ES2263562T3 - Uso de un agonista/antagonista de estrogeno para mejorar la salud vascular. - Google Patents

Uso de un agonista/antagonista de estrogeno para mejorar la salud vascular.

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ES2263562T3 ES01308806T ES01308806T ES2263562T3 ES 2263562 T3 ES2263562 T3 ES 2263562T3 ES 01308806 T ES01308806 T ES 01308806T ES 01308806 T ES01308806 T ES 01308806T ES 2263562 T3 ES2263562 T3 ES 2263562T3
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Abstract

El uso de un agonista/antagonista de estrógeno de **fórmula** en la que: A se selecciona entre CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N; Y es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; (b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; (c) cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; (d) cicloalquenilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; (e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; (f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; o (g) un sistema de anillo bicíclico compuesto por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4.

Description

Uso de un agonista/antagonista de estrógeno para mejorar la salud vascular.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para mejorar la salud vascular, incluyendo el tratamiento de la insuficiencia renal aguda o crónica, arteriopatía coronaria, o fenómeno de Raynaud usando un agonista/antagonista de estrógeno.
Antecedentes de la invención
La hormona estrógeno tiene un gran efecto en el sistema vascular de sujetos masculinos y femeninos, aunque su administración está relacionada con otros efectos que pueden ser indeseables. El estrógeno aumenta la vasodilatación e inhibe la respuesta de los vasos sanguíneos a lesiones y al desarrollo de la aterosclerosis. La vasodilatación inducida por estrógeno ocurre de 5 a 20 minutos después de haber administrado el estrógeno y no depende de los cambios en la expresión génica; esta acción del estrógeno a menudo se denomina como "no genómica". La inhibición inducida por estrógeno de la respuesta a lesiones vasculares y el efecto preventivo del estrógeno contra la aterosclerosis ocurren durante un periodo de horas o días después del tratamiento con estrógeno y dependen de los cambios en la expresión génica en los tejidos vasculares; estas acciones a menudo se denominan "genómicas".
En mujeres premenopáusicas, el 17\beta-estradiol producido por los ovarios es el estrógeno principal en circulación. Las concentraciones de estradiol en suero son bajas en chicas preadolescentes y aumentan en la menarquía. En mujeres, varían de aproximadamente 100 pg por mililitro (367 pmol por litro) en la fase folicular a aproximadamente 600 pg por mililitro (2200 pmol por litro) en el momento de la ovulación. Pueden subir a casi 20.000 pg por mililitro (70.000 pmol por litro) durante el embarazo. Después de la menopausia, las concentraciones de estradiol en suero caen a valores similares a o menores de aquellos en hombres de edad similar (de 5 a 20 pg por mililitro [de 18 a 74 pmol por litro]) (Yen, S. S. C. y Jaffe, R. B., eds. Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3ª ed. Philadelphia: W. B. Saunders, (1991)).
Los ovarios son la principal fuente de estrógeno en mujeres premenopáusicas. El producto secretado en mayor cantidad es estradiol, sintetizado por las células granulosas de los precursores androgénicos proporcionados por las células tecales. El estradiol secretado se oxida de manera reversible a estrona, y ambos estrógenos pueden convertirse en estriol. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado, mientras que la interconversión entre estrona y estradiol está catalizada por deshidrogenasa 17-hidroxiesteroide.
En hombres y mujeres postmenopáusicas, la principal fuente de estrógeno es el tejido adiposo. En este y en otros tejidos periféricos, se sintetiza estrona a partir de deshidroepiandrosterona, que es secretada por la corteza suprarrenal. Por lo tanto, la contribución de los estrógenos del tejido adiposo está regulada, en parte, por la disponibilidad de los precursores androgénicos (Mendelson, C.R. y Simpson, E.R., Mol. Cell Endocrinol., 52:169-176, (1987)).
Hay dos receptores de estrógeno, el receptor de estrógeno \alpha y el receptor de estrógeno \beta, siendo ambos miembros de la superfamilia de receptores de las hormonas esteroideas. (Walter, P., et al., Proc Nad Acad Sci EE.UU. 1985; 82: 7889-93; Kuiper, G. G. J. M., et al; Proc Nad Acad Sci EE.UU. 1996; 93: 5925-30). Los receptores de estrógeno \alpha y \beta tienen una homología considerable y, como todos los receptores de las hormonas esteroideas, son factores de transcripción que alteran la expresión génica cuando están activados. (Walter, P., et al. Proc Nad Acad Sci EE.UU. 1985; 82: 7889-93; Kuiper, G. G. J. M., et al.; Proc Nad Acad Sci EE.UU. 1996; 93: 5925-30; Shibata, H., et al. Recent Prog Horm Res 1997; 52: 141-65; Evans, R. M., Science 1988; 240: 889-95; Brown, M., Hematol Oncol Clin North Am 1994; 8: 101-12). Los vasos sanguíneos son estructuras complejas, con paredes que contienen células de músculo liso y un revestimiento de células endoteliales. Las células vasculares endoteliales y del músculo liso se unen a estrógeno con alta afinidad (Mendelsohn, M. E., et al., Curr Opin Cardiol 1994; 9: 619-26; Farhat, M. Y., et al., FASEB J 1996; 10: 615-24) y el receptor de estrógenos \alpha se ha identificado en ambos tipos de células vasculares en mujeres y hombres, (Karas, R. H., et al., Circulation 1994; 89: 1943-50; Losordo, D. W., et al., Circulation 1994; 89: 1501-10; Vencov, C. D., et al., Circulation 1996; 94: 727-33; Kim-Schulze, S., et al., Circulation 1996; 94: 1402-7; Caulin-Glaser, T., et al., J Clin Invest 1996; 98: 36-42) así como en células miocárdicas (Grohe, C., et al., FEBS Lett 1997; 416: 107-12).
El receptor de estrógenos \alpha activa genes diana específicos en células vasculares de músculo liso y endoteliales (Tabla 1) (Karas, R. H., et al., Circulation 1994; 89: 1943-50, Vencov, C. D., et al., Circulation 1996; 94: 727-33; Kim-Schulze, S., et al, Circulation 1996; 94: 1402-7; Caulin-Glaser, T., et al., J Clin Invest 1996; 98: 36-42; Koike, H., et al., J Vasc Surg 1996; 23: 477-82). El receptor de estrógenos \beta es estructural y funcionalmente distinto del receptor de estrógenos \alpha. El receptor de estrógenos funcional \beta también está presente en células miocárdicas, en las que regula la expresión de óxido nítrico sintasas.
El estrógeno altera las concentraciones de lípido en suero, la coagulación y los sistemas fibrinolíticos, sistemas antioxidantes, y la producción de otras moléculas vasoactivas, tales como óxido nítrico y prostaglandinas, todas las cuales pueden influir en el desarrollo de la enfermedad vascular.
Los efectos de la terapia con estrógeno sobre las concentraciones de lípido en suero dan como resultado en gran medida los efectos mediados por el receptor de estrógeno sobre la expresión hepática de genes de apoproteína (Tabla 1). Muchos estudios, incluyendo un amplio ensayo aleatorizado, controlado (The Writing Group for the PEPI Trial, JAMA 1995; 273: 199-208, [Erratum, JAMA 1995; 274: 1676]), han documentado que la terapia con estrógeno en mujeres post-menopáusicas disminuye las concentraciones de colesterol total en suero y de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), aumenta las concentraciones en suero de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) y triglicéridos, y disminuye las concentraciones en suero de la lipoproteína Lp(a). El aumento de los niveles de Lp(a) se ha asociado con el aumento del riesgo de casos recurrentes de enfermedad cardiaca coronaria después de la menopausia (Shlipak, M. G., et al., JAMA 2000; 283: 1845-1852). La expresión hepática de los genes para diversas proteínas de coagulación y fibrinolíticas está regulada también por estrógeno mediante los receptores de estrógeno (Tabla 1). El documento US 5.747.509 describe procedimientos para disminuir los niveles en plasma de lipoproteína (a), y en particular el uso de raloxifeno para disminuir los niveles en plasma de Lipoproteína (a) en seres humanos.
El estrógeno regula directamente el tono vasomotor mediante ambos efectos a corto plazo y a largo plazo sobre la vasculatura. La administración de estrógeno a largo plazo está relacionada con la disminución de las concentraciones en plasma de renina (Schunkert, H., et al., Circulation 1997; 95: 39-45), enzima conversora de angiotensina (Proudler, A., et al., Lancet 1995; 346: 89-90) y endotelina-1 (Ylikorkala, O., et al., J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3384-7) y la disminución de la expresión vascular del gen para el receptor de tipo 1 para angiotensina II (Nickenig, G., et al., Circulation 1998; 97: 2197-201) así como un aumento de la proporción de óxido nítrico a endotelina-1 en plasma (Best, P. J. M., et al., Ann Intem Med 1998; 128: 285-8). El efecto neto de estos cambios es promover la vasodilatación.
Los estrógenos pueden provocar vasodilatación a corto plazo tanto por rutas dependientes del endotelio como por rutas independientes del endotelio. Estos efectos rápidos no parecen implicar cambios en la expresión génica. Se han explorado en profundidad dos mecanismos para los rápidos efectos vasodilatadores de los estrógenos: efectos sobre la función del canal de iones y efectos sobre el óxido nítrico. A concentraciones fisiológicas, el estrógeno estimula la abertura de los canales de potasio activados por calcio mediante una ruta dependiente de óxido nítrico y monofosfato de guanosina cíclico (White, R. E., et al., Circ Res 1995; 77: 936-42; Wellman, G. C., et al., Circ Res 1996; 79: 1024-30) relajando de esta manera el músculo liso y promoviendo la vasodilatación. Estos efectos rápidos del estrógeno sobre las células vasculares podrían estar mediados por un receptor de estrógeno conocido, localizado quizás en la membrana plasmática (Pappas, T. C., et al., FASEB J 1995; 9: 404-1 0) que es capaz de activar la óxido nítrico sintasa rápidamente de una manera no genómica. Esta sugerencia es consistente con las observaciones de que la estimulación inducida por estrógeno de la actividad de óxido nítrico sintasa en células endoteliales está bloqueada por antagonistas específicos del receptor de estrógeno (Chen, Z., et al., J Clin Invest 1 999; 103: 401-6; Lantin-Hermoso, R. L., Am J Physiol 1997; 273: L119-L126; Caulin-Glaser, T., et al., Circ Res 1997; 81: 885-92) y que el receptor de estrógenos \alpha puede activar directamente la óxido nítrico sintasa endotelial.
El estrógeno provoca rápidamente vasodilatación coronaria ex vivo (Mendelsohn, M. E., et al., Curr Opin Cardiol 1994; 9: 619-26; Farhat, M. Y., et al., FASEB J 1996; 10: 615-24) y in vivo en primates ovariectomizados alimentados con colesterol (Williams, J. K., et al., J Am Coll Cardiol 1992; 20: 452-7) y otros animales (Guetta, V., et al., Circulation 1997; 96: 2795-801). El estrógeno dilata las arterias coronarias y humerales en mujeres post-menopáusicas (Reis, S. E., et al., Circulation 1994; 89: 52-60; Gilligan, D. M., et al., Circulation 1994; 89: 2545-51; Gilligan, D. M., et al., Circulation 1994; 90: 786-91; Lieberman, E. H., et al., Ann Intern Med 1994; 121: 936-41; Collins, P., et al., Circulation 1995; 92: 24-30; Guetta, V,, et al., Circulation 1997; 96: 2795-801) y, en algunos estudios, en hombres (Collins, P., et al., Circulation 1995; 92: 24-30; Blumenthal, R.S., et al., Am J Cardiol 1997; 80: 1021-4; Reis, S. E., et al., Circulation 1998; 97: 23-5). La administración sublingual de 17\beta-estradiol en mujeres post-menopáusicas aumenta la duración del ejercicio en cinta sin fin antes del comienzo de la isquemia (Rosano, G. M. C., et al., Lancet 1993; 342: 133-6).
El estrógeno aumenta la expresión de genes para importantes enzimas vasodilatadores tales como prostaciclina sintasa y óxido nítrico sintasa (Tabla 1) (Weiner, C. P., et al., Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1994; 91; 5212-6; Binco, J., et al, Am J Physiol 1998; 274: H853-H859). Algunos de los rápidos efectos del estrógeno pueden deberse, por lo tanto, a aumentos a largo plazo en la expresión de los genes para estas enzimas en tejidos vasculares. El estrógeno puede aumentar también la biodisponibilidad del óxido nítrico en los vasos aumentando la expresión del gen para la forma inducible de óxido nítrico sintasa (Binko, J., et al., Am J Physiol 1998; 274: H853-H859). La administración de estrógeno a largo plazo aumenta la vasodilatación coronaria mediada por acetilcolina en primates no humanos (Williams, J. K., et al., Circulation 1990; 81: 1680-7; Williams, J. K., et al, Circulation 1997; 96: 1970-5), transexuales macho a hembra (McCrohon, J. A., et al, J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1432-6; New, G., et al, J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1437-44), mujeres post-menopáusicas (Herrington, D. M., et al, Am J Cardiol 1994; 73: 951-2) y mujeres post-menopáusicas con angina y arterias coronarias normales (Roque, M., et al, J Am Coll Cardiol 1998; 31:139-43).
TABLA 1 Genes regulados por estrógeno de importancia potencial en la fisiología y la enfermedad vascular
(Fuente: Mendelsohn, M. E. y Karas, R. H., N Engl J Med, 1999; 340: 1801-11)
Producto Génico Papel Fisiológico o Patofisiológico
Genes regulados por estrógeno
(células vasculares)
\hskip0.5cm Prostaciclina sintasa Vasodilatación
\hskip0.5cm Óxido nítrico sintasa endotelial Vasodilatación
\hskip0.5cm Óxido nítrico sintasa inducible Vasodilatación como respuesta a la lesión vascular
\hskip0.5cm Endotelina-1 Vasoconstricción
\hskip0.5cm Colágeno Formación de la matriz vascular
\hskip0.5cm etaloproteinasa de matriz 2 Remodelación de la matriz vascular
\hskip0.5cm E-selectina Adhesión celular
\hskip0.5cm Molécula de adhesión a célula vascular Adhesión celular
\hskip0.5cm Factor de crecimiento endotelial vascular Angiogénesis y proliferación de células endoteliales
Genes regulados por estrógeno
(células no vasculares)
Genes relacionados con el crecimiento y el desarrollo
\hskip0.5cm Factor de crecimiento transformante \beta_{1} Curación de heridas
\hskip0.5cm Receptor del factor de crecimiento epidérmico Crecimiento celular en respuesta a lesión vascular
\hskip0.5cm Factor de crecimiento derivado de plaquetas Crecimiento celular en respuesta a lesión vascular
\hskip0.5cm Tirosina quinasa flt-4 Angiogénesis y proliferación de células endoteliales
Genes relacionados con coagulación y fibrinolisis
\hskip0.5cm Factor tisular Hemostasis como respuesta a trombosis
\hskip0.5cm Fibrinógeno Hemostasis como respuesta a trombosis
\hskip0.5cm Proteína S Hemostasis como respuesta a trombosis
\hskip0.5cm Factor de coagulación VII Hemostasis como respuesta a trombosis
\hskip0.5cm Factor de coagulación XII Hemostasis como respuesta a trombosis
\hskip0.5cm Inhibidor 1 activador de plasminógeno Hemostasis como respuesta a trombosis
\hskip0.5cm Activador de plasminógeno tisular Fibrinolisis
\hskip0.5cm Antitrombina III Anticoagulación
TABLA 1 (continuación)
Producto Génico Papel Fisiológico o Patofisiológico
Genes relacionados con señalización y diversos
\hskip0.5cm Receptor de estrógeno \alpha Regulación hormonal y expresión génica
\hskip0.5cm Receptor de estrógeno \beta Regulación hormonal y expresión génica
\hskip0.5cm Proteína 1 quimiotáctica de monocitos Reclutamiento de monocitos y aterosclerosis
\hskip0.5cm I y HK2 (canales de potasio cardiacos) Conducción cardiaca
\hskip0.5cm Conexina 43 Conducción cardiaca
\hskip0.5cm Leptina Metabolismo de grasas y obesidad
\hskip0.5cm Apolipoproteínas A, B, D y E Lp(a) Metabolismo de lípidos y aterosclerosis
\hskip0.5cm Enzima conversora de angiotensina Vasoconstricción
\hskip0.5cm Receptor de angiotensina II, tipo 1 Vasoconstricción
El estrógeno acelera el crecimiento de células endoteliales in vitro e in vivo (Morales, D. E., et al., Circulation 1995; 91: 755-63; Krasinski, K., et al., Circulation 1997; 95: 1768-72). La rápida re-endotelialización inducida por el estrógeno después de una lesión vascular puede deberse en parte al aumento de la expresión local del factor de crecimiento endotelial vascular. El estrógeno inhibe también la apoptosis de células endoteliales humanas cultivadas de una manera dependiente del receptor de estrógeno (Spyridopoulos, I., et al., Circulation 1997; 95: 1505-14). La restauración prematura de la integridad endotelial por el estrógeno puede contribuir a atenuar la respuesta a las lesiones aumentando la disponibilidad de óxido nítrico, que puede inhibir directamente la proliferación de células del músculo liso (Cornwell, T. L., et al., Am J Physiol 1994; 267: C_{14}05-C_{14}13). El estrógeno inhibe directamente la migración y proliferación de células del músculo liso in vitro (Kolodgic, F. D., et al., Am J Pathol 1996; 148: 969-76; Bhalla, R. C., et al., Am J Physiol 1997; 272: H1996-H_{2}003).
Por lo tanto, el estrógeno tiene un efecto tanto rápido como a largo plazo sobre la pared del vaso sanguíneo. Se cree que el estrógeno influye en la biodisponibilidad del óxido nítrico de origen endotelial y, aunque el aumento mediado por óxido nítrico en monofosfato de guanosina cíclico, provoca la relajación de las células vasculares del músculo liso. Los efectos a largo plazo del estrógeno se deben al menos en parte a cambios en el gen de la célula vascular y expresión de la proteína que está mediada por el receptor de estrógenos \alpha, \beta, o ambos. Las proteínas reguladas por estrógenos influyen en la función vascular de una manera autocrina o paracrina.
Los efectos directos del estrógeno sobre la vasculatura promueven la vasodilatación e inhiben el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, algunos de los efectos no vasculares del estrógeno pueden compensar sus efectos vasculares beneficiosos.
El cáncer de mama es una enfermedad dependiente de hormonas. Las mujeres cuyos ovarios no funcionan y que nunca reciben una sustitución del estrógeno no desarrollan cáncer de mama. La proporción de hembra a macho para la enfermedad es de aproximadamente 150 a 1. Una multitud de hallazgos indica que las hormonas juegan un papel crítico como promotores de la enfermedad. Para la mayoría de malignidades epiteliales, una representación log-log de frecuencia frente a la edad muestra un aumento lineal con cada año de vida. Una representación similar para el cáncer de mama muestra el mismo aumento lineal, aunque con una disminución de la pendiente que empieza en la edad de la menopausia. Las tres fechas en la vida de una mujer que tienen un mayor impacto sobre la frecuencia del cáncer de mama son la edad de menarquía, la edad de embarazo a término, y la edad de la menopausia. Las mujeres que experimentan menarquía a la edad de 16 solo tienen un 50 a 60 por ciento de the riesgo de padecer cáncer de mama en su vida que las mujeres que experimentan la menarquía a la edad de 12. De manera similar, la menopausia que ocurre 10 años antes de la edad media (52 años), de manera natural o inducida quirúrgicamente, reduce el riesgo de cáncer de mama durante la vida en aproximadamente un 35 por ciento. Comparado con mujeres que nunca han dado a luz un hijo, las mujeres que tienen un primer embarazo a término a los 18 años tienen un 30 a 40 por ciento del riesgo de cáncer de mama. Por lo tanto, la duración de la vida menstrual - particularmente la fracción que transcurre antes del primer embarazo a término- es un componente sustancial del riesgo total de cáncer de mama. Este factor puede justificar el 70 a 80 por ciento de la variación en la frecuencia de cáncer de mama en diferentes
países.
\newpage
La variación internacional ha proporcionado algunas de las pistas más importantes sobre la carcinogénesis hormonal. Una mujer que vive en América del Norte hasta los 80 años tiene 1 posibilidad entre 9 de desarrollar cáncer de mama invasivo. Las mujeres asiáticas tienen de un quinto a un décimo del riesgo de cáncer de mama que las mujeres de América del Norte o de Europa Occidental. Las mujeres asiáticas tienen concentraciones de estrógenos y progesterona sustancialmente menores. Estas diferencias no pueden explicarse en una base genética, porque las mujeres asiáticas que viven en un entorno occidental tienen un riesgo idéntico al de sus homólogas occidentales. Estas mujeres se diferencian también marcadamente en altura y peso de las mujeres asiáticas de Asia; la altura y el peso son reguladores críticos de la edad de menarquía y tienen efectos sustanciales sobre las concentraciones en plasma de estrógenos. (Lippman, M. E., Breast Cancer, Capítulo 91, en Harrison's Principles of Internal Medicine, 14ª ed.,
1998).
La menopausia ocurre de manera natural a una edad promedio de 50 a 51 años en los EE.UU.. Según envejecen los ovarios, disminuye la respuesta a las gonadotropinas de la pituitaria (hormona estimuladora del folículo [FSH] y hormona luteinizante [LH]), dando como resultado inicialmente fases foliculares más cortas (por lo tanto, ciclos menstruales más cortos), menos ovulaciones, disminución de la producción de progesterona, y mayor irregularidad en los ciclos. Finalmente, el folículo falla a la hora de responder y no produce estrógeno. La fase de transición, durante la cual una mujer termina el estado reproductivo, empieza antes que la menopausia. Se denomina climaterio o perimenopausia, aunque muchas personas se refieren a ello como menopausia.
La menopausia prematura se refiere un fallo ovárico de causa desconocida que ocurre justo antes de los 40 años. Puede estar relacionado con el tabaquismo, con vivir a una gran altitud, o con un estado de desnutrición. La menopausia artificial puede ser el resultado de ooforectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis, o cualquier procedimiento que afecte al suministro sanguíneo a los ovarios.
Los síntomas del climaterio varían de no existentes a graves. Los sofocos (oleadas de calor) y sudoración que secundan la inestabilidad vasomotora afectan al 75% de las mujeres. La mayor parte tienen sofocos durante más de 1 año, y del 25 al 50% durante más de 5 años. La mujer se siente a una temperatura templada o caliente y puede transpirar, a veces con profusión. La piel, especialmente de la cabeza y el cuello, se pone roja y caliente. El sofoco, que puede durar de 30 segundos a 5 minutos, puede ir seguido de escalofríos. Los síntomas vasomotores de los sofocos coinciden con el inicio de los pulsos de LH, aunque no cada aumento de LH está relacionado con un sofoco, lo que sugiere que el control hipotalámico de los pulsos de LH es independiente de el de los sofocos. Esta independencia está confirmada por la existencia de sofocos en mujeres que han tenido insuficiencia de la pituitaria y no secretan LH y/o FSH.
Pueden ocurrir síntomas psicológicos y emocionales -incluyendo fatiga, irritabilidad, insomnio, incapacidad para concentrarse, depresión, pérdida de memoria, dolor de cabeza, ansiedad, y nerviosismo y timidez. La interrupción del sueño por sofocos recurrentes contribuye a la fatiga e irritabilidad. Pueden ocurrir también mareos intermitentes, parestesias, palpitaciones, y taquicardia. También son habituales las náuseas, estreñimiento, diarrea, artralgia, mialgia, manos y pies fríos, y ganancia de peso.
La gran reducción de estrógeno conduce a profundos cambios en el tracto genital inferior; por ejemplo, la mucosa vaginal y la piel vulvar se hacen más finas, cambia la flora bacteriana normal, y los labios menores, el clítoris, el útero, y los ovarios disminuyen de tamaño. La inflamación de la mucosa vaginal (vaginitis atrófica) puede provocar que la mucosa tenga la apariencia de una fresa, y puede conducir a frecuencia y urgencia urinaria, sequedad vaginal, y dispareunia. Las mujeres tienden a perder tono del músculo pélvico y a desarrollar incontinencia urinaria, cistitis, y vaginitis.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para tratar la insuficiencia renal aguda o crónica, arteriopatía coronaria, o fenómeno de Raynaud, comprendiendo los procedimientos administrar a un paciente que tiene insuficiencia renal aguda o crónica, arteriopatía coronaria, o fenómeno de Raynaud, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista/antagonista de estrógeno.
\newpage
En una realización preferida de los procedimientos, el agonista/antagonista de estrógeno es un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(c) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(d) cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
(g) un sistema de anillo bicíclico compuesto por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p} W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p} CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
\newpage
2
en la que n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S-, o -CH_{2}-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente, independientemente sustituido en el carbono con uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en el nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado entre R^{4}; o
(c) una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, con un puente o condensadas y opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser
3
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
4
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo C_{1}-C_{6};
(d)
alcoxi C_{1}-C_{4};
(e)
aciloxi C_{1}-C_{4};
(f)
alquiltio C_{1}-C_{4};
(g)
alquil C_{1}-C_{4} sulfinilo;
(h)
alquil C_{1}-C_{4} sulfonilo;
(i)
hidroxi alquilo (C_{1}-C_{4});
(j)
aril alquilo (C_{1}-C_{4});
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquil C_{1}-C_{4} amino;
(q)
dialquil C_{1}-C_{4} amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionado entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en una forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar condensado opcionalmente con un anillo de fenilo;
e es 1, o 2;
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables.
En otra realización preferida de los procedimientos, el agonista/antagonista de estrógeno es un compuesto de fórmula (IA)
5
en la que G es
6
R^{4} es H, OH, F, o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario, o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables.
En otra realización preferida de los procedimientos, el agonista/antagonista de estrógeno es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario, o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables.
En otra realización preferida de los procedimientos, el agonista/antagonista de estrógeno es sal D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para tratar la insuficiencia renal aguda o crónica, arteriopatía coronaria, fenómeno de Raynaud usando un agonista/antagonista de estrógeno.
A continuación se definen los siguientes términos:
Los términos "tratar", "tratamiento", y "tratando" incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo o el acto de proporcionar tratamiento preventivo o paliativo.
El término "paciente" significa animales, particularmente mamíferos. Los pacientes preferidos son seres humanos. Los pacientes particularmente preferidos son mujeres postmenopáusicas.
Un paciente en necesidad de disminución de Lp(a) es un paciente que tiene una alta concentración en plasma de Lp(a). se cree que un paciente humano que tiene una concentración en plasma de Lp(a) que es mayor de aproximadamente 30 mg/dl tiene necesidad de una disminución de Lp(a) en plasma.
Los "efectos negativos asociados con estrógeno" incluyen dolor de pecho, meteorismo, dolor de cabeza, aumento de los coágulos sanguíneos y hemorragia menstrual en mujeres. La terapia con estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de carcinoma endometrial. Las mujeres con terapia con estrógenos a largo plazo pueden tener un riesgo aumentado que no se invierte con progestina concurrente (N Engl J Med 1995; 332:1589).
La expresión "mujeres postmenopáusicas" incluye no solo mujeres de avanzada edad que han pasado por la menopausia, si no también mujeres a las que se ha histerectomizado o por cualquier otra razón se les ha suprimido la producción de estrógenos, tales como las que experimentan una administración a largo plazo de corticosteroides, padecen el síndrome de Cushings, o tienen disgénesis gonadal.
"Cáncer de mama" se define como una proliferación maligna de las células epiteliales que revisten los conductos o lóbulos de la mama.
Un "agonista/antagonista de estrógeno" es un compuesto que afecta a algunos de los mismos receptores que el estrógeno, aunque no a todos, y en algunos casos, antagoniza o bloquea al estrógeno. Se conoce también como "modulador selectivo del receptor de estrógeno" (SERM). Los agonistas/antagonistas de estrógeno pueden denominarse como antiestrógenos aunque tienen alguna actividad estrogénica en algunos receptores de estrógeno. Los agonistas/antagonistas de estrógeno no son los que habitualmente se denomina "antiestrógenos puros". Los antiestrógenos que pueden actuar también como agonistas se denominan antiestrógenos de Tipo I. Los antiestrógenos de Tipo I activan el receptor de estrógenos para que se una fuertemente en el núcleo durante un tiempo prolongado pero con una reposición deficiente del receptor (Clark, et al., Steroids 1973; 22:707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975; 3:233).
La reactividad vascular se refiere a la capacidad de los vasos sanguíneos para dilatarse y contraerse después de presentarles ciertos estímulos. La capacidad de un vaso sanguíneo para reaccionar apropiadamente a los estímulos es importante. Por ejemplo, el estrangulamiento de los vasos sanguíneos durante un suceso isquémico da como resultado isquemia adicional y puede empeorar el daño causado por la isquemia.
La apoplejía es una de las causas más comunes de muerte en los Estados Unidos. El término enfermedad cerebrovascular se ha usado también para describir la apoplejía. Una apoplejía puede comprender ambos sucesos isquémicos, que típicamente están causados por estenosis arteriosclerótica o hipertensiva, trombosis o embolia, y sucesos hemorrágicos, que típicamente dan como resultado hemorragia en el tejido cerebral, el espacio epidural, subdural o subaracnoide, o combinaciones de los mismos.
El infarto de miocardio se denomina también ataque al corazón. El ataque al corazón ocurre cuando el tejido cardiaco se daña por un suministro inadecuado de sangre al tejido cardiaco.
La arteriopatía oclusiva periférica típicamente se define como la oclusión del suministro sanguíneo a las extremidades por placas ateroscleróticas (ateromas), un trombo, o una embolia.
El fenómeno de Raynaud es una enfermedad que es secundaria a otras afecciones y se caracteriza por espasmos de las arteriolas, normalmente en los dedos y ocasionalmente en otras partes periféricas tales como la nariz o la lengua con palidez o cianosis intermitente. El fenómeno de Raynaud se precipita por la exposición al frío y alteraciones emocionales. Frecuentemente, ocurre parestesia.
Los agonistas/antagonistas de estrógeno de la invención son eficaces para mejorar o mantener la salud vascular. Mejorando o manteniendo la salud vascular, los procedimientos y kits de la invención son adecuados para tratar diversas afecciones específicas. Estas afecciones abarcan infarto de miocardio, apoplejía, reactividad vascular, arteriopatía coronaria (CAD) tal como aterosclerosis, insuficiencia renal aguda y crónica, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, y fenómeno de Raynaud.
Los agonistas/antagonistas de estrógeno de la invención son útiles también para disminuir la lipoproteína en suero (a) (Lp(a)) en una paciente. Disminuyendo Lp(a), se disminuye el riesgo de que sucedan futuras enfermedades cardiacas coronarias.
Los agonistas/antagonistas de estrógeno de la invención pueden administrarse sistémicamente o localmente. Para uso sistémico, los agonistas y antagonistas de estrógeno en este documento se formulan para administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o transdérmica) o enteral (por ejemplo, oral o rectal) de acuerdo con procedimientos convencionales. La administración intravenosa puede ser una serie de inyecciones o por infusión continua durante un periodo prolongado. La administración por inyección u otras vías de administración espaciada discreta puede realizarse a intervalos que varían de una vez a la semana a una a tres o más veces al día.
\newpage
Los agonistas/antagonistas de estrógeno preferidos de la presente invención incluyen los compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.552.412. Estos compuestos se describen mediante la fórmula denominada en este documento como fórmula (I) dada a continuación:
7
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(c) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(d) cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
(g) un sistema de anillo bicíclico compuesto por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p} W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p} CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p} W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
\newpage
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
\hskip0.3cm
8
en la que n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S-, o -CH_{2}-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente, independientemente sustituido en el carbono con uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en el nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado entre R^{4}; o
(c) una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, con un puente o condensadas y opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser
9
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- ;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
10
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo C_{1}-C_{6};
(d)
alcoxi C_{1}-C_{4};
(e)
aciloxi C_{1}-C_{4};
(f)
alquiltio C_{1}-C_{4};
(g)
alquil C_{1}-C_{4} sulfinilo;
(h)
alquil C_{1}-C_{4} sulfonilo;
(i)
hidroxi alquilo (C_{1}-C_{4});
(j)
aril alquilo (C_{1}-C_{4});
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquil C_{1}-C_{4} amino;
(q)
dialquil C_{1}-C_{4} amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionado entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en una forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar condensado opcionalmente con un anillo de fenilo;
e es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
e isómeros ópticos y geométricos de los mismos; y sales de adición de ácidos no tóxicas farmacológicamente aceptables, N-óxidos, ésteres, o sales de amonio cuaternario de los mismos.
Los compuestos adicionales preferidos de la invención descritos también en la Patente de Estados Unidos Nº 5.552.412 se describen mediante la fórmula denominada en este documento como fórmula (IA):
11
en la que G
12
R^{4} es H, OH, F, o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N.
Los compuestos especialmente preferidos para los procedimientos de la invención son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sal especialmente preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal D-tartrato.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los agonistas/antagonistas de estrógeno de esta invención pueden formarse del propio compuesto, o de cualquiera de sus ésteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Por ejemplo, las sales pueden formarse con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónico incluyendo agentes tales como ácidos naftalenosulfónico, metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido láctico y similares, más preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético o ácido propiónico.
Los agonistas/antagonistas de estrógeno de esta invención, como se ha analizado anteriormente, pueden administrarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales se forman convenientemente, como es habitual en la química orgánica, haciendo reaccionar el compuesto de esta invención con un ácido adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente con altos rendimientos a temperaturas moderadas, y a menudo se preparan simplemente aislando el compuesto de un lavado ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El ácido formador de sal se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, o disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, cetona o éster. Por otro lado, si el compuesto de esta invención se desea en la forma de base libre, se aísla de una etapa de lavado final básico, de acuerdo con la práctica habitual. Una técnica preferida para preparar clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar la solución minuciosamente, por ejemplo sobre tamices moleculares, antes de burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la misma. Una sal preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal D-(-)-tartrato. Se reconocerá también que es posible administrar formas amorfas de los agonistas/antagonistas de estrógeno.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye ambas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" pretende definir aunque no se limita a dichas sales como las sales de metales alcalinos, (por ejemplo sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio, y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende definir aunque no se limita a sales tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y ptoluenosulfonato (tosilato).
Un especialista habitual en la técnica reconocerá que ciertos agonistas/antagonistas de estrógeno de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica, tautomérica, o geométrica, dando lugar a estereoisómeros, tautómeros e isómeros configuracionales. Todos estos tautómeros e isómeros y mezclas de los mismos se incluyen en esta invención. También se incluyen los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención.
La presente invención incluye también agonistas/antagonistas de estrógeno marcados isotópicamente, que son estructuralmente idénticos a los descritos anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o tejido sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semi-vida in vivo o una reducción de las necesidades de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de esta invención marcados isotópicamente y profármacos de los mismos pueden prepararse en general realizando procedimiento conocidos o referenciados y sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los especialistas habituales en la técnica reconocerán que los compuestos fisiológicamente activos que tienen grupos hidroxi accesibles pueden administrarse en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención pueden administrarse eficazmente como un éster, formado sobre los grupos hidroxi, justo como esperaría un especialista en química farmacéutica. Es posible, como se sabe desde hace mucho tiempo en química farmacéutica, ajustar la velocidad o la duración de acción del compuesto eligiendo los grupos éster apropiados.
Ciertos grupos éster se prefieren cuando un compuesto de esta invención contiene un éster. Los agonistas/antagonis-
tas de estrógeno incluyendo los compuestos de fórmula I, IA, II, III, IV, V, Va, o VI pueden contener grupos éster en diversas posiciones como se ha definido en este documento anteriormente, donde estos grupos se representan como -COOR^{9}, R^{9} es alquilo C_{1}-C_{14}, cloroalquilo C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenilo, o fenilo mono- o disustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo.
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que es capaz de tratar las afecciones patológicas descritas. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención estará determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean al caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente, y la gravedad de la afección patológica a tratar.
La dosis de un compuesto de esta invención a administrar a un sujeto es muy variable y está sometida al juicio del médico practicante. Debe observarse que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando se administra en la forma de una sal, tal como un laureato, cuyo resto formador de sal tiene un peso molecular apreciable.
Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación mostradas en cualquier otra parte de esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas son para un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. Al facultativo experimentado le resultará fácil determinar la cantidad de dosificación necesaria para un sujeto cuyo peso esté fuera del intervalo 65 kg a 70 kg, basándose en el historial médico del sujeto. Todas las dosis mostradas en este documento, y en las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias de la forma de base libre de los agonistas/antagonistas de estrógeno. El cálculo de la cantidad de dosificación para otras formas de la forma de base libre tales como sales o hidratos se consigue fácilmente realizando una simple proporción respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas.
El intervalo general de tasas de administración eficaces de los agonistas/antagonistas de estrógeno es de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Un intervalo de tasa es de aproximadamente 0,010 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Por supuesto, a menudo es práctico administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, a diversas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de compuesto administrada dependerá de factores tales como la potencia del agonista/antagonista de estrógeno específico, la solubilidad del compuesto, la formulación usada y la vía de administración.
Los procedimientos de formulación se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para usar en la presente invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones estériles, no pirógenas, líquidas, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la técnica.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en las cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas en grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan por compresión directa, por granulación en húmedo, o por granulación en seco. Sus formulaciones normalmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes típicos de comprimidos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras pueden servir también como aglutinantes.
Un lubricante puede ser necesario en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y el punzón se peguen al troquel. El lubricante se elige entre sólidos deslizantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias que facilitan la disgregación de un comprimido para liberar un compuesto cuando el comprimido se humedece. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, más particularmente, almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, pueden usarse así como lauril sulfato sódico.
Los comprimidos a menudo se recubren con azúcar como aromatizante y sellante, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos pueden formularse también como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como está bien establecido en la técnica.
Cuando se desee administrar un compuesto en forma de un supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, que puede modificarse mediante la adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de fusión. Se usan ampliamente bases de supositorios miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto de los compuestos puede retrasarse o prolongarse mediante la formulación apropiada. Por ejemplo, un grano lentamente soluble del compuesto puede prepararse e incorporarse en un comprimido o cápsula. La técnica puede mejorarse haciendo gránulos de diversas velocidades de disolución diferentes y llenando cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resiste a la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Las formulaciones tópicas pueden diseñarse para proporcionar la absorción percutánea retrasada y/o prolongada de un compuesto. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de larga duración, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que permiten que se disperse solo lentamente en el suero.
Además, un agonista/antagonista de estrógeno puede administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como inhibidores de la biosíntesis de colesterol e inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente inhibidores de HMG-CoA reductasa e inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión génica de HMG-CoA reductasa y sintasa, inhibidores de CETP, secuestrantes de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de ACAT, inhibidores de escualeno sintetasa, anti-oxidantes y niacina. Los agonistas/antagonistas de estrógeno de la presente invención pueden administrarse también en combinación con compuestos de origen natural que actúan para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Estos compuestos de origen natural se denominan habitualmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, Benecol®, y niacina.
Los inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol específicos se describen con detalle a continuación. Los especialistas en la técnica conocen inhibidores adicionales de absorción de colesterol y se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 94/00480.
Puede emplearse cualquier inhibidor de HMG-CoA reductasa como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibición puede determinarla fácilmente un especialista en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology, 71: 455-509 (1981); y las referencias allí citadas). Varios de estos compuestos se describen y se referencia más adelante. La Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938 describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tal como lovastatina. También, la Patente de Estados Unidos Nº 4.444.784 describe derivados sintéticos de los compuestos mencionados anteriormente, tales como simvastatina. Adicionalmente, la Patente de Estados Unidos Nº 4.739.073 describe ciertos indoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227 describe derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, el documento EP 491.226 muestra ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. También, la Patente de Estados Unidos Nº 4.647.576 describe ciertas 6-[2-(sustituido-pirrol-1-il)-alquil]-piran-2-onas tales como atorvastatina. Los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen Balcol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® y Zocor®.
Puede usarse cualquier inhibidor de HMG-CoA sintasa como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de HMG-CoA sintasa se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology, 35:155-160 (1975); y Methods of Enzymology, 110: 19-26 (1985); y las referencias allí citadas). Varios de estos compuestos se describen y referencian más adelante. La Patente de Estados Unidos Nº 5.120.729 describe ciertos derivados de beta-lactama. La Patente de Estados Unidos Nº 5.064.856 describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados cultivando el microorganismo MF5253. La Patente de Estados Unidos Nº 4.847.271 describe ciertos compuestos oxetano tales como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico. Los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA sintasa.
Cualquier compuesto que disminuya la expresión génica de HMG-CoA reductasa puede usarse como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción de ADN o inhibidores de traducción que evitan la traducción ARNm que codifica para HMG-CoA reductasa a proteínas. Dichos inhibidores pueden afectar a la transcripción o a la traducción directamente, o pueden biotransformarse en compuestos que tienen los atributos mencionados anteriormente mediante una o más enzimas en la cascada biosintética del colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito isopreno que tiene las actividades mencionadas anteriormente. Los especialistas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha regulación de acuerdo con ensayos convencionales (Methods of Enzymology, 110: 9-19 1985). Varios de dichos compuestos se describen y referencian más adelante, sin embargo los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión génica de HMG-CoA reductasa. La Patente de Estados Unidos Nº 5.041.432 describe ciertos derivados lanosterol 15-sustituidos. Otros esteroles oxigenados que suprimen la biosíntesis de HMG-CoA reductasa se analizan en E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32:357-416 1993).
Cualquier compuesto que tiene actividad como inhibidor de CETP puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia colesteril éster (CETP) de diversos colesteril ésteres y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Varios de estos compuestos se describen y referencian más adelante sin embargo los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de CETP. La Patente de Estados Unidos Nº 5.512.548 describe ciertos derivados polipeptídicos que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos que contienen fosfato de colesteril éster se describen en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Otros inhibidores de CETP que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención se describen en los documentos WO 99/20302, EP 796846, EP 818197, EP 818448, WO 99/14204, WO 99/41237, WO 95/04755, WO 96/15141, WO 96/05227, DE 19704244, DE 19741051, DE 19741399, DE 19704243, DE 19709125, DE 19627430, DE 19832159, DE 19741400, JP 11049743, y JP 09059155. Los inhibidores de CETP preferidos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
2-hidroxi-etil éster del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; y
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-isopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 2-ciclopropil-4-[(3,5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
2-hidroxi-etil éster del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
éster propílico del ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; y
éster propílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos y sales de los profármacos.
Cualquier inhibidor de ACAT puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de ACAT se refiere a compuestos que inhiben la esterificación intracelular del colesterol de la dieta mediante la enzima acil CoA: colesterol aciltransferasa. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos convencionales, tales como el procedimiento de Heider et al. descrito en Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983). Varios de estos compuestos se describen y referencian más adelante; sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de ACAT. La Patente de Estados Unidos Nº 5.510.379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559 describen ambos derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT.
Cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de escualeno sintetasa puede servir como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, una reacción que está catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Los especialistas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con metodología convencional (Methods of Enzymology, 15:393-454 (1969); y Methods of Enzymology, 110: 359-373 (1985); y las referencias allí citadas). Se ha compilado un resumen de inhibidores de escualeno sintetasa en Curr. Op. Ther. Patents, 861-4, (1993). La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0 567 026 Al describe ciertos derivados de 4,1-benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia y como fungicidas. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0 645 378 A1 describe ciertos heterociclos de siete u otro miembros como inhibidores de escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento y prevención de hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0 645 377 A1 describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia o esclerosis coronaria. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0 611 749 A1 describe ciertos derivados sustituidos de ácido ámico para el tratamiento de la arteriosclerosis. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos condensados de siete u ocho miembros útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. La publicación PCT WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol incluyendo derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0 701 725 A1 describe un procedimiento para preparar ciertos compuestos ópticamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, que tienen actividades de disminución del colesterol y triglicéridos en plasma. Otros compuestos que se comercializan para la hiperlipidemia, incluyendo hipercolesterolemia y que pretenden ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis incluyen secuestrantes de ácidos biliares, tales como Colestid®, LoCholest® y Questran®; y derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®. Estos compuestos pueden usarse también en combinación con un compuesto de la presente invención.
Se contempla también que los compuestos de la presente invención se administren con un inhibidor de lipasa y/o un inhibidor de glucosidasa, que se usan típicamente en el tratamiento de afecciones resultantes de la presencia de un exceso de triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, colesterol ésteres o glucosa incluyendo, entre otros, obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y similares.
En una combinación con un compuesto de la presente invención, puede emplearse cualquier inhibidor de lipasa o inhibidor de glucosidasa. Los inhibidores de lipasa preferidos comprenden inhibidores de lipasa gástrica o pancreática tales como orlistat. Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden inhibidores de amilasa.
Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de los triglicéridos de la dieta en ácidos grasos libres y monoglicéridos. En condiciones fisiológicas normales, la lipólisis ocurre mediante un procedimiento en dos etapas que implica la acilación de un resto serina activado de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un intermedio hemiacetal de ácido graso-lipasa, que se escinde después para liberar un diglicérido. Después de la desacilación adicional, el intermedio lipasa-ácido graso se escinde, dando como resultado la lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan a las micelas de ácido biliar-fosfolípido, que se absorben posteriormente al nivel de la flora intestinal del intestino delgado. Las micelas finalmente entran en la circulación periférica como quilomicrones. En consecuencia, los compuestos, incluyendo inhibidores de lipasa que limitan o inhiben selectivamente la absorción de los precursores grasos ingeridos son útiles en el tratamiento de afecciones incluyendo obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y similares.
La lipasa pancreática media la escisión metabólica de ácidos grasos a partir de triglicéridos en las posiciones de carbono 1 y 3. El sitio primario del metabolismo de las grasas ingeridas es en el duodeno y yeyuno proximal mediante la lipasa pancreática, que habitualmente se secreta en un gran exceso de las cantidades necesarias para la degradación de las grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima fundamental necesaria para la absorción de los triglicéridos de la dieta, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y otras afecciones relacionadas.
La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente distinguible que es responsable de aproximadamente el 10 al 40% de la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa gástrica se secreta en respuesta a la estimulación mecánica, ingesta de alimentos, la presencia de una comida grasa o mediante agentes simpáticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas es de una importancia fisiológica en la provisión de ácidos grasos necesarios para desencadenar la actividad de la lipasa pancreática en el intestino y también es importante para la absorción de grasa en diversas afecciones fisiológicas y patológicas asociadas con la insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C. K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987).
Un especialista habitual en la técnica conoce diversos inhibidores de lipasa. Sin embargo, en la práctica de los procedimientos, composiciones farmacéuticas y kits de la presente invención, inhibidores de lipasa preferidos generalmente son aquellos inhibidores que se seleccionan entre el grupo constituido por lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267.
Los inhibidores de lipasa pancreática lipstatina, ácido 2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico lactona, y tetrahidrolipstatina (orlistat), ácido (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico lactona, y los diversos derivados sustituidos de N-formilleucina y estereoisómeros de los mismos, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.598.089.
El inhibidor de lipasa pancreática FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]-etanona, y los diversos derivados sulfonato sustituidos del mismo, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.452.813.
El inhibidor de lipasa pancreática WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, y los diversos carbamato ésteres y sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con los mismos, se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151.
El inhibidor de lipasa Bay-N-3176, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con el mismo, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.405.644.
El inhibidor de lipasa pancreática valilactona, y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de la cepa MG147-CF2 de Actinomycetes, se describen en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987).
El inhibidor de lipasa esteracina, y ciertos procedimientos para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa ATCC 31336 de Streptomyces, se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.189.438 y 4.242.453.
Los inhibidores de lipasa pancreática ebelactona A y ebelactona B, y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa MG7-Gl de Actinomycetes, se describen en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicérido se describe en el documento Japanese Kocai 08-143457, publicado el 4 de junio de 1996.
El inhibidor de lipasa RHC 80267, ciclo-O,O'-[(1,6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con el mismo pueden prepararse como se describe en Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). La capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de lipoproteína lipasa miocárdica se describe en Carroll et al., Lipids, 27, pág. 305-307 (1992) y Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990).
Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimática de carbohidratos complejos mediante glucósido hidrolasas, por ejemplo amilasa o maltasa, en azúcares simples biodisponibles, por ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas, particularmente después de la ingesta de altos niveles de carbohidratos, da como resultado un estado de hiperglucemia alimentaria que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a la secreción potenciada de insulina, a un aumento de la síntesis de grasas y una reducción de la degradación de las grasas. Después de dichas hiperglucemias, frecuentemente ocurre hipoglucemia, debido al aumento de los niveles de insulina presente. Adicionalmente, se sabe que ambos hipoglucemias y quimo remanente en el estómago promueven la producción de jugo gástrico que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales. En consecuencia, se sabe que los inhibidores de glucosidasa tienen utilidad en la aceleración del paso de los carbohidratos a través del estómago y en la inhibición de la absorción de glucosa desde el intestino. Además, la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido graso y, en consecuencia, se reduce o retrasa la posterior incorporación de grasa alimentaria en los depósitos de tejido graso, con el beneficio concomitante de reducir o evitar las anormalidades perjudiciales resultantes de la
misma.
En combinación con un compuesto de la presente invención, puede emplearse cualquier inhibidor de glucosidasa, sin embargo, un inhibidor de glucosidasa preferido generalmente comprende un inhibidor de amilasa. Un inhibidor de amilasa es un inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradación enzimática del almidón o glucógeno en maltosa. La inhibición de dicha degradación enzimática es beneficiosa para reducir la cantidad de azúcares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y las condiciones perjudiciales concomitantes resultantes de la misma.
Un especialista habitual en la técnica conoce una gran variedad de inhibidores de glucosidasa y amilasa. Sin embargo, en la práctica de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, los inhibidores de glucosidasa preferidos generalmente son aquellos inhibidores que se seleccionan entre el grupo constituido por acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, tendamistato, Al-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina.
El inhibidor de glucosidasa acarbosa, O-4,6-didesoxi-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il]amino]-\alpha-glucopiranosil-(1- - ->4)-O-\alpha-D-glucopiranosil-(1- - ->4)-D-glucosa, los diversos aminoazúcares derivados relacionados con los mismos y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de las cepas SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) y SE 50/110 (674.73) de Actinoplanes se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.062.950 y 4.174.439 respectivamente.
El inhibidor de glucosidasa adiposina, compuesto por las formas 1 y 2 de adiposina, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.254.256. Adicionalmente, se describe un procedimiento para la preparación y purificación de adiposina en Namiqui et al., J. Antiobiotics, 35, 1234-1236 (1982).
El inhibidor de glucosidasa voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diversos pseudo-aminoazúcares N-sustituidos relacionados con el mismo, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.701.559.
El inhibidor de glucosidasa miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con el mismo, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.639.436.
El inhibidor de glucosidasa emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)_{p}iperidino]etoxi]-benzoato de etilo, los diversos derivados relacionados con el mismo y sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácidos del mismo, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.192.772.
El inhibidor de glucosidasa MDL-25637, 2,6-didesoxi-7-O-\beta-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, los diversos homodisacáridos relacionados con el mismo y las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácidos del mismo, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.634.765.
El inhibidor de glucosidasa camiglibosa, metil 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)pipe-
ridino]-\alpha-D-glucopiranósido sesquihidrato, los derivados desoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las diversas sales farmacéuticamente aceptable del mismo y procedimientos sintéticos para la preparación del mismo, se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.157.116 y 5.504.078.
El inhibidor de amilasa tendamistat, los diversos péptidos cíclicos relacionados con el mismo y los procedimientos para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de laS cepas 4158 o HAG 1226 DE Streptomyces tendae, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.451.455.
El inhibidor de amilasa Al-3688, los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con el mismo, y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de la cepa FH 1656 de Streptomyces aureofaciens, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.623.714.
El inhibidor de amilasa trestatina, compuesto por una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con el mismo y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de las cepas NR-320-OM7HB y NR-320-OM7HBS de Streptomyces dimorfogenes, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.273.765.
El inhibidor de glucosidasa pradimicina-Q y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de las cepas R 103-3 o A10102 de Actinomadura verrucospora, se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.091.418 y 5.217.877 respectivamente.
El inhibidor de glicosidasa salbostatina, los diversos pseudosacáridos relacionados con el mismo, las diversas sales farmacéuticamente aceptable del mismo y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de la cepa ATCC 21838 de Streptomyces albus, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.091.524.
Los inhibidores de lipasa preferidos comprenden compuestos seleccionados entre el grupo constituido por lipstatina, tetrahidrolipstatina, FL-386, WAY-121898, Bay-n-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, RHC 80267, estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. El compuesto tetrahidrolipstatina es especialmente preferido.
Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden compuestos seleccionados entre el grupo constituido por acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, pradimicin-Q, y salbostatina. Un inhibidor de glucosidasa especialmente preferido es acarbosa. Los inhibidores de glucosidasa especialmente preferidos comprenden también inhibidores de amilasa que se seleccionan entre el grupo constituido por tendamistato, Al-3688 y trestatina.
Además, se contempla que el agonista/antagonista de estrógeno puede usarse en combinación con inhibidores de MTP y/o inhibidores de la secreción de apo B.
Un especialista habitual en la técnica conoce diversos inhibidores de la secreción de apo B / MTP. Aunque puede usarse cualquier inhibidor de la secreción de apo B / MTP en la práctica de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, los inhibidores de la secreción de apo B / MTP preferidos generalmente incluyen aquellos compuestos que se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud de Patente Europea Nº EP 643057, EP 719763, EP 753517, EP 764647, EP 765878, EP 779276, EP 779279, EP 799828, EP 799829, EP 802186, EP 802188, EP 802192, y EP 802197; Publicaciones de Solicitud PCT Nº WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 y WO 98/23593; y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.595.872; 5.646.162; 5.684.014; 5.712.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de la secreción de apo B / MTP especialmente preferidos son aquellos derivados de tetrahidroisoquinolin-6-il amida del ácido bifenil-2-carboxílico descritos en las Publicaciones de Solicitud PCT Nº WO 96/40640 y WO 98/23593, y útiles en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, son [2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y [2-(acetilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores de la secreción de apo B / MTP se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de la secreción de apo B / MTP especialmente preferidos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197 y útiles en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, son (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido 9-(4-{4-[4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butil-9H-fluoreno-9-carboxílico y (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido 9-{4-[4-(2-benzotiazol-2-il-benzoilamino)-piperidin-1-il]-butil}-9H-fluoreno-9-carboxílico.
Otra clase de inhibidores de la secreción de apo B / MTP especialmente preferidos se describe en la Publicación de Solicitud PCT Nº WO 98/16526.
Los inhibidores de la secreción de apo B / MTP especialmente preferidos descritos en la Publicación de Solicitud PCT Nº WO 98/16526, y útiles en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, son [11a-R]-8-[(4-cianofenil)metoxi]-2-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino isoquinolina-1,4-diona y [11a-R]-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-8-[(piridin-2-il) metoxi]-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino isoquinolina-1,4-diona.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores de la secreción de apo B / MTP se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.684.014.
Un inhibidor de la secreción de apo B / MTP especialmente preferido descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.684.014, y útil en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, es 2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirido[2,3-b]indol-9-ilmetil)-fenil]-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-acetamida.
Otra clase más de inhibidores de la secreción de apo B / MTP especialmente preferidos se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.646.162.
Un inhibidor de la secreción de apo B / MTP especialmente preferido descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.646.162 y útil en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, es 2-ciclopentil-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetamida.
Los compuestos que se usan para tratar el fenómeno de Raynaud incluyen nifedipino y fenoxibenzamina. Estos compuestos y otros usados para tratar la enfermedad de Raynaud pueden usarse en combinación con agonistas/antagonistas de estrógeno.
Los agonistas/antagonistas de estrógeno de la presente invención pueden administrarse también en combinación con antihipertensivos. Los ejemplos de clases de compuestos que pueden usarse para tratar la hipertensión incluyen bloqueadores de calcio, inhibidores de ACE, diuréticos, bloqueadores del receptor de angiotensina II, \beta-bloqueadores, y bloqueadores\alpha-adrenérgicos. Además, las combinaciones de compuestos en las clases citadas anteriormente se han usado para tratar la hipertensión. Algunos ejemplos de compuestos específicos que pueden usarse en combinación con un agonista/antagonista de estrógeno incluyen quinaprilo; amlodipino, incluyendo la sal besilato; nifedipino; doxazosina, incluyendo la sal mesilato; y prazosina, incluyendo la sal clorhidrato.
En el aspecto de combinación de los procedimientos y kits de la presente invención, el agonista/antagonista de estrógeno y cualquier compuesto adicional pueden administrarse en la misma forma farmacéutica o en formas farmacéuticas diferentes. Las formas de dosificación pueden ser iguales (por ejemplo, ambas comprimidos) o diferentes. Igualmente, los compuestos pueden administrarse en el mismo momento o en momentos diferentes. Todas las variaciones pretenden incluirse en los presentes procedimientos y kits.
Los ejemplos presentados a continuación pretenden ejemplificar realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones, de ninguna manera.
Ejemplo Ensayo Clínico - Reactividad de la Arteria Humeral Formación de imágenes y análisis de la arteria humeral Introducción
Una de las consecuencias principales para este estudio será el cambio en la capacidad de vasodilatación dependiente del endotelio en la arteria humeral después de 8 semanas de tratamiento con (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol, estrógeno equino conjugado o placebo. El estímulo vasodilatador usado será un aumento en el flujo de la arteria humeral provocado por hiperemia isquémica en el miembro distal. Se formarán imágenes de los cambios en el diámetro de la arteria humeral usando ultrasonidos 2-D de alta resolución, estando basada la medida del cambio en el diámetro en técnicas de procesado de imágenes diseñadas específicamente para medir el diámetro de la arteria humeral usando algoritmos de detección de límite automáticos. Usando protocolos estandarizados para la preparación en cuestión, la adquisición de la imagen y el análisis de la imagen, la medida exacta y precisa del diámetro de la arteria humeral y del espesor de la pared se ha desarrollado, validado y empleado en numerosos estudios clínicos.
Se permite descansar a los participantes en la posición supina durante 10 minutos en una sala tranquila. Se pone un brazalete de presión sanguínea en el antebrazo derecho justo por debajo de la fosa antecubital y el brazo se sujeta con sacos de arena para permitir el inflamiento y desinflamiento del brazalete de presión sanguínea con el movimiento del brazo. La presión sanguínea y la frecuencia cardiaca se miden en el brazo izquierdo usando un esfigmomanómetro automatizado. Una vez que se ha establecido una posición cómoda y segura y se determina la presión sanguínea, se obtienen imágenes de la arteria humeral en la medida inicial (véase la sección titulada "Adquisición de Imágenes"). Después de la formación de la línea base, el brazalete de presión sanguínea se infla rápidamente a 30 mm de Hg más que la presión sanguínea sistólica durante 5 minutos. Se forman imágenes de nuevo de la arteria humeral empezando 30 segundos antes de liberar el brazalete y se continúa durante un total de 3 minutos después de liberar el
brazalete.
Adquisición de Imágenes
Se examina la arteria humeral derecha aproximadamente a 7 cm del ángulo del codo usando un sistema de ultrasonidos de alta resolución. Se registra una breve señal doppler en el vaso para confirmar la identificación. Una vez que se visualizan los límites cercano y lejano de la pared con movimientos cuidadosos del transductor, el transductor se mantiene en esta localización durante el examen. La observación cuidadosa de los tejidos circundantes proporciona marcas internas para confirmar que esto se ha conseguido. Las imágenes de medida inicial se registran entonces durante aproximadamente 2 minutos en una videocámara. Durante el intervalo de 5 minuto durante el cual el brazalete de presión sanguínea derecha se infla a 30 mmHg por encima de la presión sistólica, el fonógrafo visualiza alternativamente la imagen en modo B y la señal doppler para confirmar que se ha mantenido una imagen de alta calidad y que se consigue una modificación significativa del flujo sanguíneo en el vaso. Durante los 30 últimos segundos antes de un desinflado rápido del brazalete, se registran imágenes en modo B de alta calidad. Inmediatamente después de liberar el brazalete, se registran señales doppler durante 10-15 segundos para observar el pico de flujo después de la liberación del brazalete, después de lo cual se registran continuamente imágenes en modo B de alta calidad durante 3 minutos.
Análisis de Imágenes
Los técnicos de análisis de imágenes examinaron completamente la cinta de video antes del análisis. Después de identificar la porción de la cinta que demuestra la arteria humeral en la medida inicial, se digitalizan 30 fotogramas con un capturador de fotogramas en una escala de grises de 512 * 512 * 8 bits y se almacena en el ordenador de análisis de imágenes. Usando un algoritmo de detección de límites semi-automático, se localiza el límite medial-adventicial en la pared cercana y lejana de la arteria humeral en un segmento arterial de 2,0-2,5 cm de longitud. Si un punto del límite está desplazado de manera obvia respecto a la localización verdadera del límite medial-adventicial, entonces el técnico de análisis de imágenes corregirá manualmente el punto de límite en cuestión. Sin embargo, se hacen todos los esfuerzos posibles para minimizar el uso de correcciones. El diámetro promedio de la arteria se calcula automáticamente y se usa el diámetro medio a partir de los fotogramas de la medida inicial 3-D para determinar el diámetro de la medida inicial. Se repite el mismo procedimiento exacto para determinar el diámetro de la arteria justo antes de la liberación del brazalete. Se usan procedimientos similares para determinar el diámetro máximo que ocurre durante los 3 minutos inmediatamente siguientes a la liberación del brazalete. Se registrará también el tiempo desde la liberación del brazalete hasta el punto de dilatación máxima.
\newpage
Medida de las Consecuencias Primarias y Secundarias
La medida de la consecuencia primara es el cambio relativo en el diámetro arterial medio calculado de la siguientes manera:
\frac{diámetro \ máx}{diámetro \ medida \ inicial} x 100
Se determinarán también el tiempo hasta la dilatación máxima y el cambio porcentual desde el fin de la oclusión del brazalete hasta la dilatación máxima.

Claims (4)

1. El uso de un agonista/antagonista de estrógeno de fórmula (I):
13
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(b) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(c) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(d) cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
(f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}- opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
(g) un sistema de anillo bicíclico compuesto por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p} W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p} CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
\hskip0.3cm
14
en la que n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S-, o -CH_{2}-; opcionalmente condensado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente, independientemente sustituido en el carbono con uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en el nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado entre R^{4}; o
(c) una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, con un puente o condensadas y opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser
15
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- ;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
16
(k) -C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo C_{1}-C_{6};
(d)
alcoxi C_{1}-C_{4};
(e)
aciloxi C_{1}-C_{4};
(f)
alquiltio C_{1}-C_{4};
(g)
alquil C_{1}-C_{4} sulfinilo;
(h)
alquil C_{1}-C_{4} sulfonilo;
(i)
hidroxi alquilo (C_{1}-C_{4});
(j)
aril alquilo (C_{1}-C_{4});
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquil C_{1}-C_{4} amino;
(q)
dialquil C_{1}-C_{4} amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionado entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en una forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar condensado opcionalmente con un anillo de fenilo;
e es 1, o 2;
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, N-óxido, éster, o sal de amonio cuaternario del mismo farmacéuticamente aceptables;
en la fabricación de un medicamento para tratar insuficiencia renal aguda o crónica, arteriopatía coronaria, o fenómeno de Raynaud.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el agonista/antagonista de estrógeno es un compuesto de fórmula (IA)
17
en la que G es 18
R^{4} es H, OH, F, o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, N-óxido, éster, o sal de amonio cuaternario del mismo farmacéuticamente aceptables.
3. El uso de la reivindicación 2 en el que el agonista/antagonista de estrógeno es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, N-óxido, éster, o sal de amonio cuaternario del mismo farmacéuticamente aceptables.
4. El uso de la reivindicación 3 en el que el agonista/antagonista de estrógeno está en la forma de una sal D-tartrato.
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