交叉參考 本申請案主張2017年3月16日提出申請之美國臨時專利申請案第62/472,480號之權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。 關於聯邦贊助研究之聲明 本發明部分地係由國家衛生研究院(National Institutes of Health)在美國政府支持下以SBIR 1R44NS092231-01來進行。 生長抑制素(SST)亦稱為生長素釋放抑制因子(SRIF)，其最初係以14-胺基酸肽形式自羊下丘腦所分離(Brazeau等人，
Science
179, 77-79, 1973)。隨後分離出與14-胺基酸生長抑制素具有類似生物活性之
N
-末端延伸之28-胺基酸肽(Pradayrol等人，
FEBS Letters
, 109, 55-58, 1980；Esch等人，
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A
, 77, 6827-6831, 1980)。SST係由若干細胞類型因應於其他神經肽、神經傳遞質、激素、細胞介素及生長因子所產生之調節肽。SST經由內分泌及旁分泌路徑發揮作用以影響其靶細胞。許多該等效應與其他激素(最尤其係生長激素(GH))之分泌之抑制相關。其係藉由中樞神經系統(CNS)及腸中之眾多種細胞類型所產生且具有多種功能(包含調節生長激素(GH)、胰島素、升糖素以及許多其他抗增殖性激素之分泌)。 生長抑制素之該等多效性作用係由6種生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)調介。6種生長抑制素受體蛋白係由5種不同生長抑制素受體基因所編碼(Reisine及Bell，
Endocr Rev
. 16, 427-442, 1995；Patel及Srikant,
Trends Endocrinol Metab
8, 398-405, 1997)。所有受體皆係GPCR超家族之A類亞群之成員。SST2a受體係人類腫瘤中之最廣泛表現亞型且係阻抑GH分泌之顯性受體。除非另外陳述，否則術語SSTR2意指SSTR2a。 可選擇性調節任一生長抑制素受體亞型或其組合。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型選擇性調節任一生長抑制素受體亞型可減少各種臨床應用中之不期望副效應。 舉例而言，選擇性調節SSTR2活性可調介來自垂體前葉之生長激素(GH)釋放及來自胰臟之升糖素釋放之抑制。SSTR2亦涉及許多其他生物功能，例如(但不限於)細胞增殖、傷害感受、發炎及血管生成。在一些實施例中，使用選擇性SSTR2調節劑來治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、疼痛、神經病變、腎病變及發炎以及源自異常血管生長之視網膜病變。在一些其他實施例中，使用選擇性SSTR2調節劑來尤其治療關節炎、疼痛、癌症、發炎性腸病、刺激性腸症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、庫興氏病(Cushing’s disease)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群及眼部病症(例如年齡相關性黃斑退化(AMD)、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫及格雷夫斯眼病(Graves ophthalmology))。 在一態樣中，本文所闡述之化合物係SSTR2調節劑。在一些實施例中，本文所闡述之化合物相對於其他生長抑制素受體選擇性調節SSTR2之活性。 在一些實施例中，本文闡述適於經口投與需要使用生長抑制素調節劑進行治療之哺乳動物之化合物。 在一些實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑可用於寬範圍之治療應用中。在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來治療各種疾病或病狀，例如(但不限於)肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、視網膜病變及其他眼部病症、神經病變、腎病變、呼吸疾病、癌症、疼痛、神經退化疾病、發炎性疾病以及精神及神經退化病症。在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來治療哺乳動物之肢端肥大症。 在一些實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑抑制哺乳動物中之各種激素及營養因子之分泌。在一些實施例中，使用該等化合物來阻抑某些內分泌分泌物，例如(但不限於) GH、胰島素、升糖素及泌乳素。阻抑某些內分泌分泌物可用於治療諸如以下等病症：肢端肥大症；內分泌腫瘤，例如類癌、胰腺瘤、胰島素瘤及升糖素瘤；或糖尿病及糖尿病相關病況(包含視網膜病變、神經病變及腎病變)。在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來阻抑胰臟、胃及腸中之外分泌分泌物、治療諸如胰臟炎、瘺管、出血潰瘍及與諸如AIDS或霍亂等疾病有關之腹瀉等病症。可藉由投與本文所闡述之化合物來治療之涉及營養因子(例如IGF-1，以及一些內分泌因子)之自分泌或旁分泌分泌之病症包含乳癌、前列腺癌及肺癌(小細胞及非小細胞表皮樣)以及肝細胞瘤、神經胚細胞瘤、結腸及胰臟腺癌(導管型)、軟骨肉瘤及黑色素瘤、糖尿病視網膜病變及與血管移植及血管成形術後再狹窄有關之動脈粥樣硬化。 在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來阻抑神經性發炎之媒介物(例如物質P或速激肽)，且可用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬、局部發炎(例如與曬傷、濕疹或其他搔癢源有關者)、發炎性腸病、刺激性腸症候群、過敏(包含氣喘及其他呼吸疾病)。在一些其他實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑用作中樞神經系統中之神經調節劑且可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及其他形式之失智症、疼痛及頭痛。在一些實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑在涉及內臟血流之病症(包含硬化及食管靜脈曲張)中提供細胞保護。
化合物
式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥上可接受之溶劑合物)係生長抑制素受體調節劑。在一些實施例中，式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥上可接受之溶劑合物)係SSTR2調節劑。在一些實施例中，生長抑制素受體調節劑係生長抑制素受體激動劑。 在一些實施例中，本文所闡述之化合物關於調節SSTR2活性之選擇性大於SSTR4受體活性至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍或大於400倍。在一些實施例中，本文所闡述化合物之R
1
基團賦予用於調節SSTR2活性之選擇性。 在一些實施例中，期望SSTR2調節劑減小與CYP2D6及/或hERG抑制有關之傾向。在一些實施例中，本文所闡述之化合物減小與CYP2D6及/或hERG抑制有關之傾向。在一些實施例中，本文所闡述之化合物減小與CYP2D6及hERG抑制有關之傾向。在一些實施例中，本文所闡述化合物之R
1
基團減小與CYP2D6及/或hERG抑制有關之傾向。 CYP2D6基因編碼主要表現於肝中之酶。CYP2D6係細胞色素P450家族之成員，且係諸多涉及人類中之異生物質代謝之重要酶之一。藥物可用作CYP2D6活性抑制劑或CYP2D6酶表現誘導劑，其可分別降低或增加CYP2D6活性。若同時服用此一藥物與由CYP2D6代謝之第二藥物，則第一藥物可經由所謂的藥物-藥物相互作用來影響第二藥物之消除速率。因此，在藥物發明及研發期間監測及最小化CYP2D6抑制已成為評估可用於臨床研發之化合物中之重要選擇性分析(Wolf & Smith, IARC Sci Publ 1999, 148, 209-229)。 hERG (人類Ether-à-go-go-相關基因)基因編碼K
v
11.1鉀離子通道之α亞單元。在此通道跨越細胞膜導電之能力因藥物或突變而受到抑制或損害時，可產生稱為長QT症候群之潛在致命病症。因此，在藥物發明及研發期間監測及最小化hERG抑制已成為評估可用於臨床研發之化合物中之重要選擇性分析(Abbott等人，Cell 1999, 97, 175-187；Sanguinetti & Tristani-Firouzi, Nature 2006, 440, 463-9)。 在一些實施例中，與X係CH之類似化合物相比，式(I)化合物之X基團會改良化合物性質。舉例而言，如本文所論述，在一些情況下，式(I)化合物之X基團賦予調節SSTR2活性之選擇性，及/或減小與CYP2D6及/或hERG抑制有關之傾向。在一些實施例中，在X係C-NR
2
R
3
時，則pH 7.4緩衝液下之水溶性大於在X係CH時。在一態樣中，本文提供之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
式(I) 其中： X係C-R
1
或N； R
1
係-NR
2
R
3
、-OR
2
或R
4
； R
2
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
雜烷基或經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基； R
3
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
雜烷基或經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基； 或R
2
及R
3
與其所附接之N原子一起形成經取代或未經取代之4員含N雜環、經取代或未經取代之5員含N雜環或經取代或未經取代之6員含N雜環； R
4
係F、Cl、Br、-CN、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷氧基、-SC
1
-C
4
烷基、-S(=O)C
1
-C
4
烷基、-S(=O)
2
-C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
； R
a
係
或R
b
-O-N=CH-； R
b
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環， R
5
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基或經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基； 每一R
6
及R
7
獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
炔基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR
15
、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、-C(=O)N(R
15
)OR
15
、-N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)R
15
、-NR
15
C(=O)OR
15
、-OC(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)NR
15
OR
15
、-C(R
15
)=N-OR
15
、-SR
15
、-S(=O)R
14
、-SO
2
R
14
或-SO
2
N(R
15
)
2
； 或R
6
及毗鄰R
7
與其所附接之插入原子一起形成經取代或未經取代之5員或6員環； R
8
及R
9
獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環、經取代或未經取代之單環雜環、-CN、-OR
15
、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、-C(=O)N(R
15
)OR
15
、-N(R
15
)
2
、-CH
2
N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)R
15
、-NR
15
C(=O)OR
15
、-OC(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)NR
15
OR
15
、-C(R
15
)=N-OR
15
、-SR
15
、-S(=O)R
14
、-SO
2
R
14
或-SO
2
N(R
15
)
2
； X
1
係N或C-R
10
； R
10
係氫、F、Cl、Br、-CN、-N(R
15
)
2
、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷氧基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷氧基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
雜烷基或經取代C
3
-C
6
環烷基； X
2
係C-R
7
或N； X
3
係C-R
7
或N； R
11
及R
12
獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基或經取代或未經取代之具有1個O原子之C
3
-C
5
雜環烷基； 或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環； R
13
係氫、-OR
15
、-N(R
15
)
2
、-CN、-CO
2
R
14
、-C(=O)N(R
15
)
2
、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基及經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環； 或R
12
及R
13
與其所附接之插入原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環； 每一R
14
獨立地選自經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
7
環烷基、經取代或未經取代之單環C
2
-C
6
雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基； 每一R
15
獨立地選自氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
7
環烷基、經取代或未經取代之單環C
2
-C
6
雜環烷基、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之單環雜芳基； 或同一N原子上之兩個R
15
與其所附接之N原子一起形成經取代或未經取代之含N雜環。 對於任一及所有實施例而言，取代基係選自所列示替代項之子組。舉例而言，在一些實施例中，X係C-R
1
或N。在其他實施例中，X係C-R
1
。在一些實施例中，X係N。 在一些實施例中，R
1
係-NR
2
R
3
、-OR
2
或R
4
。在一些實施例中，R
1
係-NR
2
R
3
。在一些實施例中，R
1
係-OR
2
。在一些實施例中，R
1
係R
4
。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(II)。 在一些實施例中，X係C-R
1
。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(III) 在一些實施例中，R
1
係-NR
2
R
3
。在一些實施例中，R
1
係-NHR
2
。在一些實施例中，R
1
係-NH
2
。 在一些實施例中，R
2
係氫、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、C
1
-C
4
雜烷基或C
3
-C
6
環烷基；R
3
係氫、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、C
1
-C
4
雜烷基或C
3
-C
6
環烷基；或R
2
及R
3
與其所附接之N原子一起形成經取代或未經取代之4員含N雜環、經取代或未經取代之5員含N雜環或經取代或未經取代之6員含N雜環。在一些實施例中，R
2
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OCH
3
或-CH
2
CN；R
3
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CN或-CH
2
CF
3
；或R
2
及R
3
與其所附接之N原子一起形成經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基或經取代或未經取代之六氫吡嗪基。在一些實施例中，R
2
係氫或C
1
-C
4
烷基；R
3
係氫或C
1
-C
4
烷基。在一些實施例中，R
3
係氫。 在一些實施例中，R
1
係-OR
2
。在一些實施例中，R
2
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CN、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
或-CH
2
CF
3
。 在一些實施例中，R
1
係R
4
；R
4
係F、Cl、Br、-CN、C
1
-C
4
烷基、-SC
1
-C
4
烷基、-S(=O)C
1
-C
4
烷基、-S(=O)
2
-C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、-CO
2
C
1
-C
4
烷基或-C(=O)N(R
15
)
2
。在一些實施例中，R
4
係F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
或-CH
2
CF
3
。 在一些實施例中，R
1
係-NR
2
R
3
、-OR
2
、F、Cl、Br、-CN、C
1
-C
4
烷基或C
1
-C
4
氟烷基。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(IV)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(IV)。 在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基或經取代或未經取代之具有1個O原子之C
3
-C
5
雜環烷基；或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之含
N
雜環烷基；R
13
係氫、-OR
15
、-N(R
15
)
2
、-CN、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基或經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基；或R
12
及R
13
與其所附接之插入原子一起形成經取代或未經取代之4至7員飽和含
N
雜環。在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基或經取代或未經取代之具有1個O原子之C
3
-C
5
雜環烷基；或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之含
N
雜環烷基；R
13
係氫。 在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
F、-CH
2
CHF
2
、-CH
2
CF
3
、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
NH
2
、-CH
2
CH
2
NHCH
3
、-CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、環丙基、CH
2
CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基、經取代或未經取代之六氫吡嗪基或經取代或未經取代之氮雜環庚基；R
13
係氫、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCF
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-CN、-C(=O)OCH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
F、-CHF
2
或-CF
3
；或R
12
及R
13
與其所附接之氮原子一起形成選自以下之經取代或未經取代之單環4至7員雜環：經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基、經取代或未經取代之六氫吡嗪基或經取代或未經取代之氮雜環庚基。在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
F、-CH
2
CHF
2
、-CH
2
CF
3
、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
NH
2
、-CH
2
CH
2
NHCH
3
、-CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、環丙基、CH
2
CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基、經取代或未經取代之六氫吡嗪基或經取代或未經取代之氮雜環庚基；R
13
係氫。 在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫或-CH
3
。 在一些實施例中，R
13
係氫、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCF
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-CN、-C(=O)OCH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
F、-CHF
2
或-CF
3
。在一些實施例中，R
13
係氫。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(V)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(V) 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VI)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(VI) 在一些實施例中，R
2
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH
、
-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CN或-CH
2
CF
3
。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VII)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(VII) 在一些實施例中，R
4
係F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CH
2
CF
3
、-S(=O)
2
CH
3
、-CO
2
CH
3
、-CO
2
CH
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
或-C(=O)N(CH
3
)
2
。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VIII)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(VIII) 在一些實施例中，R
5
係氫或C
1
-C
4
烷基；X
1
係N或C-R
10
；R
10
係氫、F、Cl、Br、-CN、-N(R
15
)
2
、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
烷氧基、C
1
-C
4
氟烷基或C
1
-C
4
氟烷氧基。 在一些實施例中，R
10
係氫、F、Cl、Br、-CN、-N(R
15
)
2
或C
1
-C
4
烷基。 在一些實施例中，R
5
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
F、-CH
2
CHF
2
或-CH
2
CF
3
。 在一些實施例中，X
1
係N。 在一些實施例中，X
1
係C-R
10
；R
10
係氫、F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-OCH
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)或-C(CH
3
)
3
。 在一些實施例中，X
2
係C-R
7
；且X
3
係C-R
7
。 在一些實施例中，X
2
係N；且X
3
係C-R
7
。 在一些實施例中，X
2
係C-R
7
；且X
3
係N。 在一些實施例中，R
6
及R
7
各自獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
炔基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基、經取代或未經取代之單環C
3
-C
5
雜環烷基、經取代或未經取代之單環C
1
-C
5
雜芳基、-CN、-OR
15
、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、-C(=O)N(R
15
)OR
15
、-N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)R
15
、-NR
15
C(=O)OR
15
、-OC(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)NR
15
OR
15
、-C(R
15
)=N-OR
15
、-SR
15
、-S(=O)R
14
、-SO
2
R
14
或-SO
2
N(R
15
)
2
。 在一些實施例中，R
6
係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
炔基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環C
3
-C
5
雜環烷基、經取代或未經取代之單環C
1
-C
5
雜芳基、-CN、-OR
15
、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、-C(=O)N(R
15
)OR
15
、-N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)R
15
、-NR
15
C(=O)OR
15
、-OC(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)NR
15
OR
15
、-C(R
15
)=N-OR
15
、-SR
15
、-S(=O)R
14
、-SO
2
R
14
或-SO
2
N(R
15
)
2
；每一R
7
獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
炔基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、-CN、-OH、-O-(經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基)或-O-(經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基)。 在一些實施例中，R
6
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CN、-CH
2
CO
2
H、-CH
2
CO
2
CH
3
、-CH
2
CO
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
C(=O)NH
2
、-CH
2
C(=O)NHCH
3
、-CH
2
C(=O)N(CH
3
)
2
、-CH
2
NH
2
、-CH
2
NHCH
3
、-CH
2
N(CH
3
)
2
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CH=CH
2
、-C
CH、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCF
3
、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環氧丙烷基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四唑基、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCH
2
CH
2
OH、-OCH
2
CN、-OCF
3
、-CO
2
H、-CO
2
CH
3
、-CO
2
CH
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-C(=O)NHOCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)OCH
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)CH
3
、-NCH
3
C(=O)CH
3
、-NHC(=O)OCH
3
、-NCH
3
C(=O)OCH
3
、-OC(=O)NH
2
、-OC(=O)NHCH
3
、-OC(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NH
2
、-NHC(=O)NHCH
3
、-NCH
3
C(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NHOCH
3
、-NHC(=O)NCH
3
OCH
3
、-NCH
3
C(=O)NCH
3
OCH
3
、-CH=N-OH、-CH=N-OCH
3
、-SO
2
CH
3
、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHCH
3
或-SO
2
N(CH
3
)
2
；每一R
7
獨立地係氫、F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CF
3
、-CH=CH
2
、-C
CH、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
或-OCF
3
。 在一些實施例中，R
6
係氫、F、Cl、-CH
3
、-CF
3
、-C
CH、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCF
3
、氮雜環丁基、吡咯啶基、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCH
2
CH
2
OH、-OCH
2
CN、-OCF
3
、-CO
2
H、-CO
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-C(=O)NHOCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)OCH
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)CH
3
、-NCH
3
C(=O)CH
3
、-NHC(=O)OCH
3
、-NCH
3
C(=O)OCH
3
、-OC(=O)NH
2
、-OC(=O)NHCH
3
、-OC(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NH
2
、-NHC(=O)NHCH
3
、-NCH
3
C(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NHOCH
3
、-NHC(=O)NCH
3
OCH
3
、-NCH
3
C(=O)NCH
3
OCH
3
、-CH=N-OH、-CH=N-OCH
3
、-SO
2
CH
3
或-SO
2
NH
2
；每一R
7
獨立地係氫、F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
或-OCF
3
。 在一些實施例中，R
6
係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
炔基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、-CN、-OH、-O-(經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基)或-O-(經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基)；每一R
7
獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
烯基、經取代或未經取代之C
2
-C
4
炔基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環C
3
-C
5
雜環烷基、經取代或未經取代之單環C
1
-C
5
雜芳基、-CN、-OR
15
、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、-C(=O)N(R
15
)OR
15
、-N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)R
15
、-NR
15
C(=O)OR
15
、-OC(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)NR
15
OR
15
、-C(R
15
)=N-OR
15
、-SR
15
、-S(=O)R
14
、-SO
2
R
14
或-SO
2
N(R
15
)
2
。 在一些實施例中，R
6
係氫、F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CF
3
、-CH=CH
2
、-C
CH、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
或-OCF
3
；每一R
7
獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CN、-CH
2
CO
2
H、-CH
2
CO
2
CH
3
、-CH
2
CO
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
C(=O)NH
2
、-CH
2
C(=O)NHCH
3
、-CH
2
C(=O)N(CH
3
)
2
、-CH
2
NH
2
、-CH
2
NHCH
3
、-CH
2
N(CH
3
)
2
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CH=CH
2
、-C
CH、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCF
3
、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環氧丙烷基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四唑基、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCH
2
CH
2
OH、-OCH
2
CN、-OCF
3
、-CO
2
H、-CO
2
CH
3
、-CO
2
CH
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-C(=O)NHOCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)OCH
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)CH
3
、-NCH
3
C(=O)CH
3
、-NHC(=O)OCH
3
、-NCH
3
C(=O)OCH
3
、-OC(=O)NH
2
、-OC(=O)NHCH
3
、-OC(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NH
2
、-NHC(=O)NHCH
3
、-NCH
3
C(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NHOCH
3
、-NHC(=O)NCH
3
OCH
3
、-NCH
3
C(=O)NCH
3
OCH
3
、-CH=N-OH、-CH=N-OCH
3
、-SO
2
CH
3
、-SO
2
NH
2
、-SO
2
NHCH
3
或-SO
2
N(CH
3
)
2
。 在一些實施例中，R
6
係氫、F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
或-OCF
3
；每一R
7
獨立地係氫、F、Cl、-CH
3
、-CF
3
、-C
CH、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCF
3
、氮雜環丁基、吡咯啶基、四唑基、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCH
2
CH
2
OH、-OCH
2
CN、-OCF
3
、-CO
2
H、-CO
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-C(=O)NHOCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)OCH
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)CH
3
、-NCH
3
C(=O)CH
3
、-NHC(=O)OCH
3
、-NCH
3
C(=O)OCH
3
、-OC(=O)NH
2
、-OC(=O)NHCH
3
、-OC(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NH
2
、-NHC(=O)NHCH
3
、-NCH
3
C(=O)N(CH
3
)
2
、-NHC(=O)NHOCH
3
、-NHC(=O)NCH
3
OCH
3
、-NCH
3
C(=O)NCH
3
OCH
3
、-CH=N-OH、-CH=N-OCH
3
、-SO
2
CH
3
或-SO
2
NH
2
。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(IX)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(IX)。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(X)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(X) 在一些實施例中，R
b
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之單環碳環或經取代或未經取代之單環雜環。在一些實施例中，R
b
係氫或經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基。在一些實施例中，R
b
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)或-CH
2
C(CH
3
)
3
。在一些實施例中，R
b
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)或-C(CH
3
)
3
。 在一些實施例中，R
1
係-NR
2
R
3
；R
2
係氫、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、C
1
-C
4
雜烷基或C
3
-C
6
環烷基；R
3
係氫、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、C
1
-C
4
雜烷基或C
3
-C
6
環烷基；或R
2
及R
3
與其所附接之N原子一起形成經取代或未經取代之4員含N雜環、經取代或未經取代之5員含N雜環或經取代或未經取代之6員含N雜環。 在一些實施例中，R
2
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CN或-CH
2
CF
3
；R
3
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CN或-CH
2
CF
3
；或R
2
及R
3
與其所附接之N原子一起形成經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基或經取代或未經取代之六氫吡嗪基。在一些實施例中，R
3
係氫。 在一些實施例中，R
1
係-OR
2
；R
2
係氫、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、C
1
-C
4
雜烷基或C
3
-C
6
環烷基。在一些實施例中，R
2
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
CH
2
OH
、
-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CN、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
或-CH
2
CF
3
。 在一些實施例中，R
1
係R
4
；R
4
係F、Cl、Br、-CN、C
1
-C
4
烷基、-SC
1
-C
4
烷基、-S(=O)C
1
-C
4
烷基、-S(=O)
2
-C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
氟烷基、-CO
2
C
1
-C
4
烷基或-C(=O)N(R
15
)
2
。 在一些實施例中，R
4
係F、Cl、Br、-CN、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CH
2
CF
3
、-S(=O)
2
CH
3
、-CO
2
CH
3
、-CO
2
CH
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
或-C(=O)N(CH
3
)
2
。 在一些實施例中，R
1
係-NR
2
R
3
、-OR
2
、F、Cl、Br、-CN、C
1
-C
4
烷基或C
1
-C
4
氟烷基。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式(XI)結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
式(XI)。 在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
6
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基或經取代或未經取代之具有1個O原子之C
3
-C
5
雜環烷基；或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之含
N
雜環烷基；R
13
係氫、-OR
15
、-N(R
15
)
2
、-CN、-CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基或經取代或未經取代之C
1
-C
6
氟烷基；或R
12
及R
13
與其所附接之插入原子一起形成經取代或未經取代之4至7員飽和含
N
雜環。 在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
F、-CH
2
CHF
2
、-CH
2
CF
3
、-CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
NH
2
、-CH
2
CH
2
NHCH
3
、-CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、環丙基、CH
2
CH
2
CH
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或R
11
及R
12
與其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基、經取代或未經取代之六氫吡嗪基或經取代或未經取代之氮雜環庚基；R
13
係氫、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCF
3
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-CN、-C(=O)OCH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
F、-CHF
2
或-CF
3
；或R
12
及R
13
與其所附接之氮原子一起形成選自以下之經取代或未經取代之單環4至7員雜環：經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之嗎啉基、經取代或未經取代之硫嗎啉基、經取代或未經取代之六氫吡嗪基或經取代或未經取代之氮雜環庚基。 在一些實施例中，R
11
係氫；R
12
係氫或-CH
3
。 在一些實施例中，R
8
係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基、經取代或未經取代之單環C
3
-C
5
雜環烷基、-CN、-OH、-OR
14
、-CO
2
R
15
、-CH
2
CO
2
R
15
、-C(=O)N(R
15
)
2
、-CH
2
C(=O)N(R
15
)
2
、-N(R
15
)
2
、-CH
2
N(R
15
)
2
、-NR
15
C(=O)R
15
、-CH
2
NR
15
C(=O)R
14
、-SR
14
、-S(=O)R
14
、-SO
2
R
14
或-SO
2
N(R
15
)
2
；且R
9
係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基、經取代或未經取代之C
1
-C
4
雜烷基、經取代或未經取代之C
3
-C
6
環烷基、經取代或未經取代之單環C
3
-C
5
雜環烷基、-CN、-OH、-O-(經取代或未經取代之C
1
-C
4
烷基)或-O-(經取代或未經取代之C
1
-C
4
氟烷基)。 在一些實施例中，R
8
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
OH、-CH
2
CN、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCH
2
CN、-OCF
3
、-CO
2
H、-CO
2
CH
3
、-CO
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CO
2
H、-CH
2
CO
2
CH
3
、-CH
2
CO
2
CH
2
CH
3
、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NHCH
3
、-C(=O)N(CH
3
)
2
、-CH
2
C(=O)NH
2
、-CH
2
C(=O)NHCH
3
、-CH
2
C(=O)N(CH
3
)
2
、-NH
2
、-NHCH
3
、-N(CH
3
)
2
、-CH
2
NH
2
、-CH
2
NHCH
3
、-CH
2
N(CH
3
)
2
、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基或吡咯啶基；R
9
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CH
2
CH
2
CH
3
、-CH(CH
3
)
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、-CH
2
CH(CH
3
)
2
、-CH(CH
3
)(CH
2
CH
3
)、-C(CH
3
)
3
、-CH
2
OH、-CH
2
CN、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-OCH
2
CN或-OCF
3
。 在一些實施例中，R
8
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
、-OCF
3
、-NH
2
、氮雜環丁基或吡咯啶基；R
9
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
或-OCF
3
。 在一些實施例中，R
8
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
或-OCF
3
；R
9
係氫、F、Cl、Br、-CH
3
、-CF
3
、-CN、-OH、-OCH
3
或-OCF
3
。 在一些實施例中，式(I)化合物具有下列結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
。 在一些實施例中，R
a
、R
13
、R
8
及R
9
係如表1、表2或表3中所闡述。在一些實施例中，R
2
係如表1中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
2
、R
13
、R
8
及R
9
係如表1中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
8
及R
9
係如表1、表2、表3或表4中所闡述。 在一些實施例中，式(I)化合物具有下列結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
在一些實施例中，R
a
、R
8
及R
9
係如表1、表2或表3中所闡述。在一些實施例中，R
1
係如表2中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
1
、R
8
及R
9
係如表2中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
8
及R
9
係如表1、表2、表3或表4中所闡述。 在一些實施例中，式(I)化合物具有下列結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
在一些實施例中，R
a
、R
13
、R
8
及R
9
係如表1、表2或表3中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
13
、R
8
及R
9
係如表3中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
8
及R
9
係如表1、表2、表3或表4中所闡述。 在一些實施例中，式(I)化合物具有下列結構或係其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
。 在一些實施例中，R
a
、R
1
、R
11
、R
8
及R
9
係如表4中所闡述。在一些實施例中，R
a
、R
8
及R
9
係如表1、表2、表3或表4中所闡述。在一些實施例中，R
11
係如表4中所闡述。 本文涵蓋上文對於各個變量所闡述基團之任何組合。在本說明書通篇中，熟習該領域之技術者選擇基團及其取代基以提供穩定之部分及化合物。本文所闡述之實例性化合物包含下列各表中所闡述之化合物：
表 1 ： 表1中之化合物命名如下：
1-1
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-2
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-3
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-4
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(1-乙烯基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-5
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-6
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-7
: 4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-8
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-9
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-磺醯胺；
1-10
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-11
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-12
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-13
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-14
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-15
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(6,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-16
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(環氧丙烷-3-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-17
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-7-甲醯胺；
1-18
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-7-甲醯胺；
1-19
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-環丁氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-20
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-環丙氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-21
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-甲腈；
1-22
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-[(羥基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-23
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲醯胺；
1-24
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲醯胺；
1-25
: 3-[6-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-基]-5-甲基苯甲腈；
1-26
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[5-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-27
: N-{2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}胺基甲酸甲酯；
1-28
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-29
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(6-氯-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-30
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-31
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{5,5-二氟-4,6-二氧雜-10,12-二氮雜三環[7.3.0.0³,⁷]十二碳-1,3(7),8,10-四烯-11-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-32
: 3-[6-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈；
1-33
: 2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
1-34:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亞胺基]甲基]吡啶-2-胺；
1-35:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[(第三丁氧基)亞胺基]甲基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-36:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[(第三丁氧基)亞胺基]甲基]-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-37:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(丙烷-2-基氧基)亞胺基]甲基]吡啶-2-胺；
1-38:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[(第三丁氧基)亞胺基]甲基]-5-(3-氯-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-39:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-胺；
1-40:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{5-[(甲氧基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-41:
反式
-
4-胺基-1-[2-胺基-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；
1-42:
反式-4-胺基-1-[2-胺基-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；
1-43
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[5-(氮雜環丁-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-44:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(甲氧基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-45
: N-{2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-基}胺基甲酸甲酯；
1-46
: 1-{2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-基}-3-甲氧基脲；
1-47
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{5-[(羥基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-48
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-49
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-50
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-乙基-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-51
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-52
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-53
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲烷磺醯基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-54
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-55
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-56
: 3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-胺；
1-57
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-58
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-59
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(4-氟-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺。
1-60:
2-({2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-1,3-苯并二唑-6-基}氧基)乙腈；
1-61:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-氟-5-[(甲氧基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-62:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{6-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-63 ：
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(羥基亞胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-64 ：
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-[(羥基亞胺基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；
1-65:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-乙炔基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-66:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-乙炔基-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-67:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；
1-68:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；
1-69:
2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-70:
2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲腈；
1-71
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-72:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-73:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-74:
2-({2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-5-氟-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氧基)乙腈；
1-75:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基吡啶-2-胺；
1-76:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-{7-甲氧基-5-[(甲氧基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-胺；
1-77:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-78:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-79:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-80:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-81:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺；
1-82:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺；
1-83:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-84:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-85:
2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-86:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-3-[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-2-胺；
1-87:
2-({2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-5-氟-1H-1,3-苯并二唑-7-基}氧基)乙腈；
1-88:
2-({2-[2-胺基-4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-基}氧基)乙腈；
1-89:
2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
1-90:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-91:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-92:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-胺；
1-93:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-胺；
1-94:
4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-胺。 在一些實施例中，本文提供表1中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
表 2 ： 表2中之化合物命名如下：
2-1
: 1-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
2-2
: 1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
2-3
: 1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
2-4
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇；
2-5
: 1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
2-6
: 3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-5-甲基苯甲腈；
2-7
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇；
2-8
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
2-9
: 1-(3-{6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-胺；
2-10
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇；
2-11
: 1-[2-氯-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
2-12
: 1-{3-[(1E)-[(第三丁氧基)亞胺基]甲基]-5-(3-氯-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基}六氫吡啶-4-胺；
2-13:
1-(3-{5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-胺；
2-14:
1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
2-15:
1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺。 在一些實施例中，本文提供表2中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
表 3 ： 表3中之化合物命名如下：
3-1
: 1-[3-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-2
: 1-[3-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-3
: 1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-4
: 1-[3-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-5
: 1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-6
: 1-[3-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-7
: 1-[3-(7-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-8
: 1-[3-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-9
: 1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-10
: 1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-11
: 反式-1-[3-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]-3-甲氧基六氫吡啶-4-胺；
3-12
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
3-13
: 1-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-14
: 1-[3-(3,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-15
: 1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-16
: 1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-17
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚-5-甲腈；
3-18
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
3-19
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚-6-甲醯胺；
3-20
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-N-甲氧基-1H-吲哚-6-甲醯胺；
3-21
: 1-[3-(3-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-胺；
3-22
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
3-23
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚-7-甲腈；
3-24
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3-氯-1H-吲哚-6-甲腈；
3-25
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈；
3-26
: 2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3,6-二甲腈。 在一些實施例中，本文提供表3中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
表 4 ： 表4中之化合物命名如下：
4-1:
3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]吡啶-2-胺；
4-2
: 2-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲腈；
4-3
: 2-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]吡啶-3-基]-7-氟-1H-1,3-苯并二唑-5-甲腈；
4-4
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-5
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-6
: 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
4-7
: 1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
4-8
: 1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
4-9:
1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺；
4-10
: 3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]吡啶-2-胺；
4-11
: 1-[3-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺。 在一些實施例中，本文提供表4中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。 在一態樣中，本文所闡述之化合物係呈醫藥上可接受之鹽之形式。具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物亦包含於本發明範圍內。另外，本文所闡述之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。本文所呈現化合物之溶劑化形式亦視為係本文所揭示。本文所用之「醫藥上可接受」係指材料(例如載劑或稀釋劑)不會消除化合物之生物活性或性質且相對無毒，亦即將材料投與個體而不引起不期望生物效應或以有害方式與組合物中所含之任一組分相互作用。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指由以下組成之治療活性劑形式：治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子之組合，或在替代實施例中治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子之組合。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. 國際純化學及應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯，
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use
, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常較非離子物質更為可溶性且可更迅速溶於胃及腸液中且由此可用於固體劑型中。另外，因其溶解性通常會隨pH而變化，故可選擇性溶於消化道之一部分或另一部分中，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣加以操縱。同樣，因為成鹽分子可與中性形式達成平衡，故可調節生物膜中之通道。 在一些實施例中，藉由使式(I)化合物與酸進行反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物(亦即游離鹼形式)係鹼性且與有機酸或無機酸發生反應。無機酸包含(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包含(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天門冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid、decanoic acid)；己酸(caproic acid、hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid、octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環拉酸(cyclamic acid)；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖醛酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(- L)；丙二酸；苦杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；撲酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(- L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+ L)；硫氰酸；甲苯磺酸(
p
)；及十一烯酸。 在一些實施例中，將式(I)化合物製備為氯鹽、磷酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。 在一些實施例中，藉由使式(I)化合物與鹼進行反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物係酸性且與鹼發生反應。在該等情況下，式(I)化合物之酸性質子由金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子)代替。在一些情形下，本文所闡述之化合物與有機鹼(例如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺、二環己基胺、參(羥甲基)甲胺)進行配位。在其他情形下，本文所闡述之化合物與胺基酸(例如(但不限於)精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成鹽。用於與化合物形成鹽之可接受無機鹼包含酸性質子，包含(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及諸如此類。在一些實施例中，將本文所提供之化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽或銨鹽。 應理解，所提及醫藥上可接受之鹽包含溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)進行結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所闡述化合物之溶劑合物係在本文所闡述製程期間方便地製得或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。本文所闡述之方法及調配物包含使用具有式(I)結構之化合物之
N
-氧化物(若適當)或醫藥上可接受之鹽以及具有相同類型活性之該等化合物的活性代謝物。在一些實施例中，式(I)化合物之有機基團(例如烷基、芳香族環)上之位點易於發生各種代謝反應。在有機基團上納入適當取代基將減少、最小化或消除此代謝路徑。在具體實施例中，適於減小或消除芳香族環對代謝反應之易感性之取代基係(僅舉例而言)鹵素、氘、烷基、鹵代烷基或氘代烷基。 在另一實施例中，本文所闡述之化合物係以同位素方式(例如使用放射性同位素)或藉由另一方式(包含(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記)來標記。 本文所闡述之化合物包含經同位素標記之化合物，除一或多個原子由原子量或質量數不同於自然界中常見原子量或質量數之原子代替外，該等化合物與本文所呈現各個式及結構中所列舉之化合物相同。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，例如
2
H、
3
H、
13
C、
14
C、
15
N、
18
O、
17
O、
35
S、
18
F、
36
Cl、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
32
P及
33
P。在一態樣中，經同位素標記之本文所闡述化合物(例如納入諸如
3
H及
14
C等放射性同位素者)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。在一態樣中，使用同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。在一些實施例中，式(I)化合物擁有一或多個立體中心且每一立體中心以R或S構形獨立存在。在一些實施例中，式(I)化合物以R構形存在。在一些實施例中，式(I)化合物以S構形存在。本文所呈現之化合物包含所有非對映異構體、個別對映異構體、阻轉異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包含所有順式、反式、順位、反位、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當混合物。 若期望，則藉由諸如以下等方法來獲得個別立體異構體：立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體或藉由非對掌性或對掌性層析管柱分離非對映異構體或在適當溶劑或溶劑混合物中結晶及重結晶。在某些實施例中，可藉由以下方式將式(I)化合物製備為其個別立體異構體：使該化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑進行反應以形成一對非對映異構化合物/鹽；分離該等非對映異構體；且回收光學純之個別對映異構體。在一些實施例中，使用本文所述化合物之共價非對映異構體衍生物實施個別對映異構體之拆分。在另一實施例中，基於溶解度差異藉由分離/拆分技術分離非對映異構體。在其他實施例中，藉由層析或藉由形成非對映異構鹽且藉由重結晶或層析或其任一組合進行分離來分離立體異構體。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，藉由立體選擇性合成來獲得立體異構體。 在一些實施例中，製備呈前藥形式之本文所闡述之化合物。「前藥」係指在活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常有用之原因在於，在一些情況下，其比母體藥物更易於投與。其可(例如)具有經口投與之生物可用度，而母體藥物則沒有。另外或替代地，前藥亦較母體藥物在醫藥組合物中具有改良之溶解性。在一些實施例中，對前藥進行設計以增強有效水溶性。前藥之實例係(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與但然後發生代謝水解以提供活性實體之本文所闡述化合物。前藥之另一實例係與酸基團結合之短肽(聚胺基酸)，其中該肽經代謝而展現活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前藥以化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或過程以酶促方式代謝成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。 本文所闡述之化合物之前藥包含(但不限於)酯、醚、碳酸酯、硫基碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷基氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、席夫鹼(Schiff base)、胺基酸偶聯物、磷酸酯及磺酸酯。例如參見Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編輯，Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人編輯；Academic, 1985，第42卷，第309-396頁；Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，1991，第5章，第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，每一者皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，使用本文所揭示化合物中之羥基來形成前藥，其中將羥基納入醯氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及諸如此類中。在一些實施例中，本文所揭示化合物中之羥基係前藥，其中然後使羥基在活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，使用羧基來提供酯或醯胺(亦即前藥)，然後使酯或醯胺在活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，將本文所闡述化合物製備為烷基酯前藥。 本文所闡述化合物之前藥形式包含於申請專利範圍之範圍內，其中前藥在活體內代謝而產生如本文所闡述之式(I)化合物。在一些情形下，一些本文所闡述化合物係另一衍生物或活性化合物之前藥。在一些實施例中，以適宜方式對羥基、胺基及/或羧酸基團中之任一者實施官能化以提供前藥部分。在一些實施例中，前藥部分係如上文所闡述。在額外或其他實施例中，本文所闡述之化合物在投與有需要之有機體時經代謝而產生代謝物，然後使用代謝物產生期望效應(包含期望治療效應)。 本文所揭示化合物之「代謝物」係化合物代謝時所形成該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」涉及化合物代謝時所形成化合物之生物活性衍生物。本文所用之術語「代謝」係指有機體改變特定物質之過程(包含(但不限於)水解反應及由酶催化之反應)之總和。因此，酶可使化合物產生特定結構改變。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子轉移至芳香族醇、脂肪醇、羧酸、胺及游離硫氫基上。本文所揭示化合物之代謝物視情況藉由將化合物投與宿主並分析來自宿主之組織試樣或藉由將化合物與肝細胞在活體外一起培育並分析所得化合物來進行鑑別。 在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在 所有互變異構體皆包含於本文所呈現化合物之範圍內。「互變異構體」係指質子可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子之分子。在某些實施例中，本文所呈現之化合物以互變異構體形式存在。倘若可能存在互變異構化，則存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之確切比率取決於若干因素，包含物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構體平衡之一些實例包含：
在一些情況下，雜環可以互變異構體形式存在。在該等情況下，應理解，該等化合物之結構係以一種互變異構體形式來闡釋或命名，但可以替代互變異構體形式來闡釋或命名。替代互變異構體形式明確包含於本發明中，例如下文闡釋之結構。舉例而言，苯并咪唑或咪唑可以下列互變異構體形式來存在：
化合物之合成
使用標準合成技術或使用業內已知方法與本文所闡述方法之組合來合成本文所闡述之式(I)化合物。 除非另外指示，否則採用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學等習用方法。 使用標準有機化學技術(例如闡述於(例如) March’s Advanced Organic Chemistry，第6版，John Wiley and Sons, Inc中者)來製備化合物。可採用用於本文所闡述合成轉變之替代反應條件，例如改變之溶劑、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。 在一些其他實施例中，如
反應圖 A
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 A 藉由4-Boc胺基六氫吡啶對
I
實施親核性取代以提供中間體
II
。使用NBS處理化合物
II
以產生中間體
III
，隨後藉由有機金屬偶合反應(例如Suzuki-Miyaura反應)使用ArR
8
R
9
B(OH)
2
轉化成中間體
IV
。藉由在濕潤DMF或NMP或DMSO或其他溶劑中使用或不使用Na
2
S
2
O
5
在大氣氧下加熱來在
IV
與相應1,2-二胺基苯之間形成苯并咪唑。使用適當去保護方法隨後去除保護基團以產生化合物
V
。亦藉由在吡啶存在下與R
8
O-NH
2
形成肟且隨後在適當酸條件中去除保護基團來將中間體
IV
轉化成
VI
。 在一些其他實施例中，如
反應圖 B
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 B 使市售
VII
與4-Boc胺基六氫吡啶進行SN2反應以產生中間體
VIII
，藉由Suzuki-Miyaura反應使用ArR
8
R
9
B(OH)
2
將該中間體轉變成
IX
。隨後，藉由使用NBS進行處理來選擇性溴化成中間體
X
。然後，藉由與相應吲哚-2-
酸進行Suzuki-Miyaura反應且隨後使用適當去保護方法去除保護基團來將化合物
X
轉化成
XI
。 在一些其他實施例中，如
反應圖 C
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 C 藉由反應圖
A
之步驟a)至步驟e)中所闡述之類似方式自市售
XII
開始來製備化合物
XIII
。藉由
XIII
之酸催化去甲基化來轉變成
XIV
。藉由在POCl
3
中回流來將羥基吡啶轉化成
XV
。經由以下三個步驟來獲得氰基類似物(
XVI
)：對一級胺實施保護，使用CN代替Cl，並在酸性條件中去保護。亦可藉由Stille偶合反應在2位引入烷基。 在一些其他實施例中，如
反應圖 D
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 D 使
XVII
與4-Boc胺基六氫吡啶在無機鹼(例如NaHCO
3
或KHCO
3
)存在下進行SN2反應以產生兩種區域異構體(約1/1比率)之混合物，分離以產生中間體
XVIII
。隨後，藉由Suzuki-Miyaura反應使用ArR
8
R
9
B(OH)
2
來將
XVIII
轉化成
XIX
。經由以下兩個步驟自
XIX
來獲得化合物
XXI
：使用POCl
3
實施氯化且使用相應吲哚-2-
酸實施Suzuki-Miyaura反應。使用適當去保護方法去除保護基團得到化合物
XXII
，且亦藉由使用NCS進行處理來在吲哚之3位實施氯化並使用酸去保護以產生化合物
XXIII
(R= Cl)。藉由使用異氰酸氯磺醯基酯(CSI)進行處理來對吲哚(
XXIII
, R = CN)之3位實施氰化。 在一些其他實施例中，如
反應圖 E
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 E 藉由Suzuki-Miyaura反應使用2-苯基乙烯基
酸來將中間體
XX
轉化成
XXIV
。藉由Lemieux-Johnson氧化來使烯烴平穩地發生氧化裂解以形成
XXV
。使用相應1,2-二胺基苯藉由在濕潤DMF或DMSO或其他溶劑中於大氣氧下加熱來形成苯并咪唑。隨後使用適當去保護方法去除保護基團產生化合物
XXVI
。 在一些其他實施例中，如
反應圖 F
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 F 使用相應烷基鹵化物(R
2
-X)及鹼將胺基吡啶
IV
烷基化成
XXVII
。藉由反應圖A中所闡述之類似方式來形成苯并咪唑并去保護以得到化合物
XXVIII
。可以區域選擇性方式使用烷基鹵化物(R
5
-X)對
XXIX
實施
N
-烷基化且將胺基保護基團去保護以亦產生化合物
XXX
。 在一些實施例中，如反應圖
G
中所闡述來製備化合物。
反應圖 G 使用經保護4-胺基六氫吡啶類似物逐步代替2,4-二氯吡啶-3-甲醛
XXXI
(步驟a)，隨後使用另一胺(R
2
R
2’
NH)或甲烷硫醇鈉鹽或烷基
酸實施代替反應(步驟b)以產生
XXXII
。隨後實施溴化(步驟c)且隨後實施Suzuki偶合(步驟d)以產生化合物
XXXIII ，
使用苯二胺形成苯并咪唑以提供
XXXIV
(步驟e)。在Y=NR
2
R
2’
或烷基時，隨後藉由反應圖A (步驟g)中所闡述之類似方式實施去保護得到化合物
XXXV
。倘若Y=SCH
3
，則使用氧化試劑(例如m-CPBA)處理
XXXIV
以產生相應亞碸，然後使用R
2
R
2’
NH代替，隨後對胺上之保護基團實施去保護以產生期望產物
XXXV
。 在一些其他實施例中，如
反應圖 H
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 H 使用NBS對
I
實施區域選擇性溴化以提供中間體
XXXVI
。藉由反應圖
A
中所闡述之類似方式使
XXXVI
轉化成
XXXIX
。 在一些其他實施例中，如
反應圖 I
中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖 I 使化合物
XXXIX
與胺進行反應以形成
XL
。對
XL
實施溴化且隨後實施Suzuki偶合反應以產生
XLI
，與芳基-二胺一起加熱以產生
XLII
。在醇存在下插入一氧化碳以形成
XLIII
，其可藉由氨轉化成
XLIVI
，進一步實施去水可提供
XLV
。對
XLIII
或
XLVI
或
XLV
實施去保護以產生
XLVI
。
某些術語
除非另外陳述，否則本申請案中所用之下列術語皆具有下文所給出之定義。術語「包含(including)」以及其他形式(例如「包含(include、includes及included)」)之使用不具有限制性。本文所用之各部分標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所闡述標的物。 如本文中所使用，C
1
-C
x
包含C
1
-C
2
、C
1
-C
3
……C
1
-C
x
。僅舉例而言，稱為「C
1
-C
6
」之基團指示，在該部分中存在1至6個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C
1
-C
4
烷基」指示在烷基中具有1至4個碳原子，亦即，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 「烷基」係指脂肪族烴基。烷基係具支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C
1
-C
10
烷基。每當在本文中出現時，諸如「1至10個」等數值範圍係指所給範圍中之每一整數；舉例而言，「1至10個碳原子」意指該烷基係由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至高達且包含10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。在一些實施例中，烷基係C
1
-C
6
烷基。在一態樣中，烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。典型烷基包含(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基。 「伸烷基」係指二價烷基。任一上文所提及之單價烷基可藉由自烷基去除第二氫原子而變成伸烷基。在一些實施例中，伸烷基係C
1
-C
6
伸烷基。在其他實施例中，伸烷基係C
1
-C
4
伸烷基。典型伸烷基包含(但不限於) -CH
2
-、-CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-及諸如此類。在一些實施例中，伸烷基係-CH
2
-。 「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文所定義。 術語「烷基胺」係指-N(烷基)
x
H
y
基團，其中x為0且y為2，或其中x為1且y為1，或其中x為2且y為0。 「羥基烷基」係指一個氫原子由羥基代替之烷基。在一些實施例中，羥基烷基係C
1
-C
4
羥基烷基。典型羥基烷基包含(但不限於) -CH
2
OH、-CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
CH
2
OH、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
OH及諸如此類。 「胺基烷基」係指一個氫原子由胺基代替之烷基。在一些實施例中，胺基烷基係C
1
-C
4
胺基烷基。典型胺基烷基包含(但不限於) -CH
2
NH
2
、-CH
2
CH
2
NH
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
NH
2
、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
2
及諸如此類。 術語「烯基」係指存在至少一個碳-碳雙鍵之烷基類型。在一實施例中，烯基具有式-C(R)=CR
2
，其中R係指烯基之剩餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R係H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(亦即乙烯基)、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及諸如此類。烯基之非限制性實例包含-CH=CH
2
、-C(CH
3
)=CH
2
、-CH=CHCH
3
、-C(CH
3
)=CHCH
3
及-CH
2
CH=CH
2
。 術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳三鍵之烷基類型。在一實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R係H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。炔基之非限制性實例包含-C≡CH、-C≡CCH
3
、-C≡CCH
2
CH
3
、-CH
2
C≡CH。 術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子選自除碳外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合)之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一態樣中，雜烷基係C
1
-C
6
雜烷基。 術語「芳香族」係指具有含4n+2個p電子之離域p電子之平面環，其中n係整數。術語「芳香族」包含碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳香族」) (例如吡啶)。該術語包含單環或稠合環多環(亦即共用毗鄰環原子對之環)基團。 術語碳環「(carbocyclic或carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子皆為碳原子之環或環系統。因此，該術語將碳環與環主鏈含有至少一個不同於碳之原子之雜環「(heterocyclic ring或heterocycle)」區分開來。在一些實施例中，二環碳環之兩個環中之至少一者係芳香族。在一些實施例中，二環碳環之兩個環皆係芳香族。碳環包含芳基及環烷基。 如本文中所使用，術語「芳基」係指形成環之每一原子皆為碳原子之芳香族環。在一態樣中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基係C
6
-C
10
芳基。端視結構，芳基係單自由基或雙自由基(亦即伸芳基)。 術語「環烷基」係指單環或多環脂肪族、非芳香族基團，其中形成環之原子(亦即骨架原子)中之每一者皆為碳原子。在一些實施例中，環烷基係螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳香族環稠合，且附接點位於並非芳香族環碳原子之碳處。環烷基包含具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降莰基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基係C
3
-C
6
環烷基。 術語「鹵基」或替代地「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基係氟、氯或溴。 術語「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子代替之烷基。在一態樣中，氟烷基係C
1
-C
6
氟烷基。 術語雜環「(heterocycle或heterocyclic)」係指在環中含有1至4個雜原子之雜芳香族環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之每一雜原子係選自O、S及N，其中每一雜環基團在其環系統中具有3至10個原子，且條件係任一環皆不含兩個毗鄰O或S原子。非芳香族雜環基(亦稱為雜環烷基)包含在其環系統中具有3至10個原子之環且芳香族雜環基包含在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包含苯并稠合環系統。非芳香族雜環基之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶酮基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異二氫吲哚-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹嗪基。芳香族雜環基之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。前述基團係C-附接(或C-連接)或
N-
附接(若可能)。舉例而言，衍生自吡咯之基團包含吡咯-1-基(
N-
附接)或吡咯-3-基(C-附接)。另外，衍生自咪唑之基團包含咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆係
N-
附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆係C-附接)。雜環基包含苯并稠合環系統。非芳香族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代，例如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，二環雜環之兩個環中之至少一者係芳香族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環皆係芳香族。 術語「雜芳基」或替代地「雜芳香族」係指包含一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。雜芳基之闡釋性實例包含單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包含吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、㖕啉、酞嗪、喹唑啉、喹喏啉、1,8-萘啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基係C
1
-C
9
雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係C
1
-C
5
雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，二環雜芳基係C
6
-C
9
雜芳基。 「雜環烷基」係指包含至少一個選自氮、氧及硫之雜原子之環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。術語雜環烷基亦包含所有環形式之碳水化合物，包含(但不限於)單醣、二醣及寡醣。在一態樣中，雜環烷基係C
2
-C
10
雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係C
4
-C
10
雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子、0-2個O原子及0-1個S原子。 術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子或兩個部分之間之化學鍵，此時認為由鍵接合之原子係較大子結構之一部分。在一態樣中，在本文所闡述基團係鍵時，所提及基團不存在，由此可在剩餘鑑別基團之間形成鍵。 術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分通常視為包埋於分子中或附加至分子上之化學實體。 術語「視情況經取代」或「經取代」意指，所提及基團視情況經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH
2
、-NH(烷基)、-N(烷基)
2
、-OH、-CO
2
H、-CO
2
烷基、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)
2
、-S(=O)
2
NH
2
、-S(=O)
2
NH(烷基)、-S(=O)
2
N(烷基)
2
、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH
2
、-NH(CH
3
)、-N(CH
3
)
2
、-OH、-CO
2
H、-CO
2
(C
1
-C
4
烷基)、-C(=O)NH
2
、-C(=O)NH(C
1
-C
4
烷基)、-C(=O)N(C
1
-C
4
烷基)
2
、-S(=O)
2
NH
2
、-S(=O)
2
NH(C
1
-C
4
烷基)、-S(=O)
2
N(C
1
-C
4
烷基)
2
、C
1
-C
4
烷基、C
3
-C
6
環烷基、C
1
-C
4
氟烷基、C
1
-C
4
雜烷基、C
1
-C
4
烷氧基、C
1
-C
4
氟烷氧基、-SC
1
-C
4
烷基、-S(=O)C
1
-C
4
烷基及-S(=O)
2
C
1
-C
4
烷基。在一些實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH
2
、-OH、-NH(CH
3
)、-N(CH
3
)
2
、-CH
3
、-CH
2
CH
3
、-CF
3
、-OCH
3
及-OCF
3
。在一些實施例中，經取代基團經前述基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂肪族碳原子(非環或環狀)上之可選取代基包含側氧基(=O)。 在一些實施例中，每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之R
s
基團取代：鹵素、C
1
-C
6
烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR
16
、-CO
2
R
16
、-C(=O)N(R
16
)
2
、-N(R
16
)
2
、-NR
16
C(=O)R
17
、-SR
16
、-S(=O)R
17
、-SO
2
R
17
或-SO
2
N(R
16
)
2
；每一R
16
獨立地選自氫、C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
雜烷基、C
3
-C
6
環烷基、C
2
-C
6
雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R
16
基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R
17
獨立地選自C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
雜烷基、C
3
-C
6
環烷基、C
2
-C
6
雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。 如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之一般健康無持續性不利效應。 本文所用之術語「調節」係指直接或間接與靶相互作用以改變靶活性，其包含(僅舉例而言)增強靶活性、抑制靶活性、限制靶活性或擴展靶活性。 如本文中所使用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之分子。相互作用包含(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係激動劑。 本文所用之術語「投與(administer、administering、administration)」及類似用語係指可用於使得能夠將化合物或組合物遞送至生物作用之期望部位之方法。該等方法包含(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包含靜脈內注射、皮下注射、腹膜腔內注射、肌內注射、血管內注射或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟知可用於本文所闡述之化合物及方法之投與技術。在一些實施例中，經口投與本文所闡述之化合物及組合物。 本文所用之術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包含該等藥劑以相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。 本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病狀之一或多種症狀減輕一定程度之所投與藥劑或化合物的量。結果包含減少疾病之體徵、症狀或病因及/或緩解生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需要之包括本文所揭示化合物之組合物之量。任一個別情形下之適宜「有效」量皆係視情況使用諸如劑量漸增研究等技術來確定。 如本文中所使用，術語「增強(enhance或enhancing)」意指增加期望效應之效力或延長其持續時間。因此，就增強治療藥劑之效應而言，術語「增強」係指增加其他治療藥劑對系統之效應之效力或延長其持續時間之能力。本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療藥劑在期望系統中之效應之量。 本文所用之術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成分產生之產品，且包含活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意指將活性成分(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助試劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指將活性成分(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助試劑作為單獨實體同時、並行或依序投與患者而無具體間隔時間限制，其中該投與在患者體內提供有效量之兩種化合物。後者亦適用於混合劑療法，例如投與三種或更多種活性成分。 術語「製品」及「套組」係作為同義詞來使用。 術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包含(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類、非人靈長類(例如黑猩猩)及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包含齧齒動物，例如大鼠、小鼠及豚鼠及諸如此類。在一態樣中，哺乳動物係人類。 本文所用之術語「治療(treat、treating或treatment)」包含緩解、減弱或改善疾病或病狀之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病狀，例如預防性及/或治療性阻止疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、使疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀所引起之狀況或使疾病或病狀之症狀終止。
醫藥組合物
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物調配成醫藥組合物。以習用方式使用一或多種有利於將活性化合物處理成在醫藥上使用之製劑之醫藥上可接受之非活性成分來調配醫藥組合物。適當調配物端視所選投與途徑而定。本文所闡述醫藥組合物之概述參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company，1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯之Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第17版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。 在一些實施例中，將本文所闡述之化合物單獨投與或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與。可藉由任一使得能夠將化合物遞送至作用部位之方法來投與本文所闡述之化合物及組合物。該等方法包含(但不限於)經由以下方式進行遞送：腸途徑(包含經口、胃或十二指腸饋送管、直腸栓劑及直腸灌腸)、非經腸途徑(注射或輸注，包含動脈內、心臟內、真皮內、十二指腸內、髓內、肌內、骨內、腹膜腔內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、經頰及局部(包含皮上、真皮、灌腸、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、陰道)投與，但最適宜途徑可取決於(例如)接受者之病狀及病症。僅舉例而言，可藉由(例如)手術期間之局部輸注、局部施加(例如乳霜或軟膏劑)、注射、導管或植入來將本文所闡述之化合物局部投與需要治療之區域。亦可藉由直接注射於患病組織或器官之部位來進行投與。 在一些實施例中，適於經口投與之醫藥組合物呈現為以下形式：離散單元，例如膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之活性成分；粉劑或粒劑；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實施例中，活性成分呈現為濃注、舐劑或膏糊。 可經口使用之醫藥組合物包含錠劑、由明膠製成之推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之密封軟膠囊。錠劑可藉由壓製或模製視情況與一或多種輔助成分一起製得。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓縮自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該活性成分視情況可與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。經模製錠劑可藉由在適宜機器中模製利用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。在一些實施例中，該等錠劑經包衣或刻痕且經調配以緩慢或受控釋放其活性成分。所有用於經口投與之調配物皆應具有適於該投與之劑量。推合式膠囊可含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之摻合物。在軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣藥丸核心具有適宜包衣。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯啶酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。亦可將染料或顏料添加至錠劑或醣衣藥丸包衣中以供鑑別或描述不同活性化合物劑量組合。 在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由注射(例如藉由濃注或連續輸注)進行非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型存在，例如存於安瓿(ampoule)或於多劑量容器中，同時添加有防腐劑。該等組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸乳劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)呈現，且可以粉劑形式儲存或儲存於冷凍亁燥(凍亁)條件下，從而僅需在即將使用之前添加無菌液體載劑(例如鹽水或無菌無熱原水)。臨時注射溶液及懸浮液可自先前所闡述之種類之無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。 適於非經腸投與之醫藥組合物包含活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。適宜親脂性溶劑或媒劑包含脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或三甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有能增加該懸浮液黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。視情況，懸浮液亦可含有適宜穩定劑或增加該等化合物之溶解度之試劑以容許製備高濃度溶液。 醫藥組合物亦可調配為儲積製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如經皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。因此，舉例而言，化合物可使用適宜聚合或疏水性材料(例如作為於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂調配，或作為微溶衍生物(例如作為微溶鹽)。 對於經口腔或舌下投與而言，組合物可採用以習用方式調配之錠劑、菱形錠劑、軟錠或凝膠形式。該等組合物可在矯味基質(例如蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包括活性成分。 可經局部(亦即藉由非全身投與)來投與醫藥組合物。此包含將本發明化合物自外部施加至表皮或頰腔及將此一化合物滴注至耳朵、眼睛及鼻中，從而化合物不顯著進入血流中。與之相比，全身性投與係指口服、靜脈內、腹膜腔內及肌內投與。 適於局部投與之醫藥組合物包含適於滲透穿過皮膚到達發炎部位之液體或半液體製劑(例如凝膠、擦劑、洗劑、乳霜、軟膏劑或膏糊)及適於投與眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。對於局部投與而言，活性成分可包括0.001%至10% w/w (例如1重量%至2重量%)之調配物。 自吹入器、霧化器、加壓包或遞送氣溶膠噴霧之其他便利構件來便利地遞送用於藉由吸入投與之醫藥組合物。加壓包可包括適宜推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體。在增壓氣溶膠之情形下，劑量單位可藉由提供閥以遞送計量量來確定。或者，對於藉由吸入或吹入投與而言，醫藥製劑可採用乾粉組合物形式，例如化合物及適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以可藉助吸入器或吹入器投與粉劑之單位劑型呈現，例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包。 應理解，考慮到所述調配物之類型，除上文特別提及之成份外，本文所闡述之化合物及組合物亦可包含業內習用之其他試劑，舉例而言，適於經口投與者可包含矯味劑。
投藥方法及治療方案
在一實施例中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來製備用於治療哺乳動物中受益於生長抑制素活性調節之疾病或病狀之藥劑。用於治療需要此治療之哺乳動物之本文所闡述疾病或病狀中任一者之方法涉及向該哺乳動物投與治療有效量之醫藥組合物，該等醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物。 在某些實施例中，投與含有本文所闡述化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。對於該用途有效之量可端視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷而定。視情況藉由包含(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍尋找臨床試驗在內之方法來測定治療有效量。 在預防性應用中，將含有本文所闡述化合物之組合物投與易感染特定疾病、病症或病狀或另外具有特定疾病、病症或病狀風險之患者。此一定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，確切量亦取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。在用於患者中時，對於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。在一態樣中，預防性治療包含向先前經歷所治療疾病之至少一種症狀且目前正緩解之哺乳動物投與包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀復發。 在患者病狀未改善之某些實施例中，遵醫囑長期(亦即較長時間段，包含貫穿患者生命持續時間)投與化合物以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。 在患者病狀得以改良後，視需要投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低到可保持疾病、病症或病狀改良之水準。然而，在某些實施例中，在出現任何症狀復發時，患者需要長期間歇治療。 對應於此一量之給定藥劑之量可根據諸如以下等因素而變化：特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物之屬性(例如體重)，但亦根據該病例之特定情況來確定，包含(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、所治療病狀及所治療之個體或宿主。 然而，一般而言，用於成人治療之劑量範圍通常為0.01 mg-2,000 mg/天。在一實施例中，期望劑量可方便地以單一劑量或分開劑量同時或以適當間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量。 在一實施例中，適於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01 mg/kg/體重至約50 mg/kg/體重。在一些實施例中，基於關於個體治療方案之多個變量，日劑量或劑型中之活性量比本文所指定範圍低或高。在各個實施例中，日劑量及單位劑量根據多個變量而變化，該等變量包含(但不限於)所用化合物之活性、所治療之疾病或病狀、投與方式、各個體之要求、所治療疾病或病狀之嚴重程度及醫師之判斷。 藉由標準醫藥程序測定細胞培養物或實驗動物中之該等治療方案之毒性及治療功效，包含(但不限於)測定LD
50
及ED
50
。毒性與治療效應間之劑量比係治療指數，且將其表示為LD
50
與ED
50
之比率。在某些實施例中，將自細胞培養物分析及動物研究獲得之數據用於調配用於哺乳動物(包含人類)中之治療有效之日劑量範圍及/或治療有效單位劑量量。在一些實施例中，本文所闡述化合物之日劑量量在包含具有最小毒性之ED
50
之循環濃度範圍內。在某些實施例中，根據所採用劑型及所利用投與途徑，日劑量範圍及/或單位劑量量在此範圍內變化。 在任一上文所提及態樣中係其他實施例，其中將有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：(a)全身性投與哺乳動物；及/或(b)經口投與哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與哺乳動物；及/或(e)局部投與哺乳動物；及/或(f)非全身性或經局部投與哺乳動物。 在任一上文所提及態樣中係包括有效量化合物之單一投與之其他實施例，包含(i)將化合物每天投與一次或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次之其他實施例。 在任一上述態樣中係包括多次投與有效量化合物之其他實施例，包含以下其他實施例：(i)連續或間歇地投與化合物：以單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間係每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包括休藥期(drug holiday)，其中暫時中斷投與化合物或暫時減小所投與化合物之劑量；在休藥期結束時，重新開始投用化合物。在一實施例中，休藥期之長度自2天至1年不等。
組合治療
在某些情況下，適當地將至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合投與。 在一實施例中，藉由投與佐劑來增強本文所闡述一種化合物之治療有效性(亦即，佐劑本身具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對患者之總體治療益處)。或者，在一些實施例中，藉由投與本文所闡述一種化合物與亦具有治療益處之另一藥劑(其亦包含治療方案)來增加患者經歷之益處。 在一具體實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑共投與，其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病狀之不同態樣，由此提供大於單獨投與任一治療劑時之總體益處。 在任何情形下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者經歷之總體益處單純性地為兩種治療劑之加和，或患者會經歷協同益處。 對於本文所闡述之組合療法而言，共投與化合物之劑量端視所用共藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病狀等而有所變化。在其他實施例中，在與一或多種其他治療劑共投與時，將本文所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。 在組合療法中，以任何順序或甚至同時投與多種治療劑(其中之一者係本文所闡述化合物中之一者)。若同時投與，則(僅舉例而言)以單一、統一形式或多種形式(例如，作為單一丸劑或作為兩個單獨丸劑)提供多種治療劑。 在疾病或病狀發作之前、期間或之後投與式(I)或其醫藥上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物之時間可變化。因此，在一實施例中，本文所闡述化合物係以預防方式使用，且連續投與具有發生病狀或疾病傾向之個體以預防疾病或病狀發作。在另一實施例中，可在症狀發作期間或在症狀發作後儘可能快地向個體投與該等化合物及組合物。在具體實施例中，在檢測到或懷疑疾病或病狀發作之後在切實可行情況下儘快投與本文所闡述化合物並持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長有所變化，且治療時長經調節以適用於每一個體之具體需要。
實例
除非另外指示，否則如上文及在本發明說明通篇所用之下列縮寫應理解為具有下列含義：
縮寫 ：
Pd(PPh
3
)
4
：四(三苯基膦)鈀(0)； Pd(dppf)Cl
2
：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)； Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)； PdAMphos或Pd (amphos)Cl
2
：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)； Pd(DTBPF)Cl
2
：[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； P(t-Bu)
3
：三-第三丁基膦； HBF
4
：四氟硼酸； DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯； DIEA：N,N-二異丙基乙基胺； Prep-HPLC：製備型高效液相層析； LC-MS：液相層析-質譜； MS：質譜； AcOH：乙酸； TFA：三氟乙酸； HCl：鹽酸或鹽酸鹽； MeCN或CH
3
CN或ACN：乙腈； m-CPBA：3-氯過苯甲酸； H
2
O：水； DMSO：二甲基亞碸； DMF：二甲基甲醯胺 DCM：二氯甲烷 NBS：N-溴琥珀醯亞胺； Br
2
：溴； NCS：N-氯琥珀醯亞胺； rt：室溫； SST：生長抑制素； SSTR：生長抑制素受體； TBAF：四丁基氟化銨； hr：小時； h或hr：小時； min：分鐘 N
2
：氮氣； mg：毫克； mL：毫升； eq.：當量； mmol：毫莫耳 ppts：沈澱物； K
2
CO
3
：碳酸鉀 NaHCO
3
：碳酸氫鈉 OsO
4
：四氧化鋨
t
-BuOH：第三丁醇 EtOAc：乙酸乙酯 Na
2
SO
4
：硫酸鈉 僅出於闡釋目的提供下列實例且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。
化合物之合成 實例 1. 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 1-2) 。 步驟 1-1 ， N
-[1-(2- 胺基 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
將
N
-(4
-
氯-3-甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.81 g, 3.16 mmol)、4-Boc胺基六氫吡啶(1.2 g, 1.9當量)及DIEA (1.6 mL, 2.5當量)於ACN (20 mL)中之混合物在85℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，並濃縮以去除揮發性溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(0.48 g, 48%)。MS (M+H)
+
= 321.3。
步驟 1-2 ， N -[1-(2- 胺基 -5- 溴 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
在室溫下，向
N
-[1-(2-胺基-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.2 g, 6.87 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中添加NBS (1.6 g, 1.3當量)。將反應液在室溫下攪拌15分鐘，並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(1.7 g, 63 %)。MS (M+H)
+
= 399.1。
步驟 1-3 ， N -{1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基吡啶 -4- 基 )] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
使用N
2
將
N
-[1-(2-胺基-5-溴-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.6 g, 4.0 mmol)、3-氟-5-甲基
酸(1.0 g, 1.7當量)、PdCl
2
(t-Bu
2
PPhNMe
2
)
2
(280 mg, 0.4 mmol)及K
2
CO
3
(1.1 g, 2當量)於二噁烷/H
2
O (10/1 = 20 mL/2.0 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且然後密封。將反應混合物在80℃下攪拌1.2小時並冷卻至室溫。經由矽藻土墊過濾反應液，且在真空下去除揮發性溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(1.35 g, 79 %)。MS (M+H)
+
= 429.4。
步驟 1-4 ， N -{1-[2- 胺基 -3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
將
N
-{1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基吡啶-4-基)]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(1.7 g, 3.97 mmol)及3,5-二氟-1,2-二胺基苯(0.69 g, 1.2當量)於DMF/H
2
O (9/1 = 15 mL/1.7 mL)中之混合物在100℃及大氣氧下攪拌5天。將反應液冷卻至室溫，使用H
2
O (約120 mL)稀釋以形成沈澱物，過濾，使用H
2
O及己烷洗滌，並乾燥。自反相C18管柱層析純化固體以提供標題化合物(0.81 g, 37%)。MS (M+H)
+
= 553.4。
步驟 1-5 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺之製備 ：
在室溫下，向
N
-{1-[2-胺基-3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(0.8 g, 1.44 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。將反應液在室溫下攪拌1小時，且然後濃縮以去除揮發性溶劑。自反相C18管柱層析使用ACN/H
2
O/0.1% TFA純化殘餘物。合併純部分並使用飽和NaHCO
3
鹼化至pH約為10。在去除揮發性ACN期間，產物沈澱於水層中。收集固體沈澱物，使用H
2
O及己烷洗滌，並乾燥以提供白色粉末形式之標題化合物(0.46 g, 70 %)。MS (M+H)
+
= 453.2。
步驟 1-6 ， HCl 鹽之製備 ：
將步驟1-5中所闡述之產物溶於二噁烷或DCM中。使用於二噁烷中之4N-HCl (約2.5當量)處理所得溶液並在室溫下攪拌10分鐘。在高真空下濃縮溶液以得到呈兩種HCl鹽形式之最終產物。 類似於
實例 1
使用不同步驟下之適當代替試劑、溶劑及基質來製備下列化合物且可能需要經由熟知化學使用適當試劑在苯并咪唑側鏈上實施額外官能基改質，且可獲得不同鹽(例如TFA或甲酸之鹽)。
實例 2. 2-[2- 胺基 -4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吲哚 -6- 甲腈 ( 化合物 1-33) 步驟 2-1 ， N -[1-(2- 胺基 -5- 溴吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
將2-胺基-5-溴-4-氟吡啶(0.15 g, 0.78 mmol)、4-Boc胺基六氫吡啶(0.31 g, 2.0當量)及DIEA (0.33 mL, 2.5當量)於DMSO (3 mL)中之混合物在120℃下攪拌16h。將反應液冷卻至室溫，並使用H
2
O稀釋以形成固體。收集固體，使用H
2
O及於H
2
O中之約10% AcOH洗滌，並乾燥以提供標題化合物(0.23 g, 79 %)。MS (M+H)
+
= 371.1。
步驟 2-2 ， N -{1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )l 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
使用N
2
將
N
-[1-(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.11 g, 0.29 mmol)、3-氟-5-甲基
酸(91 mg, 2.0當量)、PdCl
2
(t-Bu
2
PPhNMe
2
)
2
(21 mg, 0.03 mmol)及K
2
CO
3
(82 mg, 2當量)於二噁烷/H
2
O (10/1 = 3 mL/0.3 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且然後密封。將反應混合物在75℃下攪拌1.5小時並冷卻至室溫。經由矽藻土墊過濾反應液，且在真空下去除揮發性溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(0.1 g, 83 %)。MS (M+H)
+
= 401.5。
步驟 2-3 ， N -{1-[2- 胺基 -3- 溴 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 )] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
在室溫下，向
N
-{1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)l吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(0.1 g, 0.25 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加NBS (60 mg, 1.3當量)。將反應液在室溫下攪拌10分鐘，並濃縮。藉由反相C18管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(73 mg, 61 %)。MS (M+H)
+
= 479.0。
步驟 2-4 ， N -{1-[2- 胺基 -3-(6- 氰基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
使用N
2
將
N
-{1-[2-胺基-3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基)]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.15 mmol)、(6-氰基-1H-吲哚-2-基)
酸(55 mg, 2.0當量)、PdCl
2
(t-Bu
2
PPhNMe
2
)
2
(21 mg, 0.029 mmol)及K
2
CO
3
(42 mg, 2當量)於二噁烷/H
2
O (10/1 = 2.5 mL/0.25 mL)中之混合物脫氣5分鐘，且然後密封。將反應混合物在80℃下攪拌1.0小時並冷卻至室溫。經由矽藻土墊過濾反應液，且在真空下去除揮發性溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(40 mg, 51 %)。MS (M+H)
+
= 541.3。
步驟 2-5 ， 2-[2- 胺基 -4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吲哚 -6- 甲腈之製備 ：
在室溫下，向
N
-{1-[2-胺基-3-(6-氰基-1H-吲哚-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(38 mg, 0.07 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。將反應液在室溫下攪拌1.5小時，且然後濃縮。藉由反相C18管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(16 mg, 53 %)。MS (M+H)
+
= 441.5。
步驟 2-6 ， HCl 鹽之製備 ：
將步驟2-5中所闡述之產物溶於二噁烷或DCM中。使用於二噁烷中之4N-HCl (約2.5當量)處理所得溶液並在室溫下攪拌10分鐘。在高真空下濃縮溶液以得到呈兩種HCl鹽形式之最終產物。
實例 3. 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氯 -5- 甲基苯基 )-3-[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 亞胺基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 1-37) 。 步驟 3-1 ， N-[1-[2- 胺基 -5-(3- 氯 -5- 甲基苯基 )-3-[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 亞胺基 ] 甲基 ] 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備 ：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-甲醯基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(45 mg, 0.09 mmol, 1.00當量，自
實例 1
之步驟1-1至步驟1-3中所闡述之類似方式獲得)、甲醇(2 mL)、O-(丙烷-2-基)羥基胺鹽酸鹽(13 mg, 0.12 mmol, 1.20當量)、吡啶(9 mg, 0.11 mmol, 1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮以產生50 mg (99%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 536.2。
步驟 3-2 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氯 -5- 甲基苯基 )-3-[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 亞胺基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 胺三氟乙酸鹽之製備 ：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氯-5-甲基苯基)-3-[(1E)-[(丙烷-2-基氧基)亞胺基]甲基]吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(50 mg, 0.09 mmol, 1.0當量)、三氟乙酸(2 mL)。將所得溶液在50℃下於油浴中攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep- HPLC使用下列條件(Waters-2767)純化粗產物(50 mg)：管柱：X-bridge RP18, 5μm, 19 ×100mm；移動相：A係於水中之0.03%三氟乙酸且B係CH
3
CN (在15分鐘內25% CH
3
CN至最高80%)；檢測器：UV 220&254nm。此產生32.6 mg (68%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 402.2 類似於
實例 3
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物(呈順式/反式異構體之混合物形式或僅反式異構體或僅順式異構體)：
實例 4 ： 1-[3-(5- 氯 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 2-2) 步驟 4-1 ， N -[1-(3- 甲醯基 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
將4-氯-3-甲醯基-2-甲氧基吡啶(0.43 g, 2.51 mmol)、4-Boc-胺基六氫吡啶(0.7 g, 3.5 mmol)及DIEA (1.0 mL, 2.5當量)於ACN (14 mL)中之混合物在100℃下攪拌40分鐘。在去除揮發性溶劑之後，藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(0.84 g, 100%)。MS (M+H)
+
: 336.5。
步驟 4-2 ， N -[1-(5- 溴 -3- 甲醯基 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
在室溫下，向
N
-[1-(3-甲醯基-2-甲氧基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.29 g, 0.86 mmol)於ACN (12 mL)中之溶液中添加NBS (0.2 g, 1.13 mmol)。反應在20分鐘內完成，且在反應過程期間形成沈澱物形式之產物。過濾固體，使用ACN及己烷洗滌，並乾燥以提供標題化合物(0.27 g, 77%)。MS (M+H)
+
= 414.2。
步驟 4-3 ， N -{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
藉由實例
1
之步驟1-3中所闡述之類似方式來製備標題化合物。MS (M+H)
+
= 444.4。
步驟 4-4 ， N-[1-[3-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-5-[[(2- 甲基丙氧基 ) 亞胺基 ] 甲基 ] 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸酯之製備 ：
將
N
-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基-2-甲氧基吡啶-4-基)]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.19 mmol)、4-氯-1,2-二胺基苯(30 mg, 1.1當量)於DMF/H
2
O (9/1 = 1.5 mL/0.16 mL)中之混合物在90℃及大氣氧下攪拌過夜。藉由反相C18管柱層析直接純化反應液以提供標題化合物(75 mg, 75%)。MS (M+H)
+
= 566.4。
步驟 4-5 ， 1-[3-(5- 氯 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺之製備 ：
藉由實例
1
之步驟1-5中所闡述之類似方式來製備標題化合物。MS (M+H)
+
= 466.3。
步驟 4-6 ， AcOH 鹽之製備 ：
將步驟4-5中所闡述呈游離鹼形式之產物溶於ACN或DCM中。使用AcOH (約2.0當量)處理所得溶液並在室溫下攪拌10分鐘。在高真空下濃縮溶液以得到呈AcOH鹽形式之最終產物。 類似於
實例 4
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 5 ： 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5- 氯 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 醇 ( 化合物 2-4) 步驟 5-1 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5- 氯 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 醇之製備 ：
向1-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺(20 mg, 0.04 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加4N HCl (53 μL, 5當量)。將反應液在70℃下攪拌2小時。在去除揮發性溶劑之後，藉由反相C18管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(6.5 mg, 34 %)。MS (M+H)
+
= 452.3。 類似於
實例 5
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 6 ： 1-[2- 氯 -3-(5- 氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 2-11) 步驟 6-1 ， 1-[2- 氯 -3-(5- 氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺之製備 ：
將4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-醇(180 mg, 0.41 mmol)於POCl
3
(3.5 mL)中之懸浮液回流2.5小時。將反應液冷卻至室溫並小心傾倒至冰中。使用50%-NaOH鹼化反應液並使用DCM (3×)萃取。使用鹽水(1×)洗滌合併之有機層，乾燥，並濃縮。藉由反相C18管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(26 mg, 14 %)。MS (M+H)
+
= 454.3。
實例 7 ： 1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-(6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 3-5) 步驟 7-1 ， N -[1-(5- 氯 -3- 羥基噠嗪 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
在氮下，向4,5-二氯噠嗪-3-醇(10.00 g, 60.61 mmol)及
N
-(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(14.57 g, 72.73 mmol)之混合物中添加二噁烷(200 mL)及NaHCO
3
(7.64 g, 90.92 mmol)。將混合物在回流下加熱1天。在真空中濃縮混合物且使用DCM研磨殘餘物(漿液)。藉由真空過濾收集第一固體以得到更具極性之不期望
N
-[1-(5-氯-6-羥基噠嗪-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯。將濾液在真空中濃縮至乾燥並使用MeOH研磨。藉由真空過濾收集第二固體以得到極性較小之期望產物。使用濾液重複上述DCM或MeOH研磨程序以獲得更多產物。整個反應提供淺黃色固體形式之期望產物(9.81 g, 49.2 %產率)。MS (M+H)
+
= 329.3。
步驟 7-2 ， N -{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 羥基噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向密封管中之
N
-[1-(5-氯-3-羥基噠嗪-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(4.00 g, 12.17 mmol)、(3-氟-5-甲基苯基)
酸(3.748 g, 24.34 mmol)、Pd[
t
-Bu
2
P(4-NMe
2
C
6
H
4
)]
2
Cl
2
) (0.86 g, 1.22 mmol)及K
2
CO
3
(5.41 g, 39.12 mmol)之混合物中添加二噁烷(40 mL)及水(4.0 mL)。使用N
2
(g)將混合物鼓泡10分鐘且然後在100℃下加熱2小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥並藉由矽膠管柱層析純化以提供灰白色固體形式之標題化合物(2.81 g, 57.3 %產率)。MS (M+H)
+
= 403.5。
步驟 7-3 ， N -{1-[3- 氯 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向
N
-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-羥基噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(2.81 g, 6.97 mmol)中添加POCl
3
(20 mL, 0.214 mol)且將混合物在回流下加熱2小時。將混合物小心傾倒至冰中並攪拌過夜。然後使用NaOH (約45 g)在冰浴中鹼化混合物，隨後添加MeOH (20 mL)及Boc
2
O (3 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將混合物在真空中濃縮至乾燥並藉由矽膠管柱層析純化以得到淺黃色固體形式之標題化合物(1.36 g, 46.2 %產率)。MS (M+H)
+
= 421.3。
步驟 7-4 ， N -{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-(6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向密封管中之
N
-{1-[3-氯-5-(3-氟-5-甲基苯基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(100.0 mg, 0.24 mmol)、6-甲氧基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1
H
-吲哚(130.0 mg, 0.48 mmol)、Pd[
t
-Bu
2
P(4-NMe
2
C
6
H
4
)]
2
Cl
2
) (16.9 mg, 0.024 mmol)及K
2
CO
3
(98.7 mg, 0.71 mmol)之混合物中添加二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)。使用N
2
將混合物鼓泡10分鐘且然後在100℃下加熱1小時。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化以得到黃色固體形式之標題化合物(59.2 mg, 46.6 %產率)。MS (M+H)
+
= 532.3。
步驟 7-5 ， 1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-(6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺二鹽酸鹽之製備 ：
向
N
-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1
H
-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(59.2 mg, 0.111 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮混合物且藉由C
18
反相管柱層析純化殘餘物。合併純淨部分，使用飽和NaHCO
3
(水溶液)鹼化並濃縮以去除MeCN。使用DCM (3×)萃取水性殘餘物且藉由無水Na
2
SO
4
乾燥合併之有機物並濃縮以得到中性產物，使用於乙醚中之2
N
HCl (0.2 mL)研磨以得到金黃色固體形式之標題化合物之2 HCl鹽(47.1 mg, 0.0934 mmol, 84.1 %產率)。MS (M+H)
+
= 432.4。 類似於
實例 7
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 8 ： 1-[3-(5- 氯 -1H
-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 3-3) 步驟 8-1 ， N -{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-[(E
)-2- 苯基乙烯基 ] 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
使用類似於
實例 7
之步驟7-3中所闡述方法之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 489.4。
步驟 8-2 ， N -{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
向
N
-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[(
E
)-2-苯基乙烯基]噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(161.9 mg, 0.33 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)之混合溶劑中之溶液中添加OsO
4
(8.4 mg, 0.03 mml)於
t
-BuOH (0.4 mL)中之溶液，隨後添加過碘酸鈉(389.4 mg, 1.82 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋混合物並使用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機物在真空中濃縮至乾燥且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到褐色膠形式之標題化合物(120.0 mg, 87.6 %產率)。
步驟 8-3 ， N -{1-[3-(5- 氯 -1H
-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
向
N
-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(120.0 mg, 0.29 mmol)於DMF (6 mL)及水(0.6 mL)之混合溶劑中之溶液中添加4-氯苯-1,2-二胺(62.0 mg, 0.435 mmol)。將混合物在80℃下加熱整個週末。將混合物濃縮至一半體積並藉由C18反相管柱層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO
3
(水溶液)鹼化並濃縮以去除MeCN。使用DCM (3×)萃取水性殘餘物且藉由無水Na
2
SO
4
乾燥合併之有機物並濃縮以得到淺褐色固體形式之標題化合物(86.4 mg, 55.5 %產率)。MS (M+H)
+
= 537.5。
步驟 8-4 ， 1-[3-(5- 氯 -1H
-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺二鹽酸鹽之製備：
使用類似於
實例 7
之步驟7-5中所闡述方法之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 437.3。 類似於
實例 8
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 9 ： 1-[3-(3- 氯 -6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 3-21) 步驟 9-1 ， N -{1-[3-(3- 氯 -6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向
N
-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1
H
-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(來自實例6之步驟6-4) (126.0 mg, 0.24 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加NCS (63.3 mg, 0.47 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。展示極少產物並由此添加額外NCS (31.6 mg, 0.24 mmol)且將反應液在室溫下繼續攪拌10分鐘。仍剩餘未反應起始材料，但藉由使用水及飽和Na
2
S
2
O
3
(水溶液)驟冷來停止反應。使用EtOAc (2×)萃取混合物且將合併之有機物在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物 (69.5 mg, 51.9%產率)。MS (M+H)
+
= 566.5。
步驟 9-2 ， 1-[3-(3- 氯 -6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺二鹽酸鹽之製備：
使用類似於
實例 7
之步驟7-5中所闡述方法之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 466.2。 類似於
實例 9
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 10 ： 2-[4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -3- 基 ]-6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -3- 甲腈 ( 化合物 3-25) 步驟 10-1 ， 2-[1-(5- 氯 -3- 羥基噠嗪 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ]-2,3- 二氫 -1H
- 異吲哚 -1,3- 二酮之製備：
使用類似於
實例 6
之步驟6-1中所闡述方法之方法來製備淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 358.8。
步驟 9-2 ， 2-{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 羥基噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 }-2,3- 二氫 -1H
- 異吲哚 -1,3- 二酮之製備：
使用類似於
實例 7
之步驟7-2中所闡述方法之方法來製備淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 433.2。
步驟 10-3 ， 2-{1-[3- 氯 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 }-2,3- 二氫 -1H
- 異吲哚 -1,3- 二酮之製備：
向32-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-羥基噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}-2,3-二氫-1
H
-異吲哚-1,3-二酮(325 mg, 0.91mmol)中添加POCl
3
(3 mL)且將混合物在回流下加熱1小時。將混合物小心傾倒至冰中且藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌以得到黃色固體形式之標題化合物(379.4 mg, 92.8 %)。MS (M+H)
+
= 451.1。
步驟 10-4 ， 2-{1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-(6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -2- 基 ) 噠嗪 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 }-2,3- 二氫 -1H
- 異吲哚 -1,3- 二酮之製備：
使用類似於
實例 7
之步驟7-4中所闡述方法之方法來製備褐色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 562.4。
步驟 10-5 ， 2-{4-[4-(1,3- 二側氧基 -2,3- 二氫 -1H
- 異吲哚 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -3- 基 }-6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -3- 甲腈之製備 ：
在0℃下，向2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1
H
-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}-2,3-二氫-1
H
-異吲哚-1,3-二酮(48.0 mg, 0.09 mmol)於DMF (0.5 mL)及MeCN (5 mL)之混合溶劑中之懸浮液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.020 mL)於MeCN (0.2 mL)中溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物傾倒至冰-水中，使用飽和NaHCO
3
(水溶液)鹼化並使用EtOAc (2×)萃取。在真空中濃縮合併之有機物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到褐色固體形式在標題化合物(21.8 mg, 43.5 %)。MS (M+H)
+
= 586.6。
步驟 10-6 ， 2-[4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 噠嗪 -3- 基 ]-6- 甲氧基 -1H
- 吲哚 -3- 甲腈二鹽酸鹽之製備 ：
向密封管中之2-{1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲氧基-1
H
-吲哚-2-基)噠嗪-4-基]六氫吡啶-4-基}-2,3-二氫-1
H
-異吲哚-1,3-二酮(21.8 g, 0.0372 mmol)於EtOH (2 mL)中之懸浮液中添加單水合肼(5滴)且將混合物在80℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由C18反相管柱層析純化殘餘物。合併純淨部分，使用飽和NaHCO
3
(水溶液)鹼化並濃縮以去除MeCN。使用DCM (3×)萃取水性殘餘物且藉由無水Na
2
SO
4
乾燥合併之有機物並濃縮以得到中性化合物，使用於乙醚中之2
N
HCl (0.2 mL)研磨以得到黃色固體形式之標題化合物之2 HCl鹽(9.0 mg, 45.7 %)。MS (M+H)
+
= 457.4。 類似於
實例 10
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 11 ： 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-N- 甲基吡啶 -2- 胺 ( 化合物 1-48) 步驟 11-1 ， N-[1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基 -2-( 甲基胺基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.17 mmol, 1.00當量)、氫氧化鈉(140 mg, 3.50 mmol, 3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL), CH
3
I (200 mg, 1.41 mmol, 1.20當量)。將所得溶液在50℃下攪拌30分鐘。藉由Prep-HPLC使用下列條件(Waters I)進一步純化粗產物：管柱：X bridge Prep C18 OBD管柱, 5μm, 19×150mm；移動相：含有0.1% NH
4
OH之水及CH
3
CN (在13分鐘內45% CH
3
CN至最高85%)；檢測器：UV 220 & 254 nm，此產生165 mg (32%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 443.2。藉由NMR NOE實驗來證實甲基化位置。
步驟 11-2 ， N-[1-[3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2-( 甲基胺基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(165 mg, 0.37 mmol, 1.00當量)、Na
2
S
2
O
5
(142 mg, 2.00當量)、NMP (3 mL)、水(0.3 mL)、3,5-二氟苯-1,2-二胺(165 mg, 1.14 mmol, 3.00當量)。將所得溶液在100℃下攪拌8小時。藉由Prep-HPLC使用下列條件(Waters I)進一步純化粗產物：管柱：X bridge Prep C18 OBD管柱，5um, 19 ×150mm；移動相：水(0.05% TFA)及CH
3
CN (在12分鐘內5% CH
3
CN至最高55% )；檢測器：UV 220 & 254 nm，從而提供60 mg (28%)褐色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 567.5。
步驟 11-3 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-N- 甲基吡啶 -2- 胺鹽酸鹽之製備：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.11 mmol, 1.00當量)、二氯甲烷(1.5 mL)、三氟乙酸(0.5 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時且然後在真空下濃縮。向殘餘物中添加5 mL 1M HCl且將混合物凍乾，此產生49.0 mg (92%)褐色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 467.2。H
1
-NMR (300 MHz, CD
3
OD, ppm):
δ
7.64 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 2H)。 類似於
實例 11
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 12 ： 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(1- 乙基 -5,6- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 1-5) 步驟 12-1 ， N-(4- 氯 -3- 甲醯基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向使用氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置N-(4-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(15.0 g, 65.60 mmol, 1.00當量)、無水四氫呋喃(300 mL)。隨後在攪拌及-78℃下於30分鐘內逐滴添加n-BuLi (2.5 M, 55.1 mL, 2.00當量)，隨後在攪拌及-78℃下於5分鐘內逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(15.1 mL, 3.00當量)。將所得溶液在-78℃下再攪拌1小時且然後使用300 mL氯化銨飽和溶液小心驟冷。使用3×300 mL乙酸乙酯萃取混合物且使用3×100 mL水洗滌合併之有機物並藉由無水硫酸鈉乾燥。在過濾以去除固體之後，在真空下濃縮溶液且藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以得到12.0 g (71%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 257.1。
步驟 12-2 ， N-[1-(2- 胺基 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向250-mL圓底燒瓶中放置N-(4-氯-3-甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(8.1 g, 31.56 mmol, 1.00當量)、N-(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸苄基酯(8.1 g, 34.57 mmol, 1.10當量)、DIEA (12.2 g, 94.40 mmol, 3.00當量)、ACN (100 mL)。將所得溶液在85℃下攪拌16小時且然後在真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫之矽膠管柱純化殘餘物以提供4.6 g (41%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 355.2。
步驟 12-3 ， N-[1-(2- 胺基 -5- 溴 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向100-mL圓底燒瓶中放置N-[1-(2-胺基-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(4.5 g, 12.70 mmol, 1.00當量)、NBS (2.9 g, 16.29 mmol, 1.30當量)、DCE (50 mL)。將所得溶液在85℃下攪拌40分鐘且然後濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供3.9 g (71%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 433.1/435.1。
步驟 12-4 ， N-[1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備 ：
向使用氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之100-mL圓底燒瓶中放置N-[1-(2-胺基-5-溴-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(3.9 g, 9.00 mmol, 1.00當量)、(3-氟-5-甲基苯基)
酸(2.8 g, 18.19 mmol, 2.00當量)、Pd
2
(dba)
3
(200 mg, 0.22 mmol, 0.02當量)、
t
-Bu
3
P (400 mg)、K
3
PO
4
(5.7 g, 3.00當量)、THF (50 mL)、水(10 mL)。將所得溶液在30℃下攪拌2小時，使用200 mL H
2
O稀釋且然後使用3×200 mL乙酸乙酯萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥有機物。在過濾以去除固體之後，在真空下濃縮溶液且藉由使用乙酸乙酯/石油醚(3:1)洗脫之矽膠管柱層析純化所得粗製物以產生3.1 g (74%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 463.2。
步驟 12-5 ， N-[1-[2- 胺基 -3-(5,6- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備 ：
向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(2.0 g, 4.32 mmol, 1.00當量)、4,5-二氟苯-1,2-二胺(3.1 g, 21.51 mmol, 5.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)、水(5 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌48小時。使用200 mL H
2
O稀釋所得溶液，使用3×200 mL乙酸乙酯萃取且使用3×100 mL鹽水洗滌乙酸乙酯層並藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以產生1.8 g (71%)褐色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 587.1。
步驟 12-6 ， N-[1-[2- 胺基 -3-(1- 乙基 -5,6- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向8-mL密封管中放置N-[1-[2-胺基-3-(5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(180 mg, 0.31 mmol, 1.00當量)、氫氧化鈉(37 mg, 0.93 mmol, 3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)、碘乙烷(96 mg, 0.62 mmol, 2.00當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時，然後使用100 mL H
2
O稀釋 。使用3×100 mL乙酸乙酯萃取混合物且使用3×100 mL鹽水洗滌乙酸乙酯層，然後藉由無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮在過濾以去除固體之後之所得混合物並藉由Pre-TLC (PE : EA = 1 : 1)純化以提供120 mg (64%)褐色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 615.3。
步驟 12-7 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(1- 乙基 -5,6- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺二鹽酸鹽之製備
：向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-3-(1-乙基-5,6-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(120 mg, 0.20 mmol, 1.00當量)、三氟乙酸(5 mL)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC純化粗產物以產生65 mg (60%)灰白色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 481.2。H-NMR (300 MHz, DMSO-
d 6,
ppm):
δ
8.23 (m, 3H), 8.11 - 7.81 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (t,
J
= 12.1 Hz, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41 - 0.98 (m, 6H), 0.59 (m,
J
= 12.9 Hz, 1H)。 藉由NMR NOE實驗來證實乙基之位置。 類似於
實例 12
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 13 ： 3-(4,6- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(4- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 1-56) 步驟 13-1 ， N-[1-(2- 氯 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向40-mL圓底燒瓶中放置2,4-二氯吡啶-3-甲醛(2.0 g, 11.36 mmol, 1.00當量)、N-(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.3 g, 11.48 mmol, 1.00當量)、TEA (3.5 g, 34.59 mmol, 3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。將所得溶液在40℃下攪拌1小時且然後使用50 mL水驟冷。藉由3×20 mL乙酸乙酯萃取出粗產物並使用4×20 mL鹽水洗滌乙酸乙酯層，然後藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。濃縮所得混合物並藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫之矽膠管柱層析純化以提供3.2 g (83%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 340.1/342.1。
步驟 13-2 ， N-[1-[3- 甲醯基 -2-( 甲基硫烷基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向40-mL圓底燒瓶中放置N-[1-(2-氯-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.0 g, 5.89 mmol, 1.00當量)、四氫呋喃(20 mL)、(甲基硫烷基)鈉(500 mg, 7.13 mmol, 1.20當量)。將所得溶液在70℃下攪拌4 小時，然後冷卻至室溫，使用20 mL水驟冷。使用3×20 mL乙酸乙酯萃取粗製物且使用3×20 mL鹽水洗滌乙酸乙酯，然後藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，此產生1.6 g (77%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 352.2。
步驟 13-3 ， N-[1-[5- 溴 -3- 甲醯基 -2-( 甲基硫烷基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向40-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[3-甲醯基-2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g, 4.27 mmol, 1.00當量)、DCE (20 mL)、NBS (1.2 g, 6.74 mmol, 1.50當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供1.2 g (65%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 429.9/431.9。
步驟 13-4 ， N-[1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基 -2-( 甲基硫烷基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向使用氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[5-溴-3-甲醯基-2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0 g, 2.32 mmol, 1.00當量)、(3-氟-5-甲基苯基)
酸(546 mg, 3.55 mmol, 1.50當量)、K
3
PO
4
(1.5 g, 7.07 mmol, 3.00當量)、Pd
2
(dba)
3
.CHCl
3
(240 mg, 0.10當量)、P(t-Bu)
3
.BHF
4
(135 mg, 0.20當量)、甲苯(15 mL)、水(1.5 mL)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚之矽膠管柱上，此產生700 mg (66%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 460.2。
步驟 13-5 ， N-[1-[3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2-( 甲基硫烷基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向8-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基-2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.44 mmol, 1.00當量)、3,5-二氟苯-1,2-二胺(184 mg, 1.28 mmol, 3.00當量)、Na
2
S
2
O
5
(166 mg, 2.00當量)、NMP (3 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌48小時。然後使用10 mL水終止反應並使用3×10 mL乙酸乙酯萃取。使用3×10 mL水洗滌合併之有機物並藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以產生200 mg (79%)黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 584.3。
步驟 13-6 ， N-[1-[3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2- 甲烷亞磺醯基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.34 mmol, 1.00當量)、二氯甲烷(10 mL)、m-CPBA (73.3 mg, 0.42 mmol, 1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時且然後使用10 mL水稀釋。使用3×10 mL乙酸乙酯萃取出粗製物且使用3×10 mL鹽水洗滌乙酸乙酯並藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮所得混合物以產生200 mg (97%)灰色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 600.3。
步驟 13-7 ， N-[1-[3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ] 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
向8-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲烷亞磺醯基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.13 mmol, 1.00當量)、2-甲氧基乙烷-1-胺(1 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌12小時。在濃縮之後，藉由Prep-TLC使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)純化粗製物以提供50 mg (61%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS (M+H)
+
= 611.4。
步驟 13-8 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-N-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -2- 胺之製備：
向50-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[3-(5,7-二氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)、二氯甲烷(5 mL)、三氟乙酸(1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。然後在真空下濃縮混合物。藉由Prep-HPLC使用下列條件(Prep-HPLC-013)純化粗製物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5um 10nm；移動相：水(0.05% TFA)及ACN (在6分鐘內11.0% ACN至最高23.0%，在1分鐘內保持於95.0%，在1分鐘內保持於11.0%)；檢測器：220 nm，從而產生33.8 mg (66%)灰白色固體形式之標題化合物之三氟乙酸鹽。MS (M+H)
+
= 511.3。
1
H NMR (300MHz, DMSO-
d 6
, ppm):
δ
,7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.00(m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.43 (m 2H), 3.23 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.90-2.88 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 2H)。
實例 14 ： 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-{6-[( 甲氧基亞胺基 ) 甲基 ]-1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 } 吡啶 -2- 胺 (1-40) 步驟 14-1 ， 2-[2- 胺基 -4-(4-[[( 苄基氧基 ) 羰基 ] 胺基 ] 六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H-1,3- 苯并二唑 -6- 甲酸甲酯之製備 ：
向40-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(400 mg, 0.86 mmol, 1.00當量)、3,4-二胺基苯甲酸甲酯(575 mg, 3.46 mmol, 4.00當量)、Na
2
S
2
O
5
(329 mg, 2.00當量)、NMP (10 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌48小時。使用20 mL水稀釋所得溶液。使用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液併合併有機層。使用3×20 mL水洗滌所得混合物。使用3×20 mL鹽水洗滌所得混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥。然後過濾出固體且在真空下濃縮溶液並經由使用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脫之矽膠管柱對粗製物實施層析以提供240 mg (46%)褐色固體形式之標題化合物。MS [M+H]
+
= 609.0。
步驟 14-2 ， N-[1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-[6-( 羥甲基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向使用氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之50-mL 3頸圓底燒瓶中放置2-[2-胺基-4-(4-[[(苄基氧基)羰基]胺基]六氫吡啶-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-甲酸甲酯(120 mg, 0.20 mmol, 1.00當量)、四氫呋喃(20 mL)。隨後在0℃下逐份添加LiAlH
4
(27 mg, 0.71 mmol, 3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時且然後使用10 mL水驟冷。使用2×20 mL乙酸乙酯萃取混合物並使用3×20 mL水洗滌合併之有機層且然後藉由無水硫酸鈉乾燥。在過濾以去除固體之後，濃縮所得溶液且將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇之矽膠管柱上以產生35.0 mg (31%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS: [M+H]
+
=581.3。
步驟 14-3 ， N-[1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-(6- 甲醯基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向8-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-(羥甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(35 mg, 0.06 mmol, 1.00當量)、CH
3
CN (5 mL)、IBX (34 mg, 0.12 mmol, 2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌24小時且然後添加10 mL水並使用3×10 mL乙酸乙酯萃取混合物，且使用3×10 mL水洗滌合併之乙酸乙酯，然後藉由無水硫酸鈉乾燥。在過濾以去除固體之後，在真空下濃縮所得溶液以產生30 mg (86%)黃色固體形式之標題化合物。MS: [M+H]
+
=579.2。
步驟 14-4 ， N-[1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-[6-[( 甲氧基亞胺基 ) 甲基 ]-1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向8-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(6-甲醯基-5,6-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(30 mg, 0.05 mmol, 1.00當量)、O-甲基羥基胺鹽酸鹽(13 mg, 0.16 mmol, 3.00當量)、甲醇(2 mL)、吡啶(8.2 mg, 0.10 mmol, 2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時且然後在真空下濃縮以產生35 mg粗製黃色固體形式之標題化合物。MS: [M+H]
+
=608.3。
步驟 14-5 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3-[6-[( 甲氧基亞胺基 ) 甲基 ]-1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺之製備：
向8-mL圓底燒瓶中放置N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-[6-[(甲氧基亞胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(35 mg, 0.06 mmol, 1.00當量)、三氟乙酸(2 mL)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時且然後在真空下濃縮。藉由Prep HPLC純化粗產物，此產生2.5 mg (7%)白色固體形式之標題化合物之三氟乙酸鹽。MS: [M+H]
+
=474.2。H-NMR (300 MHz, CD
3
OD,
ppm
):
δ
8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.19-7.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 2H)。 類似於
實例 14
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 15 ： 1-[3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 4-8) 步驟 15-1 ， N-[1-[3- 甲醯基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
將N-[1-(2-氯-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(自步驟13-1製得，500 mg, 1.47 mmol)及嗎啉(5 ml)之混合物在100℃下於密封管中加熱5小時且然後冷卻至室溫。然後使用水稀釋且使用乙酸乙酯(3× 100ml)萃取粗製物。藉由Na
2
SO
4
乾燥合併之萃取物，然後在過濾掉固體之後濃縮以提供黃色固體形式之期望產物N-[1-[3-甲醯基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(530 mg)。MS: [M+H]
+
=391.2。
步驟 15-2 ， N-[1-[5- 溴 -3- 甲醯基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向含有N-[1-[3-甲醯基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.77 mmol, 1.00當量)之攪拌DCM溶液(5 ml)中添加NBS (138 mg, 0.78 mmol, 1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘並濃縮。經由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，此產生黃色固體形式之標題化合物(290 mg)。MS: [M+H]
+
=469.2, 471.2。
步驟 15-3 ， N-[1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
在N
2
下，於甲苯(10 ml)中混合N-[1-[5-溴-3-甲醯基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(280 mg, 0.60 mmol, 1.00當量)、(3-氟-5-甲基苯基)
酸(275 mg, 1.79 mmol, 3.00當量)、Pd
2
(dba)
3
(30 mg, 0.03 mmol, 0.05當量)、P(t-Bu)
3
(60 mg)、水(1 mL)及K
3
PO
4
(379 mg, 3.00當量)並在70℃下攪拌2小時且然後冷卻至室溫。使用乙酸乙酯萃取粗製物，乾燥並濃縮。經由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(240 mg)。MS: [M+H]
+
=449.3。
步驟 15-4 ， 1-[3-(5,7- 二氟 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺之製備 ：
將N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.20 mmol, 1.00當量)、3,5-二氟苯-1,2-二胺(58 mg, 0.40 mmol, 2.00當量)及Na
2
S
2
O
5
(76 mg, 2.00當量)於DMSO (2 mL)中之混合物在120℃及攪拌下於密封管中加熱16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體。藉由Prep-HPLC使用下列條件純化粗產物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150mm, 5um；移動相：A=水(0.05%TFA ), B=ACN (0.05%TFA ), B在6分鐘內自10.0%至33.0%；檢測器：UV 220nm。合併含有純淨產物之部分並凍乾以提供灰白色固體形式之標題化合物(46.1 mg)。MS: [M+H]
+
=523.3。
1
HNMR (300 MHz, CD
3
OD):
δ
8.04 (s, 2H), 7.28 (dd,
J
= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H)。 類似於
實例 15
使用不同步驟中之適當取代試劑及基質來製備下列化合物：
實例 16 ： 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 (1-58) 步驟 16-1 ， 5- 氟 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯胺之製備 ：
向40-mL密封管中放置3,5-二氟-2-硝基苯胺(2 g, 11.5 mmol, 1.0當量)、甲醇(20 mL)、氫氧化鉀(2 g, 35.6 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，使用100 mL H
2
O稀釋，使用3×100 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層並藉由無水硫酸鈉乾燥。在過濾出固體之後，在真空下濃縮所得溶液且藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺(1.1g)及黃色固體形式之更具極性之3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺的次要異構體(300 mg)。對於標題化合物而言：
1
HNMR (300 MHz, DMSO-d
6
, ppm):
δ,
6.50 (s, 2H), 6.27 (m, 1H), 6.23(m, 1H), 3.80(s, 3H)。
步驟 16-2 ， 5- 氟 -3- 甲氧基苯 -1,2- 二胺之製備 ：
將5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯胺(1g, 5.4 mmol, 1.0當量)、鈀碳(50 mg)於丙烷-2-醇(50 mL)中之混合物在室溫下於氫氣存在下攪拌4小時。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供褐色固體形式之標題化合物(700 mg)。MS: [M+H]
+
=157.1。
步驟 16-3 ， N-[1-(2- 胺基 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備 ：
將N-(4-氯-3-甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(8.1 g, 31.6 mmol, 1.0當量)、N-(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸苄基酯(8.1 g, 34.6 mmol, 1.1當量)、DIEA (12.2 g, 94.4 mmol, 3.0當量)、ACN (100 mL)之混合物在85℃下攪拌16小時。然後冷卻所得混合物並在真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以產生黃色固體形式之標題化合物(4.6 g)。MS: [M+H]
+
=355.2。
步驟 16-4 ， N-[1-(2- 胺基 -5- 溴 -3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
N-[1-(2-胺基-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(4.5 g, 12.7 mmol, 1.0當量)、NBS (2.9 g, 16.3 mmol, 1.3當量)、DCE (50 mL)之混合物。將所得溶液在85℃下攪拌40分鐘。在真空下濃縮所得混合物。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物(3.9 g)。[M+H]
+
= 433.1、435.1。
步驟 16-4 ， N-[1-[2- 胺基 -5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸苄基酯之製備：
向使用氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之100-mL圓底燒瓶中放置N-[1-(2-胺基-5-溴-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(3.9 g, 9.0 mmol, 1.0當量)、(3-氟-5-甲基苯基)
酸(2.8 g, 18.2 mmol, 2.0當量)、Pd
2
(dba)
3
(200 mg, 0.2 mmol, 0.02當量)、
t
-Bu
3
P (400 mg)、K
3
PO
4
(5.7 g, 3.0當量)、THF (50 mL)、水(10 mL)。將所得溶液在30℃下攪拌2小時。使用200 mL H
2
O稀釋所得溶液，使用3×200 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層並藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。藉由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱層析純化剩餘殘餘物以產生淺黃色固體形式之標題化合物(3.1g)。[M+H]
+
= 463.2。
步驟 16-5 ， N-{1-[2- 胺基 -3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 } 胺基甲酸苄基酯之製備：
將N-[1-[2-胺基-5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(250 mg, 0.54 mmol, 1.0當量)、5-氟-3-甲氧基苯-1,2-二胺(245 mg, 1.6 mmol, 3.0當量)、Na
2
S
2
O
5
(207 mg, 2.0當量)於NMP (3 mL)及水(0.3 mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。使用100 mL H
2
O稀釋所得溶液，使用3×100 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層並使用3×100 mL鹽水洗滌，然後藉由無水硫酸鈉乾燥。然後過濾出固體。在真空下濃縮溶液。藉由Pre-TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化剩餘物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(200 mg)。[M+H]
+
= 599.5。
步驟 16-6 ， 4-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 胺之製備：
將於三氟乙酸(5 mL)中之N-{1-[2-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸苄基酯(200 mg, 0.33 mmol, 1.0當量)在50℃下攪拌2小時且然後在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC使用下列條件純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18, 19 ×150 mm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：在6分鐘內15%至38% B；流速：20 mL/min；檢測器：220 nm。合併含有純淨產物之部分並凍乾以提供呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(灰白色固體，188 mg)。[M+H]
+
= 465.2。
1
HNMR (300 MHz, DMSO-d
6
, ppm):
δ ,
8.16 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.88 (d,
J
= 11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (d,
J
= 12.6 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H)。
實例 17 ： 1-[3-(5- 氟 -7- 甲氧基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺 ( 化合物 2-15) 步驟 17-1 ， N-[1-(3- 甲醯基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
將N-[1-(2-氯-3-甲醯基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(自
實例 13
之步驟13-1製得，340 mg, 1.0 mmol)、甲基
酸(300 mg, 5.0 mmol)、Pd(DTBPF)Cl
2
(34 mg, 0.05 mmol)、Cs
2
CO
3
(650 mg, 2.0 mmol)、二噁烷(5 mL)、H
2
O (0.5 mL)之混合物在100℃及惰性氣氛下攪拌1小時。然後在真空下濃縮混合物且將殘餘物直接加載於使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱上，此產生褐色固體形式之N-[1-(3-甲醯基-2-甲基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(110mg)。MS: [M+H]
+
=320.2。
步驟 17-2 ， N-[1-(5- 溴 -3- 甲醯基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備 ：
向含有N-[1-(3-甲醯基-2-甲基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(130 mg, 0.41 mmol)之100-mL燒瓶中添加NBS (73 mg, 0.41 mmol)、DMF (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時且使用100 mL水稀釋所得溶液。藉由乙酸乙酯(3×100 mL)萃取產物。使用鹽水(3×100 mL)洗滌乙酸乙酯溶液且然後藉由無水硫酸鈉乾燥。在過濾出固體之後，濃縮溶液並經由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱純化，此提供黃色固體形式之N-[1-(5-溴-3-甲醯基-2-甲基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(60 mg)。MS: [M+H]
+
=398.2。
步驟 17-3 ， N-[1-[5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-3- 甲醯基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯之製備：
將N-[1-(5-溴-3-甲醯基-2-甲基吡啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.13 mmol)、(3-氟-5-甲基苯基)
酸(58 mg, 0.38 mmol)、Pd(dppf)Cl
2
(10 mg, 0.01 mmol)、K
2
CO
3
(52 mg, 0.38 mmol, 3.00當量)、甲苯(1 mL)、H
2
O (0.1 mL)之混合物在80℃及惰性氣氛下攪拌2小時。濃縮所得混合物並經由使用乙酸乙酯/石油醚洗脫之矽膠管柱純化以提供黃色固體形式之 N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基-2-甲基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(30 mg)。MS: [M+H]
+
=428.6。
步驟 17-4 ， 1-[3-(5- 氟 -7- 甲氧基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-5-(3- 氟 -5- 甲基苯基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 ] 六氫吡啶 -4- 胺之製備：
將N-{1-[3-(5-氟-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(18 mg)，根據步驟15-4製得使用N-[1-[5-(3-氟-5-甲基苯基)-3-甲醯基-2-甲基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.07 mmol)及5-氟-3-甲氧基苯-1,2-二胺(步驟17-2, 22 mg, 0.14 mmol)製得與TFA (1 ml)一起在室溫下於DCM (5 ml)中攪拌1h。濃縮混合物並使用水(5 ml)及乙腈(1 ml)再稀釋且然後凍乾以產生呈三氟乙酸鹽形式之1-[3-(6-氟-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-基]六氫吡啶-4-胺(灰白色固體，6.9 mg)。MS: [M+H]
+
=464.2。
1
HNMR (300 MHz, CD3OD):
δ
8.33 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.804-6.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H)。
實例 A-1 ： 非經腸醫藥組合物
為製備適於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之非經腸醫藥組合物，將1-100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之水溶性鹽溶於無菌水中且然後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。視情況添加適宜緩衝液以及可選酸或鹼以調節pH。將混合物納入適於藉由注射投與之劑量單位形式中
實例 A-2 ： 口服溶液
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將足量式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽添加至水中(以及可選增溶劑、可選緩衝劑及味道掩蔽賦形劑)以提供20 mg/mL溶液。
實例 A-3 ： 口服錠劑
藉由混合20-50重量%式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、20-50重量%微晶纖維素、1-10重量%低取代羥丙基纖維素及1-10重量%硬脂酸鎂或其他適當賦形劑來製備錠劑。藉由直接壓縮來製備錠劑。將壓縮錠劑之總重量維持於100 -500 mg。
實例 A-4 ： 口服膠囊
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將10-500 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與澱粉或其他適宜粉末摻合物混合。將混合物納入適於經口投與之諸如硬質明膠膠囊等口服劑量單位中。 在另一實施例中，將10-500 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽置於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬質明膠)中且封閉膠囊。
實例 A-5 ： 局部凝膠組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙基纖維素、丙二醇、肉豆蔻酸異丙基酯及純化醇(USP)混合。然後將所得凝膠混合物納入適於局部投與之容器(例如導管)中。
實例 B-1 ： SSTR 分析 膜製備 ：
自穩定表現5種人類或齧齒類動物生長抑制素受體亞型中之一者之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞來製備粗製膜部分。使細胞在標準組織培養盤上於含有下列添加劑之DM-MEM生長培養基(Gibco)中生長至85 - 100%鋪滿：10%胎牛血清(Gibco)、100 U/mL青黴素(penicillin) (Gibco)、100 ug/mL鏈黴素(streptomycin) (Gibco)、10 mM HEPES (Gibco)、0.5 mg/mL G-418 (Gibco)。為製備膜，使用含有10 mM HEPES (Gibco)之1×達爾伯克磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline) (Gibco)將細胞洗滌一次，然後使用無鈉結合緩衝液(50 mM Tris Base、5 mM MgC1
2
-6H
2
0及1 mM EGTA，調節至pH 7.8)洗滌一次。將然後細胞刮至含有蛋白酶抑制劑混合劑(100 ug/mL胃蛋白酶抑制素(pepstatin) A (Sigma)、50 ug/mL亮抑蛋白酶肽(leupeptin) (Sigma)、25 ug/mL抑肽酶(aprotinin) (Sigma)及10 mg/mL桿菌肽(Bacitracin) (USB Corporation))之結合緩衝液中。將細胞在43,500 × g下離心，均質化，且藉由在67,000 × g下離心來收集所得膜。然後使用玻璃杜恩斯均質器(dounce homogenizer)將膜再懸浮於含有蛋白酶抑制劑混合劑之結合緩衝液中。
用於 SSTR2 激動劑之功能分析
總體概述：所有5種SSTR亞型皆係在由激動劑活化時引起細胞內環狀AMP (cAMP)降低之Gi偶合之G蛋白偶合受體(GPCR)。因此，可使用細胞內cAMP濃度之量測來評價本發明化合物是否為SSTR亞型之激動劑(John Kelly, Troy Stevens, W. Joseph Thompson及Roland Seifert,
Current Protocols in Pharmacology,
2005, 2.2.1-2.2)。細胞內cAMP分析之一實例闡述於下文中。
cAMP 分析方案 ：
在分析之前4天，將5,000個穩定表現人類生長抑制素受體亞型之中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1, ATCC CCL-61號)平鋪於96孔組織培養物處理板之每一孔中之Ham’s F12生長培養基(ThermoFisher 10-080-CM號，補充有10%供體牛血清(Gemini Bio-產品號100-506)、100 U/mL青黴素、100 ug/mL鏈黴素、2 mM L-麩醯胺酸(Gemini Bio-產品號400-110)及0.2 mg/mL潮黴素(hygromycin) B (GoldBio 31282-04-9號))中。在37℃、5% CO
2
及95%濕度下培養細胞。在分析當天，抽出培養基且使用50 µL 1.6 µM NKH477 (Sigma N3290號)加上本發明化合物之各種稀釋液在分析緩衝液[l×漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution) (ThermoFisher SH3058802號)、0.5 mM pH 7.4 HEPES、0.1%牛血清白蛋白、0.2 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX, VWR 200002-790號)]中處理細胞。將細胞在37℃下培育20分鐘(本發明化合物之最終濃度通常為0 - 10,000 nM)。使用50 µL裂解緩衝液(HRTF cAMP套組，Cisbio)處理細胞。將裂解物轉移至384孔板中且添加cAMP檢測及觀察抗體並在室溫下培育1-24小時。使用Tecan M1000Pro多板讀取器讀取時間解析螢光信號。藉由回歸至標準曲線來計算細胞內cAMP濃度並針對本發明化合物之濃度繪圖且使用標準方法計算化合物之EC
50
。所有數據操作皆在GraphPad Prism v6中進行。 藉由經由人類SST2受體(SSTR2)評估cAMP活性之抑制，將化合物之闡釋性生物活性顯示於下表中：
表 A.
A = EC
50
低於10 nM；B = EC
50
介於10 nM與100 nM之間；C=EC
50
高於100 nM 下表顯示實例性化合物相對於hSSTR4經由hSSTR2來抑制cAMP之改良選擇性。
表 B ： a=高於50，b=介於15與50之間；c=介於2.5與15之間；d=介於1與2.5之間；e=低於1
實例 B-2 ： CYP2D6 分析方案 ：
在分析當天，在分析緩衝液(Vivid® CYP2D6藍色篩選套組，ThermoFisher Scientific P2972號)中製備本發明測試物品之各種稀釋液並將稀釋液添加至表現功能人類CYP2D6同工酶(藉由套組供應)之CYP450微粒體之製劑中，且在37℃下培育15分鐘以容許本發明測試物品與酶在不存在酶轉換下發生相互作用。在螢光受質存在下藉由添加NADPH輔因子來引發酶促反應。在正常條件下，此受質(其並非螢光)由活性CYP2D6裂解以產生螢光產物。在測試物品存在下時，螢光產物外觀之缺乏可證實CYP2D6酶由測試物品抑制。使酶促反應在37℃下繼續進行30分鐘且然後藉由添加0.5 M pH 10.8 Tris來終止。使用套組中所規定之光譜參數利用Tecan M1000Pro多板讀數儀來量測螢光裂解產物之濃度。基於在每一分析中所包含之陽性對照抑制劑奎寧定(quinidine) (Sigma Q3625號)存在下所觀察之螢光強度來計算抑制百分比。將抑制百分比對測試物品濃度繪圖且使用標準方法計算CYP2D6抑制之IC
50
。所有數據操作皆在GraphPad Prism v6中進行。
實例 B-3 ： hERG 分析方案 ：
在分析當天，在分析緩衝液(Predictor™ hERG螢光偏振分析套組，ThermoFisher Scientific PV5365號)中製備本發明測試物品之各種稀釋液且將稀釋液添加至含有功能hERG離子通道(由套組供應)之膜部分中。添加高親和力螢光hERG離子通道配體或示蹤劑並在室溫下培育2小時。在正常條件下，示蹤劑結合至hERG通道且所量測螢光偏振較高。藉由發明測試物品達成之示蹤劑置換產生較低螢光偏振且指示測試物品對hERG通道之親和力。經由螢光偏振使用套組中所規定之參數利用Tecan M1000Pro多板讀數儀來量測游離示蹤劑之濃度。由套組供應之強力hERG通道配體E-4031置換所有分析中所包含之100%示蹤劑且此可用於確立數據分析之分析窗口。將螢光偏振對測試物品濃度繪圖且使用標準方法計算hERG抑制之IC
50
。所有數據操作皆在GraphPad Prism v6中進行。 實例性化合物之CYP2D6及hERG抑制展示於表C中。
表 C.
+ = IC
50
低於5 μM ；++ = IC
50
高於5 μM。 本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且熟習此項技術者所建議之各種修改或改變皆包含於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。