DE19704243A1 - Neue 2-Amino-substituierte Pyridine - Google Patents

Neue 2-Amino-substituierte Pyridine

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DE19704243A1
DE19704243A1 DE19704243A DE19704243A DE19704243A1 DE 19704243 A1 DE19704243 A1 DE 19704243A1 DE 19704243 A DE19704243 A DE 19704243A DE 19704243 A DE19704243 A DE 19704243A DE 19704243 A1 DE19704243 A1 DE 19704243A1
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chain
straight
phenyl
branched alkyl
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Carsten Dr Schmeck
Arndt Dr Brandes
Michael Dr Loegers
Gunter Dr Schmidt
Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
Joachim Dr Schuhmacher
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Amino-substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl) 6- heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyper­ lipoproteinämia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)- 3,5-dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue 2-Amino-substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluor­ methoxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seiner­ seits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigen oder ungesättigten, gegebenenfalls benzo­ kondensierten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluromethyl, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkxoy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, und/oder der Heterocyclus durch eine Gruppe der Formel -NR20R21 substi­ tuiert ist,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen neuen 2-Amino-substituierten Pyridine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin; Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vor­ zugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl, Thienyl oder Morpholinyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro­ lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phen­ oxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz­ oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5. Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Imidazolyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholin-, Piperidinyl- oder Piperazinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5
Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substi­ tuiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu N3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder = NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Morpholin-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R22die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, wobei die Hydroxyfunktion in geschützter Form, vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl, vorliegt,
zunächst im Sinne von Grignard/Wittig-Reaktionen den Rest D einführt, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktionen derivatisiert und in einem letzten Schritt die Hydroxyschutzgruppe abspaltet,
und gegebenenfalls alle Substituenten nach üblichen Methoden variiert und/oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Di­ chlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der ge­ nannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Toluol und Tetrahydrofuran.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindun­ gen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium­ amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3- Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vor­ zugsweise Natriumamid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durch­ zuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Methanol in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen, Alkylie­ rungen und Amidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver­ bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium­ amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor­ zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Toluol.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefel­ trifluorid (DAST) oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für die Amidierung eignen sich hierbei inerte organische Löse­ mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid.
Als Basen für die Amidierung können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihy­ droxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali­ hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat und Triethylamin.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der zu amidierenden Verbindung eingesetzt.
Die Amidierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Amidierung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimehylether, oder Koh­ lenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig­ ester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa­ methylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dimethylformamit.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normal­ druck durchgeführt.
Die Reduktionen erfolgen nach dem oben aufgeführten Methoden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E und R23 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R23 für C1-C4-Alkyl steht,
zunächst durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HNR2R3 (IV)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, E, R2, R3, R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem weiteren Schritt zunächst die Alkoxycarbonylgruppe CO2R23 zur entsprechenden Alkylhydroxyfunktion reduziert
und abschließend die andere Alkoxycarbonylfunktion zur Formylgruppe umsetzt.
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di­ methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse­ mittel zu verwenden. Bevorzugt sind Acetonitril und Dimethylformamid.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver­ bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raum­ temperatur bis +120°C, bevorzugt von 80°C bis 120°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Lösemittels.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin- Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterin­ spiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, kombinierten Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d < 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl- Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®- Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3 . 4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET- 725; l -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri­ fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3 . 100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H- Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD- Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amer­ sham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-3H-Cholesterolester (∼ 50.000 cpm) mit 10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin/ 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO /1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA- Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle sind die IC50-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren ange­ geben:
Beispiel-Nr.
IC50-Werte (mol/l)
6 2,4 × 10-7
9 6 × 10-8
10 6 × 10-7
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipo­ proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Test­ substanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlund­ sonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund­ sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Löse­ mittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter ent­ zogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96- Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von 2-Amino-substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase­ hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose,. Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder Apo B-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Apo B senkende Mittel sind z. B. MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder Apo B-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi­ scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei­ chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder oral, vorzugsweise oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen:
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
DIBAH = Diisobutylaluminium-hydrid
HCl = Salzsäure
Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-Benzylamino-6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethylester 5-methylester
26 g (64 mmol) 2-Chlor-6-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethylester-5-methylester, 14 ml (130 mmol) Benzylamin und 17 g (160 mmol) Natriumcarbonat werden in 220 ml Acetonitril 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Es werden noch 6,9 ml (64 mmol) Benzylamin sowie 6,8 g (64 mmol) Natrium­ carbonat hinzugefügt und weitere 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Ab­ kühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgel abgesaugt und mit 100 ml Essig­ säureethylester nachgewaschen. Nach Einengen im Vakuum nimmt man den teil­ weise kristallisierenden Rückstand in 100 ml Petrolether unter Rühren auf. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit etwas Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die verbleibende Mutterlauge wird eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Toluol).
Ausbeute: 25,1 g (82% d. Th.)
Rf = 0,54 (PE/EE 8 : 1)
Beispiel II 6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxymethyl-nicotinsäure methylester
Zu 32.6 mL einer 1.0 M Lösung von LiAlH4 in THF unter Argon tropft man bei -40°C eine Lösung von 14.8 g (31,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel I über 5 Minuten zu und läßt innerhalb von 40 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Man rührt 30 Minuten nach, kühlt auf -15°C und quencht die Reaktion durch Zugabe von 5.0 mL H2O. Das entstandene Gemisch wird über Kieselgur abgesaugt und der Rückstand mit Essigester nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O (2 ×) und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und das Produkt wird über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 5/1) chromatographiert.
Ausbeute: 13.2 g (97% d. Th.)
Rf = 0,25 (Petrolether/Essigester = 5/1)
Beispiel III 6-Benzylamino-2-cylopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2- yloxymethyl)-nicotinsäure methylester
Zu einer Lösung von 13,5 g (31,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 300 ml trockenem CH2Cl2 gibt man 779 mg (3,1 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) und 8.8 ml (93 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Ether und wäscht mit gesättigter NaCl- Lösung. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 20/1, dann Essigester) chromatographiert.
Ausbeute: 9,9 g (59% d. Th.)
Rf = 0,53 (Petrolether/Essigester = 5/1)
Beispiel IV
[6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy­ methyl)-pyridin-3-yl]-methanol
Zu einer Lösung von 4.21 g (8,58 mmol) der Verbindung aus Beispiel III unter Argon tropft man 23 ml (34,3 mmol) einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in Toluol über 10 Minuten langsam zu. Man läßt auf 0°C erwärmen, rührt 1 h bei dieser Temperatur und gibt nochmals 5,7 mL einer 1,5 M DIBAH-Lösung hinzu. Nach 1 h wird mit 10 ml hydrolysiert und mit 2 × 300 ml Essigester ausgerührt. Die gelartige, wäßrige Phase wird über Kieselgur abgesaugt und 2 × mit H2O sowie 3 × mit Essigester nachgewaschen. Nach Trennung der Phasen werden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung geschaschen, über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und über über Kieselgel 60 (CH2Cl2, dann Essigester) chromatographiert.
Ausbeute: 3,5 g (83% d. Th.)
Rf = 0,31 (Petrolether/Essigester = 5/1)
Beispiel V 6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy­ methyl)-pyridin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 3,6 g (7,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 200 ml abs. CH2Cl2 gibt man bei 0°C 8,5 g (22.2 mmol) Pyridinium-dichromat (PDC) in 6 Portionen über 3 Stunden und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 g Kieselgel 60 gegeben und das Produkt mit CH2Cl2/Triethylamin 100 : 1 eluiert. Nach dem Eingengen chromatographiert man an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 20/1, dann 2/1).
Ausbeute: 1,64 g (45% d. Th.) + 417 mg (11% d. Th.) wiedergewonnenes Edukt.
Rf = 0,50 (Petrolether/Essigester = 10/1).
Beispiel VI [6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy­ methyl)-pyridin-3-yl]-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methanol
Zu 800 mg (1,64 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in abs. THF unter Argon gibt man bei -20°C 32 mL (4,6 mmol) einer frisch hergestellten 0,144 M Lösung von p-Trifluormethyl-phenyl-magnesiumbromid in THF. Man läßt 2 h bei Raumtemperatur rühren, gibt 30 ml 10% NH4Cl-Lösung hinzu und extrahiert mit Essigster. Nach Waschen mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über Na2SO4 und Einengen wird über über Kieselgel 60 (CH2Cl2, dann Essigester) chromatographiert.
Ausbeute: 559 mg (54% d. Th.)
Rf = 0,53 (Petrolether/Essigester = 2/1)
Beispiel VII Benzyl-[6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-5-(4- trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-2-yl]-amin
Zu einer Lösung von 549 mg (0,865 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in abs. CH2Cl2 gibt man bei -30 °C 171 µl (1,3 mmol) Diethylaminoschwefeltri­ fluorid (DAST), rührt 3 h bei dieser Temperatur und addiert anschließend 2,6 mL (3,89 mmol) einer 1,5 M Lösung von DIBAH in Toluol. Man entfernt das Kältebad, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur nach und quencht bei 0°C durch Zugabe von 2 ml gesättigter NaCl-Lösung. Das Gemisch wird über Kieselgur abgesaugt und der Rückstand mit H2O, CH2Cl2 und Essigester gewaschen. Nach Trennung der Phasen wäscht man die wäßrige Phase mit CH2Cl2, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 40/1).
Ausbeute: 482 mg (90% d. Th.)
Rf = 0,43 (Petrolether/Essigester = 10/1)
Beispiel VIII Benzyl-[6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-5-(4- trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amin
Zu einer Lösung von 60 mg (0,097 mmol) der Verbindung aus Beisiel VII und 109 mg (0,97 mmol) Kalium-tert.-butanolat (KOtBu) in 2 ml abs. DMF gibt man 0,36 ml Methyliodid (5,82 mmol) und rührt 40 Minuten. Man fügt 3 ml gesättigte NaHCO3-Lösung hinzu, extrahiert 3 × mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 40/1).
Ausbeute: 35 mg (57% d. Th.)
Rf = 0,18 (Petrolether/Essigester = 10/1)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 [2-Benzylamino-6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-2-methyl-5-(4-trifluoromethyl­ benzyl)-pyridin-3-yl]-methanol
Eine Lösung von 32 mg (0,051 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 2 ml THF wird mit 0,5 ml 3 M HCl versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 4 ml gesättigte NaHCO3-Lösung hinzu, extrahiert mit Essigester (3 ×), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit H2O und gesättigter NaCl- Lösung, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 20/1).
Ausbeute: 24mg (86% d. Th.)
Rf = 0,28 (Petrolether/Essigester = 10/1)
Tabelle 1

Claims (7)

1. 2-Amino-substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substi­ tuiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät­ tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden,
wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromati­ schen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je­ weils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri­ fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder = NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Tri­ fluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Koh­ lenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigen oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluromethyl, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkxoy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus durch eine Gruppe der Formel -NR20R21 substituiert ist,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzo­ thiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder = NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Imidazolyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholin-, Piperidinyl- oder Piperazinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluor­ methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Mor­ pholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel = O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Morpholin-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluor­ methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R22 die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, wobei die Hydroxy­ funktion in geschützter Form, vorzugsweise durch Tetrahydro­ pyranyl, vorliegt,
zunächst im Sinne von Grignard/Wittig-Reaktionen den Rest D einführt, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktionen derivatisiert und in einem letzten Schritt die Hydroxyschutzgruppe abspaltet,
und gegebenenfalls alle Substituenten nach üblichen Methoden variiert und/oder einführt.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebe­ nenfalls gemeinsam mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
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