농도는 보통 25 mM이어서, 25:1 희석이 요구된다. -4 내지 -9로 표지된 6개의 튜브를 만든다. 각 튜브에 결합 완충액 100 ㎕를 넣는다. 25 mM 원액 4 ㎕를 -4로 표지된 튜브에 첨가한다. 볼텍싱하고, -4 샘플 11 ㎕를 취하여 -5 튜브에 첨가한다. 모든 희석액이 제조될 때까지 반복한다. 각 행에 있어서 화합물은 다음과 같이 될 것이다:

A1,2-9 (1 nM)

B1,2-8 (10 nM)

C1,2-7 (100 nM)

D1,2-6 (1 μM)

E1,2-5 (10 μM)

F1,2-4 (100 μM)

각 웰에 하기 순서로 첨가한다:

"전체" 웰 (H1,2)에 결합 완충액 20 ㎕

웰 H3,4에 10 μM AGRP 20 ㎕

웰 H5,6에 10 μM NDP-MSH 20 ㎕

웰 H7,8에 결합 완충액 170 ㎕

모든 웰에 2 nM [¹²⁵I]AGRP 10 ㎕

H7,8을 제외한 모든 웰에 결합 완충액 중에서 5 ㎍/170 ㎕로 희석된 막 170 ㎕.

절차:

1. 96 웰 여과 시스템 (유니필터 (Unifilter:등록상표) GF/C^TM, 코네티컷트주 메리덴 소재의 팩카드 인스트루먼트 캄파니 (Packard Instrument Company))에 대해 분석을 설정한다.

2. 실온에서 진탕하면서 90 내지 120분 동안 인큐베이션한다.

3. 세포 수확기를 이용하여 샘플을 가공 헤드로 흡출시킨다. 미리 함침 (0.3％ 폴리에틸렌 이민)시킨 필터를 이용한다.

4. 저온 세척 완충액으로 4회 세척한다.

5. 플레이트를 건조시키고, 섬광 유체 25 ㎕를 각 웰에 첨가한다.

6. 샘플을 계수한다.

결합 완충액:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH 7.4 (10X 원액으로부터 제조)

0.2％ BSA (분획 V)

프로테아제 억제제 (100X 원액으로부터 제조)

100 ㎍/ml 바시트라신

100 ㎍/ml 벤즈아미딘

5 ㎍/ml 아프로티닌

5 ㎍/ml 류펩틴

프로테아제 억제제는 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 (Sigma)로부터 입수할 수 있다.

세척 완충액:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH 7.4, 저온 (10X 원액으로부터 제조)

[ ¹²⁵ I]NDP-MSH 경쟁 결합 분석

[¹²⁵I]NDP-MSH의 특이적 활성은 2200 Ci/mmol이다. [¹²⁵I]NDP-MSH의 최종 농도는 250 pM이다. 따라서, 5 nM (20X)의 원액을 결합 완충액 중에서 제조할 필요가 있다. [¹²⁵I]NDP-MSH의 농도는 40 내지 60 nM로 다양하다. [¹²⁵I]NDP-MSH는 메릴랜드주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어로부터 입수할 수 있다.

경쟁 분석은 96 웰 플레이트를 이용하여 수행할 수 있다. 96 웰 플레이트에서 마지막 행 (행 H)은 전체 cpm 결합 (H1,2), 1 μM AGRP (H3,4), 1 μM NDP-MSH (H5,6) 및 필터 블랭크 (단지 결합 완충액, 막 없음; H7,8)을 위한 것이어야 한다. 다른 행 (A-G)은 시험 화합물을 위한 것이어야 한다. 96 웰 방식으로 7종 이하의화합물을 7점 경쟁 곡선으로 시험할 수 있다. 각 화합물에 대한 처음 6행은 6종의 농도의 6가지 화합물에 대해 시험하기 위해 2벌씩으로 사용될 수 있다. 단일 화합물에 대한 예를 하기에 표시하였다. 다음 화합물은 행 A-F의 열 3 및 4에 위치할 것이다. 7번째 화합물은 행 G1-12에 위치할 수 있다.

A1,2-9

B1,2-8

C1,2-7

D1,2-6

E1,2-5

F1,2-4

각 웰에 하기 순서로 첨가한다:

"전체" 웰 (H1,2)에 결합 완충액 20 ㎕

웰 H3,4에 10 μM AGRP 20 ㎕

웰 H5,6에 10 μM NDP-MSH 20 ㎕

웰 H7,8에 결합 완충액 170 ㎕

모든 웰에 2 nM [¹²⁵I]NDP-MSH 10 ㎕

절차:

1. 96 웰 여과 시스템 (유니필터 (등록상표) GF/C^TM, 코네티컷트주 메리덴 소재의 팩카드 인스트루먼트 캄파니)에 대해 분석을 설정한다.

2. 실온에서 진탕하면서 90 내지 120분 동안 인큐베이션한다.

4. 저온 세척 완충액으로 4회 세척한다.

6. 샘플을 계수한다.

결합 완충액:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH 7.4 (10X 원액으로부터 제조)

0.2％ BSA (분획 V)

프로테아제 억제제 (100X 원액으로부터 제조)

100 ㎍/ml 바시트라신

100 ㎍/ml 벤즈아미딘

5 ㎍/ml 아프로티닌

5 ㎍/ml 류펩틴

세척 완충액:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH 7.4, 저온 (10X 원액으로부터 제조)

<실시예 2: 에스트로겐 수용체 결합>

에스트로겐 및 에스트로겐 작용제/길항제 결합 친화성을 하기 프로토콜에 따라 측정하였다:

인간 ERα의 cDNA 클로닝:인간 ERα의 코딩 영역을 인간 유방암 세포 mRNA로부터 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템 (Expand^TMHigh Fidelity PCR System)을 이용하여 제조자 (인디애나주 인디아나폴리스 소재의 뵈링거-만하임 (Boehringer-Mannhein))의 지시에 따라 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. PCR 생성물을 pCR2.1 TA 클로닝 키트 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐 (Invitrogen))에 클로닝하고, 서열분석하였다. 각 수용체 코딩 영역을 포유류 발현 벡터 pcDNA3 (캘리포니아 칼스배드 소재의 인비트로겐)에 서브클로닝시켰다.

포유류 세포 발현:수용체 단백질을 293T 세포에 과발현시켰다. HEK293 세포 (ATCC, 버지니아주 마나사스 소재)로부터 유래된 이들 세포는 이미 조작되어 안정하게 대 (large) T 항원을 발현시켰고, 따라서 SV40 복제 기점을 함유하는 플라스미드를 높은 카피수로 복제시킬 수 있다. 293T 세포를 제조자 (메릴랜드주 베테스다 소재의 깁코/BRL (Gibco/BRL))의 지시에 따라 리포펙타민을 이용하여 hERα-pcDNA3 또는 hERβ-pcDNA3 에 트랜스펙션시켰다. 세포를 트랜스펙션 48시간 후 0.5 mM EDTA를 갖는 인산염 완충된 염수 (PBS)에서 수확하였다. 세포 펠릿을 PBS/EDTA로 1회 세척하였다. 전체 세포 용해물을 TEG 완충액 (50 mM Tris pH 7.4, 1.5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 5 mM DTT, 5 ㎍/ml 아프로티닌, 10 ㎍/ml 류펩틴, 0.1 mg/ml 페파블록) 중에서 다운스 (dounce) 균질기를 이용하여 균질화시켰다. 추출물을 100,000 x g에서 4℃에서 2시간 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 전체 단백질 농도를 바이오라드 (BioRad) 시약 (캘리포니아주 허큘레스 소재의 바이오라드)을 이용하여 측정하였다.

경쟁 결합 분석:[³H]-에스트라디올 결합을 억제하는 다양한 화합물의 능력을 리케 (Leake RE) 및 하비브 (Habib F)의 문헌 [1987 Steroid hormone receptor: assay and characterization. In: B. Green and R.E. Leake (eds). Steroid Hormones and Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford. 67-92]에 기재된 바와 같이 덱스트란 코팅된 목탄을 이용한 경쟁 결합 분석법에 의해 측정하였다. hERα 또는 hERβ를 발현시키는 293T 세포 추출물을 최종 부피 0.2 ml로 50 mM TrisHCl pH 7.4, 1.5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 5 mM DTT, 0.5 mg/ml β-락토글로불린 중에서 증가되는 농도의 시험 화합물 및 고정된 농도의 [³H]-에스트라디올 (141 μCi/mmol, 메릴랜드주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어)의 존재하에 인큐베이션하였다. 시험할 모든 화합물을 디메틸술폭시드에 용해시켰다. 수용체의 최종 농도는 0.5 nM [³H]-에스트라디올을 갖는 50 pM이었다. 4℃에서 16시간 후, 덱스트란 코팅된 목탄 (20 ㎕)를 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 목탄을 원심분리에 의해 제거하고, 상청액에 존재하는 방사선 리간드를 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다. 모든 시약은 달리 언급하지 않는 한 시그마 (미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다.

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (PPTN) 및 17β-에스트라디올의 결합 친화성을 재조합 인간 에스트로겐 수용체 (ER)를 이용하여 측정하였다. 도 1은 PPTN의 결합이 17β-에스트라디올의 결합과 유사한 것으로 밝혀진 결합 실험의 결과를 보여준다.

<실시예 3: 시험관내 인간 유방 종양 세포 성장의 억제>

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (PPTN)의 시험관내 항증식 효과를 2가지 유형의 인간 유방암 세포주 (첫째, ER뿐 아니라 프로게스테론 수용체 (PgR)을 함유하는 MCF-7 세포, 및 둘째, ER 및 PgR은 없지만 ER 메카니즘과는 독립적인 효과의 측정을 가능하게 하는 MDA-MB-231 세포)를 이용하여 시험하였다. 상이한 세포주의 성장에 대한 PPTN의 효과는 다양한 농도의 화합물과 함께 세포를 6일 동안 인큐베이션함으로써 측정하였다.

다음, 직접 세포를 계수함으로써 항증식 효과를 측정하였다. PPTN은 EP-양성 세포주 MCF-7의 성장을 억제하였다. 성장 억제에 대한 IC₅₀은 대략 3 내지 5 x 10^-11M이었다. ER-음성 세포주 MDA-MB-231의 경우, 화합물이 세포 증식을 억제하지 못하였다. 이러한 결과는 화합물이 ER-음성 세포주에 대해서는 측정가능한 영향을 미치지 않았기 때문에, 성장 억제가 ER-특이적이며 세포독성으로 인한 것은 아니라는 것을 입증한다.

<실시예 4: 폐경후 여성에서 성기능의 측정>

폐경후 여성의 성기능 및 만족도를 평가 기술로서 여성 건강 질문서 (Women's Health Questionnaire: WHQ) 수정본을 이용하여 52주 플라시보 대조 임상 연구로 평가하였다. 연구를 수행하기 전에, 폐경후 여성을 각각 5 내지 100 명의 여성으로 이루어진 두 군으로 나누었다. 한 군은 플라시보 대조군이었다. 다른 군은 에스트로겐 작용제/길항제 함유 제약 조성물을 복용한 시험군이었다. 연구를 시작할 때, 양 군의 모든 참가자는 WHQ를 작성하였다. 대조군의 참가자들은 매일 플라시보 조성물을 복용하였다. 시험군의 참가자들은 에스트로겐 작용제/길항제 함유 제약 조성물을 복용하였다. 연구를 종료할 때, 양 군의 참가자들은 WHQ를 또다시 작성하였다. 다음, 대조군 및 시험군으로부터의 WHQ 결과를 비교하였다.

여성 건강 질문서 (WHQ)는 폐경전후 및 페경후 여성이 경험하는 미세한 생리학적 및 신체적 증상에 대한 상세한 실험을 제공한다 (훈터 (Hunter M.) 등의 문헌[Maturitas; 8: 217, 1986]). WHQ는 신뢰성 및 유의성의 면에서 널리 공인된 것이다. 질의서는 사지선다형의 36 문항으로 이루어져 있다. 점수가 높을 수록, 고민 및 장애가 보다 심각한 것이다. 36 문항을 신체적 증상, 우울한 기분, 인식된 어려움, 분노/두려움, 성기능, 혈관운동 증상, 수면 문제, 월졍 증상 및 기호를 반영하는 9가지 인자로 연합된다. 이 연구를 위한 여성 건강 질문서의 수정본은 예를 들어 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 성교동통 및 질경련을 비롯한 여성 성기능 장애와 관련한 구체적인 질문을 포함하고 있다.

아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는, 본 발명에 의해 확인된 화합물을 단독으로, 또는 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물, 에스트로겐 작용제/길항제, 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 에스트로겐과 임의로 프로게스틴과 같은 다른 제약상 활성 화합물과 함께 투여함으로써, 여성 환자에서 성적 흥분 장애의 치료, 질경련의 치료, 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가 또는 정상 이상으로 리비도의 개선을 달성할 수 있다.

Claims

아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는, 여성 환자에서 성적 흥분 장애 치료용 제약 조성물.
아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는, 여성 환자에서 질경련 치료용 제약 조성물.
아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는, 여성 환자에서 오르가즘의 빈도 또는 강도 증가용 제약 조성물.
아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물을 포함하는, 여성 환자에서 리비도를 정상 이상으로 개선시키는 제약 조성물.
제1항, 제2항 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 멜라노코르틴 수용체가 멜라노코르틴-4 또는 멜라노코르틴-3 수용체인 제약 조성물.
1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 2) 에스트로겐 작용제/길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 여성 환자에서 성적 흥분 장애 치료, 질경련 치료, 오르가즘의 빈도 또는 강도 증가, 또는 정상 이상으로의 리비도 개선용 제약 조성물.
1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 2) 멜라노코르틴 수용체 작용제인 화합물 및 3) 에스트로겐 작용제/길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 여성 환자에서 성적 흥분 장애 치료, 질경련 치료, 오르가즘의 빈도 또는 강도 증가, 또는 정상 이상으로의 리비도 개선용 제약 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.

<화학식 1>

상기 식에서,

A는 CH₂및 NR로부터 선택되고,

B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고,

Y는

(a) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,

(b) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸,

(c) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C₃-C₈시클로알킬,

(d) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C₃-C₈시클로알케닐,

(e) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR²- 및 -S(O)_n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클,

(f) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR²- 및 -S(O)_n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클, 또는

(g) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR²- 및 -S(O)_n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고,

Z¹은

(a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-,

(b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-,

(c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-,

(d) -OCHR²CHR³-, 또는

(e) -SCHR²CHR³-이고,

G는

(a) -NR⁷R⁸,

(b) 인접 탄소 원자에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 임의로 융합되고, 탄소가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 질소가 R⁴로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 임의로 독립적으로 치환된(식 중, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z²는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH₂-임), 또는

(c) R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 가교 또는 융합된 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는

Z¹및 G는 함께일 수 있고,

W는

(a) -CH₂-,

(b) -CH=CH-,

(c) -O-,

(d) -NR²-,

(e) -S(O)_n-,

(f),

(g) -CR²(OH)-,

(h) -CONR²-,

(i) -NR²CO-,

(j), 또는

(k) -C≡C-이고,

R은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고,

R²및 R³은 독립적으로

(a) 수소, 또는

(b) C₁-C₄알킬이고,

R⁴는

(a) 수소,

(b) 할로겐,

(c) C₁-C₆알킬,

(d) C₁-C₄알콕시,

(e) C₁-C₄아실옥시,

(f) C₁-C₄알킬티오,

(g) C₁-C₄알킬술피닐,

(h) C₁-C₄알킬술포닐,

(i) 히드록시 (C₁-C₄)알킬,

(j) 아릴 (C₁-C₄)알킬,

(k) -CO₂H,

(l) -CN,

(m) -CONHOR,

(n) -SO₂NHR,

(o) -NH₂,

(p) C₁-C₄알킬아미노,

(q) C₁-C₄디알킬아미노,

(r) -NHSO₂R,

(s) -NO₂,

(t) -아릴, 또는

(u) -OH이고,

R⁵및 R⁶은 독립적으로 C₁-C₈알킬이거나, 또는 함께 C₃-C₁₀카르보시클릭 고리를 형성하고,

R⁷및 R⁸은 독립적으로

(a) 페닐,

(b) 포화 또는 불포화 C₃-C₁₀카르보시클릭 고리,

(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C₃-C₁₀헤테로시클릭 고리,

(d) H,

(e) C₁-C₆알킬, 또는

(f) R⁵또는 R⁶과 함께 3- 내지 8-원 질소 함유 고리를 형성하거나, 또는

선형 또는 고리 형태의 R⁷및 R⁸은 C₁-C₆알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R⁷및 R⁸에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고,

e는 0, 1 또는 2이고,

m은 1, 2 또는 3이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

p는 0, 1, 2 또는 3이고,

q는 0, 1, 2 또는 3이다.
제8항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용제/길항제가 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 조성물.

<화학식 1a>

상기 식에서, G는이고, R⁴는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
제9항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 조성물.
제10항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트염 형태인 조성물.
1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 2) 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 여성 환자에서 성적 흥분 장애 치료, 질경련 치료, 오르가즘의 빈도 또는 강도 증가, 또는 정상 이상으로의 리비도 개선용 제약 조성물.
제12항에 있어서, 상기 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 상승제가 PDE_V포스포디에스테라제 억제제인 제약 조성물.
제13항에 있어서, 상기 PDE_V포스포디에스테라제 억제제가 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트염인 제약 조성물.
1) 아고티 관련 단백질이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키나 α-멜라닌세포 자극 호르몬이 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것은 약화시키지 않는 화합물, 및 2) 에스트로겐과 임의로 프로게스틴을 포함하는, 여성 환자에서 성적 흥분 장애 치료, 질경련 치료, 오르가즘의 빈도 또는 강도 증가, 또는 정상 이상으로의 리비도 개선용 제약 조성물.