CN114315902A - 一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途 - Google Patents
一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途。该晶体基本上无引湿性，且具有较小的晶体粒度、较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体，还涉及该晶体的制备方法，以及含有这种晶体的药物组合物和用途。
背景技术
式I所示化合物(分子式为C28H32ClO5P，分子量为514.98，CAS登记号为852948-13-1)是一种环状膦酸酯化合物。作为一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-betaagonist)，其通过选择性激活THR-β，调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而降低脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的候选药物。
然而，将该化合物的无定形形态用于制药生产存在着稳定性差、吸湿性强等问题。目前公开的该化合物晶体的制备方法也存在重现性不好的问题，并且很多制备方法在制备过程中还需要加入晶种，使制备步骤变得十分繁琐。所以，需要开发性能更佳的式I所示化合物的晶体以及重现性更好、步骤更简便的式I所示化合物的晶体的制备方法。
发明内容
为此，本发明的目的是提供一种式I所示化合物的晶体，其基本上无引湿性，且具有较小的晶体粒度和较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。本发明所提供的式I所示化合物的晶体在本发明中可简称为式I化合物晶型I。
本发明提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD，Powder X-ray Diffraction)图谱在12.124±1、15.483±1、16.38±1、16.666±1、19.089±1、20.415±1和20.821±1处具有衍射峰。
优选地，本发明提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.951±1、12.124±1、13.555±1、15.483±1、16.017±1、16.38±1、16.666±1、19.089±1、20.415±1、20.821±1、21.764±1、22.34±1、22.628±1、24.055±1和26.426±1处具有衍射峰。
具体地，本发明提供的式I化合物晶型I的使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有如表1所示的d间距
表1式I化合物晶型I的粉末X-射线衍射图谱特征峰d间距
更优选地，本发明提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明提供的式I化合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC，differentialscanning calorimetry)曲线在111.92℃处具有一吸热峰。
本发明提供的式I化合物晶型I的制备方法可以包括以下步骤：
(1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；
(2)将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到晶体。
供选择地，本发明提供的式I化合物晶型I的制备方法也可以包括以下步骤：
(1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；
(2)由步骤(1)所得的溶剂化物通过打浆得到所述晶体。
在本发明的制备方法中，所述第一溶剂可以选自C1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；乙腈，甲基叔丁基醚，二异丙基醚；C5-C8的直链和支链烷烃，例如正己烷，或C5-C8的环烷烃；或其两种或两种以上的混合物；优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚和/或乙醇；进一步优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚。
在本发明的制备方法中，优选地，将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂后还进行搅拌，并对析出的式I所示化合物的溶剂化物进行过滤和/或干燥。
在本发明的制备方法中，所述第二溶剂可以选自C1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；或其两种或者两种以上的混合物；优选地，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇，或其两种或者两种以上的混合物；进一步优选地，所述第二溶剂为乙醇。
在本发明的制备方法中，优选地，所述打浆和/或析晶在第三溶剂存在下进行。所述打浆可以是直接对步骤(1)所得的溶剂化物进行打浆，也可以是将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到晶体。所述第三溶剂可以选择难以溶解所述晶体的溶剂，优选为水、乙醇，或乙醇和水的混合溶剂。所述打浆可以在负压和/或搅拌下进行，和/或所述析晶可以在搅拌下进行，以促进晶体析出。优选地，在析晶之前可以先进行减压浓缩。在析晶后还可以进一步进行打浆，以使所得产物的纯度提高，该步骤可以重复多次以使产物纯度达到理想的标准。本发明的制备方法还可以包括对所得到的晶体粗产品进行过滤、洗涤和/或干燥的步骤。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式I化合物晶型I以及任选的药学上可接受的辅料。本发明所述的式I化合物晶型I可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂等剂型。
本发明提供的式I化合物晶型I具有选择性激活THR-β、调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达、有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生、降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪的作用，可以作为有效成分用于制备非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)等的治疗药物。由于本发明提供的式I化合物晶型I具有较小的晶体粒度和较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，更有利于药物的吸收，提高生物利用度，由此本发明还提供了式I化合物晶型I、或包含式I化合物晶型I的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
附图说明
结合以下附图说明本发明的具体实施方案：
图1为本发明的式I化合物晶型I的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱。
图2为本发明的式I化合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图3为本发明的式I化合物晶型I的红外吸收光谱。
图4为本发明的式I化合物晶型I的紫外吸收光谱。
图5为本发明的式I化合物晶型I的拉曼光谱。
图6为实施例1所得晶体的粒度分级图。
图7为实施例1所得晶体的DVS图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
本发明所用的测定式I化合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC)条件为：升温速率：10℃/min；升温范围：0-300℃；压力：1013Mbar；升压速率：左：20ml/min，右：100ml/min；所用仪器为差示扫描量热仪/DSC1。
本发明的式I化合物晶型I的粉末X-射线衍射(XRPD)分析图谱在X射线粉末衍射/D8ADVANCE上测试，X射线源：Cu；电压：40KV；电流：40mA；扫描范围：3-40°；扫描步长：0.02°；每步停留时间：0.1s。
本发明所用的测定式I化合物晶型I的红外吸收光谱条件为：仪器型号：Frontier傅立叶变换红外光谱仪(FX057)；溴化钾压片；波长区间：400-4000cm-1；分辨率：4.0cm-1。
本发明所用的测定式I化合物晶型I的紫外吸收光谱条件为：仪器型号：Lambda365紫外可见分光光度计(FX058)；波长区间：200-800cm-1；扫描速度：480nm/min；狭缝宽度：2nm；光速模式：双光速。
本发明所用的测定式I化合物晶型I的拉曼光谱条件为：仪器型号：DXR2xi色散型显微共聚焦激光拉曼光谱仪；激发波长：532nm。
本发明所用的测定式I化合物晶型I的热重分析(TGA)条件为：仪器名称/型号：热重分析仪/TGA/DSC2；升温范围：25-500℃；升温速率：10℃/min；压力：1013Mbar；升压速率：20ml/min。
本发明所用的测定式I化合物晶型I粒度的条件为：检测仪器名称/型号：微米粒径测定仪/MS3000；测试方法：干法；进样速率：50％；气压：2.5bar；狭缝宽度：2.0mm；折射率：1.52；吸收率：0.1；遮光度：0.5％～6％；背景测量时间：10s；样品测量时间10s。
实施例1：式I化合物晶型I的制备
取式I化合物的无定型样品10g，室温下溶于100ml甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌5h，过滤、干燥得式I化合物的MTBE溶剂化物，用于后续实验。
称取式I化合物的MTBE溶剂化物8g，用无水乙醇溶解，25～35℃下减压浓缩至24g左右，转移至250ml单口茄型瓶中，边搅拌，边滴加水16～20ml，滴加完毕后，负压搅拌1～2小时，待固体析出，滴加水约100ml，负压搅拌12～20小时，过滤、干燥，即得到本发明的式I化合物晶型I。产量7.12g，回收率89.0％。
测得晶型I的熔点为107.2～109.7℃。图1和表2为本发明的式I化合物晶型I的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱及数据。图2为本发明所述式I化合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱。图3和表3为本发明的式I化合物晶型I的红外吸收光谱及数据。图4和表4为本发明的式I化合物晶型I的紫外吸收光谱及数据。图5为本发明的式I化合物晶型I的拉曼光谱。
表2晶型I的粉末衍射数据
表3晶型I的红外吸收光谱归属
表4晶型I紫外光谱吸收峰及解析
| 溶剂种类 | 最大吸收波长(nm) | 吸收带归属 |
| 甲醇 | 280.9 | 苯环B带 |
实施例2：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物MTBE溶剂化物8g，用无水乙醇8ml，水80ml混合溶液打浆20h后，过滤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量7.20g，回收率90.0％。
实施例3：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物8g，用无水乙醇溶解，25～35℃下减压浓缩至24g左右，转移至250ml单口茄型瓶中，边搅拌，边滴加水16～20ml，滴加完毕后，搅拌1～2小时，待固体大量析出，滴加水约100ml，搅拌12～20小时，过滤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量7.25g，回收率90.6％。
实施例4：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物8g，用无水乙醇溶解，25～35℃下减压浓缩至24g左右，转移至滴液漏斗中，滴加至含100ml水的单口烧瓶中，滴加完毕后，继续搅拌12～20小时，过滤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量6.9g，回收率86.3％。
实施例5：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物约6g，用乙醇50～60ml溶解，减压浓缩干，加入乙醇10ml，搅拌30min左右，固体析出，加入水30ml继续搅拌30～60min，继续补加水30min，室温搅拌过夜，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量4.98g，回收率83.0％。
实施例6：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物约3.71g，用水20ml、无水乙醇10ml混合溶液负压条件下打浆1h左右，补加水10ml，继续负压搅拌1h，随后补加水60ml左右，室温常压搅拌过夜，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量3.23g，回收率87.1％。
实施例7：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物约2g，用4ml无水乙醇溶解，加入水1.5ml室温搅拌，1h后补加水0.5ml继续搅拌1h，固体析出，补加水20ml继续搅拌12～20h，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量1.73g，回收率86.6％。
实施例8：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物约0.5g，用2.5ml无水乙醇溶解，加水47.5ml打浆搅拌12～20h，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量0.41g，回收率82.0％。
实施例9：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物约3g，用乙醇20～30ml溶解，减压浓缩干，加入乙醇6ml，搅拌30min左右，固体析出，取出固体用乙醇4ml，加水25ml打浆20h，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量2.6g，回收率86.7％。
实施例10：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物1g，用甲醇20～30ml溶解，减压浓缩干后，再用甲醇约2～3ml溶解，加水析晶，水用量约1ml，滴加结束后，搅拌1h，随后继续滴加水1ml，搅拌1h，补加水10ml，室温搅拌过夜，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量0.7g，回收率70.0％。
实施例11：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物1g，用丙酮约20ml溶解，减压浓缩至干，再用丙酮约6ml溶解，滴加水4ml，搅拌30min左右，固体析出，过滤得固体，用乙醇4ml，加水4ml负压打浆搅拌1h后，补加水20ml室温搅拌12～20h，经检验得到的产物为晶型I。产量0.81g，回收率81.0％。
实施例12：式I化合物晶型I的制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物3g，用异丙醇30ml溶解，减压浓缩干，补加异丙醇10ml，滴加水约4ml析晶，滴加后继续搅拌1h，随后补加水20ml室温打浆12～20h后过滤，所得固体用乙醇6ml，加水40ml打浆12～20h后过滤、洗涤干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量2.3g，回收率77.0％。
实施例13：式I化合物晶型I的制备
取10g式I化合物无定形样品，溶于30ml乙醇，室温搅拌12h，析出固体，得式I化合物EtOH溶剂化物。
称取式I化合物EtOH溶剂化物约5g，用40ml水室温负压打浆，每2h左右补加水5ml，视水量减少趋势和搅拌情况适当补加水，搅拌6～7h左右过滤、水洗，取出固体，用水40ml，无水乙醇4ml室温常压下搅拌过夜，过滤、洗涤、干燥，经检验得到的产物为晶型I。产量4.3g，回收率86.0％。
实施例14：式I化合物晶型I的粒度测试
将上述实施例1所得的晶体按照上文所述条件进行粒度测试，结果如表5所示：
表5晶型I的粒度分析
实施例1所得晶体的粒度分级图见图6。由图6可见，式I化合物的晶型I具有较小的晶体粒度、较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。图6还显示晶型I几乎呈正态分布，粒度分布均匀，均一性较好。
实施例15：式I化合物晶型I的引湿性测试
取上述实施例1所得的晶体各约28mg，采用动态水分吸附仪依据上述条件测定其引湿性，结果如表6所示：
表6晶型I的引湿性分析
| 测试样品 | 80％相对湿度下增重百分比％ |
| 实施例1 | 0.1213％ |
实施例1所得晶体的DVS图见图7。实验结果显示，晶型I在80％相对湿度下增重在0.2％之内。根据中国药典2015年版附录XIXJ的药物引湿性的指导原则，晶型I无或几乎无引湿性。
对比例1：式I化合物其他晶型制备
称取实施例1得到的式I化合物的MTBE溶剂化物1g，用正庚烷30ml溶解，减压浓缩后，加水析晶，水用量约1ml，滴加结束后，搅拌1h，随后继续滴加水1ml，搅拌1h，补加水10ml，室温搅拌过夜。经检验，该方法无法得到式I化合物的晶体。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱在12.124±1、15.483±1、16.38±1、16.666±1、19.089±1、20.415±1和20.821±1处具有衍射峰，
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.951±1、12.124±1、13.555±1、15.483±1、16.017±1、16.38±1、16.666±1、19.089±1、20.415±1、20.821±1、21.764±1、22.34±1、22.628±1、24.055±1和26.426±1处具有衍射峰；
优选地，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，差示扫描量热分析曲线在111.92℃处具有一吸热峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；
(2)将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到所述晶体；
其中，所述第一溶剂选自C1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；乙腈，甲基叔丁基醚，二异丙基醚；C5-C8的直链和支链烷烃，例如正己烷，或C5-C8的环烷烃；或其两种或两种以上的混合物；优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚和/或乙醇；进一步优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚；
其中，所述第二溶剂选自C1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；或其两种或者两种以上的混合物；优选地，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇，或其两种或者两种以上的混合物；进一步优选地，所述第二溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；
(2)由步骤(1)所得的溶剂化物通过打浆得到所述晶体；
其中，所述第一溶剂选自C1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；乙腈，甲基叔丁基醚，二异丙基醚；C5-C8的直链和支链烷烃，例如正己烷，或C5-C8的环烷烃；或其两种或两种以上的混合物；优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚和/或乙醇；进一步优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述打浆和/或析晶在第三溶剂存在下进行；优选地，所述第三溶剂为水、乙醇，或乙醇和水的混合溶剂。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述打浆在负压和/或搅拌下进行，和/或所述析晶在搅拌下进行。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述析晶之前先进行减压浓缩；优选地，在所述析晶后进一步进行打浆。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含根据权利要求1至3中的任一项所述的晶体，或根据权利要求4至8中任一项所述的制备方法制备的晶体，以及任选的药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体、根据权利要求4至8中任一项所述的制备方法制备的晶体或根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101189248A (zh) * | 2005-05-26 | 2008-05-28 | 症变治疗公司 | 新型含磷拟甲状腺素药 |
| WO2019183004A1 (en) * | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Viking Therapeutics, Inc. | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101189248A (zh) * | 2005-05-26 | 2008-05-28 | 症变治疗公司 | 新型含磷拟甲状腺素药 |
| WO2019183004A1 (en) * | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Viking Therapeutics, Inc. | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SERGE H. BOYER等，: "Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Liver-Selective Phosphonic Acid Thyroid Hormone Receptor Agonists and Their Prodrugs", 《J. MED. CHEM.》, pages 7075 * |
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