JPWO2009113600A1 - ピリジルアミノ酢酸化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用な新規なピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
R1、R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
Yは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基及びC1−C6アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい2環式複素芳香環基又は基−Q1−Q2(式中、Q1は、アリーレン基又は5乃至6員環ヘテロアリーレン基を示し、Q2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素環基を示す)を示し、
Zは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基を示す]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
(1)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である化合物、
(2)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基又はヘキシル基である化合物、
(3)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はヘキシル基である化合物、
(4)R2及びR3が、各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である化合物、
(5)R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
(6)R2及びR3が、ともに水素原子である化合物、
(8)Yが、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基及びC1−C4アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは基−Q1−Q2(式中、Q1が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Q2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、4,5−ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す)である化合物、
(9)Yが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びtert−ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは基−Q1−Q2(式中、Q1が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基であり、Q2が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、4,5−ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す)である化合物、
(10)Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロ−5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルベンゾフラン−2−イル基、6−エチルベンゾフラン−2−イル基、6−エチル−5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロ−6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシベンゾフラン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−メチルチオベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルチオベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチル−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−プロピルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−tert-ブチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリクロロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジクロロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−(2,2,2−トリクロロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−プロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−tert−ブトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリクロロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジクロロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−プロピルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−イソプロピルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−tert−ブチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ベンゾオキサゾール−2−イル基、6−クロロベンゾオキサゾール−2−イル基、6−メトキシベンゾオキサゾール−2−イル基、ベンゾチアゾール−2−イル基、6−クロロベンゾチアゾール−2−イル基、6−メトキシベンゾチアゾール−2−イル基、
(11)Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチル−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−エチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、3’−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−ジフルオロメトキシビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、6−フェニルピリダジン−3−イル基、6−(チアゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル基又は6−(チアゾール−4−イル)ピリダジン−3−イル基である化合物、
(12)Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、6−フェニルピリダジン−3−イル基である化合物、
(13)Yが、ハロゲン原子及びC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基である化合物、或いは基−Q1−Q2(式中、Q1が、フェニレン基又はピリダジニレン基を示し、Q2が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基及びハロゲノC1−C4アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又は4,5−ジヒドロチアゾリル基を示す)である化合物、
(14)Yが、ベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基又は6−フェニルピリダジン−3−イル基である化合物、
(16)Zが、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(17)Zが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(18)Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−tert−ブトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基である化合物、
(19)Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物、
(20)Zが、ハロゲン原子及びC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基である化合物、
(21)Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基である化合物である。
そのような化合物は、
(22)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、
Yが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びtert−ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いはYの示す基−Q1−Q2において、Q1が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基であり、Q2が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、4,5−ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(23)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチル−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−エチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、3’−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−ジフルオロメトキシビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、6−フェニルピリダジン−3−イル基、6−(チアゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル基又は6−(チアゾール−4−イル)ピリダジン−3−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−tert−ブトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基である化合物、
(24)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基又はヘキシル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、6−フェニルピリダジン−3−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物、
(25)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はヘキシル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、6−フェニルピリダジン−3−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基である化合物、或いは
(26)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はヘキシル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基又は6−フェニルピリダジン−3−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基である化合物。
(27)ピリジルアミノ酢酸化合物が、
{6−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−4−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸ヘキシル、
(6−{[4−(5−クロロチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル又は
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルである化合物等が挙げられる。
(28)上記の一般式(1)で表される化合物、(1)〜(27)のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
(29)呼吸器疾患の予防又は治療のための(28)に記載の医薬組成物も提供する。
H:水素原子、
Me:メチル基、
Et:エチル基、
Pr:プロピル基、
iPr:イソプロピル基、
Bu:ブチル基、
iBu:イソブチル基、
sBu:sec−ブチル基、
tBu:tert−ブチル基、
Pn:ペンチル基、
Hx:ヘキシル基、
Bfu-2-yl:ベンゾフラン−2−イル基、
6-F-Bfu-2-yl:6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、
5,6-diF-Bfu-2-yl:5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル基、
6-Cl-Bfu-2-yl:6−クロロベンゾフラン−2−イル基、
6-Cl-5-F-Bfu-2-yl:6−クロロ−5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、
6-Me-Bfu-2-yl:6−メチルベンゾフラン−2−イル基、
5-F-6-Me-Bfu-2-yl:5−フルオロ−6−メチルベンゾフラン−2−イル基、
6-Et-Bfu-2-yl:6−エチルベンゾフラン−2−イル基、
6-Et-5-F-Bfu-2-yl:6−エチル−5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、
6-CF3-Bfu-2-yl:6−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル基、
5-F-6-CF3-Bfu-2-yl:5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル基、
6-OMe-Bfu-2-yl:6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、
5-F-6-OMe-Bfu-2-yl:5−フルオロ−6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、
6-OCHF2-Bfu-2-yl:6−ジフルオロメトキシベンゾフラン−2−イル基、
6-OCHF2-5-F-Bfu-2-yl:6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、
6-SMe-Bfu-2-yl:6−メチルチオベンゾフラン−2−イル基、
5-F-6-SMe-Bfu-2-yl:5−フルオロ−6−メチルチオベンゾフラン−2−イル基、
Bth-2-yl:ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-F-Bth-2-yl:6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
5,6-diF-Bth-2-yl:5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Cl-Bth-2-yl:6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Cl-5-F-Bth-2-yl:6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Br-Bth-2-yl:6−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Me-Bth-2-yl:6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
5-F-6-Me-Bth-2-yl:5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Et-Bth-2-yl:6−エチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Et-5-F-Bth-2-yl:6−エチル−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-Pr-Bth-2-yl:6−プロピルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-iPr-Bth-2-yl:6−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-tBu-Bth-2-yl:6−tert-ブチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-CF3-Bth-2-yl:6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
5-F-6-CF3-Bth-2-yl:5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-CHF2-Bth-2-yl:6−ジフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-CCl3-Bth-2-yl:6−トリクロロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-CHCl2-Bth-2-yl:6−ジクロロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-CH2CF3-Bth-2-yl:6−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-CH2CCl3-Bth-2-yl:6−(2,2,2−トリクロロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OMe-Bth-2-yl:6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
5-F-6-OMe-Bth-2-yl:5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OEt-Bth-2-yl:6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OPr-Bth-2-yl:6−プロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OiPr-Bth-2-yl:6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OtBu-Bth-2-yl:6−tert−ブトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OCF3-Bth-2-yl:6−トリフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OCHF2-Bth-2-yl:6−ジフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OCHF2-5-F-Bth-2-yl:6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OCCl3-Bth-2-yl:6−トリクロロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-OCHCl2-Bth-2-yl:6−ジクロロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-SMe-Bth-2-yl:6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
5-F-6-SMe-Bth-2-yl:5−フルオロ−6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-SEt-Bth-2-yl:6−エチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-SPr-Bth-2-yl:6−プロピルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-SiPr-Bth-2-yl:6−イソプロピルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
6-StBu-Bth-2-yl:6−tert−ブチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、
Boxz-2-yl:ベンゾオキサゾール−2−イル基、
6-Cl-Boxz-2-yl:6−クロロベンゾオキサゾール−2−イル基、
6-OMe-Boxz-2-yl:6−メトキシベンゾオキサゾール−2−イル基、
Bthz-2-yl:ベンゾチアゾール−2−イル基、
6-Cl-Bthz-2-yl:6−クロロベンゾチアゾール−2−イル基、
6-OMe-Bthz-2-yl:6−メトキシベンゾチアゾール−2−イル基、
biPh-3-yl:ビフェニル−3−イル基、
biPh-4-yl:ビフェニル−4−イル基、
2'-F-biPh-4-yl:2’−フルオロビフェニル−4−イル基、
3'-F-biPh-4-yl:3’−フルオロビフェニル−4−イル基、
4'-F-biPh-4-yl:4’−フルオロビフェニル−4−イル基、
2',4'-diF-biPh-4-yl:2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、
3',4'-diF-biPh-4-yl:3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、
2'-Cl-biPh-4-yl:2’−クロロビフェニル−4−イル基、
3'-Cl-biPh-4-yl:3’−クロロビフェニル−4−イル基、
4'-Cl-biPh-4-yl:4’−クロロビフェニル−4−イル基、
2',4'-diCl-biPh-4-yl:2’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、
3',4'-diCl-biPh-4-yl:3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、
4'-Cl-2'-F-biPh-4-yl:4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル基、
4'-Cl-3'-F-biPh-4-yl:4’−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル基、
3'-Br-biPh-4-yl:3’−ブロモビフェニル−4−イル基、
3'-OH-biPh-4-yl:3’−ヒドロキシビフェニル−4−イル基、
4'-OH-biPh-4-yl:4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル基、
3'-Me-biPh-4-yl:3’−メチルビフェニル−4−イル基、
3'-Et-biPh-4-yl:3’−エチルビフェニル−4−イル基、
3'-Pr-biPh-4-yl:3’−プロピルビフェニル−4−イル基、
3'-iPr-biPh-4-yl:3’−イソプロピルビフェニル−4−イル基、
3'-tBu-biPh-4-yl:3’−tert−ブチルビフェニル−4−イル基、
3'-CF3-biPh-4-yl:3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、
3'-CHF2-biPh-4-yl:3’−ジフルオロメチルビフェニル−4−イル基、
3'-CCl3-biPh-4-yl:3’−トリクロロメチルビフェニル−4−イル基、
3'-CHCl2-biPh-4-yl:3’−ジクロロメチルビフェニル−4−イル基、
3'-CH2CF3-biPh-4-yl:3’−(2,2,2−トリフルオロエチル)ビフェニル−4−イル基、
3'-CH2CCl3-biPh-4-yl:3’−(2,2,2−トリクロロエチル)ビフェニル−4−イル基、
3'-OMe-biPh-4-yl:3’−メトキシビフェニル−4−イル基、
3'-OEt-biPh-4-yl:3’−エトキシビフェニル−4−イル基、
3'-OPr-biPh-4-yl:3’−プロポキシビフェニル−4−イル基、
3'-OiPr-biPh-4-yl:3’−イソプロポキシビフェニル−4−イル基、
3'-OtBu-biPh-4-yl:3’−tert−ブトキシビフェニル−4−イル基、
3'-OCF3-biPh-4-yl:3’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル基、
3'-OCHF2-biPh-4-yl:3’−ジフルオロメトキシビフェニル−4−イル基、
3'-OCCl3-biPh-4-yl:3’−トリクロロメトキシビフェニル−4−イル基、
3'-OCHCl2-biPh-4-yl:3’−ジクロロメトキシビフェニル−4−イル基、
4-(Th-2-yl)Ph:4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、
4-(Th-3-yl)Ph:4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、
4-(Pyz-1-yl)Ph:4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、
4-(4-F-Pyz-1-yl)Ph:4−(4−フルオロピラゾール−1−イル)フェニル基、
4-(4-Cl-Pyz-1-yl)Ph:4−(4−クロロピラゾール−1−イル)フェニル基、
4-(Oxz-2-yl)Ph:4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、
4-(Oxz-4-yl)Ph:4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、
4-(Thz-2-yl)Ph:4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-F-Thz-2-yl)Ph:4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-Cl-Thz-2-yl)Ph:4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(5-Cl-Thz-2-yl)Ph:4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-Me-Thz-2-yl)Ph:4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(5-Me-Thz-2-yl)Ph:4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4,5-diMe-Thz-2-yl)Ph:4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-Et-Thz-2-yl)Ph:4−(4−エチルチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-CF3-Thz-2-yl)Ph:4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-OMe-Thz-2-yl)Ph:4−(4−メトキシチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(4-OCHF2-Thz-2-yl)Ph:4−(4−ジフルオロメトキシチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(Thz-4-yl)Ph:4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-F-Thz-4-yl)Ph:4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-Cl-Thz-4-yl)Ph:4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-Me-Thz-4-yl)Ph:4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-Et-Thz-4-yl)Ph:4−(2−エチルチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-CF3-Thz-4-yl)Ph:4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-OMe-Thz-4-yl)Ph:4−(2−メトキシチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(2-OCHF2-Thz-4-yl)Ph:4−(2−ジフルオロメトキシチアゾール−4−イル)フェニル基、
4-(Thz-5-yl)Ph:4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、
4-(1,2,4-Trz-1-yl)Ph:4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、
4-(Py-2-yl)Ph:4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、
4-(Py-3-yl)Ph:4−(ピリジン−3−イル)フェニル基、
4-(Py-4-yl)Ph:4−(ピリジン−4−イル)フェニル基、
4-(Pyd-3-yl)Ph:4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、
4-(Pyd-4-yl)Ph:4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、
4-(Pym-2-yl)Ph:4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、
4-(5-F-Pym-2-yl)Ph:4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)フェニル基、
4-(5-Cl-Pym-2-yl)Ph:4−(5−クロロピリミジン−2−イル)フェニル基、
4-(5-OH-Pym-2-yl)Ph:4−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)フェニル基、
4-(Pym-4-yl)Ph:4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、
4-(Pym-5-yl)Ph:4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、
4-(4,5-diH-Thz-2-yl)Ph:4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、
4-(Pyr-1-yl)Ph:4−(ピロリジン−1−イル)フェニル基、
4-(Pip-1-yl)Ph:4−(ピペリジン−1−イル)フェニル基、
5-Ph-Th-2-yl:5−フェニルチオフェン−2−イル基、
5-(Thz-2-yl)-Th-2-yl:5−(チアゾール−2−イル)チオフェン−2−イル基、
5-(Thz-4-yl)-Th-2-yl:5−(チアゾール−4−イル)チオフェン−2−イル基、
6-Ph-Pyd-3-yl:6−フェニルピリダジン−3−イル基、
6-(Thz-2-yl)-Pyd-3-yl:6−(チアゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル基、
6-(Thz-4-yl)-Pyd-3-yl:6−(チアゾール−4−イル)ピリダジン−3−イル基、
2-Ph-Pym-4-yl:2−フェニルピリミジン−4−イル基、
2-(Thz-2-yl)-Pym-4-yl:2−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル基、
2-(Thz-4-yl)-Pym-4-yl:2−(チアゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル基、
Ph:フェニル基、
2-F-Ph:2−フルオロフェニル基、
3-F-Ph:3−フルオロフェニル基、
4-F-Ph:4−フルオロフェニル基、
3,4-diF-Ph:3,4−ジフルオロフェニル基、
3,5-diF-Ph:3,5−ジフルオロフェニル基、
3,4,5-triF-Ph:3,4,5−トリフルオロフェニル基、
2-Cl-Ph:2−クロロフェニル基、
3-Cl-Ph:3−クロロフェニル基、
4-Cl-Ph:4−クロロフェニル基、
2,6-diCl-Ph:2,6−ジクロロフェニル基、
4-Cl-3-F-Ph:4−クロロ−3−フルオロフェニル基、
4-Cl-3,5-diF-Ph:4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、
4-Br-Ph:4−ブロモフェニル基、
4-Me-Ph:4−メチルフェニル基、
3-F-4-Me-Ph:3−フルオロ−4−メチルフェニル基、
4-Et-Ph:4−エチルフェニル基、
4-Et-3-F-Ph:4−エチル−3−フルオロフェニル基、
4-Pr-Ph:4−プロピルフェニル基、
4-iPr-Ph:4−イソプロピルフェニル基、
4-tBu-Ph:4−tert−ブチルフェニル基、
4-CF3-Ph:4−トリフルオロメチルフェニル基、
3-F-4-CF3-Ph:3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、
4-CHF2-Ph:4−ジフルオロメチルフェニル基、
4-CCl3-Ph:4−トリクロロメチルフェニル基、
4-CHCl2-Ph:4−ジクロロメチルフェニル基、
4-CH2CF3-Ph:4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、
4-CH2CCl3-Ph:4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、
4-OMe-Ph:4−メトキシフェニル基、
3-F-4-OMe-Ph:3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、
4-OEt-Ph:4−エトキシフェニル基、
4-OPr-Ph:4−プロポキシフェニル基、
4-OiPr-Ph:4−イソプロポキシフェニル基、
4-OtBu-Ph:4−tert−ブトキシフェニル基、
4-OCF3-Ph:4−トリフルオロメトキシフェニル基、
4-OCHF2-Ph:4−ジフルオロメトキシフェニル基、
4-OCHF2-3-F-Ph:4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、
4-OCCl3-Ph:4−トリクロロメトキシフェニル基、
4-OCHCl2-Ph:4−ジクロロメトキシフェニル基、
Th-2-yl:チオフェン−2−イル基、
Th-3-yl:チオフェン−3−イル基、
5-Cl-Th-2-yl:5−クロロチオフェン−2−イル基、
1-Me-1H-Imz-4-yl:1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、
Thz-2-yl:チアゾール−2−イル基、
Py-2-yl:ピリジン−2−イル基、
5-F-Py-2-yl:5−フルオロピリジン−2−イル基、
5-Cl-Py-2-yl:5−クロロピリジン−2−イル基、
5-Me-Py-2-yl:5−メチルピリジン−2−イル基、
5-Et-Py-2-yl:5−エチルピリジン−2−イル基、
5-CF3-Py-2-yl:5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、
5-OMe-Py-2-yl:5−メトキシピリジン−2−イル基、
5-OCHF2-Py-2-yl:5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、
Py-3-yl:ピリジン−3−イル基、
6-F-Py-3-yl:6−フルオロピリジン−3−イル基、
6-Cl-Py-3-yl:6−クロロピリジン−3−イル基、
6-Me-Py-3-yl:6−メチルピリジン−3−イル基、
6-Et-Py-3-yl:6−エチルピリジン−3−イル基、
6-CF3-Py-3-yl:6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、
6-OMe-Py-3-yl:6−メトキシピリジン−3−イル基、
6-OCHF2-Py-3-yl:6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、
Py-4-yl:ピリジン−4−イル基又は
Pym-2-yl:ピリミジン−2−イル基。
化合物番号28:{6−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号132:{6−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号186:{6−[(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号361:{6−[(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号538:{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号546:{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号605:{6−[(4’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号681:{6−[(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号856:(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号876:(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号880:(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号914:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル、
化合物番号920:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
化合物番号936:(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号977:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号985:(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1024:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1090:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−4−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1158:(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1203:(6−{[4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1266:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1326:(6−{[4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1397:{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号1433:(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸ヘキシル、
化合物番号1439:(6−{[4−(5−クロロチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1446:(6−{[4−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1453:(6−{[4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1461:(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1467:(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル又は
化合物番号1473:(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピルである。
「製法1」は、一般式(1)においてR1が水素原子である本発明の化合物(1a)及び一般式(1)においてR1がC1−C6アルキル基である本発明の化合物(1b)を製造する方法である。
化合物(3)及び化合物(4)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常、0.9乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(4)の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常、0.7乃至5倍モル量であり、好ましくは、0.8乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至36時間であり、好ましくは、1時間乃至18時間である。
化合物(6a)は、後記の「製法11」により製造することができるヒドロキシメチルピリジン化合物(6)に包含される化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用されるホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくは、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用されるアゾ化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)又は1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾシン−2,5−ジオン(DHTD)等が挙げられ、好ましくは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)又はN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)である。アゾ化合物の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
化合物(6a)の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、0.8乃至2倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、水又はこれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸又はトリフルオロ酢酸である。酸の使用量は、化合物(2a)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応を促進するために、アニソール又はチオアニソール等のアニソール化合物を加えてもよい。アニソール化合物の使用量は、化合物(2a)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
化合物(7)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、硫酸又はp-トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、1乃至100倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
カルボキシ基の活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン若しくは五塩化リン等の塩化物;1,1’−カルボニルジイミダゾール;又はクロロギ酸メチル若しくはクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル又は1,1’−カルボニルジイミダゾールである。活性化剤の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「製法2」は、前記の化合物(1b)を製造するための別法である。
アルキル化剤(8)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン若しくはメチルtert−ブチルケトン等のケトン類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン若しくはピコリン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
アルキル化剤(8)の使用量は、化合物(1a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
「製法3」は、前記の化合物(1a)において、YがY1、ZがZ1である本発明の化合物(1a’)を製造するための別法である。
化合物(5a)は、前記の「工程1A」により製造することができる化合物(5)において、YがY1、ZがZ1である化合物である。化合物(6b)は、後記の「製法11」により製造することができる化合物(6)に包含される化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである。
使用される触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、白金黒、ロジウム−活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−活性炭素、白金黒又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物(2b)1モルに対して、通常、0.0005乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.3倍モル量である。
水素化分解条件における水素分圧は、通常、1気圧乃至10気圧であり、好ましくは、1気圧乃至5気圧である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、15℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
「製法4」は、前記の化合物(1a)、化合物(1b)、及び化合物(1a’)、並びに、一般式(1b)において、YがY1、ZがZ1である本発明の化合物(1b’)を製造するための別法である。本製法は、中間体化合物(2d)から、Boc基を除去して、化合物(1b)を製造し、次いで、エステルの加水分解反応により化合物(1a)を製造するための工程(工程4B1−工程4C1)、及び中間体化合物(2e)から、Cbz基を除去して、化合物(1b’)を製造し、次いで、エステルの加水分解反応により化合物(1a’)を製造するための工程(工程4B2−工程4C2)よりなる。
化合物(6c)は、後記の「製法11」により製造することができる化合物(6)に包含される化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒である。
化合物(7)の使用量は、化合物(2d)1モルに対して、通常、1乃至1000倍モル量であり、好ましくは、10乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、硫酸、又はp-トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(2d)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、1.5乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;酢酸;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(1b)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、好ましくは、塩酸、臭化水素酸又は硫酸である。酸の使用量は、化合物(1b)1モルに対して、通常、1乃至1000倍モル量であり、好ましくは、10乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、−5℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(1b)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物(1b)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、−5℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
[製法5]
化合物(9)は、後記の「製法15」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタンである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド若しくはカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム若しく炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン若しくは4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。ただし、使用する不活性溶媒が、エステル類、ニトリル類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類の場合は、塩基としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2.5倍モル量である。
化合物(9)の使用量は、化合物(5)1モルに対して、通常、0.5乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−80℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
「製法6」は、前記の化合物(2)において、R6がBoc基、R7がR4である化合物(2d)を製造するための別法である。
化合物(10)は、後記の「製法14」により製造することができる。
化合物(12)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(13)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
「製法7」は、前記の化合物(2)において、R6がBoc基、R7がR4、YがY1、ZがZ1である中間体化合物(2f)を製造するための別法である。
化合物(14)は、後記の「製法16」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(15)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
使用される触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、白金黒、ロジウム−活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−活性炭素、白金黒又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物(15)1モルに対して、通常、0.0005乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.3倍モル量である。
水素分圧は、通常、1気圧乃至10気圧であり、好ましくは、1気圧乃至5気圧である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、15℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「製法8」は、前記の化合物(2)を製造するための別法である。
化合物(16)は、後記の「製法13」により製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族飽和炭化水素類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールである。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ又は無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、100g乃至2000gであり、好ましくは、500g乃至1000gである。
化合物(4)の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、0.4乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。なお、化合物(4)が酸付加塩(例えば、塩酸塩又は臭化水素酸塩等)の場合は、塩基を加えても良く、その場合、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−5℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
得られたイミン体は、単離するか若しくは単離せずに、引き続き、水素化ホウ素化合物を用いて還元される。使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
得られたイミン体を単離した場合、還元反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−5℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
「製法9」は、前記の化合物(17)において、R6がBoc基、R7がR4である置換アミノメチルピリジン化合物(17a)を製造するための別法である。
化合物(18)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
「製法10」は、前記の化合物(2)において、ZがZ2、Yが基−Q1−Q2である中間体化合物(2g)を製造するための別法である。
化合物(3a)は、化合物(3)において、ZがZ2である化合物である。化合物(19)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(6)は、後記の「製法11」により製造することができる。
化合物(22)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基(又はフッ化物)をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、トルエン−エタノール−水混合溶媒又はトルエン−水混合溶媒である。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素若しくはパラジウム黒等の金属パラジウム類;テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム若しくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の有機パラジウム錯体;又は塩化パラジウム若しくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物(21)1モルに対して、通常、0.0001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.3倍モル量である。
触媒としてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、有機ホスフィン化合物を共存させることが好ましい。使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン又は1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン等が挙げられ、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1.5乃至2.5倍モル量である。
使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;リン酸三ナトリウム若しくはリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム若しくは水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム水酸化物;又はフッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム若しくはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物(21)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1.5乃至5倍モル量である。
化合物(22)の使用量は、化合物(21)1モルに対して、通常、1乃至3倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至200℃であり、好ましくは、50℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
「製法11」は、化合物(6)を製造するための一般的な方法である。
化合物(23)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(25)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール若しくはtert−ブタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル若しくはテトラエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの混合溶媒である。
塩化カルシウムの使用量は、化合物(26)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物(26)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−10℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、15分間乃至6時間である。
「製法12」は、前記の化合物(6)において、R7がtBu基であるヒドロキシメチルピリジン化合物(6d)を製造するための別法である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、tert−ブタノール又はベンジルアルコールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン又は2,6−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、4−ジメチルアミノピリジンである。塩基の使用量は、化合物(27)1モルに対して、通常、0.01乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.05乃至1倍モル量である。
化合物(28)の使用量は、化合物(27)1モルに対して、通常、0.9乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−10℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
化合物(25a)は、前記の化合物(25)において、R7がtBu基である化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
使用される酸化剤としては、例えば、m−クロロ過安息香酸又は過酸化水素等の酸化剤が挙げられ、好ましくは、m−クロロ過安息香酸である。酸化剤の使用量は、化合物(30)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、10℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
無水酢酸の使用量は、化合物(31)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、5乃至30倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「製法13」は、前記の化合物(16)を製造するための一般的な方法である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;又は酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
酸化剤の使用量は、酸化剤の種類によって異なるが、化合物(6)1モルに対して、通常、0.9乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至20倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンと水の混合溶媒である。
次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.8乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。なお、次亜塩素酸ナトリウムは、炭酸水素ナトリウムでpHを8乃至10に調整した水溶液として加えてもよい。
TEMPOの使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.001乃至0.1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.05倍モル量である。
臭化カリウムの使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.01乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.05乃至0.2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至30℃であり、好ましくは、−15℃乃至15℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、30分間乃至6時間である。
「製法14」は、前記の化合物(10)を製造するための一般的な方法である。
化合物(16a)は、前記の化合物(16)のR6がBoc基、R7がR4である化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;又は酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられ、好ましくは、メタノールである。
ヒドロキシルアミンの使用量は、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の塩基を加えても良い。塩基の使用量は、化合物(16a)1モルに対して、通常、0.5乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「製法15」は、前記の化合物(9)を製造するための一般的な方法である。
使用されるハロゲン化剤(34)としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル、N−クロロスクシンイミド(以下、NCSと略す)、N−ブロモスクシンイミド(以下、NBSと略す)、四塩化炭素、四臭化炭素又はヨウ素等が挙げられる。
ハロゲン化剤(34)として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン又は臭化チオニルを使用する場合、反応は、不活性溶媒中で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
ハロゲン化剤(34)の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジン等の塩基を加えてもよい。塩基の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
使用されるホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
ハロゲン化剤(34)の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。ハロゲン化剤としてヨウ素を使用する場合は、反応を促進するために、例えば、イミダゾール等の塩基を加えても良い。塩基の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
使用されるスルホニル化剤(35)としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。スルホニル化剤(35)の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至130℃であり、好ましくは、−5℃乃至30℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「製法16」は、前記の化合物(14)を製造するための一般的な方法である。
化合物(25b)は、前記の化合物(25)において、R7がR4である化合物である。化合物(29a)は、前記の「工程12A」で製造することができる化合物(29)において、R6がBoc基である化合物である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、若しくはクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アセトニトリルである。
NBSの使用量は、化合物(36)1モルに対して、通常、0.9乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はベンゼン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、1,2−ジクロロエタン又はクロロベンゼンである。
NBSの使用量は、化合物(37)1モルに対して、通常、0.9乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
使用されるラジカル開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)又は過酸化ベンゾイル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物(37)1モルに対して、通常、0.001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、30℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、15分間乃至6時間である。
光照射下にラジカルを発生させて反応を行う場合は、ラジカル開始剤の代わりに、水銀灯を光源として光を照射する以外は、ラジカル開始剤を使用する場合に準じて行われる。
「製法17」は、前記の化合物(5)において、Yの示す基−Q1−Q2におけるQ2が、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル基又は4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル基であるスルホンアミド化合物(5b)を製造するための別法である。
化合物(38)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
「製法18」は、前記の化合物(2g)において、R6がBoc基、R7がR4である中間体化合物(2h)を製造するための別法である。
化合物(41)及び化合物(42)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、塩基及び触媒をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム若しくは塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム等の有機パラジウム錯体等が挙げられ、好ましくは、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物(21a)1モルに対して、通常、0.0001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.3倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又はトリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(21a)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
ビス(ピナコラート)ジボロン又はピナコールボランの使用量は、化合物(21a)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至200℃であり、好ましくは、30℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
化合物(44)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1397)
参考例2−(d)で得られたN−(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)ピリジン−3−イルスルホンアミド114mg(0.349mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド1.75ml溶液に、参考例1−(c)で得られた[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル233mg(純分として0.35mmol含む)及び炭酸カリウム98.0mg(0.709mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水5.3mlを加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物242mgを微黄色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):725(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.04 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
実施例1−(a)で得られた({5−ブロモ−6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル239mg(0.329mmol)のエタノール3.3ml溶液に、トリエチルアミン322μl(2.31mmol)及び10%パラジウム−活性炭素(55%含水)48mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:10(V/V))、次いで逆相カラムクロマトグラフィー(カラム;メガボンドエルートTMC18(バリアン社製)、溶出溶媒;アセトニトリル:水=0:1→1:0(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物153mgを白色泡状物として得た。(収率72%)
マススペクトル(FAB,m/z):647(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.01 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.99 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.3, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H)。
実施例1−(b)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル150mg(0.232mmol)の塩化メチレン9.2ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.3mlを加え、室温で23時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、標記化合物144mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):491(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.28 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.98 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)。
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号985)
参考例4−(e)で得られたN−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド686mg(2.07mmol)のテトラヒドロフラン20ml溶液に、参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル743mg(2.20mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン980μl(3.92mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド562mg(3.26mmol)を加え、室温で11時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.28gを白色泡状物として得た。(収率95%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例2−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.28g(1.96mmol)の1,4−ジオキサン30ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液20mlを加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加えて、超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、得られた固体を塩化メチレンで洗浄後、60℃で減圧乾燥することにより、標記化合物を含む粗体1.66gを白色固体としてほぼ定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 8.2, 2.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.08 (s, 2H)。
実施例2−(b)で得られた(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩1.61g(純分として標記化合物を1.90mmol含む)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液12mlを加え、均一溶解した。次いで、水40mlを加えた後、1規定塩酸でpH6.4に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、60℃で減圧乾燥することにより、標記化合物854mgを白色固体として得た。(収率91%)
Rf値:0.55(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.6H), 8.84 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号977)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル279mg(0.824mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例5で得られたN−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−2−イルスルホンアミド275mg(0.830mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物496mgを白色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):652(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 0.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例3−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル490mg(0.752mmol)を使用した以外は、実施例1−(c)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン10ml、水20ml及び1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.0に調整後、不溶物を濾去した。濾液に1規定塩酸を加えてpH4.5に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物147mgを白色固体として得た。(収率39%)
Rf値:0.53(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.40 (brs, 0.7H), 8.65 (ddd, J = 4.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号936)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル101mg(0.298mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例6で得られた4−フルオロ−N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド105mg(0.301mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物181mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):669(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.88-7.85 (m, 3H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例4−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル175mg(0.261mmol)を使用した以外は、実施例1−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物151mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.07-8.02 (m, 2H), 7.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (s, 2H)。
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩の代わりに、実施例4−(b)で得られた(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩148mg(0.248mmol)を使用した以外は、実施例2−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物122mgを淡褐色固体として得た。(収率95%)
Rf値:0.66(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):513(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm): 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.5 Hz, 0.9H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。
(6−{[4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1326)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル217mg(0.641mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例7−(b)で得られたN−[4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ベンジル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド225mg(0.641mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物404mgを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):671(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75-7.66 (m, 5H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.42 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)(4−チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例5−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル202mg(0.301mmol)を使用した以外は、実施例3−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物138mgを白色固体として得た。(収率89%)
Rf値:0.54(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):515(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.4H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.37 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.3 Hz, 2H)。
{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号546)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル523mg(1.55mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例8で得られたN−(ビフェニル−4−イルメチル)ピリジン−3−イルスルホンアミド501mg(1.54mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物934mgを白色泡状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):645(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.96 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例6−(a)で得られた({6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル931mg(1.44mmol)の塩化メチレン14.4ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液7.2mlを加え、室温で16時間静置した。更に、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、標記化合物760mgを白色固体として得た。(収率94%)
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):489(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.26 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.1, 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)。
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号880)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル143mg(0.423mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例9−(b)で得られたN−[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド133mg(0.423mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物247mgを白色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):635(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例7−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル240mg(0.378mmol)を使用した以外は、実施例2−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物161mgを白色固体として得た。(収率72%)
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (s, 2H)。
{6−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号28)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル252mg(0.745mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例10−(c)で得られたN−(ベンゾフラン−2−イルメチル)ピリジン−3−イルスルホンアミド215mg(0.747mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物397mgを白色泡状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(FAB,m/z):609(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例8−(a)で得られた({6−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル201mg(0.330mmol)を使用した以外は、実施例2−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物134mgを白色固体として得た。(収率77%)
Rf値:0.59(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):453(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.28 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.12 (s, 2H)。
{6−[(4’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号605)
参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル428mg(1.26mmol)を使用し、N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例11で得られたN−(4−ブロモベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド414mg(1.26mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物797mgを白色固体として得た。(収率98%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 7.3, 0.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例9−(a)で得られた({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル185mg(0.285mmol)のトルエン2ml溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸61.3mg(0.438mmol)、酢酸パラジウム4.9mg(0.044mmol)、リン酸三カリウム202mg(0.953mmol)及び水0.2mlを加え、アルゴン雰囲気下にした。次いでトリシクロヘキシルホスフィンの20%トルエン溶液130μl(0.088mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物178mgを白色泡状物として得た。(収率94%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.96 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例9−(b)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル173mg(0.261mmol)を使用した以外は、実施例2−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物134mgを白色固体として得た。(収率89%)
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):507(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.29 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (s, 2H)。
{6−[(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号681)
実施例9−(a)で得られた({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル187mg(0.289mmol)を使用し、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに、4−クロロフェニルボロン酸70.6mg(0.452mmol)を使用した以外は、実施例9−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物166mgを無色油状物として得た。(収率84%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.96 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例10−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル163mg(0.240mmol)を使用した以外は、実施例2−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物133mgを白色固体として得た。(収率93%)
Rf値:0.64(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):523(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.31 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.1, 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.03 (s, 2H)。
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(例示化合物番号985)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル126mg(0.263mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、参考例4−(a)で得られた4−(チアゾール−2−イル)ベンジルアルコール49.7mg(0.260mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物145mgを白色泡状物として得た。(収率85%)
本化合物は、実施例2−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルと同一の1H−NMRスペクトルを示した。
実施例11−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル135mg(0.207mmol)の塩化メチレン1.23ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.02mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(カラム;メガボンドエルートTMC18(バリアン社製)、溶出溶媒;1.0%トリエチルアミン水溶液→アセトニトリル:0.5%トリフルオロ酢酸水溶液=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物35mgを淡黄色固体として得た。(収率24%)
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (s, 2H)。
{6−[(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号186)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル100mg(0.209mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール(WO99/37304号公報参照)41.5mg(0.209mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物144mgを微黄色液体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):659(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.98 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例12−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル144mg(0.218mmol)を使用した以外は、実施例1−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物110mgを白色固体として得た。(収率88%)
Rf値:0.64(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):503(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.22 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.2, 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.05 (s, 2H)。
{6−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号132)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル126mg(0.263mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメタノール43.2mg(0.263mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物153mgを微黄色液体として得た。(収率93%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.99 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例13−(a)で得られた({6−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル150mg(0.240mmol)を使用した以外は、実施例2−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物96.1mgを白色固体として得た。(収率74%)
Rf値:0.60(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.27 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.1, 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
(6−{[4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1203)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル158mg(0.330mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、参考例13で得られた4−(ピリダジン−4−イル)ベンジルアルコール60.2mg(0.323mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物152mgを白色泡状物として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):647(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.44 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例14−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル150mg(0.232mmol)を使用した以外は、実施例1−(c)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水とアセトンを加え、再度減圧濃縮することにより、標記化合物137mgを微黄色固体として得た。(収率98%)
Rf値:0.38(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):491(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.91 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 9.58 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 8.63 (ddd, J = 8.2, 2.0, 1.5 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 5.2, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)。
{6−[(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号361)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル69.4mg(0.145mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール(WO2006/106711号公報参照)33.9mg(0.175mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1(V/V))、次いで逆相カラムクロマトグラフィー(カラム;メガボンドエルートTMC18(バリアン社製)、溶出溶媒;アセトニトリル:水=1:1→1:0(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物73.8mgを白色泡状物として得た。(収率78%)
マススペクトル(FAB,m/z):655(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.99 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, 0.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例15−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル72.6mg(0.111mmol)を使用した以外は、実施例1−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物63.1mgを白色固体として得た。(収率99%)
Rf値:0.59(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):499(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.18 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.1, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−4−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1090)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例14で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、参考例15−(b)で得られた4−(チアゾール−4−イル)ベンジルアルコール79.9mg(0.418mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物240mgを白色泡状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(FAB,m/z):652(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例16−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−4−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル230mg(0.353mmol)を使用した以外は、実施例3−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物93.5mgを白色固体として得た。(収率53%)
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.6H), 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 0.9, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号538)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例14で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル100mg(0.209mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、4−ビフェニルメタノール38.8mg(0.211mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物116mgを白色泡状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):645(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[(4−ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例17−(a)で得られた({6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル113mg(0.175mmol)を使用した以外は、実施例14−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物93.9mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):489(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.76 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.1 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1266)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例14で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル157mg(0.328mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、参考例16で得られた4−(ピリミジン−2−イル)ベンジルアルコール60.8mg(0.327mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物144mgを白色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):647(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.60 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[(4−ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例18−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル142mg(0.220mmol)を使用した以外は、実施例14−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物136mgを微黄色固体としてほぼ定量的に得た。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):491(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.86 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.78 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.1, 7.4, Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.1, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1158)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル934mg(1.95mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、4−(ピリジン−2−イル)ベンジルアルコール397mg(2.14mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.76g(純分1.26g)を黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):646(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.96 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.73-8.66 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.1, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例19−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.76g(純分として1.95mmolを含む)のテトラヒドロフラン5.6ml溶液に、水5.6ml及び濃塩酸2.3mlを加え、65℃で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮物を1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH10.9に調整後、不溶物を濾去した。次いで、濾液を1規定塩酸でpH5.6に調整し、酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物553mgを白色固体として得た。(収率58%)
Rf値:0.35(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):490(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.11 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 7.9, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)。
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1461)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例12−(d)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル840mg(1.76mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、4−(トリアゾール−1−イル)ベンジルアルコール342mg(1.95mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物938mgを白色泡状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):636(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.96 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例20−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル936mg(1.47mmol)を使用した以外は、実施例19−(b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮物を6規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5に調整し、析出した固体を濾取した。粗体にアセトン1.3mlを加え、50℃で1時間次いで室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物618mgを白色固体として得た。(収率88%)
Rf値:0.36(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):480(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):9.27 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号876)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例14で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル622mg(1.30mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、4−(ピラゾール−1−イル)ベンジルアルコール225mg(1.29mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物757mgを白色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):635(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例21−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル440mg(0.611mmol)を使用した以外は、実施例19−(b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル4ml及びジイソプロピルエーテル16mlを加え、40℃で15分間超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物542mgを白色泡状物として得た。(収率97%)
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.8H), 8.65 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。
(6−{[4−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1446)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例14で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.00g(6.27mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、4−ブロモベンジルアルコール1.29g(6.90mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.16gを淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):647(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例22−(a)で得られた({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル4.15g(6.41mmol)の1,4−ジオキサン42ml溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン2.28g(8.98mmol)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム・塩化メチレン錯体105mg(0.129mmol)及び酢酸カリウム1.88g(19.2mmol)を加え、85℃で31時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.76gを白色泡状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):695(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
実施例22−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル404mg(純分として0.577mmolを含む)に、2−ブロモ−5−メチルチアゾール212mg(1.19mmol)、混合溶媒(トルエン:エタノール=7:3(V/V))11.5ml及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液0.58mlを加え、減圧下に脱気後、アルゴン置換した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム66.6mg(0.0576mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物291mgを黄色油状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(CI,m/z):666(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.51-7.42 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.2, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.51 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例22−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル269mg(0.404mmol)を使用した以外は、実施例19−(b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に水20mlを加え、次いで1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH10.9に調整後、不溶物を濾去した。濾液を1規定塩酸でpH5.6に調整し、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、tert−ブチルメチルエーテル1ml及びジイソプロピルエーテル10mlを加え、超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物113mgを白色固体として得た。(収率55%)
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):510(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.49(s, 3H)。
(6−{[4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1453)
実施例22−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル490mg(純分として0.700mmolを含む)を使用し、2−ブロモ−5−メチルチアゾールの代わりに、2−ブロモ−4,5−ジメチルチアゾール282mg(1.47mmol)を使用した以外は、実施例22−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物392mgを白色泡状物として得た。(収率82%)
マススペクトル(FAB,m/z):678(M-−1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.1, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.41-2.36 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例23−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル385mg(0.566mmol)を使用した以外は、実施例21−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物266mgを白色固体として得た。(収率90%)
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):522(M-−1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
(6−{[4−(5−クロロチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1439)
実施例22−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル404mg(純分として0.577mmolを含む)を使用し、2−ブロモ−5−メチルチアゾールの代わりに、2−ブロモ−5−クロロチアゾール(US2007/300939号公報参照)230mg(1.16mmol)を使用した以外は、実施例22−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物277mgを橙色泡状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(CI,m/z):686(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61-8.58 (m, 1H), 7.84-7.62 (m, 6H), 7.47-7.30 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例24−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(5−クロロチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル265mg(0.386mmol)を使用した以外は、実施例22−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物135mgを微褐色固体として得た。(収率66%)
Rf値:0.55(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):530(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.59 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.70 (brs, 0.8H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1024)
実施例22−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル490mg(純分として0.700mmolを含む)を使用し、2−ブロモ−5−メチルチアゾールの代わりに、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルチアゾール(WO2005/077912号公報参照)341mg(1.47mmol)を使用した以外は、実施例22−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物454mgを白色泡状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):718(M-−1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.63-8.60 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.79 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例25−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル440mg(0.611mmol)を使用した以外は、実施例21−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物293mgを白色固体として得た。(収率85%)
Rf値:0.58(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):562(M-−1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.65 (ddd, J = 4.6, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号856)
N−[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミドの代わりに、参考例17で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル644mg(1.30mmol)を使用し、[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、4−(ピラゾール−1−イル)ベンジルアルコール226mg(1.30mmol)を使用した以外は、実施例2−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物806mgを白色泡状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(FAB,m/z):652(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.91 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例26−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル794mg(1.22mmol)を使用した以外は、実施例21−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物517mgを白色固体として得た。(収率86%)
Rf値:0.61(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.43 (brs, 0.7H), 8.47 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 5H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.54 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル(例示化合物番号920)
実施例3−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル120mg(0.184mmol)に、6Mの塩化水素/エタノール溶液1mlを加え、室温で16時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.0mgを無色油状物として得た。(収率84%)
Rf値:0.58(酢酸エチル)。
マススペクトル(FAB,m/z):524(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル(例示化合物番号914)
実施例3−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル200mg(0.307mmol)のイソプロパノール1.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.5mlを加え、40℃で9時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物132mg(純分118mg)を無色油状物として得た。(収率80%)
Rf値:0.62(酢酸エチル)。
マススペクトル(FAB,m/z):538(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 (heptet, J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.91 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸ヘキシル(例示化合物番号1433)
実施例3−(b)で得られた(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸110mg(0.222mmol)の1−ヘキサノール0.83ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.83mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物119mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):580(M++1)。
Rf値:0.67(酢酸エチル)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル(例示化合物番号1467)
[tert−ブトキシカルボニル(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチルの代わりに、実施例7−(b)で得られた(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩21.6mg(0.0367mmol)を使用した以外は、実施例27に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物17.6mgを無色油状物として得た。(収率95%)
Rf値:0.32(酢酸エチル)。
マススペクトル(FAB,m/z):507(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (brs, 0.8H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル(例示化合物番号1473)
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸の代わりに、実施例7−(b)で得られた(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩25.8mg(0.0439mmol)を使用し、1−ヘキサノールの代わりに、イソプロパノール0.20mlを使用した以外は、実施例29に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物20.6mgを無色油状物として得た。(収率90%)
Rf値:0.39(酢酸エチル)。
マススペクトル(FAB,m/z):521(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.98 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (heptet, J = 6.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルピリジン723mg(3.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド11.5ml溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)0.18g(4.2mmol)を分割添加した。室温で30分間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル0.62ml(4.2mmol)を氷冷下で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを無色液体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):322(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例1−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル477mg(1.48mmol)のアセトニトリル3ml溶液に、NBS398mg(2.24mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=20:1→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物565mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):400(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例1−(b)で得られた[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル560mg(1.40mmol)の1,2−ジクロロエタン4.7ml溶液に、NBS373mg(2.10mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)10mg(0.052mmol)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物を含む混合物355mgを微黄色油状物として得た。(収率38%)
マススペクトル(EI,m/z):478(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
N−(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−メチル−6−フェニルピリダジン925mg(5.43mmol)の1,2−ジクロロエタン28ml溶液にNBS1.07g(6.01mmol)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)67.3mg(0.271mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応の途中で2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)134mg(0.540mmol)を2回に分けて追加添加した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=5:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物449mgを微褐色固体として得た。(収率33%)
マススペクトル(CI,m/z):249(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.13-8.07 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 4.80 (s, 2H)。
参考例2−(a)で得られた3−ブロモメチル−6−フェニルピリダジン120mg(0.482mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド1.57ml溶液にイミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル127mg(0.585mmol)、炭酸カリウム134mg(0.970mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物180mgを微黄色固体として得た。(収率97%)
マススペクトル(FAB,m/z):386(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.10-8.07 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
参考例2−(b)で得られた3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−6−フェニルピリダジン178mg(0.462mmol)の塩化メチレン2.33ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.33ml(9.32mmol)を加え、30℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物122mgを微褐色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):186(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 4.57 (s, 2H)。
参考例2−(c)で得られた(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩121mg(純分として0.458mmolを含む)の塩化メチレン1ml溶液に、トリエチルアミン0.26ml(1.8mmol)、3−ピリジルスルホニルクロリド(The Journal of Organic Chemistry,54,389(1989)参照)83.2mg(0.468mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:アセトニトリル=1:0→0:1(V/V)、次いでクロロホルム)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物130mgを微褐色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(CI,m/z):327(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.11 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 4.57 (s, 2H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)15.7g(0.360mol)のN,N−ジメチルホルムアミド362ml溶液に、6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−2−カルボン酸エチル(WO2006/074884号公報参照)81.2g(0.305mol)のN,N−ジメチルホルムアミド300ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert−ブチル54.0ml(0.366mol)を、氷冷下で10分間かけて滴下し、更に室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム1.77g(33.0mmol)を水300mlに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物108gを淡黄色液体として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例3−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル98.8g(0.260mol)のエタノール195ml溶液に、塩化カルシウム34.6g(0.312mol)のエタノール195ml溶液を、氷冷下で20分間かけて滴下した。次いで、3Mの水素化ホウ素ナトリウム/テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液105ml(0.315mol)を35℃以下で20分間かけて滴下し、更に室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸17.8mlの水195ml水溶液に氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで水315mlを加え、トルエンで抽出した。分液後の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.1gを淡黄色液体として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):339(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
N−[4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド
4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンズアルデヒド(特表2001−519414号公報参照)1.57g(8.30mmol)に、エタノール20ml及びテトラヒドロフラン0.46mlを加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム157mg(4.15mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.49gを白色固体として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):192(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.94-7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。
4−(a)で得られた4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジルアルコール1.31g(6.85mmol)のテトラヒドロフラン55.8ml溶液に、トリフェニルホスフィン1.80g(8.90mmol)及びNBS1.59g(8.93mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.26gを微黄色固体として得た。(収率72%)
マススペクトル(CI,m/z):254(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.98-7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H)。
参考例4−(b)で得られた4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジルブロミド1.25g(4.92mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド16ml溶液に、イミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル1.28g(5.89mmol)、炭酸カリウム1.35g(9.76mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.05gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.95-7.89 (m, 2H ), 7.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−6−フェニルピリダジンの代わりに、参考例4−(c)で得られた2−{4−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]フェニル}チアゾール1.91g(4.89mmol)を使用した以外は、参考例2−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物を含む粗体1.37gを白色固体としてほぼ定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.56 (brs, 2H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H)。
3−ピリジルスルホニルクロリド495mg(2.79mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、参考例4−(d)で得られた4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジルアミン 塩酸塩687mg(2.61mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物689mgを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(CI,m/z):332(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.13 (s, 2H)。
N−[4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジル]ピリジン−2−イルスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに、2−ピリジルスルホニルクロリド(Heterocycles,28,1115(1989)参照)220mg(1.24mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、参考例4−(d)で得られた4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジルアミン 塩酸塩300mg(1.14mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物284mgを白色固体として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):332(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.66 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 7.9, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 4H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 5.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
4−フルオロ−N−[4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド278mg(1.42mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、参考例4−(d)で得られた4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンジルアミン 塩酸塩364mg(1.38mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物411mgを微黄色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):349(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.29 (brs, 0.8H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 4H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 4.06 (s, 2H)。
N−[4−(4,5−ジヒドロチアゾ−ル−2−イル)ベンジル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド1.18g(6.06mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、4−シアノベンジルアミン 塩酸塩1.00g(5.93mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応を行なった。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンで溶解後、ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を60℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.54gを微褐色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):291(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.92-7.83 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 5.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
参考例7−(a)で得られたN−(4−シアノベンジル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド1.23g(4.24mmol)のエタノール5ml溶液に、2−アミノエタンチオール0.426g(5.52mmol)を加え、減圧下に脱気後、アルゴン置換した。次いで、この反応混合物を6時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.32gを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):351(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.91-7.83 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 4.82 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。
N−(ビフェニル−4−イルメチル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリド890mg(5.01mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、(ビフェニル−4−イルメチル)アミン1.01g(5.51mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応を行なった。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V)→クロロホルム:酢酸エチル=1:1(V/V)→酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗体に塩化メチレン5ml及びジイソプロピルエーテル10mlを加えて1時間静置した。析出した固体を濾取し、35℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.49gを白色固体として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):325(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.09 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.31 (m, 8H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
N−[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド
4−(ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル(WO2005/095343号公報参照)1.46g(8.63mmol)に、1Mのボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液93ml(93mmol)を加え、16時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液にメタノール14mlを加え、減圧濃縮した。残渣に6規定塩酸265mlを加え、更に3時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、少量の水を加えた後、氷冷下、30%水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整し、塩化メチレンで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.24gを淡黄色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):174(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.91 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H)。
3−ピリジルスルホニルクロリド150mg(0.845mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、参考例9−(a)で得られた4−(ピラゾール−1−イル)ベンジルアミン133mg(0.767mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物186mgを白色固体として得た。(収率77%)
マススペクトル(CI,m/z):315(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.98 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
N−(ベンゾフラン−2−イルメチル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
2−ベンゾフランカルボアルデヒド1.00g(6.85mmol)のメタノール20ml溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム530mg(7.63mmol)及びピリジン2.8mlを加え、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物1.07gを白色固体として得た。(収率97%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.47 & 7.81 (brs, total 1H), 8.14 & 7.67 (s, total 1H), 7.69 & 6.96 (d, J = 0.9 Hz, total 1H), 7.67 & 7.60 (ddd, J = 7.7, 1.2, 0.9 Hz, total 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.43-7.22 (m, 2H)。
参考例10−(a)で得られた2−ベンゾフランカルボアルデヒドオキシム1.07g(6.64mmol)のエタノール30ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)0.75gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=190:10:1(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.21gを淡黄色油状物として得た。(収率21%)
マススペクトル(CI,m/z):147(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.54-7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.98 (d, J = 0.8 Hz, 2H)。
3−ピリジルスルホニルクロリド154mg(0.867mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、参考例10−(b)で得られた(ベンゾフラン−2−イルメチル)アミン128mg(0.870mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物239mgを白色固体として得た。(収率96%)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.30 (s, 2H)。
N−(4−ブロモベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリド300mg(1.69mmol)を使用し、(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)アミン 塩酸塩の代わりに、4−ブロモベンジルアミン 塩酸塩342mg(1.54mmol)を使用した以外は、参考例2−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物422mgを白色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):327(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.05 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
デス−マーチン試薬12.9g(30.4mmol)の塩化メチレン130ml溶液に、参考例3−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル10.0g(29.6mmol)の塩化メチレン50ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.1%チオ硫酸ナトリウム水溶液305mlを加え、塩化メチレンで抽出した。分液後の有機層を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物9.61gを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):336(M+)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
参考例12−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.88g(8.56mmol)のメタノール28.5ml溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.650g(9.35mmol)及びピリジン3.5mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.76gを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(EI,m/z):351(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例12−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシイミノメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.75g(7.83mmol)のエタノール49ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)0.98gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):338(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
3−ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)の塩化メチレン14ml溶液に、参考例12−(c)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)及びトリエチルアミン2.24ml(16.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。分液後の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45gを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
4−(ピリダジン−4−イル)ベンジルアルコール
4−ブロモピリダジン131mg(0.824mmol)の1,2−ジメトキシエタン16.4ml溶液に、4−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸189mg(1.24mmol)、炭酸カリウム517mg(3.74mmol)及び水8.2mlを加え、減圧下に脱気後、アルゴン置換した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム73.5mg(0.0636mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(カラム;メガボンドエルートTMC18(バリアン社製)、溶出溶媒;アセトニトリル:水=0:1→1:4(V/V)、次いでメタノール)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物97.7mgを微褐色固体として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):187(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.55 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.70 (s, 2H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例12−(c)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに2−ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)を使用した以外は、参考例12−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.46gを白色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(APCI,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
4−(チアゾ−ル−4−イル)ベンジルアルコール
15−(a)4−(チアゾ−ル−4−イル)ベンズアルデヒド
4−ブロモチアゾ−ル(The Journal of Organic Chemistry,71,3754(2006)参照)1.31g(7.98mmol)の1,2−ジメトキシエタン38.0ml溶液に、4−ホルミルフェニルボロン酸1.45g(9.67mmol)、炭酸水素ナトリウム2.00g(23.8mmol)及び水19mlを加え、減圧下に脱気後、アルゴン置換した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム270mg(0.234mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で16時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.29gを微黄色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):190(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.05 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
4−(チアゾ−ル−2−イル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例15−(a)で得られた4−(チアゾ−ル−4−イル)ベンズアルデヒド1.28g(6.76mmol)を使用した以外は、参考例4−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.07gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):192(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。
4−(ピリミジン−2−イル)ベンジルアルコール
4−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸144mg(0.948mmol)を使用し、4−ブロモピリダジンの代わりに2−ブロモピリミジン101mg(0.635mmol)を使用した以外は、参考例13に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物119mgを微黄色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):187(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.81 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.19 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例12−(c)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル7.00g(20.7mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド4.00g(20.6mmol)を使用した以外は、参考例12−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.91gを白色固体として得た。(収率48%)
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.90-7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 5.3 Hz, 0.9H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
EP2受容体結合作用の測定
EP2受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞の膜画分(ES−562−M、Euroscreen社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]プロスタグランジンE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]プロスタグランジンE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]プロスタグランジンE2濃度/Kd))
試験結果を表2に示す。なお、表中に記載した化合物Aは、WO99/19300号公報の実施例14eの化合物である、{3−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]フェノキシ}酢酸 ナトリウム塩(CP−533,536)であり、EP2受容体結合作用を有する対照化合物である。
EP2アゴニスト活性の測定
EP2アゴニスト活性の測定は、Wilsonらの方法(European Journal of Pharmacology,501,49(2004))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞(ES−562−C、Euroscreen社製)を10%FBS含有のMEM培地で培養し、96穴プレートに2×104個ずつ播種した。翌日、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(終濃度500μM)を含む無血清MEM培地に交換して30分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。30分後、細胞内のcAMP量をcAMP Biotrak EIA System キット(GE ヘルスケアバイオサイエンス社製)で測定した。被験化合物濃度とcAMP量の非線形回帰により、cAMPを最大増加量の50%まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度(EC50値)をEXSASを用いて算出した。
試験結果を表3に示す。
モルモット摘出気管弛緩試験
モルモット(ハートレイ系雄、7〜9週齢、日本エスエルシー社供給)から気管を摘出し、軟骨を含む環状の切片を採取した。この環状切片の平滑筋対面側を切断し、気管標本を作製した。インドメタシン3μMを添加したKrebs栄養液中に気管標本を0.5gの負荷をかけて懸垂し、張力の変化をFDピックアップ(TB−611T、日本光電社製)を介して測定した。気管標本は37℃に保温し、95%酸素ガス及び5%炭酸ガスからなる混合気体を通気した。次いで、気管標本にカルバコール0.1μMを添加して収縮させた後、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を低濃度から累積的に添加して、気管標本を弛緩させた。カルバコールによる収縮を50%弛緩させるのに必要な被験化合物の濃度(EC50値)をEXSASを用いて算出した。
試験結果を表4に示す。
(製剤例1)(ハ−ドカプセル剤)
50mgの粉末状の実施例6の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
50mgの実施例6の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (20)
- 一般式(1)
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
Yは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基及びC1−C6アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい2環式複素芳香環基又は基−Q1−Q2(式中、Q1は、アリーレン基又は5乃至6員環ヘテロアリーレン基を示し、Q2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素環基を示す)を示し、
Zは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基を示す]
で表されるピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。 - R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はC1−C4アルキル基を示す、請求項1に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基及びC1−C4アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい2環式複素芳香環基又は基−Q1−Q2(式中、Q1は、アリーレン基又は5乃至6員環ヘテロアリーレン基を示し、Q2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素環基を示す)を示す、請求項1又は2に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは完全不飽和の5乃至6員環複素芳香環基を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基及びC1−C4アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは基−Q1−Q2(式中、Q1が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Q2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、4,5−ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す)を示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びtert−ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基を示す、請求項5に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、基−Q1−Q2(式中、Q1が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Q2が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、4,5−ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す)を示す、請求項5に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示す、請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示す、請求項8に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基を示す、請求項1〜9いずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、ハロゲン原子及びC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基を示す、請求項1〜5、8〜10のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、基−Q1−Q2(式中、Q1が、フェニレン基又はピリダジニレン基を示し、Q2が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基及びハロゲノC1−C4アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又は4,5−ジヒドロチアゾリル基を示す)を示す、請求項1〜5、8〜10のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、ハロゲン原子及びC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基を示す、請求項1〜8、10〜12のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基を示し、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基を示し、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−エチル−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−ジフルオロメトキシ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、5−フルオロ−6−メチルチオベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−エチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、3’−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−ジフルオロメトキシビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基、6−フェニルピリダジン−3−イル基、6−(チアゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル基又は6−(チアゾール−4−イル)ピリダジン−3−イル基を示し、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−tert−ブトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基を示す、
請求項1に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基又はヘキシル基を示し、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基を示し、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基又は6−フェニルピリダジン−3−イル基を示し、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基を示す、
請求項1に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はヘキシル基を示し、
R2及びR3が、ともに水素原子を示し、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−メトキシベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、2’−フルオロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、2’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−クロロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、3’−メチルビフェニル−4−イル基、3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル基、4−(チオフェン−2−イル)フェニル基、4−(チオフェン−3−イル)フェニル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−2−イル)フェニル基、4−(オキサゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(2−クロロチアゾール−4−イル)フェニル基、4−(チアゾール−5−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−3−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−5−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基又は6−フェニルピリダジン−3−イル基を示し、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基を示す、
請求項1に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はヘキシル基を示し、
R2及びR3が、ともに水素原子を示し、
Yが、ベンゾフラン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ビフェニル−4−イル基、4’−フルオロビフェニル−4−イル基、4’−クロロビフェニル−4−イル基、4−(ピラゾール−1−イル)フェニル基、4−(チアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−クロロチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)フェニル基、4−(チアゾール−4−イル)フェニル基、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ピリジン−2−イル)フェニル基、4−(ピリダジン−4−イル)フェニル基、4−(ピリミジン−2−イル)フェニル基、4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)フェニル基又は6−フェニルピリダジン−3−イル基を示し、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基を示す、
請求項第1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。 - ピリジルアミノ酢酸化合物が、
{6−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−4−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピリジン−2−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(6−フェニルピリダジン−3−イルメチル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{(ピリジン−2−イルスルホニル)[4−(チアゾール−2−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸ヘキシル、
(6−{[4−(5−クロロチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ピリジン−3−イルスルホニル)[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル又は
(6−{[4−(ピラゾール−1−イル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸イソプロピル
である請求項1に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載のピリジルアミノ酢酸化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 呼吸器疾患の予防又は治療のための、請求項19に記載の医薬組成物。
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