DE19741399A1 - Tetrahydrochinoline - Google Patents

Tetrahydrochinoline

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DE19741399A1
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Michael Dr Loegers
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Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben. Ferner ist die Verbindung 5(6H)- Chinolon,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl, aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8CH2-O-CH2- steht,
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet
und
R6 Halogen oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2-CH3 oder -NR9R10 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam eine spiroverknüpfte Alkylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydrochinoline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro­ pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoe­ säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclo­ hexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischun­ gen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereo­ isomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-O-CH2- steht,
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet
und
R6 Fluor oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Ben­ zothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluor­ methoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert sind,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-O-CH2- steht,
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet
und
R6 Fluor oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert sind,
E für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] im Fall D Aryl, in Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, E, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-orga­ nische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln synthetisiert,
    oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R8-CH2-O-CH2 steht, in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
  • [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, E, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    R8-CH2-Z (IV),
    in welcher
    R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs­ stoffs umsetzt,
    oder
  • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R11 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher
    A, E, R1, R2, R3, R4 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    R8-CH2-OH (VII),
    in welcher
    R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • [D] im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    in welcher
    A, E, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    in welcher
    A, E, R3, R4 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    in welcher
    R3, R4, R7, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    oxidiert,
    diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (X)
    in welcher
    R3, R4, R7, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    in welcher
    R3, R4, R7, A und E die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R12 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR13R14R15 steht,
    worin
    R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten,
    überführt,
    aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (XII)
    in welcher
    R3, R4, R7, R12, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit Fluorierungsrea­ gentien, wie z. B. DAST und SF4-Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
    in welcher
    R3, R4, R7, R12, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
    und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra­ hydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor­ benzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N- Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexa­ methylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcatonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzo­ trifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido­ boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium­ borhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normal­ druck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutyl­ ammoniumfluorid (TBAF) in ERF bevorzugt.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethyl­ silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2- (Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben­ zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, tert.­ Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl. Besonders bevorzugt ist tert.Butyldimethylsilyl.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Diisopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlor­ ethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eignen sich beispielsweise Salpetersäure, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Mangan­ dioxid und Salpetersäure.
Die Oxidation erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe und Wasser. Bevorzugt sind Dichlormethan und Wasser.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Toluol, vorzugsweise Tetra­ hydrofuran und Toluol.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit enantiomerenreinen IR,2S-Aminoindanol und Borankomplexen wie BH3 × FHF, BH3 × DMS und BH3 × (C2H5)2NC6H5. Bevorzugt ist das System Borandiethylanilin/1R,2S-Aminoindanol.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis +50°C, bevor­ zugt von 0°C bis 30°C.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten Kohlen­ wasserstoffe, Dimethylformamid oder THF, vorzugsweise in Toluol in Anwesenheit von Lutidin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Reagenzien zur Einführung der Silylschutzgruppe sind im allgemeinen tert.-Butyldimethyl­ silylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugt ist tert.- Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat.
Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) verläuft in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol.
Die Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) wird im allgemeinen mit üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diiso­ butylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat oder Lithiumalu­ miniumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natrium- bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C bis +110°C, be­ vorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei er­ höhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bei der Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) bleiben in der Mutterlauge geringe Reste des falschen Diastereomeren. Diese Reste können mit gängigen Oxidationsmitteln wie z. B. Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder aktiviertem Braunstein, insbesondere mit aktiviertem Braunstein zu geschütztem (M) reoxidiert werden und somit dem Synthesezyklus ohne Ausbeuteverlust zugeführt werden.
Die Einführung des Fluorsubstituenten erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufge­ führten Kohlenwasserstoffe oder Methylenchlorid, vorzugsweise in Toluol und unter Schutzgasatmosphäre.
Unter SF4-Derivaten werden im allgemeinen Diethylaminoschwefeltrifluorid oder 2,2'- Bisfluorsubstituierte Amine wie beispielsweise Diethyl- 1,2,3,3,3 -hexafluorpropylamin hergestellt.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis 100°C, bevor­ zugt im Falle des Dimethylaminoschwefeltrifluorid bei -78°C bis RT und im Falle des Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamins bei Raumtemperatur bis 80°C.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur bevorzugt.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n- Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltrifluorid (DAST), Morpholino-Schwefeltrifluorid oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind neu und können hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R16 für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XV)
A-CHO (XV),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
in welcher
R17 und R18 unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeutungs­ umfang von R1 und R2 umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
in welcher
A, E, R16, R17 und R18 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Reduktion, wie oben beschrieben, zur Hydroxymethylfunktion anschließt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R16) durch eine Reduktions- Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3 -Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Schwefeltrioxid-Pyridirkomplex in DMSO/Methylenchlorid und Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII), (XIV), (XV) und (XVI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (XV) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind als Species neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVa), (XVIII) und (XIX)
in welcher
A, E, R3, R4 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Säure umsetzt.
Als Lösemittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eignen sich die oben aufgeführten Ether oder Alkohole. Bevorzugt ist Diisopropylether.
Als Säuren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eignen sich im allgemeinen organische Carbonsäuren und anorganische Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure und Trifluoressigsäure. Bevorzugt sind Trifluoressigsäure und Oxalsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch mög­ lich die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des jeweiligen Löse­ mittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XV) und (XIX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem man zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)
E-CO2-R19 (XX)
in weicher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R19 für C1-C4-Alkyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem Lösemittel in Anwesenheit von 18-Krone-6-ether die Verbindungen der allge­ meinen Formel (XXII)
in welcher
R7 und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt
und anschließend mit Ammoniumacetat in inerten Lösemitteln umsetzt.
Als Lösemittel für den ersten Schritt des Verfahrens eignen sich die oben aufgeführten Ether und Kohlenwasserstoffe, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt ist.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) eignen sich Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Bevorzugt ist Ethanol.
Alle Schritte des Verfahrens erfolgen bei der jeweiligen Rückflußtemperatur des ent­ sprechenden Lösemittels und bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind als Species partiell neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen­ schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer- Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 ml 3H- Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -mC/ml gelöst in Ethanol!) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65- Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5×106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesternlester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 ml HDL-3H-Cholesterolester (50.000 cpm) mit 10 ml Biotin-LDL (Fa. Aniersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 ml CETP (1 mg/ml) und 3 ml Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA gelöst), für 18 h bei 37°C irkubiert. Anschließend werden 200 ml der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 ml Puffer, 10 ml CETP bei 4°C sowie 10 ml CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die 1C50-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräparien und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat- Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Sub­ stanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schiundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 ml). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H- Cholesterolester vor HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPARbeads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 ml CETP werden für die Testung der Serum durch 10 ml der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Tri­ glyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 ml). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizier­ ter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 ml Serum-Verdünnung werden mit 100 ml Testsubstanz in 96-Loch­ platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lpoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352- 4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von Tetrahydrochinolinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Vogiibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertrigiyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die thera­ peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90- Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, oral, parenteral oder perlingual, insbesondere oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen
Cy = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsultonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
Tol = Toluol.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7,7-dimethyl-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3- carbonsäuremethylester
25,07 g (0,202 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 28,32 g (0,202 mol) 5,5-Dimethyl-1,3- cyclohexandion (Dimedon) und 34,18 g (0,202 mol) 3-Amino-3-cyclopentylacryl­ säure-ethylester werden in 400 ml Ethanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zu Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 180 ml Toluol unter Erwärmen suspendiert, beim Abkühlen mit Petrolether überschichtet, wobei Kristallisation einsetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt.
Ausbeute: 41,21 g (51% d.Th)
DC: Rf = 0,07 (Toluol/Essigester = 9 : 1).
Beispiel II 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3- carbonsäure-methylester
Zu einer Lösung von 41,2 g (0,104 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 300 g Dichlormethan p.a. gibt man 23,6 g (0,104 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzio­ chinon (DDQ) und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird über 500 ml Kieselgel 60 (0,04 bis 0,06 : 3 mm) abgesaugt, mit 300 g Dichlormethan nachgewa­ schen, die vereinigten Filtrate bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Toluol im Gradient-Modus mit Essigester eluiert.
Ausbeute: 38,31 g (94% d.Th.)
DC: Rf = 0,6 (Toluol/Essigester 9 : 1).
Beispiel III 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7, 8-tetrahydrochinolin- 3-carbonsäuremethylester
28 g (70,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 700 ml Toluol p.a. gelöst, auf -78°C gekühlt und 84,96 ml (84,96 mmol; 1,2 eq.) Diisobu­ tylaluminiumhydrid (DIBAL-H); 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -78°C wird das Kältebad entfernt und 15 min nachgerührt. Danach tropft man 500 ml 20%ige Kaliumnariumtartratlösung hinzu und versetzt die Lösung mit 600 ml Essigester. Nach 1 Stunde Rührzeit wird die wäßrige Phase abgetrennt, noch zweimal mit Essigester nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 27,66 g (98,2% d.Th.)
DC: Rf = 0,37 (Toluol/Essigester, 9 : 1).
Beispiel IV 5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäuremethylester
25,5 g (64,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 300 g Methylen­ chlorid gelöst und unter Argon nacheinander mit 28,83 ml (0,2476 mol; 3,8 eq.) 2,6- Lutidin und 32,56 ml (0,1418 mol, 2,12 eq.) Trifluormethansulfönsäure-tert.butyl­ dimethylsilylester (TBS-Triflat) bei -10°C bis 0°C versetzt. Nach 1 Stunde Rühren ohne Kühlung wird der Ansatz mit 500 ml Ammoniumchloridlösung und 800 ml Essigester verrührt und mit 6 molarer Salzsäure ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an Kieselgel mit Toluol chromatographiert.
Ausbeute: 3 1,5 g (96% d.Th.)
DC: Rf = 0,76 (Toluol/Essigester, 9 : 1).
Beispiel V 5-(tert. Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorphenyl)- 7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
41,6g (81,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 700g Toluol p.a. gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 244 ml (0,244 mol; 3 eq.) DIBAL-H (1,0 molar in Toluol) werden innerhalb von 30-40 Minuten zugetropft und anschließend noch 15 min ohne Kühlung gerührt. Die Reaktionslösung wird in 700 ml 20%iger Kaliumnatriumtartratlösung eingerührt und mit 350 ml Essigester überschichtet. Nach 40 Minuten Rühren wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 39,42 g (100% d.Th.)
DC: Rf = 0,54 (Toluol/Essigester, 9 : 1).
Beispiel VI 5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl)-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 39,4 g (81,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 400 ml Dichlormthan gibt man 87 ml (1,23 mol, 1,5 eq.) DMSO und 56,7 ml (0,407 mol, 5 eq.) Triethylamin unter Argon bei 0-5°C hinzu. Danach erfolgt die Zugabe von 48,7 g (0,326 mol; 3,75 eq.) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und 2 Stunden Rühren bei Eiskühlung. Die Reaktionslösung wird mit 250 mg NaHCO3-Lösung unter Rühren versetzt, die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Dar Rückstand - gelöst in Toluol - wird an Kieselgel mittel Toluol, Toluol/Essigester chromatographiert.
Ausbeute: 32,61 g (83% d.T.b.)
DC: Rf = 0,92 (Toluol/Essigester, 9 : 1).
Beispiel VII 5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyc-opentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
5,50 g (0,2262 mol, 6 eq.) Magnesiumspäne werden in 230 g THF p.a. vorgelegt, unter Argon zum Rückfluß erhitzt und 7,92 ml (0,05655 mol; 1,5 eq.) 4-Brom­ benzotrifluorid mit der Spritze zugetropft. Es wird 60 min unter Rückfluß gekocht, dann läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 18, 17 g (0,0377 mol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 115 g THF p.a. gelöst, unter Argon auf ca. -78°C gekühlt und das Grignard-Reagenz unter Rühren zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird in 600 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 500 ml Essigester unter Rühren verteilt, die organischen Phasen abgetrennt, die wäßrige noch einmal mit Essigeste extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Die Trennung der beiden Diastereomeren (Dia A und Dia B) erfolgt durch Chromatographie an 1 kg Kieselgel - Konditioniert mit Cyclohexan, indem man das Rohprodukt in 60 ml Cyclohexan/THF (9 : 1) eluiert. Man erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare:
Ausbeuten:
Dia A:
18,5 g (78,2% d.Th.)
DC: Rf = 0,54 (Cyclohexan/THF, 9 : 1)
Dia B:
6,3 g (26,6% d.Th.)
DC: Rf = 0,41 (Cyclohexan/THF, 9 : 1).
Beispiel VIII 5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A)
Zu einer Lösung von 3,3 g (5,26 mmol) der Verbindung Dia A aus Beispiel VII in 150 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 1,042 ml (7,88 mmol, 1,5 eq.) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAS T) mittels Spritze zugegeben, danach das Kälte­ bad weggenommen und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird die Reaktions­ lösung in Essigester/Annoniumchloridlösung eingerührt, die organische Phase abge­ trennt, die wäßrige noch dreimal mit Essigester extrahiert, das gesamte organische Extrakt mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,1 g (93,7% d.Th.)
DC: Rf = 0,79 (Toluol/Essigester = 9 : 1)
Beispiel IX 5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia B)
Analog Beispiel VIII werden 6,3 g (10 mmol) der Verbindung Dia B aus Beispiel VI in 200 g Dichlormethan p.a. mit 2,0 ml (15 mmol; 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 5,9 g (93,6% d.Th.)
DC: Rf = 0,75 (Cyclohexan/THF 9 : 1).
Beispiel X 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-5-ol (Dia A)
Zu 3,1 g (4,92 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII - gelöst in 200 ml Methanol und 46 ml THF - gibt man 60 ml 6 molare Salzsäure und rührt 1,5 Stunden bei 60°C. Die Reaktionslösung wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, die mit Essigester überschichtet ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na,SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 150 ml Kieselgel 60 voneinander mit Toluol und Toluol/Essigester (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 2,43 g (95,7% d.Th.)
DC: Rf =0,61 (Toluol/Essigester, 9 : 1).
Beispiel XI 2-Cyc1opentyl-4-(4-fluorphenyl)-3- [fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-5-oxo- 7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin
3,0 g (5,819 mmol) der Verbindung Enantiomer I aus 2-Cyclopentyl-4-(4-fluor­ phenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro­ chinolin-5-ol werden in 270 ml Dichlormethan p.a. mit 6,57 g (17,452 mmol; 3 eq.) Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 5 Stunden wird die Reak­ tionslösung auf 300 ml Kieselgel, das zuvor mit Dichlormethan konditioniert ist, aufgetragen und mit Dichlormethan eluiert. Die Fraktionen mit dem reinen Produkt werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute. 2,64 g
DC: Rf = 0,66 (Toluol/Essigester, 9 : 1).
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 und 2 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-5-methyl- 7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-5-ol
514 mg (1 mmol) der Ketoverbindung aus Bespiel M werden in 50 ml Ether p.a. (über Molekularsieb getrocknet) gelöst, unter Argon auf -78°C gekühlt und mit 3,1 ml (5 mmol, 5 eq.) Methyllithium (1,6 molare Lösung in Ether) tropfenweise versetzt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden bei -30°C (Tiefkühlschrank) gelagert. Danach wird die Lösung auf -78°C gekühlt, mit 20 ml Ammoniumchloridlösung und 40 ml Toluol p.a. versetzt. Man entfernt das Kältebad und läßt die Lösung auf Raumtemperatur kommen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird an 500 ml Kieselgel mittels Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigester als Elutionsmittel chromatographiert.
Beispiel 1:
Isomer A: Ausbeute: 39 mg
DC: Rf = 0,57 (Dichlormethan)
Beispiel 2:
Isomer B: Ausbeute: 39 mg
DC: Rf = 0,48 (Dichlormethan).
Beispiel 3 [2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
a) 2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
0,9 g (1,7 mmol) 2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4- trifiuormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on wurden mit 4,5 g Braunstein (aktiviert) in 25 ml Methylenchlorid innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur zum Pyridin oxidiert. Nach dem Abtrennen des Braunsteins und Abdestillieren des Niethylenchlorids wurde mit Petrolether abgesaugt. Es resultierten 0,8 g Kristalle vom Schmelzpunkt: 210-212°C.
b) 2,1 g (4 mmol) 2-Cydopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluorme­ thylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 0,2 g (1,2 mmol) 1R,2S-Alninoindanol und 2,7 ml (16 mmol) Borandiethylanilin-Komplex in 2 ml THF getropft. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Quenchen der Reaktion erfolgte nach etwa 20 Stunden mit 2,4 ml 1,2-Ethandiol. Das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, das resultierende Öl in Essigester aufgenommen und die organische Phase nach dem Waschen mit 2N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde heiß aus Cyclohexan umkristal­ lisiert. Es resultierten insgesamt 1,4 g farblose Kristalle vorn Schmelzpunkt: 166-­ 168°C.
Beispiel 4 2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluorophenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol
a) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluorophenyl)-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
0,529 g (1 mmol) [2-Cydopentyl4-(3,4-difluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl- 5,6,7,8tetrahydro-chirolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon werden in 6 ml abs. Toluol gelöst, mit 0,465 ml Lutidin bei -5°C versetzt. Es werden bei -5°C bis -10°C 0,459 ml (2 mmol) tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat zugegeben. Es wird 3 Stunden bei 20°C gerührt. Es wird mit Toluol verdünnt, die Reaktion wird mit 10%iger wäßriger Ammonchloridlösung gequencht, die organische Phase mit 0,1 N Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen­ carbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungs­ mittels im Vakuum wird der Rückstand über eine Säule gereinigt. Man erhält 620 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 128°C-129°C.
b) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanol
Zu 600 mg (0,93 mmol) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4- difluorophenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7 8-tetrahydrochinolln-3-yl]-(4-trifluormethyl­ phenyl)-methanon gelöst in 6 ml Toluol wurden bei OCC 1,15 ml (4 mmol) Na­ triumbis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminatlösung (65%ig in Toluol) getropft. Die Reaktion wurde nach 3,5 Stunden mit Methanol gequencht, mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Kalium-Natriumtartratlösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester gereinigt. Man erhält insgesamt 0,56 g farblosen Schaum.
c) 5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Zu 200 mg (0,3 mmol) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4- difluorphenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4- trifluormethylphenyl)-methanol gelöst in 2 ml Toluol wurden bei -5°C 0,06 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid gelöst in 10,15 ml Toluol getropft. Die Reaktion wurde nach 60 Minuten mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht, mit Toluol versetzt, und die organische Phase nochmals mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Es resultierten insgesamt 190 mg farbloses Öl.
d) 190 mg 5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-3- [fluor-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin wurden in einer Mischung aus 1,6 ml 5 N Salzsäure, 2,3 ml Methanol und 1,5 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei RT, dann 2 Stunden bei 40°C-45°C gerührt. Ein Teil der Verbindung fiel als Nebenprodukt aus. Man erhält 80 mg vom Schmp. 206-207°C. Die Mutterlauge wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogen­ carbonatlösung und mit Essigester versetzt. Die organische Phase wird nach erneutem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält nach Kristallisation mit Heptan 40 mg der Base vom Schmp. 149-150°C.
Beispiel 5 2-Cyclopropyl-4-(3,4-difluorphenyl)-3-(4-trifluormethylbenzyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol
280 mg (0,52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 40 ml abs. Toluol gelöst und bei -10°C bis -15°C tropfenweise mit 3,5 ml 25%iger Diisobutyl­ aluminiumhyrid-Lösung versetzt. Es wird 1 Stunde gerührt, auf -70°C abgekühlt, und tropfenweise mit 0,2 ml Methanol versetzt. Bei 20°C wird mit Kochsalzlösung versetzt, getrennt und getrocknet. Der Eindampfrückstand wird über eine Kieselgel­ säule gereinigt. Man erhält nach Kristallisation aus Heptan 195 mg farblose Kristalle vom Schmp. 126-127°C.
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift der Beispiel 1 bis 5 hergestellt:
Tabelle 1

Claims (10)

1. Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-O-CH2- steht,
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet
und
R6 Halogen oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2-CH3 oder -NR9R10 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam eine spiroverknüpfte Alkylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
2. Tetrahydrochinoline der Formel nach Anspruch 1
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-O-CH2- steht,
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet
und
R6 Flour oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzo­ thiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gege­ benenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert sind,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
3. Tetrahydrochinoline der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-O-CH2- steht,
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet
und
R6 Fluor oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothlazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeu­ ten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Amino oder Dimethyl­ amino substituiert sind,
E für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Tetrahydrochinoline nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] im Fall D ≠ Aryl, in Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, E, R1, R2, R3und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-organische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln synthetisiert,
    oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R8-CH2-O-CH2 steht, in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
  • [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, E, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    R8-CH2-Z (IV),
    in welcher
    R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
    oder
  • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R11 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher
    A, E,R1, R2 R3, R4 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    R8-CH2-OH (VII),
    in welcher
    R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • [D] im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    in welcher
    A, E, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    in welcher
    A, E, R3, R4 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    in welcher
    R3, R4, R7, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    oxidiert,
    diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
    in welcher
    R3, R4, R7, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    in welcher
    R3, R4, R7, A und E die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R12 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR13R14R15 steht,
    worin
    R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten,
    überführt,
    aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
    in welcher
    R3, R4, R7, R12, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit Fluorierungsreagentien, wie z. B. DAST und SF4-Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
    in welcher
    R3, R4, R7, R12, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
    und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Tetrahydrochinolin nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 und 7 zur Behandlung von Arteriosklerose.
9. Verwendung von Tetrahydrochinolinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere Dyslipidämien.
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