CN106905143B - 氟比洛芬钠的晶型及其制备方法 - Google Patents

氟比洛芬钠的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了氟比洛芬钠的三种晶型及其制备方法，具体而言，涉及了氟比洛芬钠在固体状态下存在有氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种形式，以及这三种晶型的结构表征和稳定性分析，为其作为药物的稳定性研究提供了基础科学的研究数据；本发明还设计了氟比洛芬钠的三种晶型的制备方法，方法简单，所得产物纯度高，氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ中杂质含量均小于0.1％，氟比洛芬钠晶型Ⅱ中杂质含量小于0.5％。

Description

氟比洛芬钠的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及氟比洛芬钠在固体状态下存在的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ三种形式，以及三种晶型的制备方法。
背景技术
氟比洛芬钠(为(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐或(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐二水合物)是一种苯丙酸类非甾体抗炎镇痛药。动物研究证明具有镇痛、解热和消炎作用，其作用机制主要为抑制环氧合酶(COX)活性，阻断前列腺素的合成，缓解炎症反应。氟比洛芬钠结构如下：
Figure BDA0001203260350000011
氟比洛芬钠原料由美国博士伦公司生产，于1995年在美国上市。氟比洛芬钠滴眼液(商品名：欧可芬)由美国眼力健公司研发生产，于1986年在美国上市，主要用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其他眼前段炎症，预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿，也用于治疗巨乳头性结膜炎，抑制内眼手术中的瞳孔缩小。
目前尚未见氟比洛芬钠晶体结构或者相关多晶型的文献报道，而不同的晶体结构的药物可能具有不同的稳定性，因此，本发明对氟比洛芬钠的不同晶型进行了研究。
另外，现有制备氟比洛芬钠的工艺生产中，氟比洛芬钠产物的纯度低，一般含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，上述杂质欧洲药典规定限度分别为：0.5％，0.2％，0.2％，0.2％，0.2％，氟比洛芬钠中含有这些杂质，会对药物的性能有一定的影响。其中，杂质A：
Figure BDA0001203260350000021
杂质B：
Figure BDA0001203260350000022
杂质C：
Figure BDA0001203260350000023
杂质D：
Figure BDA0001203260350000024
杂质E：
Figure BDA0001203260350000025
发明内容
本发明的目的是提供三种不同结晶形式的氟比洛芬钠晶型，分别为氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ，并研究了三种晶型的稳定性。
本发明提供了一种氟比洛芬钠晶型，其结构如下：
Figure BDA0001203260350000026
(0≤x≤2)；
当x＝2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅰ，其粉末X-射线衍射图中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ处显示主峰；
当x＝0时，为氟比洛芬钠晶型Ⅱ，其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ处显示主峰；
当0＜x＜2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅲ，其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ处显示主峰。
进一步的，上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图中在16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ处显示次峰。
进一步的，上述氟比洛芬钠晶型Ⅱ粉末X-射线衍射图中在17.9406、18.3292、21.3215、26.2567、26.5482、27.3837、29.0353、29.5210、30.1039、31.3669、32.5133、35.3307、36.1468、37.9732和41.8593度的2θ处显示次峰。
进一步的，上述氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射图中在18.3098、18.8538、24.7800、26.4899、27.3060、27.9083、28.9964、29.5210、31.4058、32.2024、32.4744、38.0121和41.8398度的2θ处显示次峰。
另外，本发明还提供了三种氟比洛芬钠晶型的制备方法，所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ制备方法如下：将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～100℃溶解，然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2～2h，停止反应后缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度25～35℃条件下干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅰ。
所述氟比洛芬钠晶型Ⅱ的制备方法如下：将氟比洛芬和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～65℃溶解，然后滴加28％甲醇钠甲醇溶液，搅拌反应0.2～2h，反应完全后，缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度25～75℃干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅱ。
所述氟比洛芬钠晶型Ⅲ的制备方法如下：将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～100℃溶解，然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2～2h，停止反应后缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度40～75℃条件下干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅲ。
进一步的，上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ制备方法中，所述抗氧剂均为抗坏血酸或亚硫酸钠，抗氧剂的加入量为氟比洛芬投料量的0.03％～0.3％；所述氟比洛芬与反应溶剂的配比均为1g:2～5ml；所述氟比洛芬与氢氧化钠的摩尔投料配比均为1:1～1:1.2；所述氟比洛芬与甲醇钠的摩尔投料配比为1:1～1:1.2。
进一步的，上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ制备方法中，所述反应溶剂为单一溶剂水或水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种；所述氟比洛芬钠晶型Ⅱ制备方法中，所述反应溶剂为甲醇或乙醇。
另一种实施方式，本发明还提供了采用氟比洛芬钠晶型Ⅱ制备氟比洛芬钠晶型Ⅰ方法：使用氟比洛芬钠晶型Ⅱ为制备原料，于下部放置饱和氯化钠的干燥器中25～35℃条件下吸水24～48h转晶得到氟比洛芬钠晶型Ⅰ。
另一种实施方式，本发明还提供了采用氟比洛芬钠晶型Ⅲ制备氟比洛芬钠晶型Ⅰ方法：使用氟比洛芬钠晶型Ⅲ为制备原料，于下部放置饱和氯化钠的干燥器中25～35℃条件下吸水24～48h转晶得到氟比洛芬钠晶型Ⅰ。
另一种实施方式，本发明还提供了采用氟比洛芬钠晶型Ⅰ制备氟比洛芬钠晶型Ⅲ方法：将氟比洛芬钠晶型Ⅰ在真空度大于0.09Mpa，温度40℃的真空干燥条件下干燥5h，即转晶得到氟比洛芬钠晶型Ⅲ。
本发明的有益效果：
(1)本发明中氟比洛芬钠晶型Ⅰ具有良好的稳定性，氟比洛芬钠晶型Ⅰ在光照(5000Lux/天)、高温(40±2℃)、高湿(75％±1％RH)条件的均能稳定存在，在60±2℃的高温条件下亦仅仅只有水分的减少。
(2)本发明提供了氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种晶型的结构表征，为其作为药物的稳定性研究提供了基础科学的研究数据。
(3)本发明提供了氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种晶型的制备方法，方法简单，所得产物液相纯度高，均能达到99％以上，所含杂质种类少，氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ中仅含有杂质A，杂质A含量均小于0.1％，氟比洛芬钠晶型Ⅱ中仅含杂质A和杂质B，杂质总含量小于0.5％。
(4)本发明在氟比洛芬钠晶型制备过程中加入抗氧剂，有效提高了氟比洛芬钠晶型的稳定性。
以下将结合附图对本发明做进一步详细说明。
附图说明
图1是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射谱图。
图2是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ差热扫描谱图。
图3是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ热重分析谱图。
图4是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ核磁共振氢谱图。
图5是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ核磁共振碳谱图。
图6是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ红外光谱图。
图7是实施例1制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ质谱图。
图8是实施例2制得的氟比洛芬钠晶型Ⅱ粉末X-射线衍射谱图。
图9是实施例3制得的氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射谱图。
图10是实施例3制得的氟比洛芬钠晶型Ⅲ差热扫描及热重分析谱图。
图11是实施例4制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射谱图。
图12是实施例5制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射谱图。
图13是实施例7制得的氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了氟比洛芬钠的三种不同晶型——氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ、氟比洛芬钠晶型Ⅲ，其结构结构如下：
Figure BDA0001203260350000061
(0≤x≤2)；
当x＝2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅰ，其粉末X-射线衍射图中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ处显示主峰。
该氟比洛芬钠晶型Ⅰ的制备方法如下：将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～100℃溶解，抗氧剂的加入量为氟比洛芬投料量的0.03％～0.3％，氟比洛芬与反应溶剂的配比均为1g:2～5ml，然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2～2h，氟比洛芬与氢氧化钠的摩尔投料配比为1:1～1:1.2，停止反应后缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度25～35℃条件下干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅰ。其中，抗氧剂为抗坏血酸或亚硫酸钠；反应溶剂为单一溶剂水或水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，水与有机溶剂的体积比为1:3～3:1。
当x＝0时，为氟比洛芬钠晶型Ⅱ，其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ处显示主峰。
该氟比洛芬钠晶型Ⅱ的制备方法如下：将氟比洛芬和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～65℃溶解，氟比洛芬与反应溶剂的配比为1g:2～5ml，然后滴加浓度28％甲醇钠甲醇溶液，氟比洛芬与甲醇钠的摩尔投料配比为1:1～1:1.2，搅拌反应0.2～2h，反应完全后，缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度25～75℃干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅱ。其中，反应溶剂为甲醇或乙醇，
当0＜x＜2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅲ，其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ处显示主峰。
该氟比洛芬钠晶型Ⅲ的制备方法如下：将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～100℃溶解，抗氧剂的加入量为氟比洛芬投料量的0.03％～0.3％，氟比洛芬与反应溶剂的配比均为1g:2～5ml，然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2～2h，氟比洛芬与氢氧化钠的摩尔投料配比为1:1～1:1.2，停止反应后缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度40～75℃条件下干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅲ。其中，抗氧剂为抗坏血酸或亚硫酸钠；反应溶剂为单一溶剂水或水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，水与有机溶剂的体积比为1:3～3:1。
下面通过具体实施例分别说明氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ、氟比洛芬钠晶型Ⅲ的制备及其结构特征检测。
实施例1：
本实施例提供了氟比洛芬钠晶型Ⅰ的制备过程：于反应釜中加入1.221kg氟比洛芬，3.7g抗坏血酸，1.832kg水，1.447kg乙醇，搅拌下加热升温至70～75℃溶清；然后开始滴加30％NaOH水溶液(含NaOH0.200kg)；滴毕后，保持该温度搅拌反应1.5h；停止反应，缓慢冷却至室温，再降温至0～5℃下搅拌析晶2h；过滤，所得固体保持真空度大于0.08Mpa，温度30～35℃干燥5h，得到白色粉末状固体1.446kg，即为氟比洛芬钠晶型Ⅰ。经检测，本实施例氟比洛芬钠晶型Ⅰ的收率为95.7％，液相纯度为99.89％，水分含量为11.89％，且所得氟比洛芬钠晶型Ⅰ纯度高，仅含有杂质A，杂质A含量为0.06％。
本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射谱图如图1所示。由图1可知，氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图的全部2θ值为11.9366、16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、20.7968、21.0689、21.2826、22.2735、22.6621、23.9834、24.7800、26.5288、27.3060、27.8695、28.3164、28.9770、29.5016、30.0262、30.8229、31.4252、32.1636、32.4744、35.2724、36.1273、37.3903、37.9926、41.8593。
本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ的差热扫描谱图和热重分析谱图分别如图2和3所示；测定结果分析分别见表1和表2。
表1：氟比洛芬钠晶型Ⅰ的DSC测定结果
Figure BDA0001203260350000081
表2：氟比洛芬钠晶型Ⅰ的热重分析测定结果
温度范围℃ 室温-164℃ 164-475℃ 475-618℃ 618-700℃ 700℃剩余量
失重量％ 12.04 60.21 9.60 1.75 16.40
由表2可知，该氟比洛芬钠晶型Ⅰ含水量为12.04％，与含两分子水的氟比洛芬钠水合物理论含水量(11.92％)接近。
对氟比洛芬钠晶型Ⅰ使用核磁共振氢谱进行分析，结果如图4所示，对该图谱1H-NMR(400MHz，MeOD)的δ(ppm)分析结果如下：1.45(3H，d，J＝7Hz)，3.62(1H，q，J＝7Hz)，7.21(1H，m)，7.23(1H，m)，7.32(1H，m)，7.35(1H，m)，7.40(2H，m)，7.50(2H，m)。
对氟比洛芬钠晶型Ⅰ使用核磁共振碳谱进行分析，结果如图5所示，对该图谱13C-NMR(400MHz，MeOD)的δ(ppm)的分析结果如下：19.82(1C，q)，49.95(1C，d),116.00(1C，d，JCF＝23Hz)，124.91(1C，d，JCF＝3Hz)，127.72(1C，d，JCF＝14Hz)，128.38(1C，d)，129.37(2C，s)，129.90(2C，s，JCF＝2Hz)，131.22(1C，d，JCF＝4Hz)，137.37(1C，s)，147.51(2C，s，JCF＝8Hz)，160.88(1C，s，JCF＝246Hz)，182.34(1C，s)。
对氟比洛芬钠晶型Ⅰ使用红外光谱进行分析，结果如图6所示，该氟比洛芬钠晶型Ⅰ在3367cm-1(νOH(H2O))，3076cm-1、3033cm-1(ν＝C-H)，2976cm-1、2940cm-1、2882cm-1(νC-H(烷基))，1623cm-1(νC＝C(苯环)、δH2O)，1554cm-1(νCOO-、νC＝C(苯环))，1482cm-1(νC＝C(苯环))，1449cm-1(δCH3),1408cm-1(νCOO-)，1361cm-1(δCH3)，1267cm-1(νC-F)，878cm-1(γ＝C-H(1H))，817cm-1(γ＝C-H(2H)),765cm-1、729cm-1(γ＝C-H(5H))，695cm-1(δ苯环)，582cm-1(γH2O)处出现特征峰。
对氟比洛芬钠晶型Ⅰ使用质谱进行分析，结果如图7所示。该氟比洛芬钠晶型Ⅰ的[2M-4H2O-2Na+H]-、[2M-4H2O-2Na]-、[M-2H2O-Na+HCOOH]-、[M-2H2O-Na+H]-、[M-2H2O-Na]-、[M-2H2O-Na-CO2+H]-和[M-2H2O-Na-CO2]-峰的质荷比分别为487.9、486.9、289.0、244.1、243.0、200.1和199.0，该氟比洛芬钠晶型Ⅰ分子量为302，与氟比洛芬钠的分子量相同。氟比洛芬钠晶型Ⅰ的分子量为偶数，分子结构中应含偶数个N原子，这与本品结构中含0个N原子相符。
实施例2：
本实施例提供了氟比洛芬钠晶型Ⅱ的制备过程：于反应釜中加入1.221kg氟比洛芬，2.894kg甲醇，搅拌下加热升温65℃至溶清；然后开始滴加28％甲醇钠甲醇溶液0.965kg；滴毕后，保持该温度搅拌反应1.5h；停止反应，缓慢冷却至室温，再降温至0～5℃下搅拌析晶2h，过滤，所得固体保持真空度大于0.08Mpa，温度30～35℃干燥5h，得到白色粉末状固体1.262kg，即为氟比洛芬钠晶型Ⅱ。经检测，本实施例氟比洛芬钠晶型Ⅱ的收率为94.8％，液相纯度为99.55％，水分含量为0.15％，且制得的氟比洛芬钠晶型Ⅱ纯度高，其中仅含有杂质A和杂质B，杂质A含量为0.31％，杂质B含量为0.14％。
本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅱ粉末X-射线衍射谱图如图8所示。由图8可知，氟比洛芬钠晶型Ⅱ粉末X-射线衍射图的全部2θ值为11.9172、13.1413、17.5520、17.9406、18.3292、18.7955、19.9419、21.3215、21.9627、22.6621、23.9640、26.2567、26.5482、27.3837、27.6572、29.0353、29.5210、30.1039、31.3669、32.5133、35.3307、36.1468、37.9732、41.8593。
实施例3：
本实施例提供了氟比洛芬钠晶型Ⅲ的制备过程：于反应釜中加入1.221kg氟比洛芬，3.7g抗坏血酸，1.832kg水，1.447kg乙醇，搅拌下加热升温至75℃溶清。开始滴加30％NaOH水溶液(含NaOH0.200kg)。滴毕后，保持该温度搅拌反应1.5h。停止反应，缓慢冷却至室温。降温至0～5℃下搅拌析晶2h。过滤，所得固体保持真空度大于0.08Mpa，温度40℃～75℃干燥5h，得到白色粉末状固体1.324kg，即为氟比洛芬钠晶型Ⅲ。经检测，本实施例氟比洛芬钠晶型Ⅲ的液相纯度为99.87％，水分含量为10.27％，且其中仅含有杂质A，杂质A含量为0.05％。
本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射谱图如图9所示。由图9可知，氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射图的全部2θ值为11.9172、13.1219、17.8823、18.3098、18.8538、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640、24.7800、26.4899、27.3060、27.9083、28.9964、29.5210、31.4058、32.2024、32.4744、36.1079、38.0121、41.8398。
氟比洛芬钠晶型Ⅲ的差热扫描及热重分析如图10所示，测定结果分析分别见表3和表4。
表3：氟比洛芬钠晶型Ⅲ的DSC测定结果
Figure BDA0001203260350000101
Figure BDA0001203260350000111
表4：氟比洛芬钠晶型Ⅲ的热重分析测定结果
Figure BDA0001203260350000112
实施例4：
本实施例将氟比洛芬钠晶型Ⅱ120.0g置于干燥器中(下部放置饱和氯化钠),25～35℃条件下放置24～48h吸水，得氟比洛芬钠晶型Ⅰ，白色粉末固体136.2g。经检测，得到的氟比洛芬钠晶型Ⅰ的水分含量为11.92％。表明可以通过氟比洛芬钠晶型Ⅱ转化制备氟比洛芬钠晶型Ⅰ。本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射谱图如图11所示。
实施例5：
本实施例将氟比洛芬钠晶型Ⅲ100.0g置于干燥器中(下部放置饱和氯化钠)，25～35℃条件下放置24～48h吸水，得氟比洛芬钠晶型Ⅰ，白色粉末固体103.0g。经检测，得到的氟比洛芬钠晶型Ⅰ的水分含量为11.92％。表明可以通过氟比洛芬钠晶型Ⅲ转化制备氟比洛芬钠晶型Ⅰ。本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射谱图如图12所示。
实施例6：
本实施例将氟比洛芬钠晶型Ⅰ1.0057g置于干燥器中(下部放置饱和氯化铵溶液)，25～35℃条件下放置24～48h，得氟比洛芬钠晶型Ⅰ，白色粉末固体1.0064g。经检测，氟比洛芬钠晶型Ⅰ引湿增重小于0.2％，表明氟比洛芬钠晶型Ⅰ无引湿性。
由上述实施例4-6可知，氟比洛芬钠晶型Ⅰ较氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ稳定。
实施例7：
本实施例提供了一种将氟比洛芬钠晶型Ⅰ转化为氟比洛芬钠晶型Ⅲ的实施方式：将氟比洛芬钠晶型Ⅰ100.0g置于真空干燥箱中，保持真空度大于0.09Mpa，温度40～50℃的真空干燥条件下干燥4～6h，得氟比洛芬钠晶型Ⅲ，白色粉末状固体87.2g。经检测，得到的氟比洛芬钠晶型Ⅲ的水分含量为9.27％。本实施例制得的氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射谱图如图13所示。
实施例8：
本实施例对氟比洛芬钠晶型Ⅰ的稳定性能进行了研究。
1、影响因素试验
将上述实施例1制备所得氟比洛芬钠晶型Ⅰ分别进行了光照(5000Lux/天)、高温(60±2℃,40±2℃)、高湿(75％±1％RH)等影响因素试验，并对其外观、有关物质、水分、氟比洛芬钠含量等项目进行了检测，结果如表5所示。
表5：
Figure BDA0001203260350000121
由表5结果表明，光照条件下10天，其考察项目均无明显变化，表明氟比洛芬钠晶型Ⅰ在光照条件下比较稳定。60℃高温条件下10天，因为高温的原因，水分丢失，导致氟比洛芬钠晶型Ⅰ水含量减少，其他考察项目无明显变化。40℃高温条件下10天，其考察项目均无明显变化，表明氟比洛芬钠晶型Ⅰ在40℃温度条件下比较稳定。高湿条件下10天，其考察项目均无明显变化，表明氟比洛芬钠晶型Ⅰ在高湿条件下比较稳定。
2、加速试验
将实施例1制备所得氟比洛芬钠晶型Ⅰ放置于温度40℃±2℃，湿度75％±5％RH的恒温恒湿箱中放置6个月，于0、1、2、3、6个月各取样分析，对其外观、有关物质、水分、含量等进行了检测，结果如表6所示。
表6：
Figure BDA0001203260350000131
由表6结果表明，氟比洛芬钠晶型Ⅰ在温度40℃±2℃，湿度75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，其考察项目均无明显变化。
上述对氟比洛芬钠晶型Ⅰ稳定性能研究表明，氟比洛芬钠晶型Ⅰ的稳定性较好。
以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种氟比洛芬钠晶型，其特征在于：其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，x=2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅰ，其粉末X-射线衍射出峰如图1所示；
所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ通过如下方法制备：将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50～100℃溶解，然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2～2h，停止反应后缓慢冷却至室温，再降温至-5～15℃下搅拌析晶0.5～5h，过滤，将所得固体在真空度0.08～0.095Mpa，温度25～35℃条件下干燥4～6h，即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅰ。
2.如权利要求1所述的氟比洛芬钠晶型，其特征在于：所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图中在16.5027、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ处显示次峰。
3.如权利要求1所述的氟比洛芬钠晶型，其特征在于：所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ的制备方法中，所述抗氧剂为抗坏血酸或亚硫酸钠，抗氧剂的加入量为氟比洛芬投料量的0.03%～0.3%；所述氟比洛芬与反应溶剂的配比均为1g:2～5ml；所述氟比洛芬与氢氧化钠的摩尔投料配比均为1:1～1:1.2。
4.如权利要求1所述的氟比洛芬钠晶型，其特征在于：所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ的制备方法中，所述反应溶剂为单一溶剂水或水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种。
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