JP4774410B2 - mGluR5アンタゴニストとしてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、式(II)または(III):
R2は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは−(CH2)m−Raであり;
R3は、H、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4は、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
R5は、C1〜C7アルキルもしくはC1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル;−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh;−C2〜C6アルケニル−NRgRhまたは−(CH2)n−Reであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキルまたは−OHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、NH2または−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、NH2またはNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NH2、−NH−C1〜C7アルキルまたは−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3または−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であり;
Rg、Rhは、独立に、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であるか、あるいはRgおよびRhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個のOHで場合により置換されている5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ;
R’は、NH2、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキルまたはC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である)
ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、式(II)または(III):
R2は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは−(CH2)m−Raであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4は、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
R5は、C1〜C7アルキルもしくはC1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル;−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh;−C2〜C6アルケニル−NRgRhまたは−(CH2)n−Reであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキルまたは−OHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、NH2または−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、NH2またはNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NH2、−NH−C1〜C7アルキルまたは−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3または−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であり;
Rg、Rhは、独立に、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であるか、あるいはRgおよびRhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個のOHで場合により置換されている5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ;
R’は、NH2、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキルまたはC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である)
のこれらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド塩酸塩である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物:
3−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド二塩酸塩;
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド塩酸塩;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R5が、H、C1〜C7アルキルもしくはC1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル;−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh;−C2〜C6アルケニル−NRgRhまたは−(CH2)n−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhおよびnが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物:
3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩、
である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
のこれらの化合物である。この実施態様において、R4はまた、Hであることができる。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物:
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド塩酸塩;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド、
である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物:
3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド塩酸塩、
である。
のこれらの化合物である。
R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、それらは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが上で定義されたとおりである、これらの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩、例えば以下の化合物:
3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;および
3−(5−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド、
である。
工程1
式(IV)の原料は、R2=水素について市販されている。R2=アルキルの類縁体は、酢酸中で一晩、適切なケトアルデヒド−オキシム(II)とアミノ−シアノ−酢酸エステル(III)[J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210]とを縮合することにより合成することができる。式(IV)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
溶媒(例えば、乾燥ジオキサン)中の式(VIII)の化合物の溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液を加える。次いで、式(IV)、(IVa)または(VI)の化合物を加える。式(Va)、(V)または(VII)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
式(IVa)の化合物は、式(IV)の化合物を、ジ−tert−ブチルジカーボナートおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンと還流ジクロロメタン中で攪拌することにより得ることができる。式(IVa)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
式(V)の化合物は、適切な溶媒(例えば、水および/またはエタノール)中の式(VII)の化合物の酸性溶液を攪拌することにより得ることができる。式(V)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
式(I)の化合物は、例えば、炭酸セシウム、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xanthphos)およびトリ(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(Pd2(dba)3.CHCl3)を用いる、式(V)の化合物の式(IX)の化合物との触媒的カップリングまたは式(VII)の化合物と式(X)の化合物とのカップリングのいずれかにより得ることができる。次いで、式(I)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。Xが塩素またはフッ素原子であり、R3がヘテロ環残基である式(IX)の化合物についての特定の場合には、カップリング工程を、パラジウム触媒の不存在下に、DMF中の炭酸セシウムを用いて行うことも可能である。式(I)の化合物は、次いで、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
別法として、式(X)の化合物は、例えば、炭酸セシウム、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xanthphos)およびトリ(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(Pd2(dba)3.CHCl3)を用いる、式(IV)の化合物と式(IX)の化合物とのPd触媒カップリングにより得ることができる。式(X)の化合物は、次いで、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
式(XI)の化合物は、式(X)の化合物を、ジ−tert−ブチルジカーボナートおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンと還流ジクロロメタン中で攪拌することにより得ることができる。式(XI)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
式(XII)の化合物は、メタノール/THF混合物を共溶媒として用いて、式(XI)の化合物を水酸化リチウムの水溶液と共に、室温で一晩攪拌することにより得ることができる。式(XII)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
溶媒(例えば、乾燥DMF)中の式(XII)の化合物、N,N−ジイソプロピルアミンおよび式(VIII)のアミンの溶液に、カップリング試薬[例えば、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)]を加える。室温で一晩攪拌した後、式(XIII)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
式(I)の化合物は、適切な溶媒(例えば、水および/またはエタノール)中の式(VIII)の化合物の酸性溶液を攪拌することにより得ることができる。式(I)の化合物は、慣用の方法を用いて、単離および精製することができる。
3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
工程1:3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.8g、5.2mmol)および3−ブロモピリジン(1.2g、7.8mmol)を乾燥トルエン20mLに溶解した。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.6g、1.04mmol)、ナトリウムtert−ブチラート(0.75g、7.8mmol)およびトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.54g、0.52mmol)を加え、マイクロ波照射下、150℃で60分間、反応混合物を撹拌した。次に、反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:2→0:100の勾配)により精製した。所望の生成物を褐色の固体として得た(260mg、22%)。MS:m/e=231.1(M+H+)。
3−クロロアニリン(140mg、1.1mmol)をジオキサン4mLに溶解し、ヘプタン中の2Mトリメチルアルミニウム溶液(0.55mL、1.1mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(127mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却し、水0.5mLでクエンチした。硫酸ナトリウムを加え、10分間撹拌し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:2→0:100の勾配)により精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た(13mg、7.2%)。MS:m/e=326.2(M+H+)。
3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
工程1:3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
標記化合物(MS:m/e=230.3(M+H+))を、実施例1、工程1の副産物として単離した。
標記化合物(MS:m/e=325.1(M+H+))を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび3−クロロアニリンから調製した。
3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
工程1:3−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.5g、16.3mmol)、ジ−tert.−ブチルジカルボナート(7.5g、34.4mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.1g、0.8mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、4時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル90:10→1:1の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体として得た(4.7g、81%)。MS:m/e=354.0(M+H+)。
標記化合物(MS:m/e=219.2(M+H+))を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン[Synthesis 1976 Page52]から調製した。
[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ピラジン−2−イル]−カルバミン酸ジ−tert−ブチルエステル(0.65g、1.55mmol)を酢酸エチル10mLに溶解し、エタノール中の8M HCl(3.9mL、31mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル20mLで希釈した。固体物質を濾別し、50℃かつ15mbarで1時間乾燥した。所望の化合物を黄色の固体として得た(0.37g、94%)。MS:m/e=219.3(M+H+)。
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩(120mg、0.47mmol)、3,5−ジフルオロピリジン(500mg、4.4mmol)、炭酸セシウム(610mg、1.89mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1mLを混合し、マイクロ波照射下、180℃で60分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル90:10→30:70の勾配)により精製した。所望の化合物を黄色の固体として得た(24mg、16%)。MS:m/e=314.0(M+H+)。
3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
工程1:3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
標記化合物(MS:m/e=294.9(M+H+))を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例A)および2−メチル−ピリジン−4−イルアミン(実施例B)から調製した。
3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド(130mg、0.44mmol)およびアニリン(54mg、0.58mmol)を乾燥ジオキサン4mLに溶解した。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(51mg、0.09mmol)、炭酸セシウム(290mg、0.89mmol)およびトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(46mg、0.044mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下、150℃で50分間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 1:1→100%酢酸エチル)で精製した。所望の生成物を黄色の固体として得た(47mg、35%)。MS:m/e=306.2(M+H+)。
3−(5−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
工程1:3−ブロモ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)(2.0g、11mmol)、水4mLおよび48%臭化水素酸3.7mL(33.1mmol)の混合物を5℃に冷却した。水中の2.5M NaNO2溶液(5.3mL、13.2mmol)を5℃で滴下した(N2−発生!)。反応混合物を1時間撹拌し、次に氷水に注いだ。反応混合物をNa2CO3で中和し、酢酸エチルで2回抽出した(各200mL)。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 90:10→50:50の勾配)で精製した。所望の化合物を無色の液体として得た(0.53g、20%)。MS:m/e=245.1(M+H+)。
標記化合物(MS:m/e=307.2(M+H+))を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3−ブロモ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステルおよび2−メチル−ピリジン−4−イルアミン(実施例B)から調製した。
標記化合物(MS:m/e=355.1(M+H+))を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、3−ブロモ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミドおよび5−クロロピリジン−3−アミンから調製した。
3−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
工程1:3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物(MS:m/e=301.0(M+H+))を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例A)および2−アミノ−4−メチルチアゾールから調製した。
標記化合物(MS:m/e=330.1(M+H+))を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドおよび3−フルオロアニリンから調製した。
3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド二塩酸塩
工程1:3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例1、工程1)(245mg、1.06mmol)、ジ−tert.−ブチルジカルボナート(255mg、1.17mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(7mg、0.05mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、2時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。所望の化合物を褐色の油状物(364mg、>100%)、MS:m/e=331.3(M+H+)として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(364mg、1.1mmol)をTHF 10mlに溶解した。メタノール5mL、水5mLおよび水酸化リチウム水和物(139mg、3.30mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発し、残渣を2N HCl溶液で中和した。混合物を蒸発乾固し、更に精製しないで次の工程で使用した[(405mg、>100%)、MS:m/e=315.2(M+H−)]。
3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(405mg、80%、1.02mmol)、2−アミノ−4−メチルチアゾール(129mg、1.12mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)およびTBTU(430mg、1.33mmol)をDMF 1mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を2N NaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル90:10→40:60の勾配)により精製した。所望の化合物を黄色の泡状物として得た(195mg、46%)。MS:m/e=413.3(M+H+)。
[3−(4−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−ピラジン−2−イル]−ピリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg、0.44mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、エタノール中の8M HCl(2.2ml、17.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル20mLで希釈した。固体物質を濾別し、50℃かつ15mbarで1時間乾燥した。所望の化合物を黄色の固体として得た(169mg、99%)、MS:m/e=313.1(M+H+)。
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
工程1:3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
標記化合物(MS:m/e=232.1(M+H+))を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび5−ブロモピリミジンから調製した。
標記化合物(MS:m/e=314.0(M+H+))を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび2−アミノ−4−メチルチアゾールから調製した。
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド塩酸塩
工程1:6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)(800mg、4.4mmol)および3−ヨードピリジン(1.63g、8.0mmol)を乾燥ジオキサン17mlに溶解した。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(510mg、0.88mmol)、炭酸セシウム(2.30g、7.0mmol)およびトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(460mg、0.44mmol)を加え、反応混合物を130℃で16時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル9:1→ヘプタン/酢酸エチル1:2)により精製した。所望の生成物を黄色の油状物として得た(455mg、40%)。MS:m/e=259.2(M+H+)。
標記化合物(MS:m/e=359.1(M+H+))を、実施例8、工程1の一般的方法に従って、6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。
標記化合物(MS:m/e=329.1(M+H−))を、実施例8、工程2の一般的方法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステルから調製した。
標記化合物(MS:m/e=425.2(M+H+))を、実施例8、工程3の一般的方法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸および2−アミノ−5−フルオロピリジンから調製した。
標記化合物(MS:m/e=325.2(M+H+))を、実施例8、工程4の一般的方法に従って、[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−5−メチル−ピラジン−2−イル]−ピリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド塩酸塩
標記化合物(MS:m/e=327.1(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸および2−アミノ−4−メチルチアゾールから調製した。
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩
標記化合物(MS:m/e=310.3(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−3−イル−アミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸および1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン[Synthesis 1976 Page52]から調製した。
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド塩酸塩
標記化合物(MS:m/e=341.2(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)、5−ブロモピリミジンおよび3−クロロアニリンから調製した。
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド
標記化合物(MS:m/e=326.3(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)、5−ブロモピリミジンおよび2−アミノ−5−フルオロピリジンから調製した。
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩
標記化合物(MS:m/e=311.2(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)、5−ブロモピリミジンおよび1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン[Synthesis 1976 Page52]から調製した。
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド塩酸塩
標記化合物(MS:m/e=328.1(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)、5−ブロモピリミジンおよび4−アミノ−2−メチルチアゾール(実施例D)から調製した。
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
標記化合物(MS:m/e=328.3(M+H+))を、実施例10の一般的方法に従って、3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例C)、5−ブロモピリミジンおよび2−アミノ−4−メチルチアゾールから調製した。
実施例A
3−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
標記化合物(MS:m/e=218.9(M+H+))を、文献に記載されているように、ザンドマイヤー反応により、3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルから調製した。
2−メチル−ピリジン−4−イルアミン
標記化合物を、文献に記載されているように、4−ニトロ−2−ピコリンN−オキシドの水素化により調製した。
3−アミノ−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
工程1:3−アミノ−6−メチル−4−オキシ−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(11.2g、87.3mmol)[J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210]を酢酸50mlに溶解し、酢酸50ml中のピルブアルデヒド−1−オキシム(10.4g、119.4mmol)の溶液を室温で滴下した(発熱性!→氷浴による冷却)。暗褐色の混合物を室温で一晩撹拌し、次に水100mlでクエンチした。反応混合物を蒸発し、水で2回(各100ml)ならびに酢酸エチルで3回(各200ml)抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル90:10→0:100の勾配)により精製した。所望の化合物を黄色の固体として得た(7.1g、30%)。MS:m/e=198.2(M+H+)。
3−アミノ−6−メチル−4−オキシ−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(7.1g、36mmol)をエタノール350mlに溶解し、室温にて3時間、ラネーニッケルで水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発した。所望の粗生成物を明褐色の固体として得て、更に精製しないで次の工程で使用した(6.6g、100%)。MS:m/e=182.1(M+H+)。
4−アミノ−2−メチルチアゾール
標記化合物を、欧州特許EP321115に記載の調製法に従って調製することができる。
実施例I
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg/錠剤
活性成分 100
粉末乳糖 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
カルボキシメチルデンプンNa 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg/錠剤
活性成分 200
粉末乳糖 100
白色トウモロコシデンプン 64
ポリビニルピロリドン 12
カルボキシメチルデンプンNa 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg/カプセル
活性成分 50
結晶質乳糖 60
微晶質セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
Claims (35)
- 一般式(I):
R1は、式(II)または(III):
R2は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは−(CH2)m−Raであり;
R3は、H、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4は、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
R5は、C1〜C7アルキルもしくはC1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル;−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh;−C2〜C6アルケニル−NRgRhまたは−(CH2)n−Reであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキルまたは−OHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、NH2または−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、NH2またはNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NH2、−NH−C1〜C7アルキルまたは−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3または−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であり;
Rg、Rhは、独立に、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であるか、あるいはRgおよびRhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個のOHで場合により置換されている5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ;
R’は、NH2、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキルまたはC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である)
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩(ただし、3−アミノ−N−フェニル−ピラジン−2−カルボキサミドおよび3−アミノ−N−(3−メチルフェニル)−ピラジン−2−カルボキサミドを除く)。 - 請求項1に記載の式(I):
R1は、式(II)または(III):
R2は、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは−(CH2)m−Raであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4は、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
R5は、C1〜C7アルキルもしくはC1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル;−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh;−C2〜C6アルケニル−NRgRhまたは−(CH2)n−Reであり;
Raは、−O−C1〜C7アルキルまたは−OHであり;
Rbは、C1〜C7アルキル、NH2または−O−C1〜C7アルキルであり;
Rcは、−OH、NH2またはNH−(CO)−O−C1〜C7アルキルであり;
Rdは、C1〜C7アルキル、−NH2、−NH−C1〜C7アルキルまたは−N−ジ(C1〜C7アルキル)であり;
Reは、−OH、−CH2F、−CHF2、−CF3または−O−(CO)−C1〜C7アルキルであり;
Rfは、C1〜C7アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であり;
Rg、Rhは、独立に、H、C1〜C7アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8アルケニル、フェニル、ベンジルまたは−(CO)−R’であるか、あるいはRgおよびRhは、また、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個のOHで場合により置換されている5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成することができ;
R’は、NH2、−NH−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルキルまたはC1〜C7アルコキシであり;
mは、1〜4であり;
nは、2〜6である)
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項3に記載の式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項5に記載の式(Ib)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - 6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−チアゾール−4−イル)−アミド塩酸塩である、請求項6に記載の式(Ib)の化合物。
- R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項8に記載の式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - 3−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド二塩酸塩;
3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド塩酸塩;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
よりなる群から選択されるものである、請求項9に記載の式(Ic)の化合物。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R5が、C1〜C7アルキルもしくはC1〜C7アルキル−C3〜C6シクロアルキル;−(CH2)n−O−Rf、C3〜C8アルケニル−O−Rf、−(CH2)n−NRgRh;−C2〜C6アルケニル−NRgRhまたは−(CH2)n−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、mおよびnが請求項1に定義されたとおりである、請求項11に記載の式(Id)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - 3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド塩酸塩、
よりなる群から選択されるものである、請求項12に記載の式(Id)の化合物。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項14に記載の式(Ie)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項16に記載の式(If)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項18に記載の式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項20に記載の式(Ih)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項22に記載の式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - 6−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド塩酸塩;または
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミドである、請求項23に記載の式(Ii)の化合物。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項25に記載の式(Ij)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - 3−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;および
6−メチル−3−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド塩酸塩
よりなる群から選択されるものである、請求項26に記載の式(Ij)の化合物。 - R2が、HまたはC1〜C7アルキルであり;
R3が、H、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールは、
CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、または−O−C1〜C7アルキル、−(CO)−Rb、−(CH2)m−Rc、−NH−(CO)−C1〜C7アルキル;−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−S(O)2−Rd、またはC1〜C7アルキルで場合により置換されているヘテロアリール;
で場合により置換されており;
R4が、H、−OH、Cl、F、Br、CN、−CHF2、CF3、C1〜C7アルキル、−O−(CO)−C1〜C7アルキルまたは−(CH2)m−Reであり;
Rb、Rc、Rd、Reおよびmが請求項1に定義されたとおりである、請求項28に記載の式(Ik)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - 3−フェニルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド;および
3−(5−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミド
よりなる群から選択されるものである、請求項29に記載の式(Ik)の化合物。 - mGluR5受容体介在性障害の治療および予防用の、請求項1〜30のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- 急性および/または慢性の神経障害、不安の治療および予防、慢性および急性疼痛、尿失禁、肥満、行動異常、強迫性障害(OCD)、胃食道逆流疾患(GERD)、脆弱X症候群、摂食障害の治療用の、請求項31に記載の医薬。
- mGluR5受容体介在性障害の治療または予防において使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
- mGluR5受容体介在性障害の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 急性および/または慢性の神経障害、不安の治療および予防、慢性および急性疼痛、尿失禁、肥満、行動異常、強迫性障害(OCD)、胃食道逆流疾患(GERD)、脆弱X症候群、摂食障害の治療用の医薬を製造するための、請求項34に記載の使用。
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