CN109069252A - 伊非曲班治疗系统性硬化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过给药治疗有效量的伊非曲班或其药学上可接受的盐来治疗、预防和/或改善系统性硬化的方法。

Description

伊非曲班治疗系统性硬化
发明领域
本发明涉及血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)在治疗和/或预防哺乳动物(例如，人)中的系统性硬化中的用途，以及用于所述用途的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的治疗和/或预防这些疾病的血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)。
背景技术
系统性硬化(SSc)，也称为硬皮病，是一种罕见的自身免疫性结缔组织疾病。系统性硬化是一种复杂且异质性的疾病，其特征在于小血管血管病变、自身抗体产生以及皮肤和内脏器官中过多的胶原沉积(Karassa 2008)。系统性硬化分为两大类：局限性皮肤病和弥漫性皮肤病(dcSSc)(LeRoy1988)。局限性皮肤病(局限性硬皮病或lcSSc)的特征在于局限于肘部和膝盖远端区域的皮肤增厚。局限性形式的硬皮病倾向于与较不严重的内脏器官受累或系统性受累相关(Barnes 2012)；然而，这些患者可能发展为对发病率和死亡率有深远影响的SSc-PAH(系统性硬化-肺动脉高压)。器官纤维化通常是有限的，并且进展缓慢(Karassa 2008)。另一方面，弥漫性皮肤病(dcSSc)涉及肘部和膝盖近端的皮肤增厚，并且与更迅速和更严重的内脏器官损伤有关。弥漫性皮肤病的特征在于迅速进展的纤维化以及皮肤、关节和肌腱、骨骼肌和内脏器官(包括肺、心脏、胃肠道和肾脏)的萎缩(Mayes2008)。
疾病通常从皮肤开始，尽管在皮肤表现之前可能发生内脏受累，并且在一些情况下(SSc sine硬化)可能看起来不涉及皮肤。多关节痛和雷诺氏现象(Raynaud’sphenomenon)是早期和几乎普遍的临床表现(Karassa 2008)，并且可能先于其他特征达在数月至数年。皮下水肿在早期阶段是常见的，但是最终皮肤变得增厚和紧绷，失去正常褶皱。毛细血管扩张、色素沉着和色素脱失是特征性的症状。还可见数字溃疡和皮下钙化。皮肤厚度进展率已被确定为一种预测明显器官受累(包括心脏病)的方法(Parks 2014)，并且传统上已被认为是当前严重程度和未来预后两者的有用标记(Karassa2008)。皮肤厚度的临床半定量评价(改良的Rodnan皮肤评分[mRSS])目前是改善SSc疾病的药剂的临床试验中使用的金标准和主要结果指标(Castro2010)。
肺病已成为硬皮病患者的主要死亡原因(Black 2005)。在SSc中，两种最常见的直接肺部受累类型是间质性肺病(ILD)和肺高压(PH)，它们共占所有SSc相关死亡的60％。ILD在SSc中很常见。在早期尸检研究中，高达100％的患者被发现具有实质性受累。SSc诊断后早期出现实质性肺受累，其中25％的患者在3年内发展有临床上显著的肺病。SSc患者可以发展有由肺动脉高压(PAH)、左心室疾病或肺纤维化引起的PH(Sweiss)。PH可以在所有形式的SSc中发生，并且与早期死亡相关。PAH的存在是可变的(Solomon 2013)，并且在lcSSc患者中更加常见(Sweiss)。肺动脉高压最初是沉默的，并且早期症状可能是非特异性的。呼吸困难是后来的症状，并且可以归因于多种因素。SSc中的肺动脉高压典型地在lcSSC患者的晚期发展(Mayes 2008)。在未经治疗的情况下，任何原因的PAH患者中的45％至60％将在诊断后2年内死亡。当它作为硬皮病的表现出现时，PAH是特别严重的，并且诊断后1年存活率为大约55％(Black 2005)，尽管自从引入目前的PAH特异性疗法(如前列腺素类、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5型抑制剂)后存活率似乎有所改善。
目前，不存在针对SSc的特异诊断测试。然而，众所周知的是特异性自身抗体的存在是SSc最常见的表现之一，并且超过90％的SSc患者在其血清中含有抗核抗体。这些抗体中的一些对SSc具有高度特异性，包括抗Scl-70抗体和抗着丝粒抗体。抗Scl-70抗体针对DNA拓扑异构酶I，并且几乎仅存在于dcSSc患者的血清中。抗Scl-70抗体也与严重的间质性肺病的发展相关。另一方面，抗着丝粒抗体与lcSSc的存在和发展PAH的倾向有关。
已经在dcSSc和lcSSc两者中都发现了更高水平的细胞因子、趋化因子和生长因子改变。被认为是SSc免疫激活的重要参与者的许多其他细胞因子、趋化因子和调节蛋白已被建议作为潜在的生物标志物，包括分化簇40(CD-40)、趋化因子配体2(CCL-2)、白细胞介素15(IL-15)、白细胞介素23(IL-23)、B细胞活化因子(BAFF)、FAS受体(FasR)等。在具有抗Scl-70自身抗体的SSc患者中也报告了升高的细胞因子(Castro 2008)。
最近，已经显示内皮-1(ET-1)，即一种有效的血管收缩剂，在具有PAH和具有抗着丝粒抗体的SSc患者中显著升高。此外，这些水平与收缩期肺压之间存在正相关。虽然N-末端脑钠肽前体(NT-pro-BNP)对于PAH不是特异性的，但是它反映了对各种刺激(如机械拉伸或缺氧)的心肌反应。ET-1还在血管病变和平滑肌细胞增殖中起作用。发现在SSs患者中ET-1水平升高，并且在暴露于寒冷和触发雷诺氏现象后增加。升高的ET-1水平也与内皮细胞活化的其他指标相关，诸如冯·维勒布兰德因子(von Willebrand factor)水平升高，以及与其他内皮细胞蛋白水平相关，所述其他内皮细胞蛋白为诸如血栓调节蛋白和粘附分子，包括可溶性细胞间粘附分子1(ICAM-1)和可溶性血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)。SSc的间质性肺病和纤维化肺泡炎的早期发展阶段肺实质中存在ET-1和ET受体的表达升高。在SSc患者的受影响的皮肤中发现了内皮白细胞粘附分子-1(ELAM-1)、ICAM-1和VCAM-1的表达增加，并且它们可能参与组织纤维化的早期阶段(Castro 2008)。
已知转化生长因子β(TGF-β)刺激涉及组织纤维化的许多细胞外基质分子的合成和产生。TGF-β刺激成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞中的结缔组织生长因子(CTGF)合成。CTGF维持了持续和延长的过度瘢痕化和纤维化周期；因此，TGF-β和CTGF可以反映纤维化过程的活性(Castro2008)。TGF-β在诱导内皮损伤和成纤维细胞活化中的核心作用已使研究人员将该分子作为未来疗法的有希望的位点的目标。
迄今为止，尚未显示任何疗法可改变SSc的整体疾病进展；因此，在SSc患者中开发潜在的疾病改善疗法将解决显著未满足的医疗需求。
发明概述
本发明的一个目的是提供预防和/或治疗哺乳动物(例如，人)中的系统性硬化的新方法。
本发明的一个目的是提供用于减轻系统性硬化在哺乳动物(例如，人)中的影响的组合物和方法。
本发明的一个目的是改变患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者中的心肌纤维化的进展(例如如与安慰剂相比，和例如如通过心脏磁共振成像(MRI)所确定的)。
本发明的一个目的是通过使用血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)治疗来改善患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者中的右心室功能(例如如与安慰剂相比，和例如如通过超声心动图所确定的)。
本发明的一个目的是通过使用血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)治疗来减少患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者中的皮肤和外周血管疾病(例如如与安慰剂相比，和例如如通过数字溃疡成像、活动数字尖端溃疡计数、患者报告结果(VAS)和改良的Rodnan皮肤厚度评分所测量的)。
本发明的一个目的是通过使用血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)治疗来改善患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者中的肺功能(例如如与安慰剂相比，和例如如通过肺活量测定法和一氧化碳弥散量(diffusion capacity)(DLCO)所测量的)。
本发明的一个目的是减少患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者中的炎症的实验室和身体证据(例如，如与安慰剂相比，如通过血清生物标志物、红细胞沉降率和体格检查所测量的)。
本发明的一个目的是改善患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者的生活质量(例如与安慰剂相比，和例如如通过患者完成的生活质量和硬皮病健康评价问卷所测量的)。
根据以上目的，本发明提供了通过将治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如，伊非曲班钠))给药至需要其的患者来预防、逆转、改善或治疗系统性硬化的组合物和方法。
根据以上目的，本发明提供了通过将治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)给药至需要其的患者来预防、逆转、改善或治疗系统性硬化的方法。
在某些优选的实施方案中，哺乳动物是患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的人类患者，并且治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐具有选自由以下组成的组的作用：如通过心脏磁共振成像(MRI)所确定的，减慢人类患者中的系统性硬化的进展；如通过六分钟步行测试(6MWT)所确定的，改善人类患者的运动能力；如通过心脏磁共振成像(MRI)所确定的，改变患者中的心肌纤维化的进展；如通过超声心动图所确定的，改善患者的右心室功能；如通过选自由数字溃疡成像、活动数字尖端溃疡计数、患者报告结果(VAS)、改良的Rodnan皮肤厚度评分及其任意组合组成的组的测试所测量的，与安慰剂相比，减少患者中的皮肤和外周血管疾病；如通过患者完成的生活质量和硬皮病健康评价问卷所测量的，与安慰剂相比，改善患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的患者的生活质量；如通过肺活量测定法和一氧化碳弥散量(DLCO)所测量的，改善患者的肺功能；如通过血清生物标志物、红细胞沉降率、体格检查或其任意组合所测量的，与安慰剂相比，改善炎症的实验室和身体证据；以及前述的任意组合。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗和/或改善系统性硬化的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂，以提供约0.1ng/ml至约100,000ng/ml的血栓烷A2受体拮抗剂(和/或它的活性代谢物)的期望血浆浓度。在某些实施方案中，治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂提供约0.1ng/ml至约10,000ng/ml的血栓烷A2受体拮抗剂的期望血浆浓度。在一些实施方案中，上述血浆浓度是处于稳态下的血浆浓度。在一些实施方案中，上述血浆浓度是最大血浆浓度(Cmax)。在某些优选的实施方案中，血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐，例如伊非曲班钠。
在某些实施方案中，血栓烷A2受体拮抗剂包括治疗有效量的[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸(伊非曲班)，及其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及治疗需要其治疗的哺乳动物中的dcScc(系统性硬化)或lcSSc(局限性硬皮病)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的[1S-(1α,2α,3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸(伊非曲班)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，血栓烷A2受体拮抗剂包括治疗有效量的[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸单钠盐(伊非曲班钠)。在某些优选的实施方案中，哺乳动物是人类患者。在某些优选的实施方案中，治疗有效量的伊非曲班减慢人类患者中的系统性硬化的进展，和/或改人类患者中的运动能力，和/或改善患有系统性硬化的人类患者的肺功能和/或生活质量。本发明的某些实施方案涉及所述方法，其中用治疗有效量的伊非曲班或其药学上可接受的盐治疗lcSSc患者以阻止PAH开始或进展，或者减慢其进展。
在上述方法和本文中描述的其它方法的任一种中，优选地以有效提供约1ng/ml至约100,000ng/ml的伊非曲班(和/或伊非曲班的活性代谢物)的血浆浓度或约1ng/ml至约10,000ng/ml的伊非曲班本身的血浆浓度、并且在一些实施方案中为约1ng/ml至约1,000ng/ml的量来给药伊非曲班。在一些实施方案中，上述血浆浓度是处于稳态下的血浆浓度。在一些实施方案中，上述血浆浓度是最大血浆浓度(Cmax)。在其中哺乳动物是人类患者的某些优选的实施方案中，治疗有效量是约100mg/天至约2000mg/天，或者约10mg/天或约100mg/天至约1000mg/天，并且某些实施方案中更优选约50mg/天至约500mg/天或约100mg/天至约500mg/天。日剂量可以以分开的剂量给药，或者以一个单次剂量或单位剂量给药或以并行给药的多个剂量给药。就这方面而言，可以将伊非曲班口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、颊部给药、肠胃外给药或透皮给药。
在某些优选的实施方案中，上述药物组合物，治疗有效量为每天约10mg至约1000mg伊非曲班(或其药学上可接受的盐)。在某些优选的实施方案中，治疗有效量为约100mg/天至约500mg/天，并且在某些实施方案中为约150mg/天至约350mg/天。
本发明还涉及用于在需要治疗(特别地系统性硬化)的一个或多个受试者或患者中治疗系统性硬化的方法和组合物，所述方法包括向需要其的一个或多个受试者或患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂。特别地，它涉及在需要这样的治疗的受试者或患者中治疗或预防导致系统性硬化的病症的方法，所述方法包括给药组合物，所述组合物包括以有效降低系统性硬化的速率的量向需要其的患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂。本发明还提供在需要这样的治疗的受试者或患者中预防系统性硬化的方法，所述方法包括以有效减少在缺少这样的治疗时会发生的硬化组织的形成的量给药包含血栓烷A2受体拮抗剂的组合物。
本发明还涉及包含血栓烷A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述血栓烷A2受体拮抗剂具有有效治疗患有dcSSc、lcSSc和/或SSc-PAH的人类患者的量。在某些优选的实施方案中，血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐。在某些优选的实施方案中，伊非曲班盐是伊非曲班钠。在某些优选的实施方案中，治疗有效量为约10mg/天至约1000mg/天，并且在某些实施方案中为约150mg至约350mg。在某些优选的实施方案中，药物组合物是口服固体剂型。
短语“治疗有效量”是指以可适用于任何治疗的合理收益/风险比产生一些期望的局部或全身效果的物质的量。这样的物质的有效量将根据被治疗的受试者和疾病病症、受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性、给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。
如本文中所使用的术语“血栓烷A2受体拮抗剂”是指在标准生物测定中或在体内或当以治疗有效剂量使用时，将血栓烷受体的表达或活性抑制至少或至少约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的化合物。在某些实施方案中，血栓烷A2受体拮抗剂抑制血栓烷A2与受体的结合。血栓烷A2受体拮抗剂包括竞争性拮抗剂(即与激动剂竞争受体的拮抗剂)和非竞争性拮抗剂。血栓烷A2受体拮抗剂包括针对受体的抗体。所述抗体可以是单克隆的。它们可以是人抗体或人源化抗体。血栓烷A2受体拮抗剂还包括血栓烷合酶抑制剂，以及具有血栓烷A2受体拮抗剂活性和血栓烷合酶抑制剂活性两者的化合物。
如本文中所使用的，术语“单位剂量”是指适合作为哺乳动物受试者的单个剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的血栓烷A2受体拮抗剂作为活性成分。
术语“包含”是包含性术语，其被解释为意指含有、包含、涵盖或包括该术语后面列出的元素，但是不排除其他未列举的元素。
“治疗有效量”意指当被给药于动物用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
如本文中所使用的，术语疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防疾病在可能易患该疾病但尚未经历或表现出疾病症状的动物中发生(预防性治疗)，抑制疾病(减缓或阻止其发展)，缓解疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)，以及缓解疾病(导致疾病消退)。
如本文中所使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
用于说明书和权利要求中表示成分、反应条件等的量的所有数字都应被理解为在所有情形下由术语“约”修饰。因此，除非指出相反的意思，在说明书和所附权利要求中提出的数值参数是可以根据试图由本发明得到的理想特性而变化的近似值。至少，而且不是试图将等同原则限制应用至权利要求的范围，应鉴于有效数字的数目和普通舍入方法来解释每个数值参数。
发明详述
根据上述目的，据信向需要其的一个或多个受试者或患者给药治疗有效量的血栓素A2受体拮抗剂可以预防和/或治疗系统性硬化。
血栓烷A2受体拮抗剂
大约30年来，血栓烷A2受体拮抗剂的发现和开发已经成为许多制药公司的目标(参见Dogne J-M等人，Exp.Opin.Ther.Patents 11:1663-1675(2001))。这些公司鉴定的某些单个化合物(具有或不具有伴随的血栓烷A2合酶抑制活性)包括伊非曲班(BMS)、利多格雷(Janssen)、特波格雷(BI)、UK-147535(Pfizer)、GR 32191(Glaxo)和S-18886(Servier)。临床前药理学已经确定，这类化合物具有通过抑制血栓烷途径获得的有效抗血栓形成活性。这些化合物还防止由血栓烷A2和作用于血管床内的血栓烷A2受体的其他前列腺素类诱导的血管收缩，并且因而可以有益地用于预防和/或治疗肝肾综合征和/或肝性脑病。
适合在本发明中使用的血栓烷A2受体拮抗剂可以包括例如但不限于：小分子诸如伊非曲班(BMS；[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2基]甲基]苯丙酸)，以及在美国专利申请公开号2009/0012115(其公开内容通过引用整体结合于此)中描述的其他拮抗剂。
适合在本文中使用的其他血栓烷A2受体拮抗剂还在美国专利号4,839,384(Ogletree)；5,066,480(Ogletree等人)；5,100,889(Misra等人)；5,312,818(Rubin等人)；5,399,725(Poss等人)；和6,509,348(Ogletree)中描述，它们的公开内容通过引用整体结合于此。这些可以包括但不限于如美国专利号5,100,889中公开的间亚苯基(interphenylene)7-氧杂二环-庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物，包括：
[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]-庚-2-基]甲基]苯丙酸(SQ 33,961)，或者其酯或盐；
[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-氯苯基)-丁基]氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸，或者其酯或盐；
[1S-(1α，2α，3α，4α)]-3-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)-氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环]2.2.1]庚-2-基]苯乙酸，或者其酯或盐；
[1S-(1α，2α，3α，4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯氧基]乙酸，或者其酯或盐；
[1S-(1α,2α,3α,4α]-2-[[3-[4-[[(7,7-二甲基辛基)-氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-甲基]苯丙酸，或者其酯或盐。
如在1992年3月31日授权的美国专利号5,100,889中公开的7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物，包括[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]-羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)甲基氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(1-吡咯烷基)-羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(环己基氨基)-羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(2-环己基-乙基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α,2α(Z),3α，4α)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]-6-[3-[4-[[(4-氯苯基)-氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-氯苯基)丁基]氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[11α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4.α.-[[-(6-环己基-己基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α,2α(Z)，3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(6-环己基-己基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α]]-6-[3-[4-[(丙基氨基)-羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-丁基苯基)-氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环(2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-N-(苯磺酰基)-4-己烯酰胺；
[1S-[11α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-N-(甲基磺酰基)-7-氧杂二环[2-.2.1]庚-2-基]-4-己烯酰胺；
[1S-[1α,2α(Z)，3α,4α)]]-7-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环(2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-1H-咪唑-2-基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α，3α，4α)]-6-[3-[4-[[(7，7-二甲基辛基)-氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
[1S-[1α，2α(E)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸；
[1S-[1α，2α，3α,4α)]-3-[4-[[(4-(环己基丁基)-氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-己酸，或者其酯或盐，
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸，或者其酯或盐；
如在Snitman等人的美国专利号4,537,981(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的7-氧杂二环庚烷和7-氧杂二环庚烯化合物，诸如[1S-(1α,2α(Z),3α(1E,3S*，4R*)，4α)]]-7-[3-(3-羟基-4-苯基-1-戊烯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸(SQ 29，548)；如在Nakane等人的美国专利号4,416,896(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的7-氧杂二环庚烷取代的氨基前列腺素类似物，诸如[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α)]]-7-[3-[[2-(苯基氨基)羰基]-肼基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸；如在Nakane等人的美国专利号4,663,336(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺前列腺素类似物，诸如[1S-[1α，2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(1-氧代庚)氨基]-乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸和相应的四唑，以及[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(4-环己基-1-氧代丁基)-氨基]乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂二环]2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸；
如在美国专利号4,977,174(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的7-氧杂二环庚烷咪唑前列腺素类似物，诸如[1S-[1α，2α(Z)，3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-羟基丁基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[1S-[1α，2α(Z),3α，4α)]]-6-[3-[[4-(3-环己基-丙基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[1S-[1α.，2α(X(Z)，3α，4α)]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-氧代丁基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[1S-[1α，2α(Z)，3α，4α]]-6-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；或者
[1S-[1α，2α(Z)，3α,4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-1H-咪唑-1-基]甲基-7-氧杂二环-[2.2.1]-庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
在Witte等人的美国专利号4,258,058(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的苯氧基烷基羧酸，包括4-[2-(苯磺酰氨基)乙基]苯氧基-乙酸(BM 13，177-BoehringerMannheim)；在Witte等人的美国专利号4,443,477(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的磺酰氨基苯基羧酸，包括4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)乙基]-苯乙酸(BM 13，505，Boehringer Mannheim)；在美国专利号4,752,616(其公开内容通过引用整体结合于此)中公开的芳硫基苯基羧酸，包括4-(3-((4-氯苯基)磺酰基)丙基)苯乙酸。
适合在本文中使用的血栓烷A2受体拮抗剂的其他实例包括但不限于伐哌前列素(vapiprost)(其为优选实例)、(E)-5-[[[(吡啶基)]3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]-氧基]戊酸(也称为R68,070-Janssen Research Laboratories)、3-[1-(4-氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸[(L-655240Merck-Frosst)Eur.J.Pharmacol.135(2):193，3月17日,87]、5(Z)-7-([2,4,5-顺式]-4-(2-羟基苯基)-2-三氟甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)庚烯酸(ICI185282,Brit.J.Pharmacol.90(Proc.Suppl):228P-Abs,87年3月)、5(Z)-7-[2,2-二甲基-4-苯基-1,3-二氧杂环己烷-顺式-5-基]庚烯酸(ICI 159995，Brit.J.Pharmacol.86(Proc.Suppl):808P-Abs.，85年12月)、N，N’-双[7-(3-氯苯氨基-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉基]二磺酰基亚胺(SKF 88046，Pharmacologist 25(3):116Abs.，117Abs，83年8月)、(1.α.(Z)-2.β.，5.α.]-(+)-7-[5-[[(1，1’-联苯)-4-基]-甲氧基]-2-(4-吗啉基)-3-氧代环戊基]-4-庚烯酸(AH 23848-Glaxo，Circulation 72(6):1208，85年12月、左洛啡烷烯丙基溴(CM 32，191Sanofi，Life Sci.31(20-21):2261，82年11月15日)、(Z，2-内-3-氧代)-7-(3-乙酰基-2-二环[2.2.1]庚基-5-庚-3Z-烯酸、4-苯基-缩氨基硫脲(EP092-Univ.Edinburgh，Brit.J.Pharmacol.84(3):595，85年3月)；GR32，191(伐哌前列素)-[1R-[1.α.(Z),2.β.，3.β.，5.α.]]-(+)-7-[5-([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-羟基-2-(1-哌啶基)环戊基]-4-庚烯酸；ICI 192，605-4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)2-(2-氯苯基)-4-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环己烷-5-基]己烯酸；BAY u3405(雷马曲班)-3-[[(4-氟苯基)-磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸；或ONO 3708-7-[2.α.，4.α.-(二甲基桥亚甲基)-6.β.-(2-环戊基-2.β.-羟基乙酰氨基)-1.α.-环己基]-5(Z)-庚烯酸；(.+-.)(5Z)-7-[3-内-((苯磺酰基)氨基]-二环[2.2.1]庚-2-外-基]-庚烯酸(S-1452，Shionogidomitroban，)；(-)6，8-二氟-9-对甲基磺酰基苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸(L670596，Merck)和(3-[l-(4-氯苄基)-5-氟-3-甲基-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(L655240,Merck)。
本发明的优选的血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班或其任意药学上可接受的盐。
在某些优选的实施方案中，优选的血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班钠(化学上称作[1S-(1α，2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸单钠盐。
由TP拮抗作用引起的伊非曲班的两种已知药理作用包括抑制平滑肌收缩(Ogletree,1992)和抑制血小板形状改变和聚集。这些不同的药理作用提示了各种潜在的治疗适应症。最近，在具有肺动脉机械收缩的小鼠(PAH相关的右心室肥大模型)中研究了TP受体拮抗作用。使用伊非曲班治疗降低了肺动脉绑扎的小鼠中的右心室纤维化和心肌细胞肥大，并且增加了早期(E)与晚期(A)心室充盈速度的比率(E/A比)，这是心脏功效的一个指标。这与抗纤维化基因和肌化基因的右心室表达增强以及与炎症相关的基因表达减少有关。
鉴于血小板活化在自身免疫炎症过程以及由此的纤维化的起始和持续中的已知作用，系统性硬化(SSc，硬皮病)是伊非曲班的潜在治疗靶标。通过拮抗TP受体，伊非曲班不仅能够抑制来自血小板上的血栓烷和F2-异前列烷的信号，还能够抑制来自可能源于炎症的内皮细胞和其他免疫细胞上的血栓烷和F2-异前列烷的信号。
鉴于临床前工作表明伊非曲班的给药能够在肺动脉高压模型中预防心脏纤维化，评价可以延迟或抑制组织纤维化的治疗可以显著改善这些患者的生活质量。此外，伊非曲班还可能改变SSc中的皮肤病，并且本研究中将包括所有患者的皮肤评价。
心脏是硬皮病中受累的主要器官，并且SSc中心脏受累的存在经常被低估，并且是预后不良的征兆(Champion)。SSc患者，尤其是患有PAH的那些，往往生活质量较差；患有严重疾病的许多患者甚至往往无法在不存在严重的呼吸短促、疲劳和昏厥的情况下进行简单的日常护理标准日常活动，并且因为他们的肺和心脏系统迅速恶化导致他们存在早期死亡的风险，所以需要有效的治疗是重要的。本研究将为dcSSc、lcSSc和SSc-PAH患者提供伊非曲班的安全性和初始功效数据。
治疗方法
在本发明的某些实施方案中，提供通过向需要其的患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂来预防和/或治疗和/或改善患者或患者群体的一个或多个器官或组织中的系统性硬化的方法。
治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂的给药可以通过任意治疗上有用的给药途径实现，其包括但不限于口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、颊部给药、肠胃外给药或透皮给药。在某些优选的实施方案中，将血栓烷A2受体拮抗剂肠胃外给药。在某些另外的实施方案中，将血栓烷A2受体拮抗剂通过关节内注射给药。在某些另外的实施方案中，将血栓烷A2受体拮抗剂直接给药至受影响的解剖学部位。在另一个实施方案中，将血栓烷A2受体拮抗剂通过肝动脉给药。
在上述方法和本文中描述的其它方法的任一种中，优选地以有效提供约1ng/ml至约100，000ng/ml或约0.1ng/ml的血栓烷A2受体拮抗剂(和/或其活性代谢物)的血浆浓度、或1ng/ml至约10，000ng/ml伊非曲班本身的血浆浓度、并且在一些实施方案中为约1ng/ml至约1,000ng/ml以上(例如，在一些实施方案中高达约10，000ng/ml，并且在另外的实施方案中高达约100，000ng/ml)的量给药血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)。在一些实施方案中，上述血浆浓度是处于稳态下的血浆浓度。在一些实施方案中，上述血浆浓度是最大血浆浓度(Cmax)。在其中哺乳动物是人类患者的某些优选的实施方案中，治疗有效量是约100mg/天至约2000mg/天，或者约10mg/天或约100mg/天至约1000mg/天，并且某些实施方案中更优选约100mg/天至约500mg/天。日剂量可以以分开的剂量给药，或者以一个单次剂量或单位剂量给药或以并行给药的多个剂量给药。就这方面而言，可以将伊非曲班口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、颊部给药、肠胃外给药或透皮给药。
在其中哺乳动物是人类患者的一个实施方案中，伊非曲班的治疗有效量为约250mg/天(口服)。
给药的剂量应当根据患者的年龄、重量和病症，以及给药途径、剂型和方案以及期望的结果进行调节。
为了获得血栓烷A2受体拮抗剂的期望血浆浓度以用于治疗或预防系统性硬化，血栓烷A2受体拮抗剂的日剂量优选在约0.1mg至约5000mg的范围内。在某些优选的实施方案中，用于治疗或预防系统性硬化的血栓烷A2受体拮抗剂的日剂量可以在以下范围内：约1mg/天至约2000mg/天；约10mg/天至约1000mg/天；约100mg/天至约1000mg/天；约50/天至约500mg/天；约100mg/天至约500mg/天；或约150mg/天至约300mg/天。
在某些优选的实施方案中，约10mg至约500mg、优选约150mg至约300mg(伊非曲班游离酸量)的伊非曲班钠的日剂量将产生治疗有效血浆水平的伊非曲班游离酸以用于治疗或预防系统性硬化。
当血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班时，用于提供A2/前列腺素内过氧化物受体(TP)活化的抑制效果并由此减少脑微血管活化的期望血浆浓度应大于约10ng/mL(伊非曲班游离酸)。在大于约1ng/mL的浓度可以看到血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)的一些抑制效果。
给药的剂量必须根据患者的年龄、重量和病症，以及给药途径、剂型和方案以及期望的结果小心地进行调节。
在其中血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐的某些优选的实施方案中，约10mg至约500mg，优选约150mg至约300mg(伊非曲班游离酸量)的伊非曲班钠的日剂量将产生有效血浆水平的伊非曲班游离酸。
药物组合物
可以将本发明的血栓烷A2受体拮抗剂通过任意药学上有效的途径给药。例如，可以以使得可以将它们口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、颊部给药、肠胃外给药或透皮给药的方式配制血栓烷A2受体拮抗剂，从而相应地进行配制。
在某些实施方案中，可以将血栓烷A2受体拮抗剂配制成药用口服剂型。口服剂型可以包括但不限于口服固体剂型和口服液体剂型。
口服固体剂型可以包括但不限于片剂、胶囊、囊片、散剂、丸剂、多颗粒剂、珠、球及其任意组合。可以将这些口服固体剂型配制为立即释放制剂、控释制剂、持续(延长)释放制剂或修饰释放制剂。
本发明的口服固体剂型还可以含有药用赋形剂，诸如填充剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、分散剂、悬浮剂、崩解剂、增粘剂、成膜剂、制粒助剂、矫味剂、甜味剂、包衣剂、增溶剂及其组合。
根据期望的释放特性，本发明的口服固体剂型可以含有合适量的控释剂、延长释放剂、修饰释放剂。
口服液体剂型包括但不限于溶液剂、乳剂、混悬剂和糖浆剂。这些口服液体剂型可以用本领域技术人员已知用于制备液体剂型的任何药用赋形剂配制。例如，水、甘油、单糖浆、醇及其组合。
在本发明的某些实施方案中，可以将血栓烷A2受体拮抗剂配制成适合用于肠胃外使用的剂型。例如，所述剂型可以是冻干粉、溶液剂、混悬剂(例如，储库型混悬剂)。
在其他实施方案中，可以将血栓烷A2受体拮抗剂配制成局部剂型，诸如但不限于贴剂、凝胶、糊剂、乳膏、乳剂、搽剂、香膏、洗剂和软膏。
优选实施方案详述
以下实施例不意为限制性的，并且代表本发明的某些实施方案。
实施例1
在该实施例中，用表1中列出的以下成分制备伊非曲班钠胶囊：
表1
成分 重量百分比
伊非曲班的钠盐 35
甘露醇 50
微晶纤维素 8
交聚维酮 3.0
氧化镁 2.0
硬脂酸镁 1.5
胶体二氧化硅 0.3
采用合适的混合器，将伊非曲班的钠盐、氧化镁、甘露醇、微晶纤维素和交聚维酮一起混合约2至约10分钟。使得到的混合物通过#12至#40筛目尺寸筛。此后，加入硬脂酸镁和胶体二氧化硅，并且继续混合约1分钟至约3分钟。
然后将得到的均匀混合物装入胶囊中，每个胶囊含有50mg伊非曲班钠盐。
实施例II
在该实施例中，由表2中列出的以下成分制备1000个片剂，每片含有400mg伊非曲班钠：
表2
成分 量
伊非曲班的钠盐 400gm
玉米淀粉 50g
明胶 7.5g
微晶纤维素(Avicel) 25g
硬脂酸镁 2.5g
实施例III
在该实施例中，用表3a和3b中列出的以下成分制备用于静脉内使用的可注射的伊非曲班钠溶液剂：
表3a
成分 量
伊非曲班钠 2500mg
对羟基苯甲酸甲酯 5mg
对羟基苯甲酸丙酯 1mg
氯化钠 25，000mg
适量注射用水 5升
表3b
成分 量
伊非曲班钠 52.5mg
无水磷酸氢二钠 345mg
无水磷酸二氢钠 1.0g
氯化钠 21.5g
适量注射用水 5升
将伊非曲班的钠盐、缓冲剂和氯化钠溶解于3升注射用水中，然后将体积调至5升。将溶液过滤通过无菌过滤器，并且无菌地填充到预灭菌的小瓶中，然后将所述小瓶用预灭菌的橡胶塞封闭。各小瓶含有50mg活性成分/5ml溶液的浓度。
实施例IV
在实施例4中，对患有dcSSc、lcSSc或SSc-PAH的患者进行2期的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。在该研究中将进行365天的盲法治疗，并且进行在筛选(-14天至研究小时0)、基线(研究访问1/研究小时0)、第12周(研究访问2)、第26周(研究访问3)、第39周(研究访问4)、第52周(研究访问5)和第56周(研究访问6)进行的评价。整个治疗期间将监测安全性。将为SSc-PAH和dcSSc患者组生成单独的随机化方案，从而允许在患者组之间独立进行登记。十四(14)名患有SSc-PAH的患者将参加本研究，其中10名接受伊非曲班并且4名接受匹配的安慰剂。这些患者可以患有lcSSc或dcSSc。二十(20)名患有dcSSc的患者将参加本研究，其中14名接受伊非曲班并且6名接受匹配的安慰剂。SSc的纳入标准是：根据2013年ACR/EULAR标准(附录A)患有SSc并在首次诊断后5年内出现弥漫性皮肤受累(由第一次非雷诺氏症状的发作定义)的成人。SSc-PAH的纳入标准是：确诊SSc-PAH(限制性或弥漫性SSc)；稳定的PAH口服治疗达至少30天；和纽约心脏协会I-III级心力衰竭的成人。
随机分配至口服伊非曲班的受试者将每天口服(250mg每日剂量)给药五个50mg胶囊，持续365天。随机分配至安慰剂的受试者将每天口服五个匹配的安慰剂胶囊，持续365天。
药物产品以胶囊剂型(大小#1，白色不透明)提供，用于口服给药。该制剂由伊非曲班、甘露醇、微晶纤维素、交聚维酮、氧化镁、胶体二氧化硅和硬脂酸镁组成。将胶囊填充到高密度聚乙烯瓶中并用螺旋帽塞密封。将用于伊非曲班胶囊的安慰剂配制成填充到胶囊中的干粉混合物。该制剂由微晶纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁组成。将胶囊填充到高密度聚乙烯瓶中并用螺旋帽塞密封。伊非曲班和安慰剂胶囊应在禁食状态下给药。给药后的膳食应在研究药物给药后至少30分钟摄入。
研究的目标如下：
·为了确定伊非曲班在患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者中的安全性(与安慰剂相比，如通过治疗紧急不良事件(TEAE)和标准实验室评价所测量的)。
·为了确定伊非曲班是否能够改变患有弥漫性SSc或SSc-PAH的患者中的心肌纤维化的进展(与安慰剂相比，如通过心脏磁共振成像(MRI)所确定的)。
·为了确定伊非曲班是否改善了患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者的右心室功能(与安慰剂相比，如通过超声心动图所确定的)。
·为了确定伊非曲班是否改善了患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者的运动能力(与安慰剂相比，如通过六分钟步行测试(6MWT)所确定的)。
·为了确定伊非曲班是否减少了患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者中的皮肤和外周血管疾病(与安慰剂相比，如通过数字溃疡成像、活动数字尖端溃疡计数、患者报告结果(VAS)和改良的Rodnan皮肤厚度评分所测量的)。
·为了确定伊非曲班是否改善了患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者的生活质量(与安慰剂相比，如通过患者完成的生活质量和硬皮病健康评价问卷所测量的)。
·为了确定伊非曲班是否改善了患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者的肺功能(与安慰剂相比，如通过肺活量测定法和一氧化碳弥散量(DLCO)所测量的)。
·为了确定伊非曲班是否改善了患有弥漫性皮肤SSc或SSc-PAH的患者中的炎症的实验室和身体证据(与安慰剂相比，如通过血清生物标志物、红细胞沉降率和体格检查所测量的)。
·为了确定伊非曲班是否改变了患有弥漫性皮肤SSc的患者的皮肤中的生物标志物(与安慰剂相比，如通过皮肤活检生物标志物所测量的)。
结论
在上述说明书中，已经参考具体示例性实施方案及其实施例描述了本发明。但是，明显的是可以在不脱离所附权利要求书中阐述的本发明的更宽泛的实质和范围下，对其做出多种修改和改变。本说明书应当以示例性的方式而不是限制性的含义来对待。
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Claims (13)

1.一种在需要治疗系统性硬化的哺乳动物中治疗系统性硬化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求2所述的方法，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸(伊非曲班)或其对于所述哺乳动物而言药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是患有选自由dcSSc、lcSSc和SSc-PAH组成的组的病症的人类患者。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的伊非曲班减少了所述哺乳动物中硬化组织的形成速率。
5.根据权利要求3所述的方法，其中以有效提供约1ng/ml至约10,000ng/ml的伊非曲班的血浆浓度的量来给药伊非曲班。
6.根据权利要求3所述的方法，其中以有效提供约1ng/ml至约100,000ng/ml的血浆浓度的量来给药所述血栓烷A2受体拮抗剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量为约10mg/天至约1000mg/天，优选约50mg/天至约500mg/天。
8.根据权利要求7所述的方法，其中将所述伊非曲班口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、颊部给药、肠胃外给药或透皮给药。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述哺乳动物是人类患者，并且所述治疗有效量的伊非曲班减慢所述患者中的系统性硬化的进展；或改善所述患者的运动能力；或改变患有dcSSc、lcSSc或SSc-PAH的患者中的心肌纤维化的进展；或改善所述患者的右心室功能；或如通过选自由数字溃疡成像、活动数字尖端溃疡计数、患者报告结果(VAS)、改良的Rodnan皮肤厚度评分及前述的任意组合组成的组的测试所测量的，与安慰剂相比，减少所述患者中的皮肤和外周血管疾病；或改善肺功能。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述哺乳动物是人类患者，并且如通过血清生物标志物、红细胞沉降率、体格检查及前述的任意组合所测量的，与安慰剂相比，所述治疗有效量的伊非曲班改善所述患者中的炎症的实验室和身体证据。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量为约150mg/天至约350mg/天。
12.根据权利要求7所述的方法，其中将所述治疗有效量口服给药。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是患有dcSSc、lcSSc或SSc-PAH的人类患者，并且所述治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐具有选自由以下组成的组的作用：如通过心脏磁共振成像(MRI)所确定的，减慢人类患者中的系统性硬化的进展；如通过六分钟步行测试(6MWT)所确定的，改善人类患者的运动能力；如通过心脏磁共振成像(MRI)所确定的，改变患者中的心肌纤维化的进展；如通过超声心动图所确定的，改善患有dcSSc或SSc-PAH的患者的右心室功能；如通过选自由数字溃疡成像、活动数字尖端溃疡计数、患者报告结果(VAS)、改良的Rodnan皮肤厚度评分及其任意组合组成的组的测试所测量的，与安慰剂相比，减少患者中的皮肤和外周血管疾病；如通过患者完成的生活质量和硬皮病健康评价问卷所测量的，与安慰剂相比，改善患有dcSSc或SSc-PAH的患者的生活质量；如通过肺活量测定法和一氧化碳弥散量(DLCO)所测量的，改善患有dcSSc或SSc-PAH患者的肺功能；如通过血清生物标志物、红细胞沉降率、体格检查或其任意组合所测量的，与安慰剂相比，改善患有dcSSc或SSc-PAH的患者中的炎症的实验室和身体证据；以及前述的任意组合。
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