KR20150123007A - 피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 - Google Patents

피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 피리딘계 화합물은 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 수용체의 활성을 증가시켜 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 예컨대 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 장애, 골다공증 등의 치료 및/또는 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 {PYRIDINE-BASED COMPOUND AND SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR AGONIST COMPRISING THE SAME}
본 발명은 하기 화학식 1의 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
안드로겐 수용체(androgen receptor, AR)는 테스토스테론(testosterone)이나 디하이드로데스토스테론(dihydrotestosterone) 같은 안드로겐을 리간드로 갖는 세포내 수용체로, 리간드의 결합으로 활성화 되어 핵내로 이동(translocation)되는 DNA 전사 조절 역할을 하는 단백질이다(Vitam Horm, 55:309-352, 1999).
안드로겐은 남성의 표현형의 확립 및 유지에 결정적 역할을 한다 Vitam Horm, 43:145-196, 1986: Endocr Rev 8:1-28, 1987). 즉, 안드로겐은 남성 생식기의 분화와 성장, 정자형성의 개시 및 조절, 남성 성행동의 조절에 결정적 작용을 한다. 또한, 안드로겐은 근육, 뼈, 머리카락, 후두, 피부, 지방 조직, 신장(J Endocrinol, 126:17-25, 1990)과 같은 성기 이외의 조직에서 남성화와 관련있는 발달에 중요한 역할을 한다. 여성에 있어서는 안드로겐의 명확한 생리학적 역할이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 나이가 들수록 혈중 안드로겐의 양이 감소되어 성욕 및 성생활의 감소, 활력 부족, 행복감 감소, 폐경기 후 뼈무기질 밀도 감소 등과 같은 증상이 나타난다고 알려져 있다(J Clin Endocrinol Metab, 81:2759-2763, 1996; J Clin Endocrinol Metab 84:1886-1892, 1999; J Steroid Biochem Mol Biol, 69:177-184, 1999). 따라서 안드로겐이 감소되면 남성과 여성에서는 각각 여러 가지 질환들, 예를 들어 소년들의 사춘기 지연, 빈혈, 골다공증, 유전성 혈관신경성 부종, 자궁내막증, 에스트로겐 수용체성 유방암, 근육관련 질환, 남성 생식력의 감소 등의 현상이 나타날 수 있다(J Pharmocol Exp Ther, 304:1334-1340, 2003).
현재 널리 사용되고 있는 안드로겐 보충요법은 남성과 여성에서 뼈밀도, 실질 체중 및 성욕을 증가시키는 효과가 있다(Menopause, 13:387-396, 2006: J Clin Endocrinol Metab, 85:2839-2853, 2000: J Clin Endocrinol Metab, 85:2670-2677, 2000). 그러나 이런 치료법은 안드로겐의 잠재적인 안전성 문제들 때문에 임상에서의 광범위한 사용하기에 제약이 따른다(N Engl J Med 350:482-492, 2004). 예컨대, 남성에서는 전립선 자극, 여성에서는 남성화라는 심각한 부작용뿐만 아니라 간독성도 나타날 수 있다.
선택적 안드로겐 수용체 효능제(selective androgen receptor agonists 또는 SARM agonists)는 조직 선택적 효과가 있는 안드로겐 수용체 리간드들로서, 전립선 및 피부에 대한 자극 없이 안드로겐의 긍정적인 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 경구 투여가 가능하다(J Clin Endocrinol Metab, 84:3459-3462, 1999). 즉, SARM 효능제는 치료 효과를 나타내면서도 일반적으로 전립선 비대, 다모증, 남성화 등과 같은 안드로겐 부작용은 나태내지 않는다. 상기 화합물들은 조직 선택적으로 안드로겐 수용체에 작용하여 활성을 증가시켜, 안드로겐의 부정적 또는 원치 않는 특성은 없애거나 줄이면서, 안드로겐의 효과를 나타낸다. 따라서 상기 화합물들은 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
따라서, 안드로겐의 부작용을 줄이면서 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태를 효과적으로 치료 및/또는 예방 및/또는 개선시킬 수 있는 선택적 안드로겐 수용체 효능제의 개발이 요구된다.
본 발명의 일 예는 선택적 안드로겐 활성 효능을 가지는 신규한 화합물을 제공한다.
또 다른 예는 상기 화합물을 포함하는 선택적 안드로겐 활성 증가용 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 화합물의 약학적 유효량을 유효성분으로 함유하는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 화합물을 함유하는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 개선용 건강 기능성 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예는 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 선택적 안드로겐 수용체 효능제로서의 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하여, 이들 화합물이 안드로겐 수용체에 결합하고 활성을 증가시켜 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 다양한 질환 또는 상태의 치료에 효과적으로 이용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 예는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
다른 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 일 예에서, 상기 약학 조성물은 선택적 안드로겐 수용체 효능제 효과를 나타내는 것일 수 있다. 이러한 안드로겐 수용체 효능제 효과에 의하여, 상기 약학 조성물은 안드로겐 활성 증가용 약학 조성물일 수 있다. 다른 예에서, 상기 약학 조성물은 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
이하에서는, 특별히 한정하지 않는 한, 상기 약학 조성물의 유효성분(활성성분)으로서 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 이성질체, 및 상기 화합물 또는 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염을 모두 포괄하는 의미이며, 이들 화합물, 이성질체, 및 염 모두가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 다만 편의를 위하여, 본 명세서에서는, 별도의 언급이 없는 한, 상기 약학 조성물의 유효성분으로서의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 편의상 '화학식 1의 화합물'로 간단히 표현한다.
상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 안드로겐 수용체 효능제와는 전혀 다른 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 안드로겐 수용체에 대한 항진효과가 뛰어나므로, 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 및/또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염 형태를 의미하는 것으로, 본 발명의 경우, 화학식 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고, 약제학적, 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있다. 구체적인 예로서, 유리 염기 형태의 화합물과, 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있고, 구체적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비-수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약제학적으로 허용되는 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반응에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다. 또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산염; 또는 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등의 유기염 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 이러한 이성질체, 그의 염, 및 이성질체의 혼합물(racemic mixture) 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 카보사이클릭 그룹(예를 들어, 페닐) 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 헤테로사이클릭 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들어 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등을 나타내지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 알켄이나 알킨 부위를 전혀 포함하지 않는 "포화 알킬" 그룹일 수도 있고, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하는 "불포화 알킬" 그룹일 수도 있다. "알켄" 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨" 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 예컨대, "알킬"은 선형, 가지형 또는 고리형 구조를 갖는 포화 알킬 또는 불포화 알킬일 수 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 대체되어 있는 그룹으로서 임의로 이중결합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"은 목적하는 약학적 효과가 얻어질 수 있는 유효성분의 양을 의미하며, 경우에 따라서는 목적하는 약학적 효과 발휘를 위한 약학 조성물 내의 유효성분의 농도 또는 투여량을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "안드로겐 활성 증가"는 안드로겐 수용체 활성화에 의하여 안드로겐의 동화작용이 증가되는 것을 의미한다.
상기 설명한 것 이외의 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 예에서, 하기의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬이고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬, 또는 할로겐이고; 및
R5 는 X가 N인 경우 시아노, 옥소, 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, X가 CH인 경우 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, X가 CH인 경우 비치환 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
바람직하게, 상기 R1 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬일 수 있다.
바람직하게, 상기 R2 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬일 수 있다.
바람직하게, 상기 R3 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬일 수 있다.
바람직하게, 상기 R4 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬일 수 있다.
상기 "각각 독립적으로 치환"은, 치환되는 수소의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 수소는 서로 같거나 상이한 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
일 구현예에 있어서, 상기 R5 는 하나 이상의 수소가 옥소로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
다른 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물(또는 이의 이성질체)은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다:
1) 5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온;
2) 5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
3) 6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민;
4) 4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민;
5) 3-(4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐)1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6) 4-(2H-테트라졸-5-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민;
7) 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
8) 5-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
9) 5-((사이클로프로필메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
10) 5-(이소부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
11) 5-(사이클로부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
12) 3-클로로-2-메틸-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린.
상기 화학식 1의 화합물의 이성질체는 상기 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 상기 이성질체의 혼합물(라세믹 혼합물)일 수 있다. 일 구현예에 따른 화학식 1의 화합물에서, 각 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 그리고, 상기 일 구현예의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)- 배위의 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 적절하게는 각각의 분리된 형태인 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물은 가능한 임의의 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 예를 들어, 순수한 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 임의의 형태로 존재할 수 있다. 부가하여, 일 구현예의 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 이중 결합에 결합된 각 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체의 산부가염, 금속염, 아미노산염, 및 유기염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 산부가염은, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있다. 상기 금속염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염일 수 있다. 상기 아미노산염은 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등에 의해 형성된 아미노산염일 수 있다. 상기 유기염은 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등에 의해 형성된 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 안드로겐 수용체 효능제와는 전혀 상이한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이 안드로겐 수용체에 대한 항진효과가 뛰어나 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 질환 및 골다공증 등의 치료 및 예방에 쓰일 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 아래에 열거된 것들을 포함하는 다른 장애들을 치료 및 예방할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환은 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형비만 (sarcopenic obesity), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태는 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 예컨대 아래에 열거된 것들 중 하나 이상일 수 있다:
a) 성기능장애, 감소된 성욕, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 노인성 근감소증(age-related sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만과 같은 남성의 안드로겐 감소와 관련된 질환 또는 증상,
b) 성기능장애, 감소된 성욕, 근감소증, 노인성 근감소증(age-related sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하는 여성의 안드로겐 감소와 관련된 질환 또는 증상,
c) 근육소모성 장애 (muscle wasting disorder) (고령화, 골절, 심각한 화상, 말기신질환 (end-stage renal disease), 암, AIDS, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease), 뇌졸중 (stroke) 등으로 인한 근육소모성 장애 (muscle wasting disorder)일 수 있음), 그리고
d) 골감소증 및 골다공증 (예컨대, 상기 골감소증 또는 골다공증은 남성 또는 여성의 안드로겐 감소 이외의 요인에 기인하는 것일 수 있으며, 예컨대, 여성호르몬 감소에 기인하는 것일 수 있음), 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증 (muscle dystropy),암 또는 만성질환 관련 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술 후 근육 손실 (근육 절개 및 적출등에 의한 근육 손실), 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형 비만 (sarcopenic obesity) 등의 치료 및 예방.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 통상적인 의약품 제제의 형태로 제제화되어 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 의약품 제제는 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 여러 가지 제제로 제조될 수 있으며, 상기 제제의 형태는 사용 방법, 투여 방법, 투여 목적 등에 따라 다양하게 결정될 수 있다.
경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 여러 가지 제제로 제조되는 경우, 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제, 부형제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 제제화할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로서 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 상기 유효성분과 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함될 수 있다. 상기 액상 제제로 제제화하는 경우, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 및/또는 리퀴드 파라핀 등이 사용될 수 있으며, 임의로, 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 추가로 포함될 수 있다.
비경구 투여는 정맥 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 비강내 투여, 경피 투여 등의 경로에 의하여 수행되는 것일 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용액, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성 용액 제조를 위한 비수성용제, 또는 현탁제 제조를 위한 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유효성분의 함량은, 예컨대, 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 또는 0.1 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 제제의 형태, 투여 방법, 투여 목적 등에 따라서 적절히 조절 가능하다.
더불어, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 약학적 유효량은, 상기 유효성분의 양을 기준으로, 약 0.1 내지 약 1,000mg/1일 범위일 수 있다. 상기 약학적 유효량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등을 고려하여 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여 또는 복용될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
상기 환자는 포유류, 예컨대 인간을 포함하는 영장류, 마우스, 래트 등을 포함하는 설치류 등일 수 있으며, 구체적으로 인간일 수 있다. 예컨대 상기 환자는 안드로겐 활성 증가를 필요로 하거나, 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간일 수 있다.
다른 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 안드로겐 활성 증가용 건강기능성 식품 조성물, 또는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품 조성물이 제공된다. 상기 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태는 앞서 설명한 바와 같다.
다른 예에서, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 2a의 화합물 5번 위치에 아미노기를 도입시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 3a의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계를 포함하며, 화학식 1에서 X가 N이고, R5가 옥소인, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(제조방법 1).
바람직하게, 상기에서 화학식 3a의 화합물은 화학식 2a의 화합물 5번 위치를 니트로화 시킨 후 환원 반응을 거쳐 제조될 수 있다.
[화학식 2a]
Figure pat00004
[화학식 3a]
Figure pat00005
상기 화학식 2a 및 3a에서, R3 및 R4는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 2a의 화합물 5번 위치에 아미노기를 도입시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 3a의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계; 및 시안화 반응시키는 단계를 포함하며, 화학식 1에서 X가 N이고, R5가 시아노인, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(제조방법 2).
바람직하게, 상기 시안화 반응은 R5가 옥소인 화합물을 POCl3 또는 POBr3와 같은 시약을 이용하여 할로겐화 하거나 트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드 같은 시약을 이용하여 트리플루오로메톡시기로 치환한 후 Zn(CN)2, CuCN 등의 시안화 시약을 이용해 진행할 수 있다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 2a의 화합물 5번 위치에 아미노기를 도입시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 3a의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계; 시안화 반응시키는 단계; 화학식 4a의 화합물을 제조하는 단계; 및 5번 위치에 헤테로아릴을 도입하는 단계를 포함하며 화학식 1에서 X가 N이고, R5가 헤테로아릴인, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 상기에서 화학식 4a의 화합물은 하이드록실아민 등을 이용하여 제조될 수 있다.
[화학식 4a]
Figure pat00006
상기 화학식 4a에서, R1 내지 R4 는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 3b의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계; 및 시아노기를 헤테로아릴로 치환하는 단계를 포함하며, 화학식 1에서 X가 N이고, R5가 헤테로아릴인, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(제조방법 4).
바람직하게, 상기 헤테로아릴화 반응은 제조방법 3에서와 마찬가지로 하이드록실아민 등을 이용하여 중간체인 화학식 4b를 거쳐 제조될 수 있다.
[화학식 3b]
Figure pat00007
상기 화학식 3b에서, R3 내지 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 4b]
Figure pat00008
상기 화학식 4b에서, R1 내지 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물을 제조하는 것이 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 게시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 범주내에서 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조 방법이 상기 제시된 것들로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 신규한 안드로겐 수용체 효능제들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 상기 안드로겐 수용체 효능제들은 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 질환 및 골다공증 등의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] 5-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00009
[단계 1] 5-니트로-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00010
100ml 플라스크에 황산 30ml을 넣고 0℃로 냉각시켰다. 3-(트리플루오로메틸)-2-피리디논 5g(30mmol)을 넣고 5분간 교반시켰다. 반응액에 질산 11.7ml를 5분간 적가하고 2시간에 걸쳐 상온으로 승온시켰다. 반응액을 50℃로 가열하여 3시간 교반시켰다. 상온으로 냉각하고 얼음물 340ml에 서서히 넣어 희석하였다. 에틸아세테이트 300ml로 추출한 후 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 물층을 제거하였다. MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 이소프로필 에테르 300ml를 넣어 분산시키고 약 30분간 교반한 후 여과하였다. 여과물을 이소프로필 에테르 100ml로 세척하고 진공건조하여 표제화합물 4.3g(67%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d4) : δ 8.96(d, 1H), 8.46(d, 1H)
Mass[M+H] : 209.01
[단계 2] 5-아미노-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00011
단계 1에서 얻은 화합물 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 5.5g(2.64mmol)을 메탄올 50ml에 녹인 후 Pd/C(10%) 550mg을 넣고 수소 가스를 버블링하였다. 약 1시간 후 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 표제화합물 4g(2.24mmol, 85%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d4) : 7.51(d, 1H), 7.01(s, 1H), 4.54(s, 2H)
Mass[M+H] : 179.04
[단계 3] 5-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
1L 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 1.3g(39mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 50ml을 넣어 교반시켰다. 반응액을 100℃에서 환류시키고 NaBH4(pellet)를 투입하였다. 2~3일에 걸쳐 투입하면서 환류 시킨 후 반응 종결하고 2N NaOH 염기화 시킨 후 에틸아세테이트 50ml로 3회 추출하였다. 추출한 용매를 감압 농축 시키고 컬럼 분리하여 표제화합물 500mg(20%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ 8.02(d, 1H), 8.59(d, 1H), 3.92(q, 4H)
Mass[M+H] : 343.04
[ 실시예 2] 5-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00012
[단계 1] 6- 브로모 -N,N- 비스 (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 제조
Figure pat00013
50ml 플라스크에 실시예 1에서 얻은 화합물 5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 500mg(1.46mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 10ml를 넣어 교반시켰다. 반응액에 POBr3 628mg(2.2mmol, 1.5eq)을 넣고 100℃에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 200mg(34%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d4) : δ 8.53(d, 1H), 7.87(d, 1H), 4.60(q, 4H)
Mass[M+H] : 404.96
[단계 2] 5-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
25ml 플라스크에 단계 1에서 얻은 화합물 6-브로모-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 180mg(0.44mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 5ml을 넣은 후 교반시켰다. 반응액에 Zn(CN)2 104mg(0.89mmol, 2.0eq), 1,1'-(디페닐포스피노)페로신 74mg(0.13mmol, 0.3eq), Pd2(dba)3 40mg(0.04mmol, 0.1eq)을 넣은 후 microwave reactor를 사용하여 200℃에서 10분간 반응하였다. 반응물을 감압 농축시킨 후 컬럼 분리하여 표제화합물 120mg(77%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ 8.71(d, 1H), 7.80(d, 1H), 4.57(q, 4H)
Mass[M+H] : 352.04
[ 실시예 3] 6-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N,N- 비스 (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5-(트 리플루오로메 틸)피리딘-3- 아민의 제조
Figure pat00014
[단계 1] (Z)-5-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )- N' - 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜린이미다미드의 제조
Figure pat00015
실시예 2에서 얻은 화합물 5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴 120mg(0.34mmol)을 넣고 이소프로필알콜 5ml을 넣어 교반시켰다. 반응액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 48mg(0.37mmol, 1.1eq)와 NaHCO3 173mg(0.41mmol, 1.2eq)을 넣고 80℃에서 환류시켰다. 5시간 반응 후 하이드록실아민 50% 수용액 1ml을 첨가하고 16시간 환류시켰다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 117mg(89%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d4) : δ 9.64(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.78(s, 1H), 5.75(s, 2H), 4.63(q, 4H)
Mass[M+H] : 385.06
[단계 2] 6-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N,N- 비스 (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5-(트 리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 (Z)-5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피콜린이미다미드 192mg(0.5mmol)을 넣고 아세토나이트릴 5ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 트리에틸 오르토포메이트 167ul(1.0mmol, 2eq)와 트리플루오로 아세트산(ca. 20ul)을 넣고 60℃에서 약 2시간 환류시켰다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 169mg(86%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.86(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.18(q, 4H)
Mass[M+H] : 395.05
[ 실시예 4] 4-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N,N- 비스 (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3-(트 리플루오로메 틸) 벤젠아민의 제조
Figure pat00016
[단계 1] 4-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure pat00017
1L 플라스크에 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 20g(107mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 500ml을 넣어 교반시켰다. 반응액을 100℃ 에서 1일 동안 환류시키고 NaBH4(pellet)를 투입하였다. 반응액을 상온으로 식힌 후 2N NaOH로 염기화 시킨 후 에틸아세테이트 50ml로 3회 추출하였다. 추출한 용매를 감압 농축 시키고 컬럼 분리하여 표제화합물 8g(21%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.71(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 4.13(q, 4H)
Mass[M+H] : 351.05
[단계 2] (Z)-4-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )- N' - 하이드록시 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤지미다미드의 제조
Figure pat00018
100ml 플라스크에 단계 1에서 얻은 화합물 4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 2.0g(5.71mmol)을 이용하여 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 790mg(36%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.48(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 4.80(s, 1H), 4.09(q, 4H)
Mass[M+H] : 384.07
[단계 3] 4-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N,N- 비스 (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3-(트 리플루오로메틸 ) 벤젠아민의 제조
100ml 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 (Z)-4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-N'-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤지미다미드 790mg(2.06mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 529mg(65%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.78(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 4.13(q, 4H)
Mass[M+H] : 394.05
[ 실시예 5] 3-(4-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure pat00019
100ml 플라스크에 실시예 4의 단계 2에서 얻은 화합물 (Z)-4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-N'-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤지미다미드 220mg(0.57mmol)를 넣고 테트라하이드로퓨란 10ml에 녹인 후 1,1-카보닐디이미다졸 92.4mg(0.57mmol)을 넣고 5시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 2N-염산 수용액과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 158mg(68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.14-7.12(dd, 1H), 4.17-4.10(m, 4H)
Mass[M+H] : 410.05
[ 실시예 6] 4-(2H- 테트라졸 -5-일)-N,N- 비스 (2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠아민의 제조
Figure pat00020
실시예 4의 단계 1에서 얻은 화합물 4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 250mg(0.71mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹이고 NaN3 92mg(1,42mmol)과 NH4Cl 3.8mg(0.07mmol)을 넣고 물 1ml를 가한 후 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 150mg(54%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.58(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.42(dd, 1H), 4.47-4.41(m, 4H)
Mass[M+H] : 394.06
[ 실시예 7] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00021
[단계 1] 3-( 트리플루오로메틸 )-5-((1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)아미노)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00022
50ml 플라스크에 실시예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 500mg(2.80mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 5ml를 넣어 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후 1,1,1- 트리플루오로아세톤 (5.61mmol, 2eq)을 넣고 1시간 교반시킨 후 소디움 보로하이드라이드(5.61mmol, 2eq)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N 소디움 하이드록사이드(10ml)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 160mg(16%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.55(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.12(d, 1H), 3.65(1H), 1.25(m, 3H)
Mass[M+H] : 275.05
[단계 2] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)아미노)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00023
25ml 플라스크에 1 단계에서 얻은 화합물 3-(트리플루오로메틸)-5-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리딘-2(1H)-온 160mg(0.45mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 5ml를 넣어 교반시켰다. 반응액을 100℃ 에서 환류시키고 소디움 보로하이드라이드 1g를 투입하였다. 반응 완결후 감압 농축하고 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N 소디움 하이드록사이드(10ml)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 30mg(19%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.68(d, 1H), 7.41(d, 1H), 3.71(m, 1H), 3.64(m, 2H), 1.28(d, 3H)
Mass[M+H] : 357.06
[단계 3] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)아미노)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pat00024
25ml 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 30mg(0.08mmol)을 넣고 피리딘 2ml를 넣어 교반시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드 36u(0.21mmol, 2.5 eq)를 투입후 상온에서 교반하였다. 반응 완결후 감압 농축하고 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N 소디움 하이드록사이드(10ml)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 36mg(88%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.25(d, 1H), 7.69(d, 1H), 4.25(m, 1H), 4.01(m, 2H), 1.53(d, 3H)
Mass[M+H] : 489.01
[단계 4] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
5ml 반응 용기에 단계 3에서 얻은 화합물 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 36mg(0.07mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 1ml를 넣어 교반시켰다. Zn(CN)2(0.15mmol, 2eq), Pd2(dba)3 (0.0007mmol, 0.01eq), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신(0.002mmol, 0.03eq)를 차례로 넣고 Microwave 반응기를 사용하여 200℃에서 1분간 반응하였다. 반응 완결후 반응액을 여과하여 여액을 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 20mg(74%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.57(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.56(m, 1H), 4.13(q, 2H), 1.63(d, 3H)
Mass[M+H] : 366.06
[ 실시예 8] 5-( 이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00025
[단계 1] 5-( 이소프로필아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00026
50ml 밀폐용기에 실시예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 500mg(2.80mmol)을 넣고 1,2-디클로로에탄 10ml를 넣어 교반시켰다. 아세톤(2.80mmol, 1eq)과 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(5.60mmol, 2eq), 아세트산(cat.)을 넣고 마개로 막은 후 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 물(20ml)과 에틸 아세테이트(20ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 290mg(47%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.45(s, 1H), 6.93(s, 1H), 3.30(m, 1H), 1.16(d, 6H)
Mass[M+H] : 221.08
[단계 2] 5-( 이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00027
25ml 플라스크에 단계 1에서 얻은 화합물 5-(이소프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 280mg(70%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.72(s, 1H), 7.42(s, 1H), 3.47(q, 2H), 3.35(m, 1H), 1.07(d, 6H)
Mass[M+H] : 323.09
[단계 3] 55-( 이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pat00028
25ml 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 5-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 실시예 7의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 300mg(74%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.07(d, 1H), 7.47(d, 1H), 4.07(m, 1H), 3.86(q, 2H), 1.28(d, 6H)
Mass[M+H] : 435.03
[단계 4] 5-( 이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
5ml 반응 용기에 단계 3에서 얻은 화합물 5-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트로 실시예 7의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 200mg(93%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.45(d, 1H), 7.34(d, 1H), 4.22(m, 1H), 3.99(q, 2H), 1.35(d, 6H)
Mass[M+H] : 312.09
[ 실시예 9] 5-(( 사이클로프로필메틸 )(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00029
[단계 1] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pat00030
500ml 플라스크에 실시예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 5g(28.0mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 100ml를 넣어 교반시켰다. 소디움 보로하이드라이드 5g을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 물(200ml)과 에틸 아세테이트(200ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N 소디움 하이드록사이드(100ml)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 7g(90%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO) : δ 7.67(d, 1H), 7.15(s, 1H), 5.671(t, 1H), 3.86(m, 2H)
Mass[M+H] : 261.04
[단계 2] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pat00031
50ml 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온으로 실시예 7의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 7.8g(74%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ 8.36(d, 1H), 7.92(d, 1H), 4.22(m, 1H), 3.47(q, 2H)
Mass[M+H] : 392.99
[단계 3] 5-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00032
50ml 반응 용기에 단계 2에서 얻은 화합물 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 3g으로 실시예 7의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.5g(74%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.30(d, 1H), 7.22(d, 1H), 4.87(m, 1H), 3.93(m, 2H)
Mass[M+H] : 270.04
[단계 4] 5-(( 사이클로프로필메틸 )(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
50ml 반응 용기에 단계 3에서 얻은 화합물 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴 60mg(0.223mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 3ml을 넣어 교반시켰다. (브로모메틸)사이클로프로판 65ul(0.669mmol, 3eq)와 소디움 하이드라이드(0.669mmol, 3eq)를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응액을 물(10ml)과 에틸 아세테이트(10ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 20mg(28%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.41(d, 1H), 7.30(d, 1H), 4.12(q, 2H), 3.41(d, 2H), 1.03(m, 1H), 0.69(m, 2H), 0.33(m, 2H)
Mass[M+H] : 324.09
[ 실시예 10] 5-( 이소부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00033
50ml 반응 용기에 실시예 9의 단계 3에서 얻은 화합물 5-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴 60mg(0.223mmol)과 1-요오도-2-메틸프로판을 사용하여 실시예 9의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 150mg(62%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.37(d, 1H), 7.26(d, 1H), 4.09(q, 2H), 3.40(d, 2H), 2.14(m, 1H), 1.01(d, 6H)
Mass[M+H] : 326.10
[ 실시예 11] 5-(사이클로부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure pat00034
[단계 1] 6- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 제조
Figure pat00035
500ml 플라스크에 2-브로모-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 2g(7.38mmol)을 넣고 아세트산(143ml)와 에틸아세테이트(143ml)을 넣고 65℃에서 교반한 후 Fe 2.07g(36.9mmol, 5eq)를 넣고 약 4~5시간 교반하였다. 반응 완료 후 상온으로 식히고 여과한 후 여액을 농축하여 표제화합물 800mg(45%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.90(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.12(br, 2H)
Mass[M+H] : 240.95
[단계 2] 6- 브로모 -N- 사이클로부틸 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 제조
Figure pat00036
50ml 플라스크에 단계 1에서 얻은 화합물 6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 84mg(0.35mmol)을 넣고 1,2-디클로로에탄 5ml을 넣은 후 교반하였다. 사이클로부타논 26ul(0.35mmol, 1eq)와 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 148mg(0.70mmol, 2eq)를 넣은 후 아세트산 40ul(0.70mmol, 2eq)를 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 50℃에서 약 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 물(20ml)과 에틸 아세테이트(20ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 26mg(25%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.80(s, 1H), 7.03(d, 1H), 3.87(m, 1H), 2.43(m, 2H), 1.85(m, 4H)
Mass[M+H] : 295.00
[단계 3] 6- 브로모 -N- 사이클로부틸 -N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 제조
Figure pat00037
25ml 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 6-브로모-N-사이클로부틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민으로 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 30mg(90%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.08(d, 1H), 7.35(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.93(q, 2H), 2.38(m, 2H), 2.01(m, 2H) , 1.80(m, 2H)
Mass[M+H] : 377.00
[단계 4] 5-(사이클로부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리노나이트릴의 제조
5ml 반응 용기에 단계 3에서 얻은 화합물 6-브로모-N-사이클로부틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민으로 실시예 7의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 15mg(58%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.38(d, 1H), 7.78(d, 1H), 4.19(m, 1H), 4.07(q, 2H), 2.45(m, 2H), 2.10(m, 2H) , 1.86(m, 2H)
Mass[M+H] : 324.09
[ 실시예 12] 3- 클로로 -2- 메틸 -4-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N,N-비스(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아닐린의 제조
Figure pat00038
[단계 1] 4- 브로모 -3- 클로로 -2- 메틸아닐린의 제조
Figure pat00039
100ml 플라스크에 N-(4-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)아세타미드 10g(38.09mmol)을 넣고 에탄올 38ml을 넣어 교반시켰다. 반응액에 12N HCl 38ml(27eq)을 넣은 후 80℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응완료 후 감압 농축하여 표제화합물 8.5g(95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d4) : δ 7.20(d, 1H), 6.53(d, 1H), 5.36(s, 2H), 2.16(s, 3H)
Mass[M+H] : 219.95
[단계 2] 4- 브로모 -3- 클로로 -2- 메틸 -N,N- 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린의 제조
Figure pat00040
1L 플라스크에 단계 1에서 얻은 화합물 4-브로모-3-클로로-2-메틸아닐린 8.54g(39mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 250ml을 넣어 교반시켰다. 상온에서 교반시키며 NaBH4 9g(9 pellets)를 4시간에 걸쳐 투입하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 100℃에서 환류시키고 NaBH4 4g(4 pellets)를 투입하였다. 반응 완결후 감압 농축하고 물(300ml)과 에틸아세테이트(300ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N NaOH(300ml)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 분리하여 표제화합물 6g(40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.46(d, 1H), 7.00(d, 1H), 3.71(q, 4H), 2.40(s, 3H)
Mass[M+H] : 383.95
[단계 3] 4-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-2- 클로로 -3- 메틸벤조나이트릴의 제조
Figure pat00041
100ml 플라스크에 단계 2에서 얻은 화합물 4-브로모-3-클로로-2-메틸-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 1g(2.6mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 25ml을 넣어 교반시켰다. 반응액에 CuCN(I) 350mg(3.9mmol, 1.5eq)와 CuI 743mg(3.9mmol, 1.5eq)를 넣고 160~170℃에서 환류시켰다. 4시간 반응 후 CuI 495mg(2.6mmol, 1eq) 첨가하고 16시간 환류시켰다. 반응물을 감압 농축시킨 후 컬럼 분리하여 표제화합물 570mg(66%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.52(d, 1H), 7.20(d, 1H), 3.79(q, 4H), 2.38(s, 3H)
Mass[M+H] : 331.04
[단계 4] (Z)-4-( 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )-2- 클로로 - N' - 하이드록시 -3- 메틸벤지미다미드의 제조
Figure pat00042
50ml 플라스크에 단계 3에서 얻은 화합물 4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조나이트릴로 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 180mg(30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.31(d, 1H), 7.15(d, 1H), 4.93(s, 2H) 3.75(q, 4H), 2.37(s, 3H)
Mass[M+H] : 364.06
[단계 5] 3- 클로로 -2- 메틸 -4-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N,N-비스(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아닐린의 제조
10ml 플라스크에 단계 4에서 얻은 화합물 (Z)-4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-클로로-N'-하이드록시-3-메틸벤지미다미드 180mg(0.5mmol)을 넣고 아세노나이트릴 5ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 트리에틸 오르토포메이트 167ul(1.0mmol, 2eq)와 트리플루오로 아세트산(ca. 20ul)을 넣고 60℃에서 약 2시간 환류시켰다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 90mg(48%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.80(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.26(s, 1H), 3.80(q, 4H), 2.44(s, 3H)
Mass[M+H] : 374.04
[ 실험예 1] 안드로겐 수용체에 대한 결합력 시험
본 발명의 효능제들의 안드로겐 수용체 결합력을 알아보기 위하여 하기와 같은 시험관내 실험을 수행하였다. 원숭이 유래의 신장 섬유아세포(African green monkey kidney fibroblast-like cell line )인 COS-7 세포주(ATCC, #CRL-1651)를 48-well plate에 2.5 x 104 cells/well 이 되도록 파종하고, 37℃에서 24시간 배양한 후, 인간 안드로겐 수용체 유전자를 포함하는 plasmid hAR(ORIGENE, #RC215316) 5ng이 혼합된 OPTI-MEM 배지(Gibco, #31985)를 첨가하여, 인간 안드로겐 수용체 유전자가 도입된 형질전환(transfection) 세포주를 제작하였다. 상기 얻어진 형질전환된 세포주에 1nM 농도의 [3H]MIB(Mibolerone)와 0.1 내지 10,000 nM 농도의 화합물들을 함께 처치하여 2시간 동안 반응시켰다. 이 후 세포를 용해하여 세포내 안드로겐 수용체에 결합된 [3H]MIB 양을 방사선측정기(Packard, #Topcount NXT C9904V1)를 사용하여 측정하였고, 그 결과를 화합물 미처치 대조군 대비 50% 저해 농도(IC50)로서 표 1에 나타내었다.
화합물 IC50 [nM]
(mean±SE)		 화합물 IC50 [nM]
(mean±SE)
실시예 1 8037.1±1334.8 실시예 7 8.9±2.8
실시예 2 24.4±2.9 실시예 8 9.4±0.0
실시예 3 471.9 실시예 9 11.0
실시예 4 23.9±1.2 실시예 10 10.8
실시예 5 1250.6 실시예 11 1.7
실시예 6 3412.6±274.5
표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 11의 신규한 SARM 유도체들은 안드로겐 수용체에 결합함을 확인하였다. 이러한 결과는 상기 실시예 1 내지 11의 SARM 유도체들이 안드로겐 수용체에 결합하여 안드로겐 수용체의 작용에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
[ 실험예 2] 전사활성도 시험
본 발명의 효능제들의 전사활성도를 알아보기 위하여 하기와 같은 시험관내 실험을 수행하였다.
CHO(Chinese hamster ovary) 세포주(ATCC, #CCL-61)를 96well plate에 1.5×104 cells/well 이 되도록 접종하고, 37℃에서 24시간 배양한 후, plasmid hAR(ORIGENE, #RC215316) 5ng과 plasmid ARE-Luc(QIAGEN, #CCS-1019L) 100ng이 혼합된 OPTI-MEM배지(Gibco, #31985)를 첨가하여, 인간 안드로겐 수용체 유전자와 루시퍼레이즈 유전자가 도입된 형질전환 세포주를 제작하였다. 상기 형질전환 세포주에 SARM 유도체들(실시예 1 내지 11)을 0.1 내지 10,000 nM의 농도로 처치하여 24시간동안 반응시켰다. 이 후 dual-luciferase assay(Promega, #E2940)를 실시하고 발광측정기(Molecular Devices, #SpectraMax L)를 사용하여 배양액 내의 luminescence를 측정하였다. 상기 얻어진 그 결과를, SARM 유도체 미처치 대조군 활성을 0%, 양성대조군 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT; Sigma Aldrich, #A8380) 10nM 처치군 활성을 100%로 환산하여, 50% 전사활성을 나타내는 농도(EC50)로서 표 2에 나타내었다.
화합물 EC50 [nM]
(mean±SE)		 화합물 EC50 [nM]
(mean±SE)
실시예 2 3.4±1.5 실시예 8 0.03±0.01
실시예 3 8.4±3.4 실시예 9 1.9
실시예 4 0.2±0.1 실시예 10 1.5
실시예 6 18.7±9.7 실시예 11 1.2
실시예 7 0.06
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 11의 화합물들은 안드로겐 수용체에 작용하여, 안드로겐 활성을 증가시킴을 확인하였다.
[ 실험예 3] 거세된 수컷 랫드에서의 효력 시험
SD(Sprague-Dawley)계 웅성 랫드(7주령)에 ketamine/xylazine으로 마취하에 거세한 후, 무작위로 군당 5마리씩 분리하였다. 다음 날부터 효능제들을 vehicle 용액에 녹여 kg당 5ml로 1일 1회, 14일동안 경구투여 하였다. vehicle은 DMSO, Co-solvent, DW를 각각 4 : 80 : 16(v/v/v) 비율로 조제하여 사용하였으며, Co-solvent는 PEG400, Ethanol, Tween 80을 각각 85 : 10 : 5(v/v/v)로 섞어 사용하였다. 마지막 약물 투여 24시간 후, 체중을 측정하고 치사시켰다. 그 후, 항문거근(levator ani muscle), 배쪽 전립선(ventral prostate), 정낭(seminal vesicles)을 적출하여 무게를 측정하였다(Hershberger assay). 그 결과는 온전한 대조군의 장기무게에 대한 상대적 중량 %로 하기 표 3에 나타내었다.
거세된 수컷 랫드에서의 효력시험 결과
명칭 용량(mg/kg) 항문거근 전립선 정낭
온전한 대조군 　 100±4.2 100.0±5.8 100.0±3.2
실시예 2 0.003 12.8±1.0 2.8±0.5 2.3±0.2
0.01 45.5±3.3 7.1±0.6 6.5±0.7
0.03 72.0±2.5 13.6±0.9 11.9±1.1
0.1 123.1±4.1 44.6±2.1 53.8±3.4
0.3 125.1±5.6 64.5±3.4 74.3±4.8
1 147.7±4.2 96.1±3.1 101.9±10.2
실시예 4 0.1 14.3±0.6 6.5±1.1 0.9±0.1
0.3 48.2±2.5 15.6±1.5 24.3±2.4
1 55.1±2.0 18.0±1.8 5.9±0.8
3 98.8±4.0 40.5±3.6 33.5±4.5
10 116.5±7.7 58.0±6.8 73.9±3.2
30 134.3±6.9 78.3±5.3 83.2±5.3
100 114.5±5.2 55.2±5.7 60.2±6.1
시험결과, 표 3에서와 같이 거세된 랫드는 온전한 랫드에 비해 항문거근, 전립선 및 정낭이 감소됨을 확인할 수 있었다. 그러나 SARM 효능제들을 14일간 반복하여 경구투여한 랫드에서는 항문거근이 거세된 군에 비하여 통계학적으로 유의하게 증가됨을 확인할 수 있었다. 또한, 이러한 항문거근의 증가가 전립선이나 정낭의 증가보다 더 현저히 나타나 본 발명의 SARM 유도체 화합물들이 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 활성을 증가시킬 뿐만 아니라 우수한 조직 선택적인 약리학적 효과를 가졌음을 의미한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00043

    상기 화학식 1에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬이고;
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬, 또는 할로겐이고; 및
    R5 는 X가 N인 경우 시아노, 옥소, 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, X가 CH인 경우 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬인,
    화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬인,
    화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬인,
    화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4 의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬은 알킬에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬인,
    화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R5 는 하나 이상의 수소가 옥소로 치환된 헤테로아릴인,
    화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온;
    5-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
    6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민;
    4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민;
    3-(4-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐)1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-(2H-테트라졸-5-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민;
    5-((2,2,2-트리플루오로에틸)(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
    5-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
    5-((사이클로프로필메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
    5-(이소부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
    5-(사이클로부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노나이트릴;
    3-클로로-2-메틸-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는,
    안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환은 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형비만 (sarcopenic obesity), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는,
    안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 증상의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  11. (a) 화학식 2a의 화합물 5번 위치에 아미노기를 도입시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 화학식 3a의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계를 포함하며,
    화학식 1에서 X가 N이고, R5가 옥소인,
    제1항의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2a]
    Figure pat00044

    [화학식 3a]
    Figure pat00045

    상기 화학식 2a 및 3a에서, R3 및 R4는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. (a) 화학식 2a의 화합물 5번 위치에 아미노기를 도입시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 3a의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계; 및
    (c) 시안화 반응시키는 단계를 포함하며,
    화학식 1에서 X가 N이고, R5가 시아노인,
    제1항의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2a]
    Figure pat00046

    [화학식 3a]
    Figure pat00047

    상기 화학식 2a 및 3a에서, R3 및 R4는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 시안화 반응은 할로겐화 또는 트리플루오로메톡시화 중간체를 거쳐 이루어지는 것을 특징으로 방법.
  14. (a) 화학식 2a의 화합물 5번 위치에 아미노기를 도입시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 3a의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계;
    (c) 시안화 반응시키는 단계;
    (d) 화학식 4a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 5번 위치에 헤테로아릴을 도입하는 단계를 포함하며
    화학식 1에서 X가 N이고, R5 가 헤테로아릴인,
    제1항의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2a]
    Figure pat00048

    [화학식 3a]
    Figure pat00049

    [화학식 4a]
    Figure pat00050

    상기 화학식 2a, 3a 및 4a에서, R1 내지 R4 는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 시안화 반응은 할로겐화 또는 트리플루오로메톡시화 중간체를 거쳐 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. (a) 화학식 3b의 화합물의 아미노기를 R1, R2, 또는 R1 및 R2로 치환하는 단계; 및
    (b) 시아노기를 헤테로아릴로 치환하는 단계를 포함하며
    화학식 1에서 X가 N이고, R5가 헤테로아릴인,
    제1항의 화학식 1의 화합물의 제조방법
    [화학식 3b]
    Figure pat00051

    상기 화학식 3b에서, R3 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단계 (b) 는 화학식 4b의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
    [화학식 4b]
    Figure pat00052

    상기 화학식 4b에서, R1 내지 R4 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999002518A1 (fr) * 1997-07-11 1999-01-21 Nippon Soda Co., Ltd. Composes pyridyltriazole, procedes de production associes, et germicides agricoles et horticoles
WO2005000795A2 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002518A1 (fr) * 1997-07-11 1999-01-21 Nippon Soda Co., Ltd. Composes pyridyltriazole, procedes de production associes, et germicides agricoles et horticoles
WO2005000795A2 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators

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