JP4767975B2 - ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのピリジン−２−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのピリジン−２−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして有用な一般式（Ｉ）：
Figure 0004767975
（式中、
Ｒ1は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
Figure 0004767975
の、それぞれ５員又は６員の環であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、若しくは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲh又は−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−ＯＨであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2又は−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2又はＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲg及びＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環又はヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又はＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、２〜６である）
の新規なピリジン−２−カルボキシアミド誘導体及びその薬学的に許容されうる塩に関する。
Bonnefousらは、「ジピリジルアミド：強力な代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５（ｍＧｌｕ５）受容体アンタゴニスト；Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005」中で、グループＩ代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとして有用な化合物を既に記述しているが、本発明の化合物は開示されていない。更に、Bonnefousらは、一般的に、Ｒ1がピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物について、それらの化合物が不活性であることを開示している。驚くことに、この知見とは反対に、そのピリジン−２−イル化合物の５位がフッ素原子による置換に実は反応性であること、及び得られるＲ1がピリジン−４−イルである式Ｉの化合物がｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとして活性であることが、ここに見出された。
更に、驚くことに、ピリジン−２−イル誘導体のほかに、更にピリジン−２−イルカルボキシアミド誘導体がｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとして活性であることも、ここに見出された。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより放出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって行われる。
ここに、驚くことに、一般式Ｉの化合物が、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出された。式Ｉの化合物は、有用な治療上の特性を有することによって、特徴付けられる。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療又は予防に用いることができる。
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性の神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、特有の役割を演じている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主要なグループに分類される。第一の主要なグループ、すなわちイオン調節型受容体は、リガンド制御されるイオンチャンネルを形成している。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、更にまたＧタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
現在、これらのｍＧｌｕＲファミリーの８種の異なるメンバーが知られており、これらのいくつかは更にサブタイプを有する。その配列の相同性、情報伝達機構及びアゴニスト選択性により、これら８つの受容体を、３つのサブグループに細分することができる。
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループIIIに属する。
第一のグループに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性の神経障害、例えば精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶障害、ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に用いられる。
これに関連して、他の処置可能な適応は、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖によって引き起こされる脳機能障害である。更に処置可能な適応は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、脆弱Ｘ症候群、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は医薬によるパーキンソン様症状、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、肥満、ニコチン依存、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）及びうつ病である。
完全に又はある程度ｍＧｌｕＲ５介在性である障害は、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような急性、外傷性及び慢性の神経系の変性プロセス、統合失調症及び不安のような精神障害、うつ病、疼痛ならびに薬物依存症である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、特に不安及び疼痛の処置に有用である。
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩、薬学的に活性な物質としての上記の化合物ならびにそれらの製造に関する。
本発明は、また、式Ｉの化合物について上で概括されているような一般的な手順に従う、一般式Ｉに係る化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、例えば急性及び／又は慢性の神経障害、特に不安及び慢性若しくは急性疼痛の治療及び予防用の、本発明の１つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬に関する。
本発明は、また、上に概括したｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療及び予防用の医薬を製造するための、本発明に係る化合物及びその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
本明細書に用いられる一般的な用語についての以下の定義づけは、当該用語が単独で、又は組み合わせで現れるか否かにかかわらず適用する。
「アリール」は、単環性、二環性又は三環性の芳香環よりなる一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、Ｃ6〜Ｃ10アリールである。アリール基は、本明細書中で定義されたように、場合により置換されていることができる。アリール基の例として、限定するものではないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが、その部分水素化誘導体を含んで挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭素鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル及び本明細書の以下の例で具体的に挙げられるものを意味する。
「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香環を有し、更にＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み残余の環原子がＣである、５〜１２個、好ましくは５〜９個の環原子の単環性、二環性又は三環性の基を意味する。ヘテロアリールは、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていることができ、各々の置換基は、独立に、他に具体的に記述がない限り、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3若しくはハロゲン置換ベンジル、又は環の非芳香族部分については、また、オキソである。ヘテロアリール基の例として、限定するものではないが、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルなど又は本明細書中で具体的に例示されているものが挙げられる。
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」は、環員として３〜６個の炭素原子を有する炭素環を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び本明細書の以下の例で具体的に挙げられるものが挙げられる。
「５〜７員のヘテロ環」は、環員として１〜６個の炭素原子を含み、他の残余の環員原子が１個以上のＯ、Ｎ及びＳから選択される飽和の環を意味する。好ましい５〜７員のヘテロシクロアルキル基は、５員又は６員のヘテロシクロアルキル基である。５〜７員及び５員又は６員のヘテロシクロアルキル基の例として、限定するものではないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン及び本明細書の以下の例で具体的に示されたものが挙げられる。
同じく式（Ｉ）の化合物に包含されるものは、式（Ｉ）：
Figure 0004767975
（式中、
Ｒ1は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
Figure 0004767975
の、それぞれ５員又は６員の環であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4は、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲh又は−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−ＯＨであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2又は−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2又はＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲg及びＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環又はヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又はＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、２〜６である）
及びその薬学的に許容されうる塩である。
同じく式（Ｉ）の化合物に包含されるものは、式（Ｉａ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉａ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；及び
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｂ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；及び
６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｃ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−ヒドロキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；及び
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｄ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ５が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲh又は−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ｍ及びｎが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
３−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（６−メチル−ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；及び
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｅ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｆ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｇ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｈ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｈ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
式（Ｉ）の化合物に包含される更なる化合物は、式（Ｉｉ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。この実施態様において、Ｒ4はまた、Ｈであることができる。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｉ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；及び
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される他の更なる化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｊ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；及び
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
である。
式（Ｉ）の化合物に包含される他の更なる化合物は、式（Ｉｋ）：
Figure 0004767975
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）
のそれらの化合物である。
特定の実施態様において、本発明に係る式（Ｉｋ）の化合物は、
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
で場合により置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが上記と同義である、それらの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、例えば以下の化合物：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；及び
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
である。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を包含する。
式（Ｉ）の化合物を、本発明の以下の方法、すなわち、
ａ）式（Ｖ）：
Figure 0004767975
のアミノ保護化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 0004767975
の化合物と反応させ、次いで、得られた化合物を脱保護して、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004767975
の化合物を得、
ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
Figure 0004767975
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義であり、Ｘはハロであり、Ｎ保護は、任意の好適な慣用の保護基で保護された窒素原子を意味する）を得る工程を含む方法に従って製造することができる。Ｎ保護基は、例えば、ＮＨＢｏｃ又はＮ（Ｂｏｃ）2であることができる。ＢＯＣは、tert−ブトキシカルボニルを意味する。
この方法は、更に、以下、スキームＩ及び一般手順Ｉで、詳細に説明する。
式（Ｉｊ）の化合物を、本発明の以下の方法、すなわち、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0004767975
の化合物を、式（ＸＩＶ）：
Figure 0004767975
の化合物と反応させて、式（Ｉｊ）の化合物（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、上記と同義である）を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
式（Ｉ）の化合物を、また、本発明の以下の方法、すなわち、
式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0004767975
の化合物を、
ａ）濃水性鉱酸を用いることにより反応させて対応するカルボン酸を得、次いでそれをエステル化して、式（ＸＶ）：
Figure 0004767975
の化合物を得、
ｂ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 0004767975
の化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）：
Figure 0004767975
の化合物を得、
ｃ）式（ＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）：
Figure 0004767975
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
本発明の特定の実施態様において、鉱酸はＨＣｌである。
これらの方法は、更に、以下、スキームＩＩ及び一般手順ＩＩで、詳細に説明する。
Figure 0004767975
一般手順Ｉ
工程１
溶媒（例えば、塩化メチレン）中、例えば、Ａｃ2Ｏ及びＭｅＯＨ、Ｎ−メチルモルホリンを用いて市販の式（ＩＩ）の化合物を原料として製造できる式（ＩＶ）（CAS:[135338-27-1]）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジドを加えた。次いで、tert−ブタノール及び触媒、例えば塩化銅（Ｉ）を加え、混合物を加熱する。式（Ｖ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程２
溶媒（例えば、乾燥ジオキサン）中の式（ＶＩ）の市販化合物の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液を加える。次いで、式（Ｖ）の化合物を加える。式（ＶＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程３
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、メタノール）中で、式（ＶＩＩ）の化合物の酸性溶液を攪拌することにより得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程４
式（Ｉ）の化合物を、例えば、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン［Xanthphos（キサントホス）］及びトリ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（Ｐｄ2（ｄｂａ）3．ＣＨＣｌ3）を用いる、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と触媒的カップリングすることにより得ることができる。次いで、式（Ｉ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。Ｘが塩素又はフッ素原子であり、Ｒ3がヘテロ環残基である特定の場合には、カップリング工程を、パラジウム触媒の不存在下に、ＤＭＦ中の炭酸セシウムを用いて行うことも可能である。式（Ｉ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
式（Ｉ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
Figure 0004767975
一般手順ＩＩ
工程１
式（ＸＩＩ）の化合物を、例えば、塩化オキサリル及びトリエチルアミンを用いて、市販の式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより得ることができる。次いで、式（ＸＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程２
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Epsztajn & al. [Synth. Commun. 27(6), 1075 (1997)]により記載されているように、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ及びヨウ素を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物をヨウ素化することにより得ることができる。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程３
ＹがＣＨである式（Ｉｆ）の化合物を、例えば、炭酸セシウム、キサントホス及びＰｄ2（ｄｂａ）3．ＣＨＣｌ3を用いる、式（ＸＩＶ）の化合物との触媒的カップリングにより得ることができる。次いで、式（Ｉｆ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程４
式（ＸＶ）の化合物を、濃鉱酸を用いて、例えば、２５％ＨＣｌ中で一晩還流することによりアミドを対応するカルボン酸に加水分解し、続いて、水酸化ナトリウムを用いて粗製の酸をその塩に変換し、Epsztajn & al. [Synth. Commun. 27(6), 1075 (1997)]により記載されているように、ヨウ化メチルを用いてエステル化することにより得ることができる。式（ＸＶ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程５
式（ＸＶＩ）の化合物を、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをトリメチルアルミニウムと反応させ、続いて、化合物（ＸＶ）で処理することにより得ることができる。カップリング試薬の存在下に工程４に記載の粗製の酸を直接式Ｒ1−ＮＨ2のアミンと反応させるか、あるいは酸をその酸塩化物に変換し、次いで工程１に記載のように塩基の存在下にそれをアミンと反応させることもできる。式（ＸＶＩ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程６
式（Ｉ）の化合物を、工程３について記載されたと同じ方法を用いるパラジウム触媒アミノ化により得ることができる。次いで、式（Ｉ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
Figure 0004767975
一般手順ＩＩＩ
工程１
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の式（Ｖａ）の化合物の酸性溶液を攪拌することにより得ることができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程２
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で臭化銅（ＩＩ）の存在下に、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチル若しくはイソアミルのような有機亜硝酸誘導体でジアゾ化することにより得ることができる（サンドマイヤー反応）。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程３
式（ＸＸ）の化合物を、例えば、炭酸セシウム、キサントホス及びＰｄ2（ｄｂａ）3．ＣＨＣｌ3を用いる、式（ＸＩＸ）のアミン化合物との触媒的カップリングにより得ることができる。次いで、式（ＸＸ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程４
溶媒（例えば、乾燥ジオキサン）中の式（ＶＩ）の市販アミン化合物の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液を加える。次いで、式（ＸＸ）の化合物を加える。反応が終了したのち、式（Ｉ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程３’
溶媒（例えば、乾燥ジオキサン）中の式（ＶＩ）の市販アミン化合物の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液を加える。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を加える。反応が終了したのち、式（ＸＸＩ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程４’
式（Ｉ）の化合物を、例えば、炭酸セシウム、キサントホス及びＰｄ2（ｄｂａ）3．ＣＨＣｌ3を用いる、式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＸ）のアミン化合物とのパラジウム触媒カップリングにより得ることができる。次いで、式（Ｉ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
Figure 0004767975
一般手順ＩＶ：（基Ｒ 2 の変化）
工程１
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ2は水素である）と臭素化試薬（例えば、臭素、ＮＢＳ等）との反応により得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程２
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で有機又は無機塩基（例えば、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン）の存在下に、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ジ−tert−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ）2ＯでＢｏｃ保護することにより得ることができる。次いで、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程３
式（ＸＸＶ）の化合物を、適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ）中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いて、式（ＸＸＩＶ）の有機金属試薬（例えば、ジアルキル亜鉛誘導体、ハロゲン化アルキル亜鉛のような有機亜鉛試薬又はテトラアルキルスズ化合物のような有機スズ試薬）とのＰｄ触媒カップリングにより得ることができる。次いで、式（ＸＸＶ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程４
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、適切な溶媒（例えば、メタノール、塩化メチレン）中で、有機又は無機酸（例えば、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸）の存在下に、式（ＸＸＶ）の化合物をＢｏｃ脱保護することにより得ることができる。脱保護工程に続いて、有機溶媒中で臭化銅（ＩＩ）の存在下に、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチル若しくはイソアミルのような有機亜硝酸誘導体で、得られた芳香族アミンをジアゾ化する（サンドマイヤー反応）。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
工程５
溶媒（例えば、乾燥ジオキサン）中の式（ＶＩ）のアミン化合物の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液を加える。次いで、式（ＸＸＶ）の化合物を加える。反応が終了したのち、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、次いで、慣用の方法を用いて、単離及び精製することができる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、更に、一般手順ＩＩＩに記載の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸＶＩ）の化合物を、Ｂｏｃ脱保護して、式（ＶＩＩＩ）の化合物とすることができ、これを、次いで、一般手順Ｉに既に記載の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
本発明は、また、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、例えば急性及び／又は慢性の神経障害ならびに不安、慢性及び急性疼痛、尿失禁、肥満の治療及び予防用の、１つ以上の本発明の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬を包含する。
本発明は、また、上記の疾患の治療又は予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を包含する。
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、それ自体公知の方法に従い、塩に変換されるべき化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸又は有機酸が、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適切である。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含む化合物が、酸性化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適切である。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、すでに上述したように、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、急性及び／又は慢性の神経障害、認識障害及び記憶障害、ならびに急性及び慢性の疼痛のようなｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療又は予防に用いることができる。治療しうる神経障害は、例えばてんかん、統合失調症、不安、急性、外傷性又は慢性の神経系の変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は医薬によるパーキンソン様症状、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、エタノール依存、ニコチン依存、精神病、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）及びうつ病である。他の処置可能な症状は、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖によって引き起こされる脳機能障害である。更に、妊娠中の異常による知的障害をもたらす脳機能障害、脳発達遅延又は染色体異常、例えば、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、又は自閉症スペクトル障害（カナー症候群、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、アスペルガー症候群）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、行動異常、例えば強迫性障害（ＯＣＤ）、摂食障害（拒食症、過食症）も、可能性のある治療しうる適応症である。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、特に鎮痛剤として有用である。処置可能な疼痛として、炎症性の疼痛、例えば関節炎及びリューマチ様疾患、脈管炎、神経障害性の疼痛、例えば三叉神経痛又はヘルペス痛、糖尿病性神経障害痛、カウザルギア、痛覚過敏、重症の慢性疼痛、術後痛、ならびにがん、アンギナ、腎又は胆石仙痛、月経、片頭痛及び痛風のような様々な症状に関連した疼痛が挙げられる。
化合物の薬理学的活性を以下の方法を用いて測定した：
結合実験のために、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaeger 及びChristensen［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］に記載された手順を用いてＥＢＮＡ細胞に一時的にトランスフェクトした。細胞膜ホモジネートは、アッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイの際に、融解し、１５mMトリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、１００mM ＫＣｌ、２５mM ＣａＣｌ2、２５mM ＭｇＣｌ2結合バッファーｐＨ７．４中に再懸濁し、ポリトロン処理して、２０μgタンパク質／ウエルの最終アッセイ濃度にした。
飽和等温線は、１２種の［3Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜に（全量２００μlで）、４℃で１時間添加することにより測定した。競合実験を、固定濃度の［3Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）で行い、１１種の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて試験化合物のＩＣ50値を評価した。インキュベーションは、４℃で１時間行った。
インキュベーションの終わりに、膜を、Filtermate 96採集器（Packard BioScience）を用いてユニフィルター（洗浄バッファー中の０．１％ＰＥＩ中で１時間予備インキュベーションした結合GF/Cフィルターを有する９６ウエル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾集し、冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファーで３回洗浄した。非特異的結合は、１０μM ＭＰＥＰの存在下に測定した。フィルター上の放射能は、４５μlのマイクロシンチ４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を添加し、２０分間振とうしたのち、クエンチング補正をして、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数管で計測した（３分間）。
機能性アッセイのために、［Ｃａ2+］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞中の組換え体ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Porterら［Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)］により先に記載のようにして行った。細胞は、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（FLUKAより入手可能、０．２μM最終濃度）を用いて染色ロードした。［Ｃａ2+］ｉ測定は、蛍光イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を用いて行った。アンタゴニスト評価は、試験化合物で５分間予備インキュベーションしたのち、最大量以下のアゴニストを添加して行った。
阻害（アンタゴニスト）曲線は、逐次非線形曲線フィット用ソフトウェア（Ｘｃｅｌ ｆｉｔ）を使用して、ＩＣ50値及びヒル係数を与える４パラメーターのロジスティック方程式にあてはめた。
結合実験のために、試験した化合物のＫｉ値を示す。Ｋｉ値は、以下の式：
Figure 0004767975
により定義され、ＩＣ50値は、競合放射性リガンド（［3Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を引き起こす、試験された化合物の濃度である。Ｌは、結合実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、放射性リガンドのＫd値は、調製された膜の各々のバッチについて実験的に決定される。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上記に記載したアッセイで測定された式Ｉの化合物の活性は、Ｋｉ＜４μM、好ましくは＜１５０nMの範囲である。
Figure 0004767975
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として用いられる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかしながら投与はまた、例えば坐剤の形態で経直腸的に、あるいは、例えば注射溶液の形態で非経口的に行うことができる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の担体として用いられる。軟質ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが、しかしながら活性物質の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常いかなる担体も必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤を、式Ｉの化合物の水溶性塩の注射用水溶液に用いることができるが、通常は、必要ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。更に他の治療上有用な物質を含むこともできる。
前述のように、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な賦形剤とを含む医薬はまた、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と合わせてガレヌス製剤投与形態とすることを含む、そのような医薬の製造方法と同様、本発明の目的である。
投与量は、広範囲に変化することができ、当然、各々の特定の症例において、個別の必要に適合されるであろう。一般的には、経口又は非経口投与での有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の投与量が、記載された全ての適応に対し好ましい。したがって体重７０kgである成人の一日用量は、０．７〜１４００mg／日であり、好ましくは７〜７００mg／日である。
以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供するものであり、例示の化合物のみに本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
工程１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
ＴＨＦ（６０．０ml）中の６−メチルピコリン酸（５．０ｇ、３６mmol）の溶液をＤＭＦ２滴で処理し、塩化オキサリル３．５ml（５．０９ｇ、４０mmol、１．１当量）を滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で蒸発乾固した。残渣を乾燥ＴＨＦ ４０mlに取り、０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．１ml、４．４３ｇ、４４mmol、１．２当量）、乾燥ＴＨＦ １５ml中の３−クロロ−アニリン４．２３ml（５．１２ｇ、４０mmol、１．１当量）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、暗褐色の懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、それをブラインで１回洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。真空下で濃縮して、暗褐色の残渣７．７gを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（合計５．０５ｇ、５６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４７．１、２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
ＴＨＦ（２０．０ml）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド（１．９６ｇ、７．９mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（１１．０ml、１７．６mmol、２．２当量）を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０．０ml中）のヨウ素２．０２g（７．９mmol）の溶液を滴下して、温度を−７５℃より低く維持した。５分間後、反応混合物を室温まで温めた。飽和硫酸アンモニウム溶液（５ml）及び４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ml）を加えて、混合物をクエンチした。飽和重炭酸溶液を加えて溶液のｐＨを８に調整した。次に混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。暗褐色の残渣（２．６６g）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た（合計１．４２ｇ、４８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７３．０、３７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
５mlマイクロ波反応器中で、３−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド５０mg（０．１３４mmol）及び３−アミノピリジン１６mg（０．１６８mmol、１．２５当量）をジオキサン２mlに溶解した。炭酸セシウム（６１mg、１８８mmol、１．４当量）を加え、アルゴンを懸濁液中で３分間泡立てた。次に、キサントホス（２６mg、０．０４４mmol、０．３３当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３ １４mg（０．０１３mmol、０．１当量）を加えて、混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた暗褐色の油状物（１２９mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン／酢酸エチル４：１〜３：２）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（合計１１mg、２４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３９．１、３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
標記化合物（ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．１、３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１の一般的方法に従って、３−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドから調製した。３−アミノピリジンの代わりに５−アミノピリミジン（CAS:[591-55-9]）を使用して、工程３を実施した。
実施例３
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）アミド
標記化合物（ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７３．１、３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１の一般的方法に従って、３−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドから調製した。３−アミノピリジンの代わりに３−アミノ−５−クロロピリジン（CAS:[22353-34-0]）を使用して、工程３を実施した。
実施例４
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド
工程１：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１００．０ml）中の６−メチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−メチルエステル（CAS:[135338-27-1]）（４．９３ｇ、２５mmol）及びＮ−メチルモルホリン（３．０５ml、２．８１ｇ、２８mmol、１．１当量）の溶液に、ジフェニルホスホリル−アジド（ＤＰＰＡ、６．１４ml、７．８８ｇ、２８mmol、１．１当量）を室温で滴下した。混合物を３０分間室温で撹拌し、次に７０℃に２時間加熱し、それにより窒素の発生が観察された。次に、tert−ブタノール（３．５６ml、２．８１ｇ、３８mmol、１．５当量）及び塩化銅（Ｉ）（２５mg、０．２５mmol、０．０１当量）を加え、混合物を７０℃で更に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、真空下で濃縮した。得られた暗褐色の油状物（１６．９g）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：２）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（合計５．０６ｇ、７５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（２０．０ml）中の２−クロロ−４−アミノピリジン（０．９７ｇ、７．５mmol、４．０当量）の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液３．７５ml（７．５mmol、４．０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．８８mmol）を加え、反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却した後、反応を水（０．５ml）でクエンチし、５分間撹拌し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、Dicaliteで濾過し、それを塩化メチレンで更に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（合計０．５０ｇ、７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６３．１，３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド
メタノール（１３．０ml）中の［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．３８mmol）のＨＣｌ飽和溶液を一晩室温で撹拌し、真空下で蒸発乾固した。残留塩酸塩を水１５mlに取り、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを８．５に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（合計０．３５ｇ、９７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６３．１、２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド
５mlマイクロ波反応器中で、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド８０mg（０．３１mmol）及び３−ブロモピリジン６０mg（０．３８mmol、１．２５当量）をジオキサン４mlに溶解した。炭酸セシウム（１３９mg、０．４３mmol、１．４当量）を加え、アルゴンを懸濁液中で３分間泡立てた。次に、キサントホス（５８mg、０．１０mmol、０．３３当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３２mg、０．０３mmol、０．１当量）を加えて、混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で２時間加熱した。混合物に、シリカゲル（５g）を加え、混合物を真空下で蒸発乾固した。粉末をフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填し、溶離して（ヘプタン／酢酸エチル２：１）、標記化合物を黄色の固体として得た（合計４３mg、４１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．１、３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに２−メチル−４−アミノピリジン（CAS:[18437-58-6]）を使用し、実施例４;工程２の一般的方法に従って、３−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製し、［２−（２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程４に記載の３−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終生成物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミドから調製して、最終化合物をベージュ色の固体として調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
５mlマイクロ波反応器中で、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）７０mg（０．２９mmol）及び３，５−ジフルオロピリジン２６６mg（２．３１mmol、８．０当量）をＤＭＦ１．５mlに溶解した。炭酸セシウム（３７６mg、１．１６mmol、４．０当量）を加え、懸濁液を、アルゴン下、１０分間超音波処理した。混合物を、油浴中、１２０℃で７２時間、次にマイクロ波照射下、１６０℃で１時間加熱した。暗褐色の懸濁液をDicaliteで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、それをブラインで１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した後、残渣（９０mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、ヘプタン／酢酸エチル１：１〜０：１）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２３mg、２４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−フルオロピリジンを使用し、実施例４の一般的方法に従って調製して、［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程４に記載の３−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終生成物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物（ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２５．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミドから調製した。
実施例１０
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例７の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド及び３，５−ジフルオロピリジンから調製した。
実施例１１
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジン（Sanchez & al., J.Heterocycl.Chem. 24, 215(1987); CAS:[110919-71-6]）を使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製して、［２−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程４に記載の３−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終生成物を黄色の固体として得た。（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミドから調製した。
実施例１３
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例７の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド及び３，５−ジフルオロピリジンから調製した。
実施例１４
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸 （４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−４−メチルチアゾールを使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って調製して、６−メチル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程４に記載の３−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、３−ブロモ−ピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製した。
実施例１６
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って調製して、［６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程４に記載の３−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終生成物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１０．４（Ｍ＋Ｈ＋））を、３−ブロモ−ピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製した。
実施例１８
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミンを使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って調製して、［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程４に記載の３−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８１．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、３−ブロモ−ピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製した。
実施例２０：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド：
１０ml反応器中で、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）５５mg（０．２３mmol）及び３−ブロモ−４−メチルピリジン８１mg（０．４５mmol、２．０当量）をジオキサン３mlに溶解した。炭酸セシウム（１４８mg、０．４５mmol、２．０当量）を加え、アルゴンを懸濁液中で３分間泡立てた。次に、キサントホス（４３mg、０．０７５mmol、０．３３当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２３．５mg、０．０２３mmol、０．１当量）を加えて、反応器を閉じ、混合物を１３０℃で１９時間加熱した。混合物に、シリカゲル（５g）を加え、混合物を真空下で蒸発乾固した。粉末をフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填し、溶離して（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（合計２８mg、２８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１：
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２：
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに５−ブロモ−３−シアノピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）から調製して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例５）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−４−メチルピリジンを使用し、実施例５、工程６の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例８）から調製して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７：
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例８）から調製して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例８）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例８）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例８）から調製して、最終化合物をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−４−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２：
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに５−ブロモ−３−シアノピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３：
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジン（CAS[407-20-5]）を使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記出発物質、３−ブロモ−５−フルオロピリジンを、以下のとおり、市販の５−ブロモニコチンアミドから合成した。
工程１：３−アミノ−５−ブロモピリジン：
水３４０ml中の水酸化ナトリウム３１．８g（０．７９mol）及び臭素４０．７g（０．２５５mol）の氷冷溶液に、市販の５−ブロモニコチンアミド４２．０g（０．２０９mol）を加えた。混合物を室温まで温め、次に７０℃で１時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を室温に冷却した。水相をブラインで飽和し、ＴＨＦ及びt−ブチル−メチルエーテルの１：１ 混合物で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。真空下での濃縮により、暗褐色の残渣３９．１gを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（合計７０．２ｇ、７０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１７３．１、１７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−ブロモ−５−フルオロピリジン：
−１０℃で、５０％テトラフルオロホウ酸５９ml中の３−アミノ−５−ブロモピリジン１０．０g（０．０５８mol）の冷却溶液を、水１３ml中の亜硝酸ナトリウム４．１９g（０．０６mol）の溶液の滴下により処理した。−８℃で１時間撹拌後、エーテル１５０mlを褐色の懸濁液に加えた。粗ジアゾニウム塩を濾別し、エーテルで洗浄した。次に、この粗塩を少量ずつ、８０℃で加熱したトルエン２００mlに加えた。９０℃で１時間撹拌後、有機相を濃縮した。明黄色の残渣を水１５０mlに懸濁し、ｐＨを３２％水酸化ナトリウム溶液で１１に調整した。得られた溶液を塩化メチレン２００mlで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質１５．４g（褐色の油状物）を真空蒸留（１０mBar、３５℃）により精製して、標記化合物５．６g（０．０３２mol、５５％）を無色の油状物として得た。（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１７６．１、１７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７：
６−メチル−３−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりにブロモベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８：
３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０：
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに４−ブロモ−２−クロロピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６０．１、３６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１：
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに５−ブロモ−３−シアノピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−４−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３：
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８：
３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９：
６−メチル−３−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりにブロモベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０：
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに４−ブロモ−２−クロロピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．０、３４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１：
６−メチル−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（実施例１６）から調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例１１）及び３−ブロモ−４−メチルピリジンから調製して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３：
６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例１１）から調製して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例１１）から調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例１１）から調製して、最終化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例１１）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８）及び３−ブロモ−４−メチルピリジンから調製して、最終化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８：
３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに５−ブロモ−３−シアノピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８）から調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８）から調製して、最終化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１８）から調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド：
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに４−アミノ−２−メチルチアゾール（CAS:[103392-01-4]、欧州特許EP 321115）を使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製して、［６−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミドを明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例２０に記載の５−ブロモピリジンを用いた、パラジウム触媒作用によるアリール化により、最終化合物をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド及び３−ブロモピリジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド及び３−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製して、｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル］−６−メチル−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。３−ブロモピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用した、実施例２０に記載の一般的方法に従ったパラジウム触媒作用によるアリール化により、最終化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記実施例において使用した１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、以下の手順に従って合成した。
３−アミノピラゾール（２ｇ、２３mmol）をＤＭＳＯ １５mlに溶解した。水酸化カリウム（３．８ｇ、６９mmol）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（３．２ｇ、２３mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物をブライン１００mlに注ぎ、酢酸エチル１００mlで３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。２個の位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、標記化合物を褐色の油状物として得た（０．８２４ｇ、２５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに３，５−ジフルオロピリジンを使用し、実施例、工程の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例、工程の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８：
３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例、工程の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９：
３−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに２−クロロ−４−フルオロピリジンを使用し、実施例、工程の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０：
３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを使用し、実施例、工程の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから調製して、最終化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１：
３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを使用し、実施例、工程の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに４−メトキシメチル−チアゾール−２−イルアミン（CAS: [640768-40-7]; W０ 2004081001）を使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製して、［２−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトのガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用した、実施例２０の一般的方法に従ったパラジウム触媒作用によるアリール化により、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、２−クロロ−４−アミノピリジンの代わりに４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルアミンを使用し、実施例４、工程２の一般的方法に従って、３−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製して、［２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例４、工程３に記載のＢｏｃ脱保護により、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミドを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用した、実施例２０の一般的方法に従ったパラジウム触媒作用によるアリール化により、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記実施例において使用した４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルアミンを、以下の手順に従って合成した。
メタノール１５ml中の２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（CAS [69267-75-0], Indian J. Chem. Sect. B, 22(9), 841(1983)（１ｇ、６．１mmol）及びチオウレア（０．４８１ｇ、６．１mmol）の溶液を一晩還流した。溶媒を蒸発し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１．３８ｇ、１００％）。
実施例７６：
３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８：
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、３−ブロモピリジンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを使用し、実施例２０の一般的方法に従って、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９：
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
工程１：３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
アセトニトリル８０ml中のtert−ブチルニトリル６．５g（０．０５５mol）及び臭化銅（ＩＩ）９．８g（０．０４４mol）の氷冷溶液に、（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４）６．６g（０．０３７mol）を加えた。３時間撹拌した後、褐色の反応混合物を真空下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液５０mlを加え、得られた水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。真空下での濃縮により、橙色の油状物８．２gを得て、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（６．８２ｇ、７６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４４．２、２４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
乾燥ジオキサン２５ml中の３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（１．３９ｇ、１４．３mmol、３．５当量）の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液７．１７ml（１４．３mmol、３．５当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、４．１mmol）を加え、反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却した後、反応を水（０．５ml）でクエンチし、１０分間撹拌し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、Dicaliteで濾過し、それを塩化メチレンで更に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣（１．６６ｇ、黄色の油状物）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ２：３）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（合計０．９９ｇ、８２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２９５．２、２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
１０ml反応器中で、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド６０mg（０．２０３mmol）及び３−アミノ−１−メチル−ピラゾール２５mg（０．２５４mmol、１．５当量）をジオキサン４mlに溶解した。炭酸セシウム（９３mg、０．２８５mmol、１．４当量）を加え、アルゴンを懸濁液中で３分間泡立てた。次に、キサントホス（３９mg、０．０６７mmol、０．３３当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２１mg、０．０２０mmol、０．１当量）を加えた。反応器を閉じ、混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物に、シリカゲル（５g）を加え、混合物を真空下で蒸発乾固した。粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填し、溶離して（勾配 １００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル）、標記化合物を黄色の固体として得た（合計１１mg、１７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０：
３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに４−フルオロアニリンを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１：
６−メチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに２−アミノ−４−メチルチアゾールを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２：
６−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりにアミノピラジンを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３：
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに５−アミノ−１−メチル−ピラゾールを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８４：
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに４−アミノ−１−メチル−ピラゾールを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８５：
３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾールを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８６：
６−メチル−３−（６−メチル−ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに２−アミノ−６−メチルピラジンを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８７：
６−メチル−３−（４−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに５−アミノ−４−メチルピリミジンを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８８：
３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９：
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに３−アミノ−５−クロロピリジンを使用し、実施例７８、工程３の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．０、３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０：
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
工程１：６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−１−メチル−ピラゾールのカップリングを実施して、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、ならびに３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに２−アミノ−４−メチルチアゾールを使用して調製し、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１：
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２：
６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド：
標記化合物を、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールの代わりに４−アミノ−２−メチルチアゾールを使用し、実施例７５、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから調製して、最終化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３：
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
工程１：６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び４−アミノ−１−メチル−ピラゾールのカップリングを実施して、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９４：
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９５：
３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
工程１：３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾールのカップリングを実施して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９６：
６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９７：
３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び４−アミノ−２−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９８：
６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
工程１：６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−５−メチルピリジンのカップリングを実施して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−１−メチルピラゾールから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９９：
６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００：
６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び４−アミノ−２−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１：
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
工程１：３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び５−アミノ−３−シクロプロピル−１−メチルピラゾールのカップリングを実施して、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ３０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−１−メチルピラゾールから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０２：
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３：
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４：
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
工程１：６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び５−アミノ−ピリミジン（CAS:[591-55-9](J.Org.Chem.,20,829(1955)）のカップリングを実施して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製して、最終化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７：
６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
工程１：６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３の一般的方法に従って、Ｐｄ触媒作用による３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−ピリジンのカップリングを実施して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例７８、工程２の一般的方法に従って、６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−５−メチルチアゾールから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
工程１：６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アミド：
実施例７８、工程２の一般的方法に従った、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−２−イルアミン（CAS[752241-92-2];WO2004076420）のＡｌ（Ｍｅ）３触媒反応により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
塩化メチレン１ml中の６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アミド４０mg（０．０８８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２００mg（１．７５mmol、２０．０当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨを８に調整した。水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣（２８mg、黄色の固体）をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物（１７mg、５７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９：
６−ヒドロキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例１０５、工程２の一般的方法に従って、トリフルオロ酢酸で６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドを脱保護することにより調製して、最終化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記実施例において使用した６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドを、以下のとおり合成した。
工程１：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
塩化メチレン２００ml中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２．００g（７．１mmol）及びｍ−クロロ過安息香酸４．９３g（２８．６mmol、４．０当量）の溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を５％重炭酸溶液２００mlに注いだ。有機相を分離した。水相を塩化メチレン５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、明黄色の固体３．８gを得て、それを、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物１．４７g（５．０mmol、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：６−アセトキシメチル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
無水酢酸３６ml中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１．４７gの溶液を１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：１ ｖ／ｖ）により精製して、標記化合物０．９９g（２．９２mmol、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
無水エタノール１５ml中の６−アセトキシメチル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．９９g（２．９２mmol）の溶液に、ナトリウムエチラート０．１１ml ３Ｎ／エタノール（０．３mmol、０．１当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を塩化メチレン／水で抽出した。水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物０．８１g（２．７mmol、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
ＤＭＦ５ml中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．８１g（２．７mmol）及びイミダゾール１．１１g（１６mmol、６．０当量）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン０．９０g（６．０mmol、２．２当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル／水で抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル４：１ ｖ／ｖ）により精製した後、標記化合物０．６９g（１．７mmol、６１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：３−アミノ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
実施例７８、工程２の一般的方法に従った、３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．５３g（１．２９mmol）及び２−アミノ−４−メチルチアゾールのＡｌ（Ｍｅ）３触媒反応により、粗［６−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２−アミノ−４−メチルチアゾールも含む）０．５８gを暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。この粗物質を塩化メチレン４ml及びトリフルオロ酢酸２．４mlに溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨを８に調整し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、３−アミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（２−アミノ−４−メチルチアゾールも含む）０．４７gを暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。工程４に記載の一般手順に従って、粗物質をtert−ブチルジメチルクロロシラン／イミダゾールで再保護して、抽出及び精製の後、純粋な標記化合物８８mg（０．２３mmol、１３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
実施例４、工程４に記載の一般手順に従った、パラジウム触媒作用による３−アミノ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドの５−ブロモピリミジンを用いたアリール化により、標記生成物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
標記化合物を、実施例４の一般的方法に従って、３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド及び５−ブロモピリミジンから調製して、最終化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記実施例において使用した３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドを、以下のとおり合成した。
工程１：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
標記化合物を、実施例４、工程１の一般的方法に従って、ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−エチルエステル（CAS[161522-42-5],J.Med.Chem.38(3),496(1995)）から調製して、最終化合物を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例４、工程３に記載の手順に従ったＢｏｃ基の脱保護により、標記化合物を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
アセトニトリル８０ml中の３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２．００g（１２．０４mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド２．５７g（１４．４４mmol、１．２当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。シリカゲル（５g）を反応混合物に加え、それを蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２，５０g）に装填し、ヘプタン／酢酸エチル ３：１で溶離した。標記化合物１．１１g（４．５１mmol、３７％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２４５．１，２４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：６−ブロモ−３−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
塩化メチレン４０ml中の３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１．０７５g（４．３９mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート２．０１g（９．２１mmol、２．１当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２１mg（０．０４mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。塩化メチレン／水で抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０ｇ、勾配 ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル１５％）により精製した後、標記化合物１．６８g（３．７７mol、８６％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４５．２，４４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：６−シクロプロピル−３−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
無水ＴＨＦ４ml中の６−ブロモ−３−ビス（tert−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．５００g（１．１２mmol）の脱ガス溶液に、ＴＨＦ中の塩化シクロプロピル亜塩（CAS:[203861-73-8]）の０．４Ｍ溶液７．０ml、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１９．５mg（０．０１７mmol、０．１当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で２．５時間加熱した後、混合物を酢酸エチル、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル ５：１）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：［６−シクロプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
実施例７８、工程２の一般的方法に従った、６−シクロプロピル−３−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−１−メチルピラゾールのＡｌ（Ｍｅ）３触媒反応により、１個のＢｏｃ基を失うと同時に、標記化合物を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７：３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
塩化メチレン３ml中の［６−シクロプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル７０mg（０．２２８mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸０．２６ml（０．３９ｇ、３．４２mmol、１５当量）で処理した。室温で２．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル／重炭酸ナトリウム／水で処理して、粗標記化合物４９mg（０．１９mmol、８３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それは、十分に純粋であるので、次の工程に直接使用した。
実施例１１１：
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：
実施例７８、工程２の一般的方法に従った、６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−アミノ−１−メチルピラゾールのＡｌ（Ｍｅ）３触媒反応により、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記実施例において使用した６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、以下のとおり合成した。
工程１：３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例１０６、工程７に記載の手順に従った、トリフルオロ酢酸を用いた６−シクロプロピル−３−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの脱保護により、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程１に記載の手順に従った、３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルのサンドマイヤー反応により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７０．２、２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３に記載の一般手順に従った、パラジウム触媒作用による３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの３−アミノピリジンを用いたアリール化により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２：
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
実施例７８、工程２の一般的方法に従った、６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチル−チアゾールのＡｌ（Ｍｅ）３触媒反応により、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３：
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：
実施例７８、工程２の一般的方法に従った、６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−アミノ−４−メチル−チアゾールのＡｌ（Ｍｅ）３触媒反応により、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
上記実施例において使用した６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、以下のとおり合成した。
工程１：６−エチル−３−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
塩化シクロプロピル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛を使用した、実施例１０７、工程５に記載の手順に従った、パラジウム触媒作用による６−ブロモ−３−ビス（tert−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１０７、工程４）のカップリングにより、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−アミノ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例１０７、工程７に記載の手順に従った、トリフルオロ酢酸を用いた６−エチル−３−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルのＢｏｃ脱保護により、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：３−ブロモ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程１に記載の手順に従った、３−アミノ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルのサンドマイヤー反応により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２５８．０、２６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例７８、工程３に記載の一般手順に従った、パラジウム触媒作用による３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの５−アミノピリジンを用いたアリール化により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンＮａ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンＮａ ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (42)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004767975
    （式中、
    Ｒ1は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
    Figure 0004767975
    の、それぞれ５員又は６員の環であり；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
    Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル若しくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲh又は−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
    Ｒaは、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−ＯＨであり；
    Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2又は−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒcは、−ＯＨ、ＮＨ2又はＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
    Ｒeは、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
    Ｒfは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
    Ｒg、Ｒhは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲg及びＲhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環又はヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ’は、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又はＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
    ｍは、１〜４であり；
    ｎは、２〜６である）
    の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  2. Ｒ1が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
    Figure 0004767975
    の、それぞれ５員又は６員の環であり；
    Ｒ2が、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒaであり；
    Ｒ3が、アリール又はヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル若しくはＣ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲh又は−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
    Ｒaが、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−ＯＨであり；
    Ｒbが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ＮＨ2又は−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒcが、−ＯＨ、ＮＨ2又はＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒdが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）であり；
    Ｒeが、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
    Ｒfが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であり；
    Ｒg、Ｒhが、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＯ）−Ｒ’であるか、あるいはＲg及びＲhが、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個のＯＨで場合により置換されている５〜７員のヘテロ環又はヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ’が、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又はＣ1〜Ｃ7アルコキシであり；
    ｍが、１〜４であり；
    ｎが、２〜６である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉａ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  4. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項３に記載の式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  5. ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；及び
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項４に記載の式（Ｉａ）の化合物。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉｂ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  7. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項６に記載の式（Ｉｂ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  8. ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；
    ３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド；及び
    ６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項７に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉｃ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  10. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項９に記載の式（Ｉｃ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  11. ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−ヒドロキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
    ６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；及び
    ６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項１０に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉｄ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  13. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ５が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒf、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル−Ｏ−Ｒf、−（ＣＨ2）n−ＮＲgＲh、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−ＮＲgＲh又は−（ＣＨ2）n−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ｍ及びｎが請求項１に定義されたとおりである、請求項１２に記載の式（Ｉｄ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  14. ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ３−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
    ６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（６−メチル−ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；及び
    ６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項１３に記載の式（Ｉｄ）の化合物。
  15. 請求項１に記載の式（Ｉｅ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  16. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項１５に記載の式（Ｉｅ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  17. 請求項１に記載の式（Ｉｆ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  18. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項１７に記載の式（Ｉｆ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  19. 請求項１に記載の式（Ｉｇ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  20. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項１９に記載の式（Ｉｇ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  21. 請求項１に記載の式（Ｉｈ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  22. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２１に記載の式（Ｉｈ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  23. 請求項１に記載の式（Ｉｉ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  24. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２３に記載の式（Ｉｉ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  25. ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
    ６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    ３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；及び
    ３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項２４に記載の式（Ｉｉ）の化合物。
  26. 請求項１に記載の式（Ｉｊ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  27. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２６に記載の式（Ｉｊ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  28. ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；及び
    ３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項２７に記載の式（Ｉｊ）の化合物。
  29. 請求項１に記載の式（Ｉｋ）：
    Figure 0004767975
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物。
  30. Ｒ2が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
    Ｒ3が、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、それらは、
    ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＯ）−Ｒb、−（ＣＨ2）m−Ｒc、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒd、又はＣ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール；
    で場合により置換されており；
    Ｒ4が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ7アルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｒeであり；
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びｍが請求項１に定義されたとおりである、請求項２９に記載の式（Ｉｋ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  31. ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；及び
    ３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ６−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ３−（５−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
    ３−（３−シアノ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；及び
    ３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド
    よりなる群から選択されるものである、請求項３０に記載の式（Ｉｊ）の化合物。
  32. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（Ｖ）：
    Figure 0004767975
    のアミノ保護化合物を、式（ＶＩ）：
    Figure 0004767975
    の化合物と反応させ、次いで、得られた化合物を脱保護して、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0004767975
    の化合物を得、
    ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
    Figure 0004767975
    の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜３１で定義されたとおりであり、Ｘはハロであり、Ｎ保護は、慣用のＮ保護基を有する窒素である）を得る工程を含む方法。
  33. 請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の式（Ｉｊ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 0004767975
    の化合物を、式（ＸＩＶ）：
    Figure 0004767975
    の化合物と反応させて、式（Ｉｊ）の化合物（式中、ＹはＣＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、請求項２６〜２８で定義されたとおりである）を得る工程を含む方法。
  34. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 0004767975
    の化合物を水性鉱酸と反応させ、続いて塩形成及びエステル化して、式（ＸＶ）：
    Figure 0004767975
    の化合物を得、
    ｂ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩ）：
    Figure 0004767975
    の化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）：
    Figure 0004767975
    の化合物を得、
    ｃ）式（ＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）：
    Figure 0004767975
    の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜３１で定義されたとおりである）を得る工程を含む方法。
  35. てんかん、統合失調症、不安、急性、外傷性又は慢性の神経系の変性プロセス、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖によって引き起こされる脳機能障害、妊娠中の異常による知的障害をもたらす脳機能障害、脳発達遅延又は染色体異常、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、行動異常の治療及び予防用の、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
  36. 外傷性又は慢性の神経系の変性プロセスが、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は医薬によるパーキンソン様症状であり、グルタミン酸の欠乏作用に至る症状が、筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、エタノール依存、ニコチン依存、精神病、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）及びうつ病であり、染色体異状が、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、又は自閉症スペクトル障害（カナー症候群、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、アスペルガー症候群）、強迫性障害（ＯＣＤ）、摂食障害（拒食症、過食症）である、請求項３５に記載の医薬。
  37. 急性及び／又は慢性の神経障害、不安の治療及び予防、慢性及び急性疼痛、尿失禁、肥満、行動異常、強迫性障害（ＯＣＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、脆弱Ｘ症候群、摂食障害の治療用の、請求項３５に記載の医薬
  38. てんかん、統合失調症、不安、急性、外傷性又は慢性の神経系の変性プロセス、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖によって引き起こされる脳機能障害、妊娠中の異常による知的障害をもたらす脳機能障害、脳発達遅延又は染色体異常、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、行動異常の治療又は予防において使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  39. 外傷性又は慢性の神経系の変性プロセスが、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は医薬によるパーキンソン様症状であり、グルタミン酸の欠乏作用に至る症状が、筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、エタノール依存、ニコチン依存、精神病、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）及びうつ病であり、染色体異状が、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、又は自閉症スペクトル障害（カナー症候群、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、アスペルガー症候群）、強迫性障害（ＯＣＤ）、摂食障害（拒食症、過食症）である、請求項３８に記載の医薬。
  40. てんかん、統合失調症、不安、急性、外傷性又は慢性の神経系の変性プロセス、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖によって引き起こされる脳機能障害、妊娠中の異常による知的障害をもたらす脳機能障害、脳発達遅延又は染色体異常、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、行動異常の治療及び予防用の医薬を製造するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容されうる塩の使用。
  41. 外傷性又は慢性の神経系の変性プロセスが、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳによる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は医薬によるパーキンソン様症状であり、グルタミン酸の欠乏作用に至る症状が、筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、エタノール依存、ニコチン依存、精神病、鎮静剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）及びうつ病であり、染色体異状が、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、又は自閉症スペクトル障害（カナー症候群、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、アスペルガー症候群）、強迫性障害（ＯＣＤ）、摂食障害（拒食症、過食症）である、請求項４０に記載の医薬。
  42. 急性及び／又は慢性の神経障害、不安の治療及び予防、慢性及び急性疼痛、尿失禁、肥満、行動異常、強迫性障害（ＯＣＤ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、脆弱Ｘ症候群、摂食障害の治療用の医薬を製造するための、請求項４０に記載の使用。
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