KR20060130728A - 갑상선 수용체의 작동제를 포함하는 신규 제약학적 조성물 - Google Patents

갑상선 수용체의 작동제를 포함하는 신규 제약학적 조성물 Download PDF

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KR20060130728A
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아나 마리아 가시아 코라주
토마스 앤더스 윌슨 에릭슨
니르아즈 가르그
앤톤 조아킴 로프스테드트
토마스 프레드릭 핸슨
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카로 바이오 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112006073118246-PCT00016
[식 중, R1, R2, n, Y, Y', R3, R4, W 및 R5 은 명세서에서 정의된 바와 같음).
본 발명은 또한 갑상선 수용체에 의해 매개된 상태의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
갑상선 수용체, 작동제

Description

갑상선 수용체의 작동제를 포함하는 신규 제약학적 조성물 {NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AGONISTS OF THE THYROID RECEPTOR}
본 발명은 갑상선 수용체의 작동제 또는 부분 작동제인 화합물 및 치료 목적의 그 화합물의 용도에 관한 것이다.
인간 대사의 조절시 갑상선 호르몬의 광범한 역할은 잘 인식되어 있지만, 갑상선기능항진증 및 갑상선기능저하증의 치료를 개선하기 위한 신규 특이적 약품의 발견 및 개발은 느렸다. 이는 또한 다른 중요한 임상 징후, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 죽상동맥경화증 및 심장병의 치료용 갑상선 작동제 및 길항제의 개발을 제한해 왔다.
갑상선 호르몬은 실제의 신체 모든 세포의 대사에 영향을 미친다. 정상적인 수치에서, 이들 호르몬은 체중, 활동량, 체온 및 기분을 유지하고 혈청 지질단백질의 혈액 수치에 영향을 준다. 따라서, 갑상선기능저하증에서 체중 증가, 고수치의 LDL 콜레스테롤, 및 우울증이 있다. 갑상선기능항진증에서, 이들 호르몬 은 체중 감소, 과대사, 혈청 LDL 콜레스테롤 수치의 저하, 심장 부정맥, 심부전, 근력 약화, 폐경기후 여성의 골절 유실, 및 불안감의 원인이 된다.
갑상선 호르몬은 현재 갑상선기능저하증 환자의 대체 요법으로서 주로 사용된다. L-티록신에 의한 요법은 대사적 역할을 정상으로 돌리고 갑상선 자극 호르몬(TSH), 티록신(3,5,3',5'-테트라이오도-L-티로닌, 즉 T4) 및 트리이오도티로닌 (3,5,3'-트리이오도-L-티로닌, 즉 T3)의 수치의 일상적인 혈청 측정으로 쉽게 모니터될 수 있다. 그러나, 특히 노인의 대체 요법은 갑상선 호르몬으로부터의 어떤 해로운 효과에 의해 제한될 수 있다.
또한, 갑상선 호르몬의 일부 효과는, 역효과가 최소화 또는 제거되지 않는다면, 비갑상선 장애에 치료적으로 유용할 수 있다. 이들 잠재적으로 유용한 영향은 예를 들어 혈청 LDL 수치의 저하, 체중 감소, 우울증의 개선 및 뼈 형성의 자극을 포함한다. 이들 장애를 약리학적으로 치료하기 위한 갑상선 호르몬을 이용하는 종래의 시도는 갑상선기능항진증의 징후, 특히 심혈관 독성에 의해 제한되었다.
더욱이, 유용한 갑상선 작동제 약품은 국소 유발 갑상선기능저하증, 즉 어떤 조직 또는 기관에서의 갑상선 호르몬 활성의 정상 이하의 수치에 기인한 원하지 않는 결과에 대한 잠재성을 최소화해야 한다. 이것이 일어나는 것은, 증가된 순환 갑상선 호르몬 작동제 농도 때문에 뇌하수체가 갑상선 자극 호르몬(TSH)의 분비를 억제하고, 이에 따라 갑상선에 의해 갑상선 호르몬 합성을 감소시킨다(음성 피드백 조절). 내생 갑상선 호르몬 수치가 감소되기 때문에, 투여된 갑상선 작동제 약품이 특이적 조직 내의 내생 호르몬 수치의 감소를 보상하지 못하는 경우는 언제나, 결과적으로 국소 갑상선기능저하증이 생긴다.
특이적 및 선택적 갑상선 호르몬 수용체 리간드, 특히 갑상선 호르몬 수용체의 작동제의 개발은, 천연 갑상선 호르몬의 심혈관 및 다른 독성을 피하면서, 이들 일반적인 장애의 특이적 요법이 될 것으로 기대된다. 조직 선택적 갑상선 호르몬 작동제는 선택적 조직 흡입 또는 유출, 국소 또는 국부 전달, 작동제에 부착된 다른 리단드를 통한 세포를 표적 및 수용체 아류형을 표적으로 하여 얻을 수 있다. 조직 선택은 또한 조직 특이적 방법으로 갑상선 호르몬 반응 유전자의 선택적 조절에 의해 달성될 수 있다.
따라서, 갑상선 호르몬 수용체 리간드, 특히 갑상선 호르몬 수용체의 선택적 작동제인 화합물은 하기에 예시된 갑상선 호르몬 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방의 유용성을 실증할 것으로 기대된다: (1) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 또는 혈액 또는 조직 지질 수치의 불균형에 의해 나타나는 어떤 다른 지질 장애; (2) 죽상동맥경화; (3) 심혈관 합병증의 위험이 있는, 갑상선기능저하증의 노인 환자에서의 대체 요법; (4) 심혈관 합병증의 위험이 있는, 불현성 갑상선 기능저하증의 노인 환자에서의 대체 요법; (5) 비만; (6) 당뇨병 (7) 우울증; (8) 골다공증 (특히 골흡수 저해제와 결합하여); (9) 갑상선종; (10) 갑상선 암; (11) 심혈관 질환 또는 울혈성 심부전; (12) 녹내장; 및 (13) 피부 질환.
발명의 요약
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 제공한다:
Figure 112006073118246-PCT00001
[식 중,
R1은 -SO2R6, -SOR6 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
R6은 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐 및 C1 -7 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시, 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기, 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 할로C1 -4 알킬, 디할로C1 -4 알킬, 및 트리할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
각 R2는 할로겐, 메르캅토, 니트로, 시아노, 알콕시, -CO2Rc, -CONHRc, -CHO, -SO2R6, -SO2NHR6, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, NHR1 및 N(R1)2 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 기는 할로겐, 히드록시, 메톡시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, 메르캅토, 니트로, 시아노, 할로메톡시, 디할로메톡시, 및 트리할로메톡시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고,
또는 대안적으로 Y 및 Y'는 독립적으로 산소, 황 및 -CH(Ra)-로부터 선택되 고, 단, Y 및 Y' 중 하나 이상은 -CH(Ra)-이고, 더욱이, 단, Y 및 Y 중 하나가 산소 또는 황일 때, 그때 Ra는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
Ra는 수소, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1-4 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 티오트리플루오로메틸로부터 선택되고;
Ra'는 수소, 할로겐, 메르캅토, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 티오트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는 할로겐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1 -4 알콕시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택되고;
W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, C2 -3 알키닐렌, N(Rb)-C1 -3 알킬렌, C(O)-C1 -3 알킬렌, S-C1 -3 알킬렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1 -3 알킬렌, C(O)NH-C1 -3 알킬렌 및 NH(CO)-C0 -3 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기, 또는 기들의 일부는 히드록시, 메르캅토, 아미노, 할로, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 할로C1-3 알킬, 디할로C1 -3 알킬, 트리할로C1 -3 알킬, 할로C1 -3 알콕시, 디할로C1 -3 알콕시 및 트리할로C1 -3 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
Rb는 수소, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R5는 -CO2Rc, -PO(ORc)2, -PO(ORc)NH2, -SO2ORc, -COCO2Rc, CONRcORc, -SO2NHRc, -NHSO2Rc' -CONHSO2Rc, 및 - SO2NHCORc로부터 선택되고;
각 Rc는 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
Rc'는 Rc, C5 -10 아릴, 및 아미노, 히드록시, 할로겐 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C5 -10 아릴로부터 선택됨].
놀랍게도, 발명의 화합물은 갑상선 수용체의 리간드, 특히 갑상선 수용체의 작동제 또는 부분 작동제라는 것을 발견했다. 따라서, 상기 화합물은 갑상선 수용체 활성과 관련된 신체 이상의 치료 또는 예방에서의 용도를 갖는다.
화학식(I)의 화합물은 키랄 (비대칭) 중심을 가질 수 있고, 또는 그 분자는 대체적으로 키랄일 수 있다. 개개의 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내이다.
바람직하게는, R1는 -SO2R6, 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
바람직하게는, R6는 C1 -8 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬 C1-3 알킬, 페닐 및 C3 -7 헤테로시클릴로부터 선택되는다. 상기 알킬 또는 알케닐의 바람직한 치환체는 할로겐, 메톡시 또는 할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 기를 포함한다. 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴의 바람직한 치환체는 할로겐, 메틸, 에틸, 할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 할로메틸, 디할로메틸, 및 트리할로메틸을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R6는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있는 C1 -5 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬-C1 -3 알킬, 상기 알킬 또는 알케닐 기, 또는 기들의 일부로부터 선택되는다.
가장 바람직하게는, R6는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -4 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬 C1 -3 알킬, 비치환된 페닐, 및 C3 -5 헤테로시클릴로부터 선택되는다.
R1이 SO2R6일 때, R6은 바람직하게는 페닐, 메틸, 에틸, 프로필 또는 3,5-디메틸 이속사졸, 예를 들어 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는다. R1이 C(O)R6일 때, R6는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로부틸, 시클로프로필, 또는 i-프로필로부터 선택되는다.
R2는 바람직하게는 할로겐, C1 -2 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 니트로, 시아노, C1 -2 알콕시, 할로C1 -2 알킬, 디할로C1 -2 알킬, 및 트리할로C1 -2 알킬로부터 선택되는다. 더욱 바람직하게는, R2는 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되는다. R2가 할로겐일 때, 바람직하게는 브롬, 염소 및 불소, 특히 염소로부터 선택되는다. R2 기(들)의 바람직한 위치는 분자의 나머지의 Y'-Y-에의 부착점에 대한 페닐 고리 상의 2- 또는 5- 위치이다.
바람직하게는 n는 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, n는 0 또는 1, 예를 들어 1이다.
바람직하게는, Y 및 Y'는 독립적으로 산소, 황 또는 -CH(Ra)-로부터 선택되고, 단, Y 및 Y' 중 하나 이상은 -CH(Ra)-이고, 더욱이, 단, Y 및 Y' 중 하나가 산소 또는 황일 때, 그때, Ra는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 더욱 바람직하게는, Y는 O 또는 S이고, 및 Y'는 CH(Ra)이다. 가장 바람직하게는, Y는 O이고 Y'는 CH(Ra)이다.
제2 바람직한 실시형태에서, Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이다.
다른 바람직한 실시형태에서, Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고, 또는 대안적으로 Y는 O 또는 S이고, Y'는 CH(Ra)이다. 추가적인 바람직한 실시형태에서, Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고, 또는 대안적으로 Y는 O이고 Y'는 CH(Ra)이다.
Ra는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1 -2 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는다. 더욱 바람직하게는, Ra는 수소, 할로겐, 및 C1-2 알킬로부터 선택되는다. 가장 바람직하게는, Ra는 수소이다.
Ra'는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1 -2 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는다. 더욱 바람직하게는, Ra'는 수소, 할로겐, 및 C1-2 알킬로부터 선택되는다. 가장 바람직하게는, Ra'는 수소이다.
R3 및 R4는 바람직하게는 독립적으로 할로겐, C1 -4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, C1 -4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는다. 가장 바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는다. 할로겐은 브롬, 염소 및 불소, 특히 브롬 및 염소, 더욱 특히 브롬이다.
R3 및 R4는 동시에 동일한 라디칼을 나타낼 수 있다. 대안적으로, R3 및 R4 는 서로 상이하다.
W는 바람직하게는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, N(Rb)-C1 -2 알킬렌, C(O)-C1 -2 알킬렌, S-C1 -2 알킬렌, O-C1 -2 알킬렌, C(O)NH-C1 -2 알킬렌 또는 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌 기 또는 기들의 일부는 히드록시, 메르캅토, 아미노, 할로 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로), C1 -2 알킬, C1 -2 알콕시, 할로C1 -2 알킬, 디할로C1 -2 알킬, 트리할로C1 -2 알킬, 할로C1-2 알콕시, 디할로C1 -2 알콕시 및 트리할로C1 -2 알콕시로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1-3 알킬렌, C(O)NH-C1 -2 알킬렌 및 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되는다. 가장 바람직하게는, W는 C1 -3 알킬렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1 -3 알킬렌, C(O)-C1-2 알킬렌, C(O)NH-C1 -2 알킬렌 및 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되는다. 더욱 특히 바람직하게는, W는 에틸렌 또는 C(O)NH-CH2-이다. 바람직하게는, 알킬렌 기(예를 들어 에틸렌 기)는 1개 이상의 할로 기, 예를 들어 1개 이상의 플루오로 기 (예를 들어 하나의 플루오로 기)로 치환된다. 따라서 모노할로 C1 -3 알킬렌 (예를 들어 플루오로 C1 -3 알킬렌)는 바람직한 기 W를 구성한다.
Rb는 바람직하게는 수소, C1 -2 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는 바람직하게는 -CO2Rc, -PO(ORc)2, -SO2ORc, -COCO2Rc, CONRcORc 및 -NHSO2Rc' 로부터 선택되는다. 더욱 바람직하게는, R5는 -CO2Rc, -PO(ORc)2 또는 -SO2ORc이다. 가장 바람직하게는, R5는 -CO2Rc, 특히 -CO2H이다.
Rc는 바람직하게는 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 더욱 바람직하게는, Rc는 에틸, 메틸 또는 수소, 특히 수소이다.
Rc'는 바람직하게는 Rc, 페닐, 및 아미노, 히드록실, 할로겐 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐로부터 선택되는다.
따라서, 본 발명의 화합물의 바람직한 기는 식(Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 포함한다.
Figure 112006073118246-PCT00002
[식 중,
R1는 -SO2R6 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
R6는 C1 -8 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬-C1-3 알킬, C6 아릴 및 C3 -7 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬 또는 알케닐 기 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기, 또는 기들의 일부는 할로겐, 메틸, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시, 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, C1 -2 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -2 알콕시, 할로C1-2 알킬, 디할로C1 -2 알킬, 및 트리할로C1 -2 알킬로부터 선택되고;
n는 0, 1 또는 2이고;
Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고,
또는 대안적으로 Y는 O 또는 S, 및 Y'는 CH(Ra)이고;
Ra는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로에틸로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 독립적으로 할로겐, C1 -4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1 -4 알콕시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택되고;
W는 C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1 -3 알킬렌, O-C1 -3 알킬렌, C(O)-C1 -2 알킬렌, C(O)NH-C1-2 알킬렌 및 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되고; 알킬렌 기 또는 기의 일부는 1개 이상의 할로 기로 치환될 수 있고;
R5는 -CO2Rc, -PO(ORc)2, -SO2ORc, -COCO2Rc, CONRcORc 및 -NHSO2Rc'로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
Rc'는 Rc, 페닐, 및 아미노, 히드록시, 할로겐 및 메틸로 치환된 페닐로부터 선택됨].
본 발명의 화합물의 추가적인 바람직한 기는 식(Ib)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 포함한다:
Figure 112006073118246-PCT00003
[식 중,
R1는 -SO2R6 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
R6는 C1 -5 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬 및 C3 -6 시클로알킬-C1 -3 알킬로부터 선택되고; 상기 알킬 또는 알케닐 기, 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
각 R2는 독립적으로 할로겐, C1 -2 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -2 알콕시, 할로C1-2 알킬, 디할로C1 -2 알킬, 및 트리할로C1 -2 알킬로부터 선택되고;
n는 0, 1 또는 2이고;
Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고,
또는 대안적으로 Y는 O, 및 Y'는 CH(Ra)이고;
Ra는 수소, 할로겐, 및 C1 -2 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 할로겐, C1 -4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되고;
W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1 -3 알킬렌, C(O)NH-C1-2 알킬렌 및 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되고; 알킬렌 기 또는 기의 일부는 1개 이상의 할로 기로 치환될 수 있고;
R5는 -CO2Rc이고;
각 Rc는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택됨].
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)-2-플루오로프로판산
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3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)아세트산
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(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)아세트산
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N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디클로로벤조일)글리신
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3-[(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-[(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-[(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디메틸페닐)아미노]-3-옥소프로판산
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3-(3,5-디클로로-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
N-(3,5-디브로모-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(3,5-디브로모-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
(3,5-디브로모-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)아세트산
N-(3,5-디클로로-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
(3,5-디클로로-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)아세트산
3-(3,5-디클로로-4-{[2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}페닐)프로판산
N-(3,5-디브로모-4-{[2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(3,5-디브로모-4-{[2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}페닐)프로판산
(3,5-디클로로-4-{[2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}페닐)아세트산
N-(3,5-디클로로-4-{[2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}벤 조일)글리신
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[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
3-[3,5-디클로로-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디클로로-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)벤조일]글리신
[3,5-디브로모-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)페닐]아세트산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({4-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(에틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(이소프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(부틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-{3,5-디브로모-4-[(3-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐]아미노}벤질)옥시]페닐}프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디클로로-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]프로판 산
[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플 루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]부탄산
N-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-비닐]-벤질옥시}-아세트산
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-에틸]-벤질옥시}-아세트산
본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-[(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)아미노]-3-옥소프로판산
(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)아세트산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디클로로벤조일)글리신
(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)아세트산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-시아노벤질]옥시}-35-디클로로페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-시아노벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-시아노벤질]옥시3-3,5-디브로모페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-플루오로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-플루오로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-플루오로-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-플루오로-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-플루오로-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로-2-플루오로벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로-2-플루오로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로-2-플루오로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-클로로-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판 산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-메틸-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-메틸-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-[(3,5-디클로로-4-{[3-클로로-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[2-클로로-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
N-(3,5-디브로모-4-{[2-플루오로-5-메틸-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(3,5-디브로모-4-{[2-플루오로-5-메틸-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
(3,5-디브로모-4-{[2-플루오로-5-메틸-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)아세트산
N-(3,5-디브로모-4-{[5-클로로-2-플루오로-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(3,5-디브로모-4-{[5-클로로-2-플루오로-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}벤조일)글리신 3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-메틸벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-플루오로-5-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[2-클로로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[5-클로로-2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-4-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-2-메틸벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(3-메틸부타노일)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(2E)-부트-2-에노일아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐l프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로부틸카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판 산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)부탄산 및
N-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-[3,5-디클로로-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판 산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-s-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로판산
3-{[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디클로로-4-({2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
[3,5-디브로모-4-({2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세 트산
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({2-플루오로-5-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({2-플루오로-5-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(에틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아미 노}-3-옥소프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로판산
[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
3-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)벤조일]글리신
[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)페닐]아세트산
3-[3,5-디브로모-4-({3-시아노-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디클로로-4-({2-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
3-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({4-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판 산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(에틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(이소프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(부틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-{3,5-디브로모-4-[(3-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐]아미노}벤질)옥시]페닐}프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디클로로-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(methy I술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조 일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]부탄산
N-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-비닐]-벤질옥시}-아세트산
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-에틸]-벤질옥시}-아세트산.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-플루오로-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로-2-플루오로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-메틸-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-메틸-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[2-클로로-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[5-클로로-2-플루오로-3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[(3,5-디브로모-4-{[3-클로로-5-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)아미노]-3-옥소프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[5-클로로-2-플루오로-3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-4-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-2-메틸벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(3-메틸부타노일)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(2E)-부트-2-에노일아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로부틸카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판 산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)부탄산, 및
3-[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아미 노}-3-옥소프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-플루오로-5-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-2-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(에틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로판산
3-{[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-S-메틸벤질}옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로-5-메틸벤질}옥시) 페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({5-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]-2-플루오로벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({4-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐프로판산 3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(에틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(이소프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(부틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-{3,5-디브로모-4-[(3-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐]아미노}벤질)옥시]페닐}프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디클로로-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글 리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노] benzYl} 옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]부탄산
N-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-비닐]-벤질옥시}-아세트산
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-에틸]-벤질옥시}-아세트산
특히,
3-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디클로로페닐)프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-4-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)-2-메틸벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(3-메틸부타노일)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(2E)-부트-2-에노일아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로부틸카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(프로피오닐아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
N-(3,5-디브로모-4-{[3-(이소부티릴아미노)벤질]옥시}벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)프로판산
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
N-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모벤조일)글리신
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-2-클로로벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)-2-플루오로프로판산
3-(4-{[3-(아세틸아미노)-5-메틸벤질]옥시}-3,5-디브로모페닐)부탄산, 및
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({4-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판 산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-(3,5-디브로모-4-{[3-[(에틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-2-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(이소프로필술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(부틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-{3,5-디브로모-4-[(3-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐]아미노}벤질)옥시]페닐}프로판산
3-(3,5-디클로로-4-{[3-[(메틸술포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)프로판산
3-[3,5-디클로로-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로 판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]프로판산
[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]아세트산
[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]아세트산
N-[3,5-디클로로-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디클로로-4-({3-[(에틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
N-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(에틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-클로로-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플 루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({2,5-디클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)페닐]-2-플루오로프로판산
3-[3,5-디브로모-4-({3-[(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}옥시)페닐]부탄산
N-[3,5-디브로모-4-({3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤질}옥시)벤조일]글리신
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-비닐]-벤질옥시}-아세트산
{3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-에틸]-벤질옥시}-아세트산
상기의 화합물명은 ACD Labs/Name 프로그램(버젼 7.08 build 21)에 의한 IUPAC 및 ISIS DRAW Autonom 2000에 따라 생성되었다.
의약에 사용하기에 적합한 화학식(I)의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 관련 용매가 제약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 비(非)제약학적으로 허용가능한 반대이온 또는 관련 용매를 갖는 염 및 관련 용매화물은 예를 들어 화학식(I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 생리학적 기 능의 유도체의 제조에서의 중간물질로서 사용하기 위한 본 발명의 범위 내이다. 본 발명에 따라, 생리학적 기능의 유도체의 예는 에스테르, 아미드, 및 카바메이트; 바람직하게는 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본 발명에 따른 적당한 염은 유기 또는 무기 산 또는 염기로 형성된 것을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 및 이세티온산으로 형성된 것을 포함한다. 다른 산, 예컨대 옥살살은 자체가 제약학적으로 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득할 때의 중간물질로서 유용할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 칼륨 및 소듐의 것, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 망간의 것, 및 유기 염기를 갖는 염, 예를 들어 1차, 2차 또는 3차 유기 아민, 예를 들어 디시클로헥실아민, 및 N-메틸-D-글루코민을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드는 C1 -6 알킬, C5-10 아릴, C5 -10 ar-C1 -6 알킬, 또는 아미노산 에스테르 또는 아미드로 전환된 적당한 기, 예를 들어 산 기를 가질 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 아미드 및 카보네이트는 C1 -6 알킬, C5 -10 아릴, C5 -10 아릴-C1 -6 알킬, 또는 아미노산 에스테르 또는 아미드, 또는 카바메이트로 전환된 적당한 기, 예를 들어 아미노 기를 가질 수 있다.
유기 화학의 당업자는 많은 유기 화합물이 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매로 복합체를 형성할 수 있다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어 물을 갖는 복합체는 "수화물"로서 공지되어 있다.
수령자에게 투여시 상기의 화학식(I)의 화합물 또는 활성 대사물질 또는 그의 잔류물로 전환될 수 있는 화합물은 "전구약물"로 공지되어 있다. 전구약물은 예를 들어 약효를 갖는 활성 형태로 혈액 내의 가수분해에 의해 신체 내에 전환될 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 전구약물은 Prodrug as Novel Delivery Systems (Higuchi 및 V. Stella, Vol. 14 of A. C. S. Symposium Series (1976)); Bioreversible Carriers in Drug Design(Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987)에 기재되어 있고, 이들 모두는 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 기 모두를 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, sec-부틸 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 기를 포함한다. 비측쇄 알킬 기 중에서, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸 기가 바람직하다. 측쇄 알킬 기 중에서, t-부틸, i-부틸, 1-에틸프로필, 1-에틸부틸 및 1-에틸펜틸 기를 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 기 O-알킬(여기서, "알킬"은 상기에 기재된 바와 같이 사용됨)을 의미한다. 알콕시 기의 예는 메톡시 및 에톡시 기를 포함한다. 다른 예는 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 기 모두를 의미한다. 5개 이하의 탄소-탄소 이중결합은 예를 들어 존재할 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 및 도데세닐을 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 에테닐, 1- 프로페닐 및 2- 프로페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 기 모두를 의미한다. 5개 이하의 탄소-탄소 삼중결합은 예를 들어 존재할 수 있다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프 로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 및 ㄷ도데시닐을 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 에티닐 1-프로피닐 및 2- 프로피닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 고리계 내의 포화 기를 의미한다. 시클로알킬 기는 단일고리 또는 2고리일 수 있다. 2고리 기는 예를 들어 접합 또는 다리결합될 수 있다. 단일고리 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함한다. 단일고리 시클로알킬 기의 다른 예는 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다. 2고리 시클로알킬 기의 예는 비시클로 [2. 2.1]헵트-2-일을 포함한다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 단일고리이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일고리 또는 2고리 방향족 탄소고리 기를 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 나프틸 기는 1 또는 2 위치를 통해 부착될 수 있다. 2고리 방향족 기에서, 고리들 중의 ㅎ하나는 예를 들어, 부분적으로 포화될 수 있다. 그와 같은 기의 예는 인다닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 구체적으로, 본 명세서의 용어 C5 -10 아릴은 단일고리 또는 2고리 방향족 기 내의 5 ~ 10개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 탄소원자의 방향족 ("헤테로아릴") 또는 비방향족 ("헤테로시클로알킬") 고리 기를 의미하는데, 여기서 1 ~ 3개의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어 단일고리 또는 2고리일 수 있다. 2고리 헤테로시클릴 기에서, 각 고리 내에 또는 고리 중의 단지 하나 내에 1개 이상의 헤테로원자가 있을 수 있다. 헤테로원자는 바람직하게는 O 또는 N이다. 적당한 질소 원자를 갖는 헤테로시클릴 기는 상응하는 N-옥시드를 포함한다. 단일고리 헤테로시클로알킬 고리의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 아제파닐을 포함한다.
고리 중의 하나가 비방향족인 2고리 헤테로고리 화합물의 예는 디히드로벤조푸라닐, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤조아제파닐을 포함한다.
단일고리 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 및 피리미디닐을 포함하고; 2고리 헤테로아릴 기의 예는 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴[4,5-b]피리딜, 피리도피리미디닐, ㅇ이이소퀴놀리닐 및 벤조드록사졸을 포함한다.
바람직한 헤테로시클릴 기의 예는 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피리미딜 및 인돌릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 기를 통해 부착된 시클로알킬-알킬- 기를 의미하고, 여기서, "시클로알킬" 및 "알킬"은 상기의 의미를 갖는 것으로 이해된다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 리간드로서 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 갑상선 수용체의 선택적 작동제 또는 부분 작동제이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체의 작동제, 바람직하게는 선택적 갑상선 수용체의 작동제-β로서 활성을 갖는다. 따라서 상기 화합물은 갑상선 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 선택적 갑 상선 수용체의 작동제-β가 작용되는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 대사 장애와 관련된 또는 T3 조절 유전자의 발현에 의존하는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
작동제 또는 부분 작동제가 작용되는 임상 상태는 하기를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 갑상선기능저하증; 불현성 갑상선기능항진증; 비독성 갑상선종; 죽상동맥경화; 갑상선 호르몬 대체 요법 (예를 들어, 노인에서); 갑상선 수용체를 함유하는 악성 종양 세포; 유두상 또는 여포성 암; 근력 및 근기능의 유지(예를 들어, 노인에서); 노인의 노쇠 또는 노화 관련 기능 저하("ARFD")의 역전 또는 예방(예를 들어, 근육감소증); 글루코코르티코이드의 이화(異化) 부작용의 치료; 감소된 골량, 골 밀도 또는 골 성장의 예방 및/또는 치료(예를 들어, 골다공증 및 골감소증); 만성 피로 증후군(CFS)의 치료; 복합 열치(예를 들어 신연골 형성술)의 치료 촉진; 관절 교체; 식욕 장애 (예를 들어, 식육부진); 비만 및 비만 관련 성장 지연의 치료; 우울증, 신경과민증, 과민증 및 스트레스의 치료; 치료 of 감소된 심적 에너지 및 낮은 자아존중성 (예를 들어, 동기/주장성); 인지 기능의 개선(예를 들어, 알츠하이머병 및 단기 기억 상실을 포함하는 치매의 치료); 폐경색 장애 및 인공호흡기 의존성과 관련된 이화의 치료; 심장 장애 (예를 들어, 판막 질환, 심근경색증, 심장 비대 또는 울혈성 심부전 관련)의 치료; 저혈압; 심실 장애의 보호 또는 재관류 사고의 예방; 과인슐린혈증의 치료; 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 자극; 음식 섭취 조절; 포유동물(예를 들어, 인간)의 인슐린 저항증(NIDDM 포함)의 치료; 심장의 인슐린 저항증의 치료; 울혈성 심부전의 치료; 근골격 손상(예를 들어, 노인에서)의 치료; 전체 폐기능의 향상; 피부 위축, 글루코코르티코이드 유발 피부 위축과 같은 피부 질환 또는 질환의 치료(국소 글루코코르티코이드에 의해 유발된 피부 위축의 회복을 포함), (국소 글루코코르티코이드 또는 루코코르티코이드 및 본 발명의 화합물 모두를 포함하는 약리적 생성물에 의한 동시 치료와 같은) 국소 글루코코리트코이드에 의해 유발된 피부 위축의 예방, 글루코코르티코이드에 의한 전신 치료에 의해 유발된 피부 위축의 회복/예방, 글루코코르티코이드에 의한 국부 치료에 의해 유발된 호흡계 위축, UV-유발 피부 위축, 노화에 의해 유발된 피부 위축 (주름 등)의 회복/예방, 창상 치유, 레이저 박피에 의해 야기된 수술후 타박상, 해상종, 튼살, 군살, 거친 피부, 광화학성 피부 손상, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, 더니어(Dernier) 질환, 습진, 아토피성 피부염, 염소좌창, 비강진 및 피부 흉터. 또한, "Syndrome X" 또는 Metabolic Syndrome (Johannsson J. Clin . Endocrinol . Metab .(82, 727-34, l997)에서 상술됨)을 선택적으로 참조한 상태, 질환, 및 (만성적인) 병을 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다. 용어 "치료"는 필요에 따라 예방적 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기의 치료 또는 예방에서 특별히 적용된다: (1) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 또는 혈액 또는 조직 지질 수치의 불균형에 의해 나타나는 어떤 다른 지질 장애; (2) 죽상동맥경화; (3) 심혈관 합병증의 위험이 있는 갑상선기능저하증의 노인 환자에서의 대체 요법; (4) 심혈관 합병증의 위험이 있는 불현성 갑상선기능저하증의 노인 환자에서의 대체 요법; (5) 비만; (6) 당뇨병 (7) 우울증; (8) 골다공증 (특히 골흡수 저해제와 결합하여); (9) 갑상선종; (10) 갑상선암; (11) 심혈관 질환 또는 울혈성 심부전; (12) 녹내장; 및 (13) 피부 질환.
본 발명의 화합물은 하기의 치료 또는 예방에 특별히 적용된다: (1) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 또는 혈액 또는 조직 지질 수치의 불균형에 의해 나타나는 임의의 다른 지질 장애; (2) 죽상동맥경화; (3) 비만; (4) 당뇨병.
본 발명은 또한 갑상선 수용체에 의해 매개된 포유동물의 병의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기의 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 포유동물에 투여함을 포함한다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 갑상선 수용체에 의해 매개된 임상 상태는 상기에 기재된 것을 포함한다.
본 발명은 또한 갑상선 수용체에 의해 매개된 임상 상태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 상기의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)의 용도를 제공한다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 갑상선 수용체에 의해 매개된 임상 상태는 상기에 기재된 것을 포함한다.
이하, 용어 "활성 성분"은 상기의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 의미한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료 환자, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 1일에 0.001 ~ 1500 mg/kg, 바람직하게는 0.01 ~ 1500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 1500 mg/kg, 가장 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg/kg의 양으로 경구로 또는 주사로 투여될 수 있다. 성인의 복용 범위는 통상 1일에 대해 5 mg ~ 35 g, 바람직하게는 5 mg ~ 2 g이다. 정제 또는 분리 단위로 제공되는 다른 형태는 편리하개는 그와 같은 복용에 효과적인 본 발명의 화합물의 양 또는 동일량의 배수, 예를 들어 5 mg ~ 500 mg, 통상 약 10 mg ~ 200 mg을 함유하는 단위를 함유할 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 제약학적 조성물으로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 상기의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함), 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 및 관절내 포함), 흡입 (각종 유형의 정량 가압 에어로졸에 발생될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트(mist) 포함), 분무기 또는 취입기, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하, 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적당한 경로는 예를 들어, 수령자의 상태 및 장애에 좌우된다.
제형은 편리하게는 단위 복용 형태로 제공될 수 있고 제약 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체가 활성 성분과 관련되도록 하는 단계를 포함한다. 통상, 제형은 활성 성분이 균일하고 친숙하게 액체 담체 또는 미세 분리된 고체 담체 도는 이들 모두와 관련되도록 하고, 그 다음 필요에 따라 생성물을 목적 제형으로 형상화하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제형은 캡슐, 캐세이(cachet) 또는 정제와 같은 특정 단위로서 제공될 수 있는데, 각각은 분말 또는 과립, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 소정량의 활성 성분을 함유한다. 활성 성분은 또한 환약, 연약(煉藥) 또 는 페이스트(paste)로서 제공될 수 있다.
정제는 1종 이상의 임의의 보조 성분으로 압착 또는 성형으로 만들어 질 수 있다. 압착 정제는 적당한 기계 내에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 유동형으로 압착하고, 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 만들어 질 수 있다. 성형된 정제는 수분공급된 분말 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적당한 기계 내에서 성형하여 만들어 질 수 있다. 정제는 코팅 또는 새김이 있을 수 있고 제형되어 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공한다. 본 화합물은 예를 들어 즉시 방출 또는 장기간 방출에 적당한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 장기간 방출은 본 화합물을 포함하는 적당한 제약학적 조성물의 사용, 또는 특히 장기간 방출의 경우에는 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프와 같은 장치의 사용으로 달성될 수 있다. 본 화합물은 또한 리포솜으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 예시적인 조성물은 하기를 포함한다: 예를 들어, 현탁화제로서 벌크, 알긴산 또는 소듐 알기네이트를 첨가하기 위한 미세결정 셀룰로스, 점도 향상제로서 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 방향제, 예컨대 선행기술에 공지된 것을 함유하는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 망간 스테아레이트 및/또는 락토오스 및/또는 다른 부형제, 바인더, 증량제, 붕괴제, 희석제 및 윤활제, 예컨대 선행기술에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정 제. 화학식(I)의 화합물은 또한 설하에 의한 구강 및/또는 구강 투여를 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압착 정제 또는 냉동 건조 정제는 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 빠른 용해성 희석제, 예컨대 만니톨, 락토오스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린와 함께 본 화합물(들)을 제형하는 것을 포함한다. 또한 그와 같은 제형 내에 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 그와 같은 제형은 또한 점작 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, Gantrez), 및 방출을 조절하는 제제, 예컨대 폴리아크릴 공중합체 (예를 들어 Carbopol 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 유동화제, 방항제, 착색제 및 안정화제는 또한 제조 및 사용의 용이를 위해 첨가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 제형이 대상 수령자의 혈액과 등장(等張)이 되도록 하는 산화방지제, 버퍼, 세균발생억제제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 주사액; 및 현탁화제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 1회용 용기 또는 다회용 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 비알 내에 존재할 수 있고, 살균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 주사용 물의 유일한 첨가를 필요로 하는 냉동 건조 (lyophilised) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 상기에 기재된 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 경구 투여용 예시적인 조성물은 주사액 또는 현탁액, 예를 들어, 적당 한 비독성, 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장 염화나트륨 용액, 또는 다른 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 (합성 모노- 및 디클리세리드, 및 지방산(올레산 또는 크레마포Cremaphor) 포함) 포함)를 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여용 예시적인 조성물은 벤질 알콜 또는 다른 적당한 보존제, 생체이용성을 향상시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 용해제 또는 분산제, 예컨대 선행기술에 공지된 것을 함유할 수 있는 염수 중 용액을 포함한다.
직장 투여용 제형은 통상의 담체, 예컨대 코코아 버퍼, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 좌제로서 제공될 수 있다. 그와 같은 담체는 평상 온도에서 전형적으로 고체지만, 약품을 방출하기 위해 직장 내에서 액화되고/되거나 용해된다.
입, 예를 들어 구강 또는 설하의 국소 투여용 제형은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스, 및 파스틸 (젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 활성 성분을 기본적으로 포함)과 같은 향미 활성 성분을 기본적으로 포함하는 (마름모꼴) 정제를 포함한다. 국소 투여용 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티바제(Plastibase; 폴리에틸렌으로 겔화된 광유)를 포함한다.
바람직한 1회용 제형은 활성 성분의 상기의 유효 복용량, 또는 그의 적당한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기의 성분에 추가하여 본 발명의 제형은 본 제형의 종류에 대하여 선행기술의 종래의 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 약제 중 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 상기 화합물은 1종 이상의 추가 활성 성분과 배합하여 사용될 수 있다. 그와 같은 추가의 활성제는 본 발명에 따른 추가적인 화합물일 수 있고, 또는 상이한 치료제, 예를 들어 이상지질혈증 방지제 또는 다른 제약학적으로 활성 물질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 갑상선 수용체의 1개 이상의 다른 조절제 및/또는 리간드, 또는 콜레스테롤/지질 저하제, 항고지혈제, 항죽상경화제, 항당뇨제, 항골다공증제, 항비만제, 성장촉진제, 항염증제, 항불안제, 항우울제, 항고혈제, 심장 글리코시드, 식욕억제제, 골흡수 저해제, 갑상선 유사작용제, 동화제, 항종양제 및 레티노이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 다른 적당한 치료제와 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항고지혈제의 예는 아실 보조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제 (ACAT) 저해제, 마이크로솜 트리글리세리드 전이 단백질 (MTP) 저해제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 저해제, 회장(회장) 담즙산 운반체 (IBAT) 저해제, 임의의 콜레스테롤 흡수 저해제, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 담즙산 격리제, 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-α 작동제, 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-δ 작동제, 임의의 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-γ/δ 이중 작동제, 임의의 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-α/δ 이중 작동제, 니코틴산 또는 이의 유도체, 및 트리아졸리딘디온 또는 이의 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항고지혈제의 예는 또한 에제티미브, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 프플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 페노피브레이트, 젬피브로질 및 베자피브레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항당뇨제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포민 또는 펜포르민), 글루코시다제 저해제 (예를 들어, 아카르보스 또는 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비증강제 또는 인슐린 감작제 포함), 메그리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리피리드, 글리클라지드, 클로르프로프아미드 및 글리피지드 포 함), 비구아니드/글리부리드 배합물 (예를 들어, Glucovance®), 트리아졸리딘디온(예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존 및 피오글리타존), PPAR-α 작동제, PPAR-γ 작동제, PPAR α/γ 이중 작동제, PPAR α/δ 이중 작동제, SGLT(나트륨 글루코스 결합운반체) 1, 2 또는 3 저해제, 글리코겐 인산화효소 저해제, 지방산 결합 단백질의 저해제(aP2), 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1), 글루코코르티코이드(GR) 길항제 및 디펩티딜 펩티다아제 IV (DP4) 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항골다공증의 예는 알렌트로네이트, 리센드로네이트, PTH, PTH fragment, 랄록시펜, 칼시토닌, RANK 리간드 길항제, 칼슘 감지 수용체 길항제, TRAP 저해제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 및 AP-1 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항비만제의 예는 aP2 저해제, PPAR γ 길항제, PPAR δ 작동제, 베타-3 아드레날린성 작동제, 예컨대 AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), 또는 CP331648 (Pfizer) 또는 다른 공지된 베타-3 작동제(U.S. 특허 Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 및 5,488,064에 개시됨), 리파제 저해제, 예컨대 오를리스타트(orlistat) 또는 ATL-962 (Alizyme), 세로트닌 (및 도파민) 재흡입 저해제, 예컨 대 시부르트아민, 토피라메이트 (Johnson & Johnson) 또는 악소킨 (Regeneron), 다른 갑상선 수용체 베타 약품, 예컨대 갑상선 수용체 리간드(WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) 및 GB98/284425 (KaroBio)에 개시됨), CB-1 (칸나비노이드 수용체) 길항제 (참조 G. Colombo 등, "Appetite Suppression and Weight Loss After Cannabionid Antagonist SR 141716", Life Sciences, Vol 63, PL 113-117 (1998)) 및/또는 식육감퇴제, 예컨대 덱삼페트아민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌을 포함한다.
본 발명의 화합물은 성장 촉진제, 예컨대, TRH, 디에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 시리즈 프로스타글란딘, U.S. 특허 No. 3,239,345에 개시된 화합물, 예를 들어, 제라놀, 및 U.S. 특허 No. 4,036,979에 개시된 화합물, 예를 들어, 술베녹스 또는 U.S. 특허 No. 4,4ll,890에 개시된 펩티드와 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 성장 호르몬 분비증강제, 예컨대 GHRP-6, GHRP-1 (U.S. 특허 No. 4,4ll,890 및 공보 WO 89/07ll0 및 WO 89/07lll에 개시됨), GHRP-2 (WO 93/04081에 개시됨), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) 및 B-HT920, 또는 성장 호르몬 방출 인자 및 이의 유사물 또는 성장 호르몬 및 이의 유사물 또는 소마토스타틴(IGF-l 및 IGF-2 포함), 또는 α-아드레날린성 작동제, 예컨대 클로니딘 또는 세로티닌 5-HTD 작동제, 예컨 대 수마트립탄, 또는 소마토스타틴 또는 이의 방출을 억제하는 제제, 예컨대 피소스티그민 및 피리도스티그민과 배합될 수 있다. 본 발명의 개시된 화합물의 추가 용도는 부갑상선 호르몬, PTH(1-34) 또는 비스포스포네이트, 예컨대 MK-2l7 (알렌트로네이트)와 배합하는 것이다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항염증제의 예는 프레드니손, 덱사메타손, Enbrel®, 시클로옥시게나제 저해제 (즉, COX-1 및/또는 COX-2 저해제, 예컨대 NSAID, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®, CTLA4-Ig 작동제/길항제, CD40 리간드 길항제, IMPDH 저해제, 예컨대 미코페놀레이트 (CellCept®, 인테그린 길항제, α-4 벤타-7 인테그린 길항제, 세포 접합 저해제, 인터페론 γ 길항제, ICAM-1, 종양 괴사 인자 (TNF) 길항제 (예를 들어, 인플릭심마브, OR1384), 프로스타글란딘 합성 저해제, 부데소니드, 클로파지민, CNI-1493, CD4 길항제 (예를 들어, 프릴릭심마브), p38 모티겐 활성 단백질 키나제 저해제, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 저해제, IKK 저해제, 및 과민성 장 증후군 (예를 들어, Zelmac® 및 Maxi-K® 오프너(opener), 예컨대 U.S. 특허 No. 6,184,231 B1에 개시된 것)의 치료 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항불안제는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론, 옥사제팜, 및 히드록시진 파모에이트를 포함한다
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항우울제는 시칼로프람, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 및 파록세틴을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 항고혈압제는 벤타 아드레날린성 차단제, 칼슘 통로 차단제 (L형 및 T형; 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부테타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닐 저해제, ACE 저해제 (예를 들어, 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 화합물(U.S. 특허 Nos. 5,612,359 및 6,043,265에 개시됨), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 저해제, 바소펩시다제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 니트레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 심장 글리코시드는 디지탈리스 및 오우아바인을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 콜레스테롤/지질 저하제는 HMG-CoA 환원효소 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 피브레이트, 담즙산 격리제, ACAT 저해제, MTP 저해제, 리포옥시게나제 저해제, 회장 Na+/담즙산 보조운반체 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 저해제 (예를 들어, CP-529414)를 포함한다.
화학식(I)의 1종 이상의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 MTP 저해제는 MTP 저해제(U.S. 특허 No. 5,595,872, U.S. 특허 No. 5,739,135, U.S. 특허 No. 5,712,279, U.S. 특허 No. 5,760,246, U.S. 특허 No. 5,827,875, U.S. 특허 No. 5,885,983 및 U.S. 특허 No. 5,962,440에 개시됨)을 포함하고, 이들은 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.
화학식(I)의 1종 이상의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 HMG CoA 환원효소 저해제는 메바스타틴 및 관련 화합물(U.S. 특허 No. 3,983,140에 개시됨), 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물(U.S. 특허 No. 4,231,938에 개시됨), 프라바스타틴 및 관련 화합물(U.S. 특허 No. 4,346,227에 개시됨), 심바스타틴 및 관련 화 합물(U.S. 특허 Nos. 4,448,784 및 4,450,171에 개시됨)을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 HMG CoA 환원효소 저해제는 플루바스타틴(U.S. 특허 No. 5,354,772에 개시됨), 세리바스타틴(U.S. 특허 Nos. 5,006,530 및 5,177,080에 개시됨), 아토르바스타틴(U.S. 특허 Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 및 5,686,104에 개시됨), 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사물(U.S. 특허 No. 4,613,610에 개시됨), 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체(PCT 출원 WO 86/03488에 개시됨), 6-[2-(치환 피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 이의 유도체(U.S. 특허 No. 4,647,576에 개시됨), Searle의 SC-45355 (3-치환 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, 메발로노락톤의 이미다졸 유사물(PCT 출원 WO 86/07054에 개시됨), 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체(프랑스 특허 No. 2,596,393에 개시됨), 2,3-2치환 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체(유럽 특허 출원 No. 0221025에 개시됨), 메발로노락톤의 나프틸 유사물(U.S. 특허 No. 4,499,289에 개시됨, 메비놀린(로바타틴)의 케토 유사물(유럽 특허 출원 No.0,142,146 A2에 개시됨) 및 다른 공지된 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 스쿠알렌 합성효소 저해제는 하기를 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다: U.S. 특허 No. 5,712,396에 개시된 α-포스포노-술페이트, Biller 등(J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871)에 의해 개시된 것 (이소프레노이드 (포스피닐메틸)포스포네이트, P. Ortiz de Montellano 등(J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249)에 의해 개시된 테르페 노이드 피로포스페이트, 파르네실 디포스페이트 유사물 A 및 프레스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사물(Corey 및 Volante(J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293)에 의해 개시됨), McClard, R.W. 등(J.A.C.S., 1987, 109, 5544)에 의해 보고된 포스피닐포스포네이트 및 Capson, T.L.(PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51)에 의해 보고된 시클로프로판, 및 U.S. 특허 No. 4,871,721 및 4,924,024 및 Biller(S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., 및 Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996))에 개시된 다른 스쿠알렌 합성효소 저해제.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 담즙산 격리제는 하기를 포함한다: 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®, 및 리포스타빌 (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라히드로리프스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스-포포릴콜린 (SPC, Roche), 아미노시클로덱스트린 (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드(Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 및CL-283,546(2치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, U.S. 특허 No. 4,759,923에 개시된 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 4차 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨(U.S. 특허 No. 4,027,009에 개시됨), 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기에 적당한 ACAT 저해제는 하기를 포함한다: ACAT 저해제(Drugs of Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "ACAT 저해제, Cl-1011는 햄스터(hamster)의 대동맥 지방 선조부의 예방 및 퇴조"; Nicolosi 등, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "FCE 27677의 제약학적 프로파일: ApoB100 함유 지질단백질의 간 분비의 선택적 억제에 의해 매개된 잠재적인 하이포지질(hypolipidemic) 활성을 갖는 신규 ACAT 저해제", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "ACAT 73163: 생체이용성 알킬술피닐-디페닐이미다졸 ACAT 저해제", Smith, C., 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "aCAT 저해제: 실험 동물의 항고지혈성 및 항죽상경화성 활성의 생리적 메가니즘", Krause 등, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "aCAT 저해제: 잠재적 항죽상경화제", Sliskovic 등, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; 콜레스테롤 감소 활성으로서 "아실-CoA:콜레스테롤 O-아실 트랜스페라제(ACAT)의 저해제". 6. 지질 조절 활성을 갖는 제1 수용성 ACAT 저해제. 아실-CoA:콜레스테롤 아실트랜스페라제 (ACAT)의 저해제. 7. 향상된 콜레스테롤 감소 활성을 갖는 일련의 치환 N-페닐-N'-[(1-페닐시클로펜틸)메틸]우레아의 개발", Stout 등, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 콜레스테롤 흡수 저해제는 SCH48461 (Schering-Plough), 및 Atherosclerosis(115, 45-63 (1995) 및 J. Med. Chem. 41, 973 (1998))에 개시된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 회장 Na+/담즙산 공운반체 저해제는 Drugs of Future(24, 425-430 (1999))에 개시된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 갑상선 모방물은 티로트로핀, 폴리티로이드, KB-130015, 및 드로네다론을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 적당한 동화 제제는 테스토스테론, TRH 디에틸스틸베스테롤, 에스트로겐, β-작동제, 테오필린, 동화 스테로이드, 데히드로에피안드로스테론, 엔케팔린, E 시리즈 프로스타글라딘, 레티노산 및 U.S. Pat. No. 3,239,345에 개시된 화합물, 예를 들어, Zeranol®, U.S. 특허 No. 4,036,979에 개시된 화합물, 예를 들어, Sulbenox® 또는 U.S. 특허 No. 4,411,890에 개시된 펩티드를 포함한다.
상기의 피부 질환 또는 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 임의로 레티노이드, 예컨대 트레티노인 또는 비타민 D 유사물과 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가적인 사용은 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 다른 안드레겐 수용체 조절제, 예컨대 Edwards, J. P. 등(Bio. Med . Chem . Let., 9, 1003-1008 (1999)) 및 Hamann, L. G. 등(J. Med . Chem ., 42, 210-212 (1999))에 의해 개시된 것과 배합하는 것이다.
본 발명의 화합물의 추가적인 사용은 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 작동제 ("PRA"), 예컨대 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA)와 배합하는 것이다.
상기의 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 때, 예를 들어 Physicians' Desk Reference (PDR)에 지시된 양으로 사용될 수 있거나 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 치료제(들)과 배합하여 이용되는 경우에, 동시에 또는 순차적으로, 하기의 배합비 및 복용 범위가 바람직하다.
항고지혈제, 항우울제, 골흡수 저해제 및/또는 식욕 억제제와 배합될 때, 화학식(I)의 화합물은 추가 제제에 대하여 중랴비 약 500:1 ~ 약 0.005:1, 바람직하게는 약 300:1 ~ 약 0.01:1의 범위로 사용될 수 있다.
항당뇨제가 비구아니드일 때, 화학식(I)의 화합물은 비구아니드에 대하여 중량비 약 0.0l:1 ~ 약 l00:l, 바람직하게는 약 0.5:1 ~ 약 2:l의 범위로 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 글루코시다제 저해제에 대하여 중량비 약 0.0l:1 ~ 약 l00:l, 바람직하게는 약 0.5:1 ~ 약 50:l 의 범위로 사용될 수 있다..
화학식(I)의 화합물은 술포닐우레아 대하여 중량비 약 0.0l:1 ~ 약 l00:l, 바람직하게는 약 0.2:1 ~ 약 l0:l의 범위로 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 티아졸리딘디온에 대하여 중량비 약 0.0l:1 ~ 약 l00:l, 바람직하게는 약 0.5:1 ~ 약 5:l의 범위로 사용될 수 있다. 티아졸리딘디온은 약 0.01 ~ 약 2000 mg/1일 범위의 양으로 사용될 수 있고, 이는 임의로 1일에 1회 또는 1회 ~ 4회 분할 복용으로 투여될 수 있다. 또한, 술포닐우레아 및 티아졸리딘디온은 약 l50 mg 미만의 양으로 구강으로 투여되는 경우에, 이들 추가 제제는 배합 단일 정체로 치료적 효과량의 화학식(I)의 화합물과 혼합될 수 있다.
포트포민(Metformin) 또는 그의 염은 약 500 ~ 약 2000 mg/1일 범위의 양으로 화학식(I)의 화합물과 함께 사용될 수 있고, 이는 1일에 1회 또는 1회 ~ 4회 분할 복용으로 투여될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 PPAR-α 작동제, PPAR-γ 작동제, PPAR-α/γ 이중 작동제, SGLT2 저해제 및/또는 aP2 저해제에 대한 중량비로 약 0.01:1 ~ 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 ~ 약 5:1 범위로 사용될 수 있다.
MTP 저해제는 약 0.01 mg/kg ~ 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg ~ 약 75 mg/kg 범위의 양으로 화학식(I)의 화합물의 화합물과 함께 경구로 1회~4회/1일 투여될 수 있다. 바람직한 경구 복용 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 MTP 저해제를 약 1 ~ 약 500 mg, 바람직하게는 약 2 ~ 약 400 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 ~ 약 250 mg의 양으로 함유할 수 있고, 1회 ~ 4회/1일로 투여된다. 비경구 투여에 대해, MTP 저해제는 약 0.005 mg/kg ~ 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.005 mg/kg ~ 약 8 mg/kg 범위의 양으로 사용될 수 있고 1회 ~ 4회/1일로 투여된다.
HMG CoA 환원효소 저해제는 약 1 ~ 2000 mg,, 바람직하게는 약 4 ~ 약 200 mg 범위로 화학식(I)의 화합물과 함께 경구로 투여될 수 있다. 바람직한 경구 복용 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 HMG CoA 환원효소 저해제를 약 0.1 ~ 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 ~ 약 80 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 ~ 약 40 mg의 양으로 함유할 것이다.
스쿠알렌 합성효소 저해제는 약 10 mg ~ 약 2000 mg, 바람직하게는 약 25 mg ~ 약 200 mg의 범위로 화학식(I)의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 바람직한 경구 복용 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 스쿠알렌 합성효소 저해제를 약 10 ~ 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 ~ 약 200 mg의 양으로 함유할 것이다.
상기의 화학식(I)의 화합물은 갑상선 수용체의 기능장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단제로서 임의의 라벨 붙인 형태로 사용된다. 예를 들어, 그와 같은 화합물은 방사상으로 라벨 붙일 수 있다.
상기의 화학식(I)의 화합물은 또한 임의의 라벨붙인 형태로 갑상선 수용체의 다른 길항제 또는 부분 길항제를 발견하는 방법에서 참조 화합물로서 사용된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 라벨붙인 형태의 본 발명의 화합물을 참조 화합물로서 사용함을 포함하는 갑상선 수용체의 리간드를 발견하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 그와 같은 방법은 경쟁 결합 실험을 포함할 수 있고, 여기서 화학식(I)의 화합물의 갑상선 수용체에의 결합은 갑상선 수용체 결합 특성, 예를 들어 본 화학식(I)의 화합물 보다 더 강한 갑상선 수용체 결합 특성을 갖는 추가의 화합물의 존재에 의해 저하된다.
본 발명은 또한 임의의 적당한 염기의 존재에서 하기 식(II)의 화합물을 식 R1-L(여기서, R1은 상기의 정의와 같고, L은 적당한 이탈기임)과 반응시키고, 임의로 본 발명의 다른 화합물로의 상호전환되는 단계를 포함하는, 화학식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006073118246-PCT00004
(식 중, R2, n, Y', Y, R3, R4, W 및 R5 는 상기의 정의와 같음).
적당한 이탈기는 L 은 할로겐, ORc, -SRc, C1 -4 알킬, C5 -10 아릴 또는 C5 -10 아릴-C1-4 알킬 술포네이트 에스테르, 예를 들어, 브로마이드, 메틸술포닐 또는 톨루엔술포닐 기를 포함한다. 특히 바람직한 화합물 R1-L 은 산 클로라이드 (R6COCl) 및 술포닐클로라이드 (R6SO2Cl), 즉 이탈기 기 L 이 Cl 인 시약이다. 적당한 염기는 카보네이트, 알킬아민 및 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 칼륨 카보네이트, 포 테슘 카보네이트, 칼륨 히드록시드, 소듐 히드록시드 디이소프로필아민 및 트리에틸아민을 포함한다. 트리메틸실라노에이트도 사용될 수 있다. 이탈기와 염기의 다른 조합은 당업에에게 공지된 바와 같이 사용될 수 있다. 임의로, 1종 이상의 커플링 시약이 사용될 수 있다. 반응 혼합물은 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반되거나 가열된다. 반응은 존재하는 보호기와 함께 수행될 수 있고 그 보호기는 반응 후에 제거될 수 있다. 적당한 보호기는 당업자에게 공지되어 있다(참조 T. W. Greene, "Protective Groups in Grganic Synthesis", 제3판, New York, 1999).
이제, 본 발명의 범위를 한정하지 않는 하기의 실시예로 본 발명을 설명한다.
하기 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 적절하게는 본 발명에 사용하기 위한 화합물을 설명한다.
설명 1
메틸 3-(4-히드록시-3,5- 디브로모페닐)프로피오네이트
아세트산(150 mL) 중 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 메틸 에스테르 (10 g, 55.5 mmol)의 용액에, 브롬 (19.5 g, 121.9 mmol)을 서서히 적하했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 증발시키고, 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 공(共)증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 17.0 g 의 표제 화합물 (90.6% 의 수율)을 수득했다.
설명 2
메틸 3-(4-히드록시-3,5- 디클로로페닐 ) 프로피오네이트
메틸-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 (35.6 g, 0.198 mol)를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 (200 mL) 중 술푸릴 클로라이드 (120 mL, 1.42 mol)를 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하했다. 실온에서 3시간 후, 용매를 제거했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정했다. 화합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(디에틸 에테르/헵탄)로 정제하여 16.6 g (34%)의 표제 화합물을 수득했다
설명 3
메틸 (3,5- 디브로모 -4-히드록시- 벤조일아미노 )아세테이트
3,5-디브로모-4-히드록시벤조산(5.1 g, 17.23 mmol)를 티오닐 클로라이드 (100 mL)에서 6시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 냉각하고 과량의 티오닐 클로라이드를 제거했다. 생성물을, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.33 g, 34.5 mmol)를 디클로로메 탄 (430 mL) 및 트리에틸 아민 (20 mL, 143.6 mmol)에 용해시켰다. 산 클로라이드 (17.23 mmol)를 소량으로 첨가했다. 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염산(0.1 M 수용액)으로 세정했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거했다. 소량의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 여과하여 4.21 g (88%)의 초순수 화합물을 수득했다.
생성물을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 2.5 g 의 표제 화합물(52% 의 수율)을 백색 분말로서 수득했다.
설명 4
5- 트리플루오로메틸 -3- 니트로벤질브로마이드
5-트리플루오로메틸-3-니트로벤조산(0.7g, 3.0 mmol)를 메탄올에 용해시키고, 10방울의 (농축) 황산을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류 온도에서 교반했다. 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에서 재용해시키고 물로 세정했다. 용매를 건조시키고(황산마그네슘) 진공 하에서 제거하여 0.71 g 의 5-트리플루오로메틸-3-니트로벤조에이트 메틸 에스테르를 수득했다.
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.32 g, 8.7 mmol)에, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 5-트리플루오로메틸-3-니트로벤조에이트 메틸 에스테르의 용액을 주의깊게 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을, 물 (20 mL)의 주의 깊은 첨가로 급랭시킨 다음, 염산(3 M)으로 산성화하고, 최종적으로 디 에틸에테르 (3×50mL)로 추출했다. 화합된 유기 상을 건조시키고(황산마그네슘), 용매를 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (디에틸 에테르/헵탄 1:3) 상에서 정제하여 0.35 g (55%)의 5-트리플루오로메틸-3-니트로벤질알콜을 수득했다.
5-트리플루오로메틸-3-니트로벤질알콜을 톨루엔 (3 mL)에 용해시키고, PBr3 (0.1 mL)를 주사기로 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을, 디에틸 에테르로 세정된 실리카의 플러그를 통해 여과했다. 용매를 진공 하에서 제거하여 0.38 g (85% 의 수율)의 표제 화합물을 수득했다.
설명 5
5- 메틸 -3- 니트로벤질브로마이드
5-메틸-3-니트로톨루엔 (0.5 g, 3.3 mmol) 및 NBS (0.6 g, 3.3 mmol)을 CCl4에 용해시키고, 벤조일퍼옥시드 (10 ma)를 첨가했다. 반응물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 그 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카의 플러그를 통해 여과했다. 수득한 잔류물은 2:1 혼합물(5-메틸-3-니트로벤질브로마이드 및 개시 물질)였다. 수율을 계산해 보니 65%였다.
설명 6
5- 클로로 -3- 니트로벤질브로마이드
5-클로로-3-니트로톨루엔 (Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 4733에 따라 합성)(0.33 g, 1.9 mmol) 및 NBS(O.34 g, 1.9 mmol)을 9 mL CCl4 에 용해시키고, 10 mg 의 벤조일퍼옥시드를 첨가했다. 반응물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카의 플러그를 통해 여과했다. 용매를 다시 증발시켜 개시 물질 모노브롬화 및 디브롬화 벤질 화합물을 함유하는 미정제 생성물 0.55 g 을 수득했다. 실리카 (디에틸 에테르/헵탄 9:1) 상에서 정제하여 0.13 g (27% 의 수율)의 5-클로로-3-니트로벤질브로마이드를 수득했다.
설명 7
1,3- 디브로모 -5- 메틸 -2-[(E)-2-(3-니트로- 페닐 )-비닐]-벤젠
DMPU (13 mL) 중 2,6-디브로모-4-메틸-벤즈알데히드 (문헌 절차 JOG, 2003, 5384로부터 제조됨)(0.31 g, 1.28 mmol)에 소듐 히드라이드 (0.083 g, 2.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반했다. (3-니트로-벤질)-인산 디메틸 에스테르 (0.47 g, 1.29 mmol)(문헌 절차 JMC, 2004, 2095로부터 제조됨)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 수집하고 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 생성물을 실리카(에틸 에테르/ 헵탄 1:3) 상에서 정제하여 0.45 g (88% 수율)의 1,3-디브로모-5-메틸-2-[(E)-2- (3-니트로-페닐)-비닐]-벤젠을 수득했다.
설명 8
{3,5- 디브로모 -4-[(E)-2-(3-니트로- 페닐 )-비닐]- 페닐 }-메탄올
CCl4(1 mL) 중 1,3-디브로모-5-메틸-2-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-벤젠 (설명 7, 0.070 g, 0.17 mmol)에 NBS(0.030 g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류에서 교반했다. 용매의 디클로로메탄 증발에 의한 실리카를 통한 여과를 수행하여, 디옥산(3 mL) 및 수산화칼륨 (6 mL, aq., 2M)에 용해된 미정제 생성물을 수득하고, 밤새 환류했다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 추출하고, 차례로 건조하고 추출하여 3:1 혼합물(개시 물질 및 {3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-페닐}-메탄올)을 수득했다. 생성물을 실리카 (디에틸 에테르/헵탄, 1:1) 상에서 정제하여 0.016 g (23% 의 수율)의 {3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-페닐}-메탄올을 수득했다.
설명 9
{3,5- 디브로모 -4-[(E)-2-(3-니트로- 페닐 )-비닐]- 벤질옥시 }-아세트산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 {3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-페닐}-메탄올 (설명 8, 0.016g, 0.04mmol)에 소듐 히드라이드 (0.003 g, 0.08 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반했다. tert-부틸 브로모아세테이트를 첨가하고 반응물을 15시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 생성물을 추출, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (디에틸 에테르/헵탄, 1:3) 상에서 정제하여 0.010g (60% 의 수율) 의 {3,5-디브로모-4-[(E)-2 (3-니트로-페닐)-비닐]-벤질옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
설명 10
{4-[(E)-2-(3-아미노- 페닐 )-비닐]-3,5- 디브로모 - 벤질옥시 }-아세트산 tert -부틸 에 스테르
에탄올 (1 mL) 중 {3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-벤질옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (설명 10, 0.010 g, 0.02 mmol)에 SnCl2 (0.02 g, 0.1 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반했다. 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨을 첨가하고 생성물을 추출, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (디클로로메탄) 상에서 정제하여 0.009 g (100% 의 수율)의 {4-[(E)-2-(3-아미노-페닐)-비닐]-3,5-디브로모 벤질옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
본 발명의 아닐린을 제조하기 위한 일반적인 절차
건조 아세톤(30 mL/mmol 페놀) 중 적당한 페놀(예를 들어 메틸 3-(3,5-디할 로-4-히드록시페닐]프로피오네이트)(1 eq.), 적당한 3-니트로벤질브로마이드 (1 eq.) 및 탄산칼륨 (5 eq.)의 혼합물을 56℃로 가열하고, 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 상을 건조, 증발하고, 칼럼 (실리카, 100% 디클로로메탄) 상에서 정제하여 니트로 유도체(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-니트로벤질옥시)페닐]프로피오네이트)를 수득했다.
무수 에탄올 (40 mL/mmol 에스테르) 중 니트로 유도체(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-니트로벤질옥시)페닐]프로피오네이트) 및 주석(II)클로라이드 디히드레이트 (5 eq.)의 혼합물을 75℃로 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액(포화)으로 급랭시켰다. 수상을 에틸 아세테이트 (3 × 40 mL)로 추출하고, 화합된 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/디에틸에테르 90:10)로 정제하여 목적 아미노 유도체(예를 들어 메틸 3-[[3,5-디할로-4-(3-아미노벤질옥시)페닐]프로피오네이트)를 수득했다.
아미드-
실시예 1-25의 제조의 일반적인 절차
방법 A1
적당한 산 클로라이드 (R6COCl)(2 eq.)를 적당한 아닐린(예를 들어 메틸 3- [3,5-디할로-4-(3-아미노벤질옥시)페닐]프로피오네이트)(1 eq.) 및 트리에틸아민 (1.5 eq.)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 - 3시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 염산(1 M)으로 산성화하고 디클로로메탄 (3×25 mL)으로 추출했다. 유기 상을 화합시키고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 아미드(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-아세틸아미노-벤질옥시)페닐]프로피오네이트)를 수득했다.
아미드(예를 들어, 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-아세틸아미노-벤질옥시)페닐]프로피오네이트)를 디옥산(7 mL/mmol 에스테르)에 용해시키고, 수산화나트륨 (리튬 히드록시드도 사용되었음)(물 중 1 N, 5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 염산(1 M)으로 산성화한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 목적 산(예를 들어 3-[3,5-디할로-4-(3-아세틸아미노 벤질옥시)페닐]프로피온산)을 수득했다.
방법 A2
적당한 산 클로라이드 (R6COCl)(1 eq.)를 디클로로메탄 (2.5 mL/mmol)에 용해시키고, 폴리스티렌 결합 디이소프로필에틸 아민 (3.83 mmol/g, 6 eq.)을 함유하는 테트라히드로푸란 (16 mL/mmol) 중 적당한 아닐린(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-아세틸아미노 벤질옥시)페닐]프로피오네이트)(1 eq.)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반했다.
수지를 여과 제거하고, 디클로로메탄/테트라히드로푸란 용액을 실리카계 아 민 숏(short)칼럼 (Isolute, 1 g, 0.6 mmol/g)에 관통시켜 미반응 산 클로라이드를 제거했다. 칼럼을 디클로로메탄 (2 ml)로 헹구고, 화합된 용출액을 증발시켰다. 물질을 테트라히드로푸란 (0.5 ml)에 용해시키고 리튬 히드록시드 (1 M, 1 ml)를 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다.
반응 혼합물을 세미분취용(semi-preparative) HPLC (Zorbax CombiHT (SB-C8 50×21.2 mm, 5㎛) 이동상: 용매 A: 0.5% 포름산을 갖는 물, 용매 B: 아세토니트릴. 구배: 20-100% 아세토니트릴 구배)으로 분리했다. 적당한 분획을 화합하고 증발시켜 기대 산(예를 들어 3-[3,5-디할로-4-(3-아세틸아미노-벤질옥시)페닐]프로피온산)을 수득했다.
Figure 112006073118246-PCT00005
Figure 112006073118246-PCT00006
*: +/- API 를 교차하면서 HPLC-MS 상에서 분석됨 및 상이한 브랜드의 50 mm*2.1mm, 5μ C8 칼럼이 구비됨. 0.05% 포름산/ACN 또는 0.05% 암모늄 아세테이 트/ACN으로 용출됨.
*MW 계산치(분자량)는 등방성 평균이고 "실측 질량"는 LC-MS에서 검출된 가장 풍부한 동위원소를 의미한다. "실측 질량"은 다른 언급되지 않으면 M+l을 의미한다.
술폰아미드-
실시예 20-60의 제조를 위한 일반적인 절차
방법 B1
적당한 아닐린(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3 아미노벤질옥시)페닐)프로피오네이트)(1 eq.)의 디클로로메탄 용액을 적당한 술포닐클로라이드 (R6SO2Cl) (4 eq.) 및 피리딘 (2.5 eq.)으로 처리했다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 염산(1 M)으로 산성화하고 디클로로메탄 (3×mL)으로 추출했다. 유기 상을 화합하고, 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 술폰아미드(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-메탄술포닐아미노-벤질옥시)페닐]프로피오네이트)를 수득했다.
술폰아미드(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3-메탄술포닐아미노-벤질옥시)페닐]프로피오네이트)를 디옥산(7 mL/mmol 에스테르)에 용해시키고, 수산화나트륨 (리튬 히드록시드도 사용됨)(물 중 1 N, 5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 염산(1 N)에 의한 산성화 후에, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 했다. 용매를 진공 하에서 증발하여 상응하는 산(예를 들어 3-(3,5-디할로-4-(3-메탄술포닐아미노-벤질옥시)페닐]프로피온산)을 수득했다.
방법 B2
적당한 아닐린(예를 들어 메틸 3-[3,5-디할로-4-(3 메탄술포닐아미노-벤질옥시)페닐]프로피오네이트)(1 eq.) 중 디클로로메탄 용액을 적당한 술포닐클로라이드 (R6SO2Cl)(3 eq.) 및 피리딘 (2.5 eq.)로 처리했다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
미정제 혼합물을 테트라히드로푸란 (6 mL/mmol 에스테르)에 용해시키고, 리튬 히드록시드 (물 중 1 N, 10 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 염산(3 N)으로 pH=5로 산성화했다. 여과 후에, 잔류물을 세미분취용 HPLC (Zorbax CombiHT (SB-C8 50×21.2 mm, 511) 이동상: 용매 A. 0.5% 포름산을 갖는 물; 용매 B: 아세토니트릴. 구배: 2분, A의 80%, 그 다음 8분에 걸쳐 A 의 5%)로 정제하여 기대 산(예를 들어 3-[3,5-디할로-4-(3-메탄술포닐아미노벤질옥시)페닐]프로피온산)을 수득했다.
Figure 112006073118246-PCT00007
Figure 112006073118246-PCT00008
Figure 112006073118246-PCT00009
*: +/- API 를 교차하면서 HPLC-MS 상에서 분석됨 및 상이한 브랜드의 50 mm*2.1mm, 5μ C8 칼럼이 구비됨. 0.05% 포름산/ACN 또는 0.05% 암모늄 아세테이트/ACN으로 용출됨.
*MW 계산치(분자량)는 등방성 평균이고 "실측 질량"는 LC-MS에서 검출된 가장 풍부한 동위원소를 의미한다. "실측 질량"은 칼럼에서의 각 질량을 하기에서 언급한 바와 같이 M+l, M, M-1 또는 M-2을 의미한다.
실시예 61
{3,5- 디브로모 -4-[(E)-2-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐 )-비닐]- 벤질옥시 }-아세트산
Figure 112006073118246-PCT00010
디클로로메탄 (0.6 mL) 중 {4-[(E)-2-(3-아미노-페닐)-비닐]-3,5-디브로모-벤질옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (설명 10, 0.015 g, 0.03 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (9 ㎕, 0.11 mmol) 및 피리딘 (6 I1L, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반했다. 첨가된 물 및 더 많은 디클로로메탄을 분리했다. 유기 상을 건조하고 증발시켰다.
상기의 미정제물에 디클로로메탄/TFA (4: 1) 1 mL 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 세미분취 HPLC로 정제하여 {3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)비닐]-벤질옥시}-아세트산(4.3mg, 27%의 수율, 2단계)을 수득했다.
실시예 62
{3,5- 디브로모 -4-[2-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 벤질옥시 }-아세트산
Figure 112006073118246-PCT00011
둥근 바닥 플라스크 중 {4-[(E)-2-(3-아미노-페닐)-비닐]-3,5-디브로모-벤질옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (설명 10)에 소량의 윌킨슨(Wilkinson) 촉매(10 mol %)를 첨가했다. 질소 대기를 적용하고, 탈가스 THF를 첨가했다. 대기를 수소로 바꾸고 반응물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실리카를 통해 여고하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 반응물을, 20 체적%의 트리플루오로아세트산 함유 디클로로메탄에 용해시키고 밤새 교반했다. LCMS를 사용한 반응 혼합물의 분석 결과, 표제 화합물 {3,5-디브로모-4-[(E)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-에틸]-벤질옥시}-아세트산이었다.
약어:
NBS: N-브로모숙신이미드
ACN: 아세토니트릴
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈
PBr3: 인 트리브로마이드
CCl4: 테트라클로로메탄
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 유용성은 하나 이상의 하기 검정에서의 활성으로 증명될 수 있다.
1. 갑상선 호르몬 수용체에의 결합
본 발명자들은 하기의 과학 문헌의 프로토콜의 선택을 사용하여 갑상선 호르몬 수용체에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력을 설명하고 평가했다.
1) Barkhem, T.; Carlsson, B.; Simons, J.; Moeller, B.; Berkenstam, A.; Gustafsson, J.-A.; Nilsson, S. High level expression of functional full-length human thyroid hormone receptor β1 in insect cell using recombinant baculovirus. J. Steroid Biochem . Mol . Biol ., 1991,38, 667-75.
2. Carlsson, B.; Singh, B. N.; Temciuc, M.; Nilsson, S.; Li, Y.-L.; Mellin, C.; Malm, J. Synthesis 및 preliminary characterization of novel antiarrhythmic compound (KB 130015) with improved toxicity profile compared with amiodarone. J. Med . Chem ., 2002, 45,623-630.
3. Liu Ye, Yi-Lin Li, Karin Mellstroem, Charlotta Mellin, Lars-Goeran Bladh, Konrad Koehler, Neeraj Garg, Ana Maria Garcia Collazo, Chris Litten, Bolette Husman, Karina Persson, Jan Ljunggren, Gary Grover, Paul G. Sleph, Rocco George, Johan Malm: Thyroid Receptor Ligands. 1. Agonist Ligands Selective for Thyroid Receptor β1. J. Med . Chem ., 2003, 45, 1580-1588.
상기 문헌은 TR-수용체에 대한 결합 실험의 프로토콜뿐만 아니라, 벡터 구조, 수용체 세포 라인의 발생 및 상응하는 검정 절차를 포함한다.
본 발명의 화합물이 1 nM ~ 500 nM 의 범위에서 TR 수용체에 대한 결합 친화 력을 나타낸다는 것을 알았다.
2. 마우스에서의 지질 저하 효과
하기의 프로토콜을 사용하여, 당업자는 동물의 지질 수치를 저하시키는 본 발명의 화합물의 능력을 설명하고 평가할 수 있다.
콜레스테롤 공급 C57BL /6J 마우스
윌링(Weanling) C57BL/6J 마우스를, 약물의 투여 전 2주 동안 특별한 다이어트 프로토콜(1.5% 콜레스테롤, 15% 포화 지방 및 0.5% 콜린산이 보충된 퓨리나 챠우(Purina chow)) 상에 두었다. 동물을 실온에서 12:12 광주기, 및 음식과 물에의 자유로운 접근의 환경에 두었다. 처리하는 날에, 모든 동물의 체중을 잰 후, 복강내 주사 또는 위관 영양 공급으로 투여했다. 화합물을 5 ~ 10일 동안 1일 1회, 상이한 농도(nmol/kg 체중)에서 적합한 매체에서 투여했다. 처리의 마지막 날에, 음식을 우리에서 제거하고 동물을 4시간 이상 동안 단식한 후, 연구를 마쳤다. 혈청 또는 혈장용 혈액을 수집하고, 상이한 기관을 절개한 직후에, 나중의 분석을 위해 얼렸다. 혈액 및 조직 지질 분석을, 시판되고 있는 그리고 쉽게 이용할 수 있는 측정용 키트로 연속하여 수행했다.
Ob /ob 마우스
당업자는 "Metabolic Syndrome X"를 모니터하기 위해 ob/ob 마우스의 값을 기록하고 평가했다.
시중에서 구매한 6~8주령의 암컷 ob/ob 마우스(즉 렙틴(leptin) 결핍 마우스)를 사용하여 갑상선 호르몬 수용체 α (TRα) 및 베타 (TRβ)에 결합하는 화합물의 특성을 나타내었다. 동물의 체중을 재고 무작위로 상이한 연구 그룹으로 나누고, 최소 5일 동안 유지하여 새로운 환경(동물 시설)에 적응시켰다. 동물을 실온에서 12:12 광주기, 및 음식과 물에의 자유로운 접근의 환경에 두었다. 처리하는 날에, 모든 동물의 체중을 잰 후, 복강내 주사 또는 위관 영양 공급으로 투여했다. 화합물을 5 ~ 10일 동안 1일 1회, 상이한 농도(nmol/kg 체중) 적합한 매체에서 투여했다. 처리의 마지막 날에, 음식을 우리에서 제거하고 동물을 4시간 이상 동안 단식한 후, 연구를 마쳤다. 혈청 또는 혈장용 혈액을 수집하고, 상이한 기관을 절개한 직후에, 나중의 분석을 위해 얼렸다. 혈액 및 조직 지질 분석을, 시판되고 있는 그리고 쉽게 이용할 수 있는 측정용 키트로 연속하여 수행했다.
본 발명의 화합물의 효과의 실증을 위해 사용될 수 있는 다른 검정은 하기 참조에 기재된 것을 포함한다:
1) Liu Ye, Yi-Lin Li, Karin Mellstroem, Charlotta Mellin, Lars-Goeran Bladh, Konrad Koehler, Neeraj Garg, Ana Maria Garcia Collazo, Chr는 Litten, Bolette Husman, Karina Persson, Jan Ljunggren, Gary Grover, Paul G. Sleph, Rocco George, Johan Malm: Thyroid Receptor Ligands. 1. Agonist Ligands Selective for Thyroid Receptor β1. J. Med . Chem ., 2003, 45, 1580-1588.
2. Liu Ye, Johan Malm, Yi-Lin Li, Lars-Goran Bladh, Karin Mellstrom, Paul G. Sleph, Mark A. Smith, Rocco George, Bjorn Vennstrom, Kasim Mookhtiar, Ryan Horvath, Jessica Speelman, John D. Baxter, Gary J. Grover: Selective Thyroid Hormone Receptor-β Activation: A Strategy for Reduction of Weight, Cholesterol, and Lp(a) with Reduced Cardiovascular Liability. PNAS, 2003, 100, 10067-10072.
시험 화합물의 갑상선 수용체 매개 활성을 측정하는 다른 검정은 하기를 포함한다: 세포 배양 시스템 내 내생(內生) TR 매개 전사의 조절을 실증하는 검정; 설치동물의 갑상선 반응성 조직 효과의 조절을 실증하는 검정; 수용체 표면 구조 변화를 확인하기 위한 검정; 및 TR 대 다른 핵수용체에 대한 결합 특이성을 실증하는 검정.

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함):
    [화학식 I]
    Figure 112006073118246-PCT00012
    [식 중,
    R1은 -SO2R6, -SOR6 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
    R6은 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐 및 C1 -7 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시, 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기, 또는 기들의 일부는 할로겐, 히 드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 할로C1 -4 알킬, 디할로C1 -4 알킬, 및 트리할로C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    각 R2는 할로겐, 메르캅토, 니트로, 시아노, 알콕시, -CO2Rc, -CONHRc, -CHO, -SO2R6, -SO2NHR6, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, NHR1 및 N(R1)2 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 기는 할로겐, 히드록시, 메톡시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, 메르캅토, 니트로, 시아노, 할로메톡시, 디할로메톡시, 및 트리할로메톡시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고,
    또는 대안적으로 Y 및 Y'는 독립적으로 산소, 황 및 -CH(Ra)-로부터 선택되고, 단, Y 및 Y' 중 하나 이상은 -CH(Ra)-이고, 더욱이, 단, Y 및 Y 중 하나가 산소 또는 황일 때, 그때 Ra는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 플루오 로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
    Ra는 수소, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 티오트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    Ra'는 수소, 할로겐, 메르캅토, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 티오트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 할로겐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1 -4 알콕시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, C2 -3 알키닐렌, N(Rb)-C1 -3 알킬렌, C(O)-C1 -3 알킬렌, S-C1 -3 알킬렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1 -3 알킬렌, C(O)NH-C1 -3 알킬렌 및 NH(CO)-C0 -3 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기, 또는 기들의 일부는 히드록시, 메르캅토, 아미노, 할로, C1 -3 알킬, C1-3 알콕시, 할로C1 -3 알킬, 디할로C1 -3 알킬, 트리할로C1 -3 알킬, 할로C1 -3 알콕시, 디할로C1-3 알콕시 및 트리할로C1 -3 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
    Rb는 수소, 히드록시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
    R5는 -CO2Rc, -PO(ORc)2, -PO(ORc)NH2, -SO2ORc, -COCO2Rc, CONRcORc, -SO2NHRc, -NHSO2Rc' -CONHSO2Rc, 및 - SO2NHCORc로부터 선택되고;
    각 Rc는 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택 되고;
    Rc'는 Rc, C5 -10 아릴, 및 아미노, 히드록시, 할로겐 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C5 -10 아릴로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, n, R3, R4 및 R5 은 청구항1에서 정의한 바와 같고;
    Y 및 Y'는 독립적으로 산소, 황 또는 -CH(Ra)-로부터 선택되고, 단, Y 및 Y' 중 하나 이상은 -CH(Ra)-이고, 더욱이, 단, Y 및 Y' 중 하나가 산소 또는 황일 때, 그때, Ra는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, N(Rb)-C2 -3 알킬렌, C(O)-C1 -3 알킬렌, S-C1 -3 알킬렌, O-C1 -3 알킬렌, C(O)NH-C1 -3 알킬렌 또는 NH(CO)-C1 -3 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌 기 또는 기들의 일부는 히드록시, 메르캅토, 아미 노, 할로, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 할로C1 -3 알킬, 디할로C1 -3 알킬, 트리할로C1-3 알킬, 할로C1-3 알콕시, 디할로C1 -3 알콕시 및 트리할로C1 -3 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식(Ia)의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112006073118246-PCT00013
    [식 중,
    R1는 -SO2R6 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
    R6는 C1 -8 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐 및 C3 -7 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬 또는 알케닐 기 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고; 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기, 또는 기들의 일부는 할로겐, 메틸, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시, 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    각 R2는 독립적으로 할로겐, C1 -2 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -2 알콕시, 할로C1 -2 알킬, 디할로C1 -2 알킬, 및 트리할로C1 -2 알킬로부터 선택되고;
    n는 0, 1 또는 2이고;
    Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고,
    또는 대안적으로 Y는 O 또는 S, 및 Y'는 CH(Ra)이고;
    Ra는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는 독립적으로 할로겐, C1 -4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1 -4 알콕시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택되고;
    W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1 -3 알킬렌, C(O)-C1 -2 알킬렌, C(O)NH-C1 -2 알킬렌 및 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되고; 알킬렌 기 또는 기의 일부는 1개 이상의 할로 기로 치환될 수 있고;
    R5는 -CO2Rc, -PO(ORc)2, -SO2ORc, -COCO2Rc, CONRcORc 및 -NHSO2Rc'로부터 선택되고;
    각 Rc는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
    Rc'는 Rc, 페닐, 및 아미노, 히드록시, 할로겐 및 메틸로 치환된 페닐로부터 선택됨].
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 식(Ia)의 화합물인 화합 물:
    [화학식 Ib]
    Figure 112006073118246-PCT00014
    [식 중,
    R1는 -SO2R6 및 -C(O)R6로부터 선택되고;
    R6는 C1 -5 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬 및 C3 -6 시클로알킬-C1-3 알킬로부터 선택되고; 상기 알킬 또는 알케닐 기, 또는 기들의 일부는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 할로메톡시, 디할로메톡시 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    각 R2는 독립적으로 할로겐, C1 -2 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -2 알콕시, 할로C1 -2 알킬, 디할로C1 -2 알킬, 및 트리할로C1 -2 알킬로부터 선택되고;
    n는 0, 1 또는 2이고;
    Y 및 Y'는 함께 -C(Ra')=C(Ra')-이고,
    또는 대안적으로 Y는 O, 및 Y'는 CH(Ra)이고;
    Ra는 수소, 할로겐, 및 C1 -2 알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 할로겐, C1 -4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되고;
    W는 C1 -3 알킬렌, C2 -3 알케닐렌, O-C1 -3 알킬렌, C1 -3 알킬렌-O-C1-3 알킬렌, C(O)NH-C1 -2 알킬렌 및 NH(CO)-C1 -2 알킬렌으로부터 선택되고; 알킬렌 기 또는 기의 일부는 1개 이상의 할로 기로 치환될 수 있고;
    R5는 -CO2Rc이고;
    각 Rc는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택됨].
  5. 의약으로 사용되는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물.
  6. 갑상선 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는, 제5항에 기재된 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 기재된 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 갑상선 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  8. 갑상선 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학 적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함)의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염(그와 같은 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그와 같은 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물 포함), 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 콜레스테롤/지질 저하제, 항고지혈제, 항죽상경화제, 항당뇨제, 항골다공증제, 항비만제, 성장촉진제, 항염증제, 항불안제, 항우울제, 항고혈제, 심장 글리코시드, 식욕억제제, 골흡수 저해제, 갑상선 유사작용제, 동화제, 항종양제 및 레티노이드로부터 치료제를 추가로 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 갑상선 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애와 관련된 상태의 진단을 위한 진단제로서 라벨 붙인 형태의, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  12. 라벨 붙인 형태의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물을 참조 화합물로서 사용함을 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체의 리간드를 발견하는 방법.
  13. 갑상선 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애와 관련된 상태는 (1) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 또는 혈액 또는 조직 지질 수치의 불균형에 의해 나타나는 어떤 다른 지질 장애; (2) 죽상동맥경화; (3) 심혈관 합병증의 위험이 있는, 갑상선기능저하증의 노인 환자에서의 대체 요법; (4) 심혈관 합병증의 위험이 있는, 불현성 갑상선기능저하증의 노인 환자에서의 대체 요법; (5) 비만; (6) 당뇨병 (7) 우울증; (8) 골다공증 (특히 골흡수 저해제와 결합하여); (9) 갑상선종; (10) 갑상선 암; (11) 심혈관 질환 또는 울혈성 심부전; (12) 녹내장; 및 (13) 피부 질환으로부터 선택되는, 제6항의 화합물, 제7항의 방법, 제8항 또는 제11항의 용도, 또는 제9항 또는 제10항의 제약학적 조성물.
  14. 임의의 적당한 염기의 존재에서 하기 식(II)의 화합물을 식 R1-L(여기서, R1은 청구항1에서 정의한 바와 같고, L은 적당한 이탈기임)과 반응시키고, 임의로 청구항1의 다른 화합물로의 상호전환되는 단계를 포함하는, 청구항1에 기재된 화학 식(I)의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112006073118246-PCT00015
    (식 중, R2, n, Y', Y, R3, R4, W 및 R5 는 청구항1에서 정의한 바와 같음).
  15. 제10항에 있어서, 추가 치료제는 아실 보조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제 (ACAT) 저해제, 마이크로솜 트리글리세리드 전이 단백질 (MTP) 저해제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 저해제, 회장 담즙산 운반체 (IBAT) 저해제, 임의의 콜레스테롤 흡수 저해제, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 담즙산 격리제, 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-α 작동제, 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-δ 작동제, 임의의 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-γ/δ 이중 작동제, 임의의 과산화소체 증식 활성화 수용체 (PPAR)-α/δ 이중 작동제, 니코틴산 또는 이의 유도체, 및 트리아졸리딘디온 또는 이의 유도체로부터 선택되는 항고지혈제인 제약학적 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 추가 치료제는 에제티미브, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 프플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 페노피브레이트, 젬피브로질 및 베자피브레이트로부터 선택되는 항고지혈제인 제약학적 조성물.
  17. 제10항에 있어서, 추가 치료제는 비구아니드, 글루코시다제 저해제, 메그리티니드, 술포닐우레아, 트리아졸리딘디온, 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAR)-α 작동제, 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAR)-γ 작동제, 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAR) α/γ 이중 작동제, 나트륨 글루코스 결합운반체(SGLT) 1, 2 또는 3 저해제, 글리코겐 인산화효소 저해제, aP2 저해제, 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1), 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제, 글루코코르티코이드(GR) 길항제 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택되는 항당뇨제인 제약학적 조성물.
  18. 제10항에 있어서, 추가 치료제는 메트포민, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로프아미드, 글리클라지드, 아카르보스, 미글리톨, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존, 로시글리타존 및 인슐인 으로 구성된 군으로부터 선택되는 항당뇨제인 제약학적 조성물.
  19. 제10항에 있어서, 추가 치료제는 aP2 저해제, 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAR) γ 길항제, 과산화소체 증식 활성화 수용체(PPAR) δ 작동제, 베타-3 아드레날린성 작동제, 리파제 저해제, 세로토닌 재흡입 저해제 및 식욕억제제로 구성된 군으로부터 제약학적 조성물.
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