KR20070107101A - ｍＧｌｕ５ 길항제로서 피라진-2-카복사미드 유도체 - Google Patents

ｍＧｌｕ５ 길항제로서 피라진-2-카복사미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 새로운 피라진-2-카복사미드 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007063942409-PCT00047
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

ｍＧｌｕ５ 길항제로서 피라진-2-카복사미드 유도체{PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS mGluR5 ANTAGONISTS}
본 발명은 향대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 새로운 피라진 2-카복사미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007063942409-PCT00001
상기 식에서,
R1은 각각 하기 화학식 군 II 또는 화학식 군 III의 5-원 또는 6-원 고리이고;
군 II
Figure 112007063942409-PCT00002
군 III
Figure 112007063942409-PCT00003
R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
R3은 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1 -C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
R5는 C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알케닐-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알케닐-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 -OH이고;
Rb는 C1-C7-알킬, NH2 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
Rc는 -OH, NH2 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
Rd는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
Rg 및 Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알케닐, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 Rg 및 Rh는 또한 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 OH로 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R'는 NH2, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
m은 1 내지 4이고;
n은 2 내지 6이다.
보네포스(Bonnefous) 등은 문헌[Dipyridyl amides: potent metabotropic glutamate subtype 5(mGlu5) receptor antagonists; Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005]에서 이미 군 I 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 기술하고 있지만, 본 발명의 화합물을 개시하지 않는다. 더 나아가, 보네포스 등은 R1이 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물의 경우, 일반적으로 이 화합물은 비활성임을 개시한다. 본 발명자들은 놀랍게도, 이 발견과 반대로 피리딘-2-일 화합물의 5-위치가 실제 플루오르 원자에 의한 치환을 수용하여 생성되는 R1이 피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물이 mGluR5 수용체 길항제로서 활성임을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 피리딘-2-일 유도체 이외에 피리딘-2-카복시아미드 유도체가 추가로 mGluR5 수용체 길항제로서 활성이라는 놀라운 사실을 발견하였다.
중추신경계(CNS)에서 자극의 전달은, 뉴런에 의해 보내지는 신경전달물질의 신경수용체와의 상호작용에 의해 일어난다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제라는 놀라운 발견을 하였다. 화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이는 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추신경계(CNS) 기능에서 고유의 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두가지 주요 군으로 나뉜다. 제 1 주요 군, 소위 향이온성(ionotropic) 수용체는 리간드-제어 이온 채널을 형성한다. 향대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고, 더 나아가 G-단백질 결합된 수용체의 족에 속한다.
현재, mGluR 족의 8가지 상이한 구성원이 알려져 있고 이들중 일부는 아형(sub-type)을 갖는다. 이들의 서열 상동성, 신호 변환 기전 및 작용제(agonist) 선택성에 따라서, 이들 8개의 수용체는 3개의 아군(sub-group)으로 나뉜다.
mGluRl 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
제 1 군에 속하는 향대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍 같은 급성 및/또는 만성 신경 장애, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 치료할 수 있는 다른 적응증(indication)으로는 우회술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능(restricted brain function), 뇌에의 혈액 공급 부족, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이 있다. 치료할 수 있는 또 다른 적응증으로는 위식도역류 질환(gastroesophageal reflux disease(GERD)), 유약(fragile) X-증후군, 허혈, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis(ALS)), AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증(idiopathic parkinsonism) 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨증, 및 글루타메이트-결핍 기능을 유도하는 증상, 예를 들어 근육 연축, 경련(convulsion), 편두통, 요실금, 비만, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다.
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 장애로는, 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들어 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다중 경화증, 정신분열증 및 불안 같은 정신병 질환, 우울, 통증 및 약물 의존증이 있다(문헌[Expert Opin . Ther. Patents (2002), 12, (12)] 참조).
선택적 mGluR5 길항제는 불안 및 통증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서의 상기 화합물 및 이의 제조에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대하여 이후에 개설하는 일반 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, mGluR5 수용체 매개 장애, 예를 들어 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안, 및 만성 또는 급성 통증을 치료 및 예방하기 위한 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의, 전술한 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 표시되는 지에 상관없이 적용된다.
"아릴"은 일-, 이- 또는 삼환식 방향족 고리로 구성된 일가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직한 아릴 기로는 C6-C10 아릴이 있다. 아릴 기는 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 비페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"C1-C7 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄- 또는 분지-탄소 쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 및 하기 실시예에서 구체적으로 예시되는 것들을 나타낸다.
"할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 더 나아가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 9개의 고리 원자의 단환식, 이환식 또는 삼환식 라디칼을 의미하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 이 때 각각의 치환기는 달리 특히 표시되지 않으면, 독립적으로 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 아세틸, -NHCOOC(CH3)3 또는 할로겐 치환된 벤질이거나, 또는 환식 고리의 비방향족 부분의 경우 옥소에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 아이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 카바졸-9-일, 임의로 치환된 퓨라닐, 임의로 치환된 벤조퓨라닐, 임의로 치환된 벤조[l,2,3]티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤조[b]티오페닐, 임의로 치환된 9H-티옥산테닐, 임의로 치환된 티에노[2,3-c]피리디닐 등, 및 본원에 특히 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"C3-C6 사이클로알킬"은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 고리를 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 하기 실시예에서 특히 예시되는 기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭"은 고리 구성원으로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 환식 고리를 나타내고, 다른 나머지 고리 구성 원자는 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 기는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기이다. 5-원 내지 7-원 및 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기로는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐설폭사이드, 티오모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 1-옥소-티오모폴린, 1,1-다이옥소-티오모폴린, 1,4-다이아제판, 1,4-옥사제판, 및 하기 실시예에서 특히 예시되는 기들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 I의 화합물에 포함된다:
화학식 I
Figure 112007063942409-PCT00004
상기 식에서,
R1은 각각 하기 화학식 군 II 또는 화학식 군 III의 5-원 또는 6-원 고리이고;
군 II
Figure 112007063942409-PCT00005
군 III
Figure 112007063942409-PCT00006
R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
R3은 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
R5는 C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알케닐-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알케닐-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 -OH이고;
Rb는 C1-C7-알킬, NH2 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
Rc는 -OH, NH2 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
Rd는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
Rg 및 Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알케닐, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 OH로 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R'는 NH2, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
m은 1 내지 4이고;
n은 2 내지 6이다.
또한, 하기 화학식 Ia의 화합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다:
Figure 112007063942409-PCT00007
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd 또는 C1-C7-알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염, 예를 들어 6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염이다.
또한, 화학식 I의 화합물에 포함되는 화합물로는 하기 화학식 Ib의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00008
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (2-메틸-티아졸-4-일)-아미드 염산염이다.
화학식 I의 화합물에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ic의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00009
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 하기 화합물:
3-(3-플루오로-페닐아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드;
3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드 이염산염;
3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드;
6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드 염산염; 및
6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Id의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00010
상기 식에서,
R2, R3 및 R5는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Id의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R5가 H, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-ORf, C3-C8-알케닐-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알케닐-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh 및 n이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적 으로 허용되는 염, 예를 들어 하기 화합물:
3-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염; 및
6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염이 있다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ie의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00011
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ie의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 If의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00012
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 If의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ig의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00013
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ig의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ih의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00014
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ih의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되 는 염이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ii의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00015
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다. 이 실시태양에서, R4는 또한 H일 수 있다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ii의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 하기 화합물:
6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 염산염; 및
6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ij의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00016
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ij의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 하기 화합물:
3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드; 및
6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드 염산염이다.
화학식 I에 포함되는 추가의 화합물로는 하기 화학식 Ik의 화합물이 있다:
Figure 112007063942409-PCT00017
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ik의 화합물은
R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
R3이 H, 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 위에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용되 는 염, 예를 들어 하기 화합물 :
3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아미드; 및
3-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-6-메틸-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아미드이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IV의 아미노 보호된 또는 유리 아미노 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계, 및 이어서 필요시 생성된 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계, 및 이어서 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007063942409-PCT00018
Figure 112007063942409-PCT00019
R1-NH2
Figure 112007063942409-PCT00020
R3-X
상기 식들에서,
R1, R2 및 R3은 위에서 정의된 바와 같고;
X는 할로이고;
R은 알킬 또는 아르알킬(바람직하게는, 메틸 또는 에틸)이다.
보호기는, 예를 들어 t-부톡시카보닐(-BOC), 또는 -(BOC)2 기 같은 비스(bis)-보호된 유도체 같은 카바메이트 보호기일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 수성 무기산 H-X의 존재하에, 따라서 결국에는 구리(I) 염 CuX의 존재하에 아질산 나트륨(또는 아질산 알킬)과 디아조화 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 생성시키는 단계; 이어서 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및 이어서 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 IV
Figure 112007063942409-PCT00021
Figure 112007063942409-PCT00022
화학식 VIII
R1-NH2
Figure 112007063942409-PCT00023
R3-NH2
상기 식들에서,
R1, R2 및 R3 은 위에서 정의된 바와 같고;
X는 할로이고;
R은 알킬 또는 아르알킬(바람직하게는, 메틸 또는 에틸)이다.
이 방법을 하기 반응식 1 및 일반 절차 I에서 상세히 기술한다:
Figure 112007063942409-PCT00024
일반 절차 I
단계 1
화학식 IV의 출발 물질은 R2가 수소인 경우 상업적으로 입수할 수 있다. R2가 알킬인 유사체는 아세트산 중에서 적절한 케토알데하이드-옥심(II)을 아미노-사 이아노-아세트산 에스터(III)와 하룻밤 축합시킴으로써 합성될 수 있다(문헌[J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210] 참조). 통상의 방법을 이용하여 화학식 IV의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
단계 2
용매(예: 무수 다이옥산) 중의 화학식 VIII의 화합물의 용액에 헥산 중의 트라이메틸 알루미늄의 용액을 첨가한다. 이어서, 화학식 IV, IVa 또는 VI의 화합물을 첨가한다. 통상의 방법을 이용하여 화학식 Va, V 또는 VII의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
BOC-보호
화학식 IVa의 화합물은 환류중인 다이클로로메탄 중에서 화학식 IV의 화합물을 다이-t-부틸다이카보네이트 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘과 교반함으로써 수득될 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 화학식 IVa의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
BOC-탈보호
화학식 V의 화합물은 적합한 용매(예: 물 및/또는 에탄올) 중에서 화학식 VII의 화합물의 산성 용액을 교반함으로써 수득될 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 화학식 V의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
단계 3
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 탄산 세슘, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스(Xanthphos)) 및 트라이(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라 듐 클로로포름 복합체(Pd2(dba)3.CHCl3)를 이용하여 화학식 V의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 촉매화 결합(catalyzed coupling)시킴으로써, 또는 화학식 VII의 화합물을 화학식 X의 화합물과 결합시킴으로써 수득될 수 있다. 이어서, 통상의 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다. X가 염소 또는 플루오르 원자이고, R3이 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 IX의 화합물의 소정의 경우에, 또한 DMF 중에서 탄산 세슘을 이용하여 팔라듐 촉매의 부재 하에 결합 단계를 수행하는 것도 가능하다. 이어서, 통상의 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
일반 절차 II
Figure 112007063942409-PCT00025
단계 1
또 다르게는, 화학식 X의 화합물은, 예를 들어 탄산 세슘, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스) 및 트라이(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐 클로로포름 복합체(Pd2(dba)3.CHCl3)를 이용하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 Pd 촉매화 결합시킴으로써 수득될 수 있다. 이어서, 통상의 방법을 이용하여 화학식 X의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
단계 2: BOC-보호
화학식 XI의 화합물은 환류중인 다이클로로메탄 중에서 화학식 X의 화합물을 다이-t-부틸다이카보네이트 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘과 교반함으로써 수득될 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 화학식 XI의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
단계 3: 비누화
화학식 XII의 화합물은 공용매로서 메탄올/THF 혼합물을 이용하여 실온에서 하룻밤 화학식 XI의 화합물을 수산화 리튬의 수용액과 교반함으로써 수득될 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 화학식 XII의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
단계 4
용매(예: 무수 DMF) 중의 화학식 XII의 화합물, N,N-다이아이소프로필아민 및 화학식 VIII의 아민의 용액에 결합 반응 물질(예: O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU))을 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 통상의 방법을 이용하여 화학식 XIII의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
단계 5: BOC-탈보호
화학식 I의 화합물은 적합한 용매(예: 물 및/또는 에탄올) 중에서 화학식 VIII의 화합물의 산성 용액을 교반함으로써 수득될 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물을 단리하고 정제할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 급성 및/또는 만성 신경 장애, 및 불안, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만 같은 mGluR5 수용체 매개 장애를 치료 및 예방하기 위한 약제를 포함한다.
또한, 본 발명은 전술한 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 자체적으로 널리 알려진 방법에 따라 염으로 전환되는 화합물의 성질을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 구연산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 포함하는 화합물은 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 전술한 바와 같은 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제이고, mGluR5 수용체 매개 장애, 예를 들어 급성 및/또는 만성 신경 장애, 인지 장애 및 기억 결핍, 및 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 치료할 수 있는 신경 장애로는, 예를 들어 간질, 정신분열증, 불안, 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정, 예를 들어 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다중 경화증, AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍 기능을 야기하는 증상, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 에탄올 중독, 티코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다. 다른 치료할 수 있는 적응증으로는 우회술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 혈액 공급 부족, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이 있다. 더 나아가, 치료 가능한 적응증으로 유약-X 증후군, 다운 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애, 예컨대 카너(Kanner) 증후군, 전반적 발달(Pervasive developmental) 장애(PDD), 주의력 결핍 장애(ADD) 같은, 임신중 비정상, 뇌 발단 지연 또는 유전적 비정상에 기인하는 정신 지체를 일으키는 제한된 뇌 기능이 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 진통제로서 특히 유용하다. 치료할 수 있는 통증의 종류로는 관절염 및 류마티스성 질환 같은 염증성 통증, 혈관염, 삼차성 또는 포진성 신경통 같은 신경 통증, 당뇨성 신경 통증, 작열통, 통각 과민, 중증 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 앙기나(angina), 신장 또 는 담(billiary) 급통증, 월경, 편두통 및 통풍 같은 다양한 증상과 연관된 통증이 포함된다.
본 화합물의 약리학적 활성을 하기 방법을 이용하여 시험하였다.
결합 실험에서는, cDNA 부호화 인간 mGlu 5a 수용체를 슐래거 및 크리스텐슨(Schlaeger and Christensen)이 문헌[Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 기술한 절차를 이용하여 EBNA 세포 내로 일시적으로 핵산전달감염시켰다. 세포 막 균질화물을 해동시키는 분석 당일까지 -80℃에 저장한 후, 트리스-HCl 15mM, NaCl 120mM, KCl 100mM, CaCl2 25mM, MgCl2 25mM의 결합 완충액(pH 7.4)에 최종 분석 농도 20μg 단백질/웰(well)로 재현탁하고 폴리트론(Polytron)하였다.
이 막에 4℃에서 1시간 동안 12가지의 농도로 [3H]MPEP(0.04 내지 100nM)를 첨가(총 부피 200μl)하여 포화 등온선(Saturation isotherm)을 측정하였다. 경쟁(Competition) 실험은 [3H]MPEP의 고정 농도(2nM)에서 수행하고 시험 화합물의 IC50 값은 11가지의 농도(0.3 내지 10,000nM)를 이용하여 평가하였다. 배양은 4℃에서 1시간 동안 수행하였다.
배양의 종료시에, 필터메이트(Filtermate) 96 수확기(harvester)(패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 이용하여 막을 유니필터(unifilter)(세척용 완충액에서 0.1% PEI에서 1시간 동안 전배양된 결합된 GF/C 필터를 갖는 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스) 상 으로 여과하고 차가운 50mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액으로 3회 세척하였다. 10μM MPEP의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 마이크로신트(microscint) 40(스위스, 쥐리히 소재의 캔버라 패커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.)) 45μl를 첨가한 후 20분 동안 진탕하여 켄칭 보정으로 필터의 방사능을 계수하였다(3분).
기능 분석에서는, HEK-293 세포에서 재조합 인간 mGlu 5a 수용체에 대하여 포터(Porter) 등이 문헌[Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)]에서 이전에 기술한 바와 같이 [Ca2 +]i 측정을 수행하였다. 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에서 입수함, 최종 농도 0.2μM)을 이용하여 세포에 염료를 적재하였다. 형광측정 화상판 판독기(FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘러 디바이시즈 코퍼레이션(Molecular Devices Corporation))를 이용하여 [Ca2 +]i 측정을 수행하였다. 시험 화합물을 5분 동안 전배양한 후, 작용제를 최대치 이하로 첨가한 후 길항제 평가를 수행하였다.
반복 비선형 곡선 적합화(iterative non linear curve fitting) 소프트웨어(엑셀 피트(Xcel fit))를 이용하여 억제(길항제) 곡선을 IC5O을 제공하는 4개의 매개변수 로지스틱 방정식(logistic equation) 및 힐(Hill) 계수로 적합화하였다.
결합 시험에서는, 시험 화합물의 Ki 값이 제공된다. Ki 값은 하기 수학식 1로 정의된다:
Ki=IC50/[1+L/Kd]
상기 식에서,
IC50 값은 경쟁 방사성 리간드([3H]MPEP)를 50% 억제하는 시험 화합물의 농도이고;
L은 결합 시험에 사용된 방사성 리간드의 농도이고;
방사성 리간드의 Kd 값은 제조된 막의 각 배치(batch)에 대하여 실험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 전술한 분석법에서 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 Ki <4μM, 바람직하게는 <150nM의 범위이다:
Figure 112007063942409-PCT00026
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 유액제 또는 현탁제의 형태로 경 구로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사 용액의 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 제제의 제조를 위하여 약학적으로 허용되는 비활성, 무기 또는 유기 담체로 가공처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있고, 그러나 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 보통 담체를 필요로 하지 않는다. 용액제 및 시럽제의 제조를 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이 있다. 보조제, 예를 들어 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필수는 아니다. 좌제에 적합한 담체로는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 이 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 비활성 부형제를 포함하는 약제는 본 발명의 목적이고, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요시 하나 이상의 다른 치료 적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성 담체와 함께 제제 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 구체적 경우에서 개개의 요구사항에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 전술한 모든 적응증에 대하여 경구 또는 비경구 투여에 대한 유효 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 투여량은 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 따라서, 70kg인 성인 인간의 경우 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위하여 제공되고, 예시되는 화합물로만 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
단계 1: 3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
3-아미노피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.8g, 5.2mmol) 및 3-브로모피리딘 (1.2g, 7.8mmol)을 무수 톨루엔 20㎖에 용해하였다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.6g, 1.04mmol), 나트륨 t-부틸레이트(0.75g, 7.8mmol) 및 트라이(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐 클로로포름 복합물(0.54g, 0.52mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 60분 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. 이 어서, 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 상 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:2 -> 0:100 농도 기울기)로 정제하였다. 갈색 고체로서 목적 생성물[(260mg, 22%), MS: m/e=231.1(M+H+)]을 수득하였다.
단계 2: 3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드
3-클로로아닐린(140mg, 1.1mmol)을 다이옥산 4㎖에 용해하고, 헵탄 중의 2M 트라이메틸알루미늄-용액(0.55㎖, 1.1mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(127mg, 0.55mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 냉각하고 물 0.5㎖로 반응을 켄칭시켰다. 황산 나트륨을 첨가하고 10분 동안 교반하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:2 -> 0:100 농도 기울기)로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물[(13mg, 7.2%), MS: m/e=326.2(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 2
3- 페닐아미노 -피라진-2- 카복실산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드
단계 1: 3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 1, 단계 1의 부생물로서 표제 화합물[MS: m/e=230.3(M+H+)]을 단리하였다.
단계 2: 3- 페닐아미노 -피라진-2- 카복실산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드
3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 및 3-클로로아닐린으로부터 실 시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=325.1(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 3
3-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드
단계 1: 3- 다이 -(t- 부톡시카보닐 )아미노-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
3-아미노피라진-2-카복실산 메틸 에스터(2.5g, 16.3mmol), 다이-t-부틸다이카보네이트(7.5g, 34.4mmol) 및 4-(N,N-di메틸아미노)피리딘(0.1g, 0.8mmol)을 다이클로로메탄 100㎖ 중에 용해하고 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 1:1 농도 기울기(gradient))로 정제하였다. 백색 고체로서 목적 화합물[(4.7g, 81%), MS: m/e=354.0(M+H+)]을 수득하였다.
단계 2: [3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일카바모일 )-피라진-2-일]- 카밤산 다이 -t-부틸 에스터
3-다이-(t-부톡시카보닐)아미노-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민(문헌[Synthesis 1976 Page 52] 참조)으로부터 실시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=219.2(M+H+)]을 제조하였다.
단계 3: 3-아미노-피라진-2- 카복실산 (1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드 염산염
[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-피라진-2-일]-카밤산 다이-t-부틸 에스터(0.65g, 1.55mmol)를 에틸 아세테이트 10㎖에 용해하고 에탄올 중 8M HCl(3.9㎖, 31mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 다이아이소프로필에테르 20㎖로 희석하였다. 고체 물질을 여과하여 제거하고 50℃ 및 15mbar에서 1시간 동안 건조하였다. 황색 고체로서 목적 화합물[(0.37g, 94%), MS: m/e=219.3(M+H+)]을 수득하였다.
단계 4: 3-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드
3-아미노-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염(120 mg, 0.47mmol), 3,5-다이플루오로피리딘(500mg, 4.4mmol), 탄산 세슘(610mg, 1.89mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드 1㎖를 혼합하고 180℃에서 60분 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액 및 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 30:70 농도 기울기)로 정제하였다. 황색 고체로서 목적 화합물[(24mg, 16%), MS: m/e=314.0(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 4
3- 페닐아미노 -피라진-2- 카복실산 (2- 메틸 -피리딘-4-일)-아미드
단계 1: 3- 브로모 -피라진-2- 카복실산 (2- 메틸 -피리딘-4-일)-아미드
3-브로모-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 A) 및 2-메틸-피리딘-4-일아민(실시예 B)으로부터 실시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=294.9(M+H+)]을 제조하였다.
단계 2: 3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아미드
3-브로모-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아미드(130mg, 0.44mmol) 및 아닐린(54mg, 0.58mmol)을 무수 다이옥산 4㎖에 용해하였다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(51mg, 0.09mmol), 탄산 세슘(290mg, 0.89mmol) 및 트라이(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐 클로로포름 복합물(46mg, 0.044mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 150℃에서 50분 동안 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1 -> 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 황색 고체로서 목적 화합물[(47mg, 35%), MS: m/e=306.2(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 5
3-(5- 클로로 -피리딘-3- 일아미노 )-6- 메틸 -피라진-2- 카복실산 (2- 메틸 -피리딘-4-일)-아미드
단계 1: 3- 브로모 -6- 메틸 -피라진-2- 카복실산 에틸 에스터
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C)(2.0g, 11mmol), 물 4㎖ 및 48% 브롬화수소산 3.7㎖(33.1mmol)의 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 물 중 2.5M NaNO2-용액(5.3㎖, 13.2mmol)을 5℃에서 적가하였다(N2-방출). 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 반응 혼합물을 Na2CO3으로 중화하고 에틸 아세테이트(각 회당 200㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 50:50 농도 기울기)로 정제하였다. 무색 액체로서 목적 화합물[(0.53g, 20%), MS: m/e=245.1(M+H+)]을 수득하였다.
단계 2: 3- 브로모 -6- 메틸 -피라진-2- 카복실산 (2- 메틸 -피리딘-4-일)-아미드
3-브로모-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터 및 2-메틸-피리딘-4-일ㅇ아아민(실시예 B)으로부터 실시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=307.2(M+H+)]을 제조하였다.
단계 3: 3-(5- 클로로 -피리딘-3- 일아미노 )-6- 메틸 -피라진-2- 카복실산 (2- 메틸 -피리딘-4-일)-아미드
3-브로모-6-메틸-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아미드 및 5-클로로피리딘-3-아민으로부터 실시예 4, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=355.1(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 6
3-(3-플루오로-페닐아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드
단계 1: 3-브로모-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드
3-브로모-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 A) 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=301.0(M+H+)]을 제조하였다.
단계 2: 3-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드
3-브로모-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드 및 3-플루오로아닐린으로부터 실시예 4, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=330.1(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 7
3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드 이염산염
단계 1: 3-(t- 부톡시카보닐 -피리딘-3-일-아미노)-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 (실시예 1, 단계 1)(245mg, 1.06mmol), 다이-t-부틸다이카보네이트(255mg, 1.17mmol) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(7mg, 0.05mmol)을 다이클로로메탄 100㎖에 용해하고 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 갈색 오일로서 목적 화합물[(364mg, >100%), MS: m/e=331.3(M+H+)]을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일-아미노)-피라진-2-카복실산
3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일-아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(364mg, 1.1mmol)를 THF 10㎖에 용해하였다. 메탄올 5㎖, 물 5㎖ 및 수산화리튬 수화물(139mg, 3.30mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고 잔사를 2N HCl-용액으로 중화하였다. 혼합물을 증발건조하고 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다[(405mg, >100%), MS: m/e=315.2(M+H-)].
단계 3: [3-(4- 메틸 -티아졸-2- 일카바모일 )-피라진-2-일]-피리딘-3-일- 카밤산 t-부틸 에스터
3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일-아미노)-피라진-2-카복실산(405mg, 80%, 1.02mmol), 2-아미노-4-메틸티아졸(129 mg, 1.12mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.23㎖, 1.33mmol) 및 TBTU(430mg, 1.33mmol)를 DMF 1㎖에 용해하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 2N NaOH-용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 40:60 농도 기울기)로 정제하였다. 황색 발포체로서 목적 화합물[(195mg, 46%), MS: m/e=413.3(M+H+)]을 수득하였다.
단계 4: 3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드 이염산염
[3-(4-메틸-티아졸-2-일카바모일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스터(180mg, 0.44mmol)를 에틸 아세테이트 5㎖에 용해하고 에탄올 중 8M HCl(2.2㎖, 17.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 다이아이소프로필에테르 20㎖로 희석하였다. 고체 물질을 여과하여 제거하고 50℃ 및 15mbar에서 1시간 동안 건조하였다. 황색 고체로서 목적 화합물[(169mg, 99%), MS: m/e=313.1(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 8
3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드
단계 1: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
3-아미노피라진-2-카복실산 메틸 에스터 및 5-브로모피리미딘으로부터 실시예 4, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=232.1(M+H+)]을 제조하였다.
단계 2: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드
3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 1, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=314.0(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 9
6- 메틸 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (5- 플루오로 -피리딘-2-일)-아미드 염산염
단계 1: 6- 메틸 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 에틸 에스터
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C)(800mg, 4.4mmol) 및 3-요오도피리딘(1.63g, 8.0mmol)을 무수 다이옥산 17㎖에 용해하였다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(510mg, 0.88mmol), 탄산 세슘(2.30g, 7.0mmol) 및 트라이(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐 클로로포름 복합물(460mg, 0.44mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 9:1 -> 헵탄/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하였다. 황색 오일로서 목적 생성물[(455mg, 40%), MS: m/e=259.2(M+H+)]을 수득하였다.
단계 2: 3-(t- 부톡시카보닐 -피리딘-3-일-아미노)-6- 메틸 -피라진-2- 카복실산 에틸 에스터
6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 8, 단계 1의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=359.1(M+H+)]을 제조하였다.
단계 3: 3-(t- 부톡시카보닐 -피리딘-3-일-아미노)-6- 메틸 -피라진-2- 카복실산
3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일-아미노)-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 8, 단계 2의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=329.1(M+H-)]을 제조하였다.
단계 4: [3-(5- 플루오로 -피리딘-2- 일카바모일 )-5- 메틸 -피라진-2-일]-피리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스터
3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일-아미노)-6-메틸-피라진-2-카복실산 및 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 8, 단계 3의 일반 방법에 따라 표제 화합 물[MS: m/e=425.2(M+H+)]을 제조하였다.
단계 5: 6- 메틸 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (5- 플루오로 -피리딘-2-일)-아미드 염산염
[3-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-피라진-2-일]-피리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스터로부터 실시예 8, 단계 4의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=325.2(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 10
6- 메틸 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드 염산염
3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일아미노)-6-메틸-피라진-2-카복실산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 10의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=327.1(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 11
6- 메틸 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드 염산염
3-(t-부톡시카보닐-피리딘-3-일-아미노)-6-메틸-피라진-2-카복실산 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노(문헌[Synthesis 1976 Page 52] 참조)으로부터 표제 화합물[MS: m/e=310.3(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 12
6- 메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (3- 클로로 - 페닐 )-아미드 염산염
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C), 5-브로모피리미딘 및 3-클로로아닐린으로부터 실시예 10의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=341.2(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 13
6- 메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (5- 플루오로 -피리딘-2-일)-아미드
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C), 5-브로모피리미딘 및 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 10의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=326.3(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 14
6- 메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드 염산염
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C), 5-브로모피리미딘 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민(문헌 [Synthesis 1976 Page 52] 참조)으로부터 실시예 10의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=311.2(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 15
6- 메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (2- 메틸 -티아졸-4-일)-아미드 염산염
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C), 5-브로모피리미딘 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 D)로부터 실시예 10의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=328.1(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 16
6- 메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 (4- 메틸 -티아졸-2-일)-아미드
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 C), 5-브로모피리미딘 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 10의 일반 방법에 따라 표제 화합물[MS: m/e=328.3(M+H+)]을 제조하였다.
중간체의 제조
실시예 A
3-브로모-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
문헌에 기재된 바에 따라 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 메틸 3-아미노피라진-2-카복실레이트로부터 표제 화합물[MS: m/e=218.9(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 B
2- 메틸 -피리딘-4- 일아민
문헌에 기재된 바에 따라 4-니트로-2-피콜린 N-옥사이드의 수소화에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 C
3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터
단계 1: 3-아미노-6- 메틸 -4- 옥시 -피라진-2- 카복실산 에틸 에스터
아미노-사이아노-아세트산 에틸 에스터(11.2g, 87.3mmol)(문헌 [J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210] 참조)를 아세트산 50㎖에 용해하고, 아세트산 50㎖ 중의 피루브알데하이드-1-옥심(10.4g, 119.4mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다(발열성 -> 얼음-욕 냉각). 진한 갈색 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물 100㎖로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물(각 회당 100㎖)로 2회 및 에틸 아세테이트(각 회당 200㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 속성 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 0:100 농도 기울기)로 정제하였다. 황색 고체로서 목적 화합물[(7.1g, 30%), MS: m/e=198.2(M+H+)]을 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-6-메틸-피라진-2-카복실산 에틸 에스터
3-아미노-6-메틸-4-옥시-피라진-2-카복실산 에틸 에스터(7.1g, 36mmol)를 에탄올 350㎖에 용해하고 실온에서 3시간 동안 라니(Raney) 니켈로 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 밝은 갈색 고체로서 조질의 목적 생성물을 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다[(6.6g, 100%), MS: m/e=182.1(M+H+)].
실시예 D
4-아미노-2- 메틸티아졸
유럽 특허 제 321115 호에 기재된 제조 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
Figure 112007063942409-PCT00027
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
Figure 112007063942409-PCT00028
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112007063942409-PCT00029
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로스 를 서로 균질하게 혼합하고 체질을 한 후, 활석 및 스테아르산 마그네슘을 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007063942409-PCT00030
    상기 식에서,
    R1은 각각 하기 화학식 군 II 또는 화학식 군 III의 5-원 또는 6-원 고리 중에서 선택되고;
    군 II
    Figure 112007063942409-PCT00031
    군 III
    Figure 112007063942409-PCT00032
    R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    R3은 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1 -C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    R5는 C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알케닐-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알케닐-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
    Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 -OH이고;
    Rb는 C1-C7-알킬, NH2 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
    Rc는 -OH, NH2 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
    Rd는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
    Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
    Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
    Rg 및 Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알케닐, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 OH로 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R'는 NH2, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
    m은 1 내지 4이고;
    n은 2 내지 6이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007063942409-PCT00033
    상기 식에서,
    R1은 각각 하기 화학식 군 II 또는 화학식 군 III의 5-원 또는 6-원 고리 중에서 선택되고;
    군 II
    Figure 112007063942409-PCT00034
    군 III
    Figure 112007063942409-PCT00035
    R2는 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    R3은 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    R5는 C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알케닐-O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알케닐-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
    Ra는 -O-C1-C7-알킬 또는 -OH이고;
    Rb는 C1-C7-알킬, NH2 또는 -O-C1-C7-알킬이고;
    Rc는 -OH, NH2 또는 NH-(CO)-O-C1-C7-알킬이고;
    Rd는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)이고;
    Re는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬이고;
    Rf는 C1-C7-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이고;
    Rg 및 Rh는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C8-알케닐, 페닐, 벤질 또는 -(CO)-R'이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 OH로 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R'는 NH2, -NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
    m은 1 내지 4이고;
    n은 2 내지 6이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112007063942409-PCT00036
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또 는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염인 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112007063942409-PCT00037
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (2-메틸-티아졸-4-일)-아미드 염산염인 화학식 Ib의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112007063942409-PCT00038
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드;
    3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드 이염산염;
    3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드;
    6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드 염산염; 및
    6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드로 구성된 군에서 선택되는 화학식 Ic의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물:
    화학식 Id
    Figure 112007063942409-PCT00039
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R5가 C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)n-O-Rf, C3-C8-알케닐- O-Rf, -(CH2)n-NRgRh, -C2-C6-알케닐-NRgRh 또는 -(CH2)n-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, m 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    3-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염; 및
    6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 염산염으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 Id의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112007063942409-PCT00040
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또 는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물:
    화학식 If
    Figure 112007063942409-PCT00041
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ig의 화합물:
    화학식 Ig
    Figure 112007063942409-PCT00042
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ih의 화합물:
    화학식 Ih
    Figure 112007063942409-PCT00043
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또 는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ii의 화합물:
    화학식 Ii
    Figure 112007063942409-PCT00044
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    6-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 염산염; 또는
    6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드인 화학식 Ii의 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ij의 화합물:
    화학식 Ij
    Figure 112007063942409-PCT00045
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또 는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은
    화학식 Ij의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 27 항에 있어서,
    3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드; 및
    6-메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드 염산염으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 Ij의 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ik의 화합물:
    화학식 Ik
    Figure 112007063942409-PCT00046
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C7-알킬이고;
    R3이 H; 또는 CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, -O-C1-C7-알킬, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-알킬, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -S(O)2-Rd, 또는 C1-C7-알킬로 임의로 치환되는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -(CH2)m-Re이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 m이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제 30 항에 있어서,
    3-페닐아미노-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아미드; 또는
    3-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-6-메틸-피라진-2-카복실산 (2-메틸-피리딘- 4-일)-아미드인 화학식 Ik의 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에서 정의되는 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, mGluR5 수용체 매개 장애를 치료 및 예방하기 위한 약제.
  33. 제 32 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 장애, 불안, 만성 및 급성 통증, 요실금, 비만, 행동 장애, 강박 장애(OCD), 위식도 역류 질환(GERD), 유약(fragile) X 증후군 또는 섭식 장애, 바람직하게는 식욕부진 및 폭식증의 치료 및 예방을 위한 약제.
  34. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에서 정의되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  36. 제 35 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 장애, 불안, 만성 및 급성 통증, 요실금, 비만, 행동 장애, 강박 장애(OCD), 위식도 역류 질환(GERD), 유약(fragile) X 증후군 또는 섭식 장애, 바람직하게는 식욕부진 및 폭식증의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  37. 본원에 기술된 발명.
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