KR20060021886A - 글루타메이트 수용체 길항제로서 헤테로아릴-치환된이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 이미다졸 유도체 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제를 제조하기 위한 상기 이미다졸 유도체의 용도, 및 mGluR5 수용체 매개 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안을 예방 또는 치료하기 위한 또는 만성 및 급성 통증을 치료하기 위한 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H 또는 사이아노를 의미하고;
R2는 저급 알킬을 의미하고;
R3은 헤테로아릴을 의미하고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알킬-할 로겐, 사이아노, 저급 알콕시 및 NR'R"로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해서, 또는 1-몰폴린일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 1-피롤리딘일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 피페리딘일에 의해서, 또는 싸이오몰폴린일, 1-옥소-싸이오몰폴린일 또는 1,1-다이옥소-싸이오몰폴린일에 의해서, 또는 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬에 의해서 선택적으로 치환된 피페라진일에 의해서 선택적으로 치환되고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)0,1-사이클로알킬 또는 (CH2)1,2-OR이고;
R4는 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 이때 R5는 수소, OH, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이다.
본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물이 영양위축성 글루타메이트 수용체 길항제임을 놀랍게도 관찰하였다. 화학식 I의 화합물은 유용한 치료적 특성을 가지는 것으로 구별된다. 이들을 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생 하고, 이는 신경수용체를 갖는 뉴론에 의해 보내진다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나눠진다. 이온지향성 수용체로 명명되는 제 1 주요 군은 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)은 제 2 주요 군에 속하고 게다가 G-단백질 짝지음 수용체의 가계에 속한다.
최근에는, 이들 mGluR의 8개의 상이한 군이 공지되어 있고 이들 일부는 심지어 아-유형을 갖는다. 이들 서열 상동성에 따라서, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성, 이들 8개의 수용체는 3개의 아-군으로 세분화될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
제 1군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열병, 알츠하이머 질병, 인식 장애 및 기억 결손 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
이와 관련한 다른 치료가능한 징후는 우회 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심박 정지 및 저혈당증이다. 추가의 치료가능한 징후는 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해서 야기된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에서 야기되는 파킨슨증 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증에서 초래되는 증상이다.
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 장애는 예를 들어 신경 계의 급성, 외상 및 만성 퇴행성 경과, 예컨대 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 파킨슨 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신과 질병, 예컨대 정신분열병 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존증(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12, (12)])이다.
선택적인 mGluR5 길항제는 특히 불안 및 통증을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 활성 물질 및 그의 제조로서 상기-언급된 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 개괄된 바와 같이 일반적인 과정에 따른 화학식 I의 화합물에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 mGluR5 수용체 매개된 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안 및 만성 또는 급성 통증을 치료 및 예방하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 개괄된 바와 같이 mGluR5 수용체 매개된 장애의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 다음 정의는 식에서의 용어가 단독으로 또는 조합으로 제시되는 것과 상관없이 적용된다. 본원에서 용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자에 의해 결합된 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 방향족 5 또는 6-원 고리를 지칭한다. 질소 또는 산소에서 선택된 헤테로아릴 기가 바람직하다. 피라진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 퓨란일이 특히 바람직하다. 이러한 특히 바람직한 헤테로아릴 기의 예는 피리딘-2,3 또는 4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-3 또는 5-일 또는 퓨란-3-일이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 12, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 6을 함유하는 포화 탄소환 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 지칭한다.
또한, 화학식 IA의 화합물이 화학식 I에 포함된다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 사이아노를 의미하고;
R2는 저급 알킬을 의미하고;
R3은 헤테로아릴을 의미하고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬-할로겐, 사이아노 및 NR'R"로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해서, 또는 1-몰폴린일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 1-피롤리딘일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 피페리딘일에 의해서, 또는 1,1-다이옥소-싸이오몰폴린일에 의해서, 또는 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬에 의해서 선택적으로 치환된 피페라진일에 의해서 선택적으로 치환되고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)0,1-사이클로알킬 또는 (CH2)1,2-OR이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 클로로 또는 사이아노인 화합물이다.
R3이 비치환되거나 또는 치환된 피리미딘-2-일인 이 군으로부터 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리미딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리미딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리미딘 또는
3-[1-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴.
추가로, R3이 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-2-일인 이 군으로부터의 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
3-[2-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
3-[2-메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
3-[2-메틸-1-(5-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
3-[2-메틸-1-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘,
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘,
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘,
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘 또는
4-{6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-싸이오몰폴린.
R3이 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-3-일인 이 군으로부터의 화합물이 추가로 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
2-클로로-5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘 또는
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘.
R3이 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 피리다진일 또는 피라진일인 이 군으로부터의 화합물이 추가로 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-3-메틸-피리다진,
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리다진 또는
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피라진.
R3이 퓨란-3-일인 이 군으로부터의 화합물이 추가로 바람직하고, 예를 들어 다음 화합물이다:
5-(3-클로로-페닐에틴일)-1-퓨란-3-일-2-메틸-1H-이미다졸.
본 발명의 화학식 I 또는 IA의 화합물은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또 는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 및, 필요에 따라
수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제조방법에 따라서 제조할 수 있다:
[상기 식에서,
R1, R2 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다]
[상기 식에서,
R3은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
Z는 할로겐 또는 B(OH)2이다]
[상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다]
[상기 식에서,
R1은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
X는 할로겐이다]
[상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
hal은 할로겐이다]
[상기 식에서,
R1은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
Y는 트라이메틸실릴 또는 수소이다]
(a)에서 기술된 바와 같이 반응은 표준 제조에 따라서, 예를 들어 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중 방향족 보론산 및 구리 촉매를 사용하는 화학식 II의 화합물의 아릴화에 의해서(문헌[Colmann et al., Org. Lett. 2: 1233(2000)] 참조) 또는 Z가 다이메틸포름아마이드와 같은 용매중 탄산 칼륨 또는 탄산 세륨과 같은 염기를 갖는 할로겐인 화학식 II의 화합물 및 화학식 II의 화합물 또는 부크왈드(Buchwald) 조건에 따라서 촉매화된 Pd를 가열함에 의해서(문헌[Example 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40: 2657(1999)] 참조) 수행할 수 있다. (b)에서 기술된 바와 같이 반응을 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 용매중 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N의 존재하에 화학식 V의 화합물의 소노가시라(Sonogashira) 커플링에 의해 수행할 수 있다(문헌[Sonogashira et al., Synthesis 777(1977)] 참조). 하나의 양태에서, 화학식 V의 화합물중 X의 의미는 브롬 또는 요오드이다. 상기에서 (c)로 기술된 바와 같은 반응은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 용매중 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N, n-Bu4F의 존재하에 수행할 수 있다.
염 형성을 당업자에게 공지된 표준 과정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II, IV, VI 및 VII의 화합물이 신규하고 또한 본 발명의 양태이다.
화학식 III 및 V의 화합물은 시판되거나 이들 제제가 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 VIII의 화합물(이때, R2 및 R4는 상기 의미를 갖고 hal은 할로겐이다)을 상기와 같이 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 클리프(Cliff) 및 핀(Pyne)의 문헌[Synthesis, 681-682(1994)]에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
하기 화학식 IX의 화합물을 오히라(Ohira) 문헌[Synth. Comm. 19: 561-564(1989)]에서 기술된 바와 같이 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포르포네이트와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
상기와 같이 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중 산소 대기 하에서 방향족 보론산(화학식 X의 화합물) 및 구리 촉매를 사용하여 화학식 VIII의 화합물의 아릴화에 의해서 반응이 발생할 수 있다(예를 들어, 문헌[Colmann et al., Org. Lett. 2: 1233(2000)] 참조).
상기에서와 같이 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다:
예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 용매중 의 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N의 존재하에 소노가시라 커플링에 의해서 반응이 발생할 수 있다(문헌[Sonogashira et al., Synthesis 777(1977)]).
하기 화학식 XII의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 산화시킴에 의해서 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 화학식 XIII의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 비보호시킴에 의해서 화학식 XII의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 화학식 XIV의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 하기 화학식 XVa의 알킬화 제제와 알킬화시킴에 의해서 화학식 XIII의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 화학식 XV의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 t-뷰틸 다이메틸 실릴 클로라이드로 처리하여 화학식 XIV의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 화학식 XVI의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 환원제로 처리하여 화학식 XV의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 화학식 XVII의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 가수분해하여 화학식 XVI의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 화학식 XVIII의 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라서 예를 들어 트라이에틸 오르토포르메이트, 에틸나이트로 아세테이트, 방초산 및 철 분말로 처리하여 화학식 XVII의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 XVIII의 화합물은 시판되고 있다.
화학식 I, IA 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 화합물을 또한 다음에 제시된 바와 같이,
(a) 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계; 및, 필요에 따라, R4가 수소가 아닌 경우,
(b) 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및, 필요에 따라,
수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 일반적인 과정에 의해 제조할 수 있다:
화학식 III
R3-Z
[상기 식에서,
R3은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
Z는 할로겐 또는 B(OH)2이다]
화학식 IA
[상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같고,
Hal은 클로로 또는 플루오로이다]
화학식 VI
R4Hal
화학식 I
[상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다].
과정은 반응식 I에서 요약하고 있다.
출발 물질은 공지된 화합물이거나 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 실시예 C에서 기술된 바와 같은 방법에 따라서 제조할 수 있다.
단계 1
화학식 IV의 화합물, 예를 들어 1-클로로-3-요오도벤젠을 THF 및 트라이텔 아민중에 용해시킨다. 이 혼합물을 배출하고 아르곤으로 재충진하여 용액으로부터 산소를 제거한다. 트라이페닐포스핀 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 구리(I)요오다이드 및 트라이메틸실릴아세틸렌을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 정제한 후 화학식 V의 목적 생성물을 수득한다.
단계 2
용액 1: 수득된 화학식 V의 화합물, 예를 들어 (3-클로로-페닐에틴일)-트라이메틸-실란 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(합성: 문헌[M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682])을 무수 THF 및 무수 DMF중에 용해시킨다. 이 혼합물을 배출하고 아르곤으로 재충진하여 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2: 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 구리(I)요오다이드 및 트라이에틸 아민을 무수 THF중에 용해시킨다. 이 혼합물을 또한 배출하고 아르곤으로 재충진하여 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2를 약 40℃에서 가열하고 용액 1을 적가한다. 반응 혼합물을 약 60℃로 가열하고 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액을 적가한다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 정제한 후 화학식 II의 목적 생성물을 수득한다. 여전히 테트라뷰틸암모늄 염을 함유하는 이 물질을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 3
화학식 II의 화합물, 예를 들어 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-아미다졸을 다이메틸 포름아마이드중에 용해시킨다. 탄산 칼륨 및 화학식 III의 화합물, 예를 들어 2-클로로-피리미딘을 첨가하고 반응 혼합물을 약 80℃에서 밤새도록 교반한다. 후처리 및 정제한 후 화학식 I의 목적 화합물을 수득한다.
화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염을 그자체로 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있고 화합물의 본성을 염으로 전환시키는 것을 고려할 수 있다. 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속, 예를 들어 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 이 상기에서 언급된 바와 같이 대사성 글루타메이트 수용체 길항제이고, mGluR 수용체 매개 장애, 예컨대 급성 및/또는 만선 신경 장애, 인식 장애 및 기억 결손 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 치료가능한 신경 장애는 예를 들어 간질, 정신분열병, 불안, 급성, 외상 또는 신경계의 만성 퇴행성 경과, 예컨대 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다중 경화증, AIDS에서 야기되는 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에서 야기되는 파킨슨증 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 알콜 중독, 니코틴 중독, 정신병, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증에서 초래되는 증상이 있다. 기타 치료가능한 징후는 우회 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심박 정지 및 저혈당증이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 진통제로서 유용하다. 통증의 치료가능한 유형은 염증성 통증, 예컨대 관절염 및 류마티스 질병, 혈관염, 신경 통증, 예컨대 삼차신경통 또는 헤스페스성 신경통, 당뇨병성 신경 통증, 작열통, 통각과민, 중증 만성 통증, 수술-후 통증 및 암, 협심증, 신장 또는 쓸개급통증과 같은 다양한 증상과 관련된 통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한다.
화합물의 약학적인 활성은 다음 방법을 사용하여 시험하였다:
결합 시험을 위해서, mGlu 5a 수용체가 코딩된 cDNA를 쉬랜저(Schlaeger) 및 크리스텐센(Christensen)에 의해 기술된 과정을 사용하여 EBNA 세포로 일시적으로 형질감염시켰다(문헌[Cytotechnology 15: 1-13(1998)]). 세포막 균질화물을 분석할 날까지 -80℃에서 저장하고 이때 이들을 해동하고 pH 7.4에서 15mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2의 결합 완충액중에 최종 분석 농도 20㎍ 단백질/웰로 재현탁하고 폴리트론화시켰다.
이들 막에(총 부피 200㎕)를 1시간동안 4도에서 12개 [3H] MPEP 농도(0.04 내지 100nM)를 첨가하여 포화 등온선을 결정하였다. 실험의 완료는 11개의 농도(0.3 내지 10,000nM)을 사용하여 평가된 시험 화합물의 [3H] MPEP 농도(2nM) 및 IC50 값의 고정된 농도에서 수행하였다. 1시간동안 4℃에서 배양을 수행하였다.
배양의 마지막에, 막을 필터메이트 96 수집기(팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 갖는 단일여과기(세척 완충액중 0.1% PEI에서 1시간동안 예비배양시킨 결합된 GF/C 여과기를 갖는 96웰 백색 마이크로플레이트, 팩카드 바이오사이언스, 미국 코넥티컷주 메리덴)에서 여과하고 냉각된 50nM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM MPEP의 존재하에 측정하였다. 여과기 상의 방사활성을 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 팩카드 에스. 에이.(Canberra Packard S. A.), 스위스 취리히) 45㎕를 첨가하고 20분동안 진탕한 후 중단 교정하면서 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기로 계수하였다(3분).
기능적인 분석을 위해서, 포터 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128: 13-20(1999)]에서 이미 기술된 바와 같이 [Ca2+]i 측정을 HEK-293 세포에서 재조합 인간 mGlu 5a 수용체 상에서 수행하였다. 세포를 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에 의해 수득가능함, 0.2μM 최종 농도)을 사용하여 건조 부하하였다. [Ca2+]i 측정을 플루오메트릭 이미지 플레이트 해독기(플리프르(FLIPR), 몰레큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라졸라)를 사용하여 수행하였다. 길항제 평가는 작용제의 시험 화합물을 나중에 5분 예비배양한 후 추가의 준최대 첨가물의 첨가함에 의해 수행하였다.
저해(길항제) 커브는 IC50 및 힐(Hill) 계수를 제공하는 4개의 매개변수 논리적 수학식으로 반복적인 비 선형 커브 일치 소프트웨어(크셀(Xcel) 일치)를 사용하여 일치시켰다.
결합 실험에 대해서, 시험된 화합물의 Ki 값을 제공한다. Ki 값은 다음 수학식 I로 정의한다:
상기 식에서,
IC50 값은 완료하는 방사선리간드([3H MPEP])의 50% 저해를 야기하는 시험된 화합물의 농도이고;
L은 결합 실험에서 사용된 방사선리간드의 농도이고;
방사선리간드의 Kd는 특히 제조된 막의 각각의 회분에 대해서 결정한다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 화학식 I의 화합물의 활성은 Ki가 160nM 미만의 범위이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 좌약 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라서 통상적으로 담체가 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환 당, 수크로스 등이다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액용으로 사용할 수 있지만 대체적으로 필수적이지 않다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일,왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제 및 약학적으로 불활성 부형제는 또한 본 발명의 목적이고, 이때 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요하다면 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여량 내에 담는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조방법이다.
투여량은 넓은 제한내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특별 경우에 개별적인 요구에 따라 조정할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여 또는 비경구 투여용으로 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 기술된 징후의 모두에서 바람직하다. 따라서, 70kg 중량인 성인용으로 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가의 설명을 제공하고 있다.
실시예 1
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리미딘
4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸(200mg, 0.92mmol)을 다이메틸 포름아마이드 5㎖중에 용해하였다. 탄산 칼륨(255mg, 1.85mmol) 및 2-클로로-피리미딘(159mg, 1.38mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물 70㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트 (각각 100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 다이아이소프로필 에터로부터 재결정화하고 목적 화합물을 회백색 고체로서(212mg, 78%), MS: m/e = 295.1(M+H+) 수득하였다.
실시예 2
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물, MS: m/e = 363.1(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H- 이미다졸 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸) 피리미딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 3
3-[2-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 299.2(M+H+)를 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-플루오로-6-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 4
3-[2-메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 353.1(M+H+)을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 5
3-[2-메틸-1-(5-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 299.2(M+H+)를 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-플루오로-5-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 6
3-[2-메틸-1-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 299.2(M+H+)를 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-플루오로-4-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 7
2-클로로-5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 328.1(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 8
5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-3-메틸-피리다진
표제 화합물, MS: m/e = 309.2(M+H+)을 -(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 5-클로로-3-메틸-피리다진으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 9
4-(3-클로로-페닐에틴일)-1-퓨란-3-일-2-메틸-1H-이미다졸
4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸(200mg, 0.92mmol)을 다이클로로메테인 10㎖중에 용해하였다. 분말화된 분자체(3A, 200mg), 3-퓨란-보론산 (207mg, 1.85mmol) 및 [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(43mg, 0.093mmol)를 첨가하였다. 산소를 10분동안 반응 혼합물을 통하여 발포화하고 실온에서 밤새도록 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 스피드 플러스 패드를 통하여 여과하고 다이클로로메테인 50㎖로 세척하였다. 여과물을 물 50㎖로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(다이클로로메테인/메탄올 100:0 내지 90:10 구배) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 목적 화합물을 갈색의 오일로서(21mg, 8%), MS: m/e = 283.1(M+H+) 수득하였다.
실시예 10
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리미딘
표제 화합물, MS: m/e = 309.1(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로-4-메틸-피리미딘(하든 디. 비 등의 문헌[Harden, D. B.; Makrosz, M. J.; Strekowslci, L.; J. Org. Chem. 1988, 53, 4137)]에 따라서 제조됨)으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 11
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리미딘
표제 화합물, MS: m/e = 313.1(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 12
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리다진
표제 화합물, MS: m/e = 309.3(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 3-클로로-6-메틸-피리다진으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 13
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리딘.
표제 화합물, MS: m/e = 308.2(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-플루오로-6-메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 14
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 362.2(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 15
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 308.2(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H- 이미다졸 및 2-플루오로-5-메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 16
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 308.2(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-플루오로-4-메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 17
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 312.1(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 3,5-다이플루오로-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 18
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리미딘
표제 화합물, MS: m/e = 309.1(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로-4-메틸피리미딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 19
3-[2-메틸-1-(4-메틸-피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 300.4(M+H+)을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로-4-메틸피리미딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 20
3-[1-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 316.1(M+H+)을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 21
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피라진
표제 화합물, MS: m/e = 295.3(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로피라진으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 22
3-(2-메틸-1-피라진-2-일-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 286.1(M+H+)을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 2-클로로피라진으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 23
4-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리미딘
표제 화합물, MS: m/e = 294.1/296.1(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 4-클로로-피리미딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 24
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리다진
표제 화합물, MS: m/e = 309.3(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 3-클로로-6-메틸피라진으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 25
3-클로로-6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리다진
표제 화합물, MS: m/e = 329.1(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 3,6-다이클로로피리다진으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 26
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메톡시-피리다진
3-클로로-6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리다진(100mg, 0.30mmol)을 메탄올 2㎖중에 용해시키고 나트륨 메탄올레이트 1.5㎖를 첨가하였 다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물 30㎖로 처리하고 에틸 아세테이트(각각 50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 목적 생성물을 백색의 고체로서(53mg, 53%), MS: m/e = 325.3(M+H+) 수득하였다.
실시예 27
{6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리다진-3-일}-다이메틸-아민
3-클로로-6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리다진(100mg, 0.30mmol)을 다메틸포름아마이드 2㎖ 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(124mg, 1.5mmol)중에 용해시키고 탄산 세슘(396mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 전자렌지에서 140℃로 60분동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물 50㎖로 처리하고 에틸 아세테이트(각각 50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올 100:0 내지 90:10 구배)에 의해 정제하고 목적 생성물을 백색의 고체로서(57mg, 55%), MS: m/e = 338.1(M+H+) 수득하였다.
실시예 28
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 308.2(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이 미다졸 및 2-플루오로-6-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 29
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 362.2(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 30
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 308.2(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-플루오로-5-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 31
5-메틸-2-[2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-이미다졸-1-일]-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 342.1(M+)을 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-1H-이미다졸 및 2-플루오로-5-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 32
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 308.2(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-플루오로-4-메틸피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 33
2-클로로-5-[2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-이미다졸-1-일]-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 362.3(M+)을 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-1H-이미다졸 및 2-클로로-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 34
3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘
표제 화합물, MS: m/e= 312.1(M+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 3,5-다이플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 35
3-[1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e = 303.5(M+)을 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴 및 3,5-다이플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 36
3-플루오로-5-[2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-이미다졸-1-일]-피리딘
표제 화합물, MS: m/e = 346.3(M+)을 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐에틴일)-1H-이미다졸 및 3,5-다이플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 37
{5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-다이메틸-아민
표제 화합물, MS: m/e = 337.3(M+)을 3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다..
실시예 38
3-[1-(5-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴
표제 화합물, MS: m/e =328.4(M+)을 3-[l-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 39
4-{6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-티오몰폴린
표제 화합물, MS: m/e = 395.1, 397.1(M+H+)을 2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-플루오로-피리딘 및 티오몰폴린으로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 40
4-{6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-티오몰폴린-1,1-다이옥사이드
4-{6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-티오몰폴린(250mg, 0.63mmol)을 메탄올 6㎖중에 용해하고 옥손 모노퍼설페이트 트리플 염(389mg, 0.63mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 이어서, 옥손 모노퍼설페이트 트리플 염(78mg, 1.3mmol)을 첨가하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 물 50㎖로 처리하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 반응 혼합물을 염화 메틸렌(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:4)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색의 고체로서(97mg, 36%), MS: m/e = 427.4, 429.4(M+H+) 수득하였다.
중간체의 합성:
실시예 A
4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸
단계 1
(3-클로로-페닐에틴일)-트라이메틸-실레인
1-클로로-3-요오도벤제(10.0g, 41.9mmol)을 무수 THF 100㎖ 및 트라이에틸 아민 17.5㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 몇번씩 배출하고 아르곤으로 재충진하여 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(329mg, 1.25mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)클로라이드(1.47 g, 2.09mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 구리(I)요오다이드(239mg, 1.25mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(6.28 g, 6.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 500㎖중에 채우고 에틸 아세테이트(각각 500㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬-크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 밝은 황색의 오일로서(7.38g, 순도 약 70%, 수율 약 59%) 수득하였다.
단계 2
4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸
용액 1: (3-클로로-페닐에틴일)-트라이메틸-실레인(7.1g, 70%, 23.8mmol) 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(4.5g, 21.6mmol, 합성: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682)을 무수 THF 50㎖및 무수 DMF 5㎖중에 용해하였다. 이 혼합물을 몇 번씩 배출하고 아르곤으로 재충진하여 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2: 트라이페닐포스핀(113mg, 0.43mmol), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드(910mg, 1.30mmol), 구리(I)요오다이드(41mg, 0.22mmol) 및 트라이에틸 아민(4.52㎖, 32mmol)을 무수 THF 50㎖중에 용해시켰다. 또한 이 혼합물을 몇 번씩 배출하고 아르곤으로 재충진하여 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2를 40℃로 가열하고 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(THF중 1M, 28㎖, 28mmol)을 45분동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 200㎖로 채우고 에틸 아세테이트(각각 200㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올 100:0 내지 95:5 구배)에 의해 정제하고 목적 생성물을 밝은 갈색의 고체로서(6.93g, 순도 약 50%, 수율 약 74%) 수득하였다. 여전히 테트라뷰틸암모늄 염을 함유하는 물질을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 B
3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴
표제 화합물을 3-요오드-벤조나이트릴 및 5-요오드-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 C
5-클로로-3-메틸-피리다진
단계 1
3-메틸-피리다진-2-옥사이드
3-메틸피리다진(10g, 106mmol)을 아세트산 62㎖중에 용해시키고 과산화 수소(수중에서 30%, 58㎖, 568mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류 가열하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 200㎖로 채우고, 탄산 나트륨으로 중화시키고 다이클로로메테인(각각 150㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 톨루엔으로부터 3회 연속 재결정화에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색의 고체로서(800mg, 6%) 수득하였다.
단계 2
6-메틸-4-나이트로-피리다진-1-옥사이드
3-메틸-피리다진-1-옥사이드(450mg, 4.09mmol)를 진한 황산 2㎖중에 용해시켰다. 질산(0.47㎖, 11.4mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 4시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음에 쏟아붓고 혼합물을 다이클로로메테인(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물(270mg, 42%)을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
4-브로모-6-메틸-피리다진-1-옥사이드
6-메틸-4-나이트로-피리다진-1-옥사이드(270mg, 1.74mmol)를 아세트산 2㎖중에 용해시키고, 아세틸 브로마이드(650㎖, 8.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, 혼합물을 수산화 나트륨을 첨가하여 중화하고 다이클로로메테인(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 80:20 내지 30:70 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물을 밝은 갈색의 고체로서(150mg, 45%) 수득하였다.
단계 4
5-클로로-3-메틸-피리다진
4-브로모-6-메틸-피리다진-1-옥사이드(150mg, 0.79mmol)을 클로로포름 5㎖중 에 용해시킨다. 인 트라이클로라이드(501mg, 3.65mmol, 클로로포름 1㎖중에 용해시킴)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반한 후 분쇄된 얼음에 쏟아부었다. 혼합물을 탄산 나트륨을 첨가하여 중화하고 다이클로로메테인(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 80:20 내지 30:70 구배)에 의해 정제하고 목적 생성물을 갈색의 오일로서(70mg, 69%) 수득하였다.
실시예 D
5-클로로-3-메틸-피리다진
단계 1
3-메틸-피리다진-1-옥사이드
3-메틸피리다진(10g, 106mmol)를 아세트산 62㎖중에 용해시키고 과산화 수소(수중에서 30%, 58㎖, 568mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류 가열하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 200㎖로 채우고, 탄산 나트륨으로 중화하고 다이클로로메테인(각각 150㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 톨루엔으로부터 3회 연속으로 재결정화에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색의 고체로서(800mg, 6%) 수득하였다.
단계 2
6-메틸-4-나이트로-피리다진-1-옥사이드
3-메틸-피리다진-1-옥사이드(450mg, 4.09mmol)를 진한 황산 2㎖중에 용해시켰다. 질산(0.47㎖, 11.4mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 4시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 조심스럽게 쏟아붓고 혼합물을 다이클로로메테인(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물(270mg, 42%)을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
4-브로모-6-메틸-피리다진-1-옥사이드
6-메틸-4-나이트로-피리다진-1-옥사이드(270mg, 1.74mmol)을 아세트산 2㎖중에 용해시키고 아세틸 브로마이드(650㎖, 8.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, 혼합물을 수산화 나트륨을 첨가하여 중화하고 다이클로로메테인(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 80:20 내지 30:70 구배) 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하고 목적 생성물을 밝은 갈색의 고체로서(150mg, 45%) 수득하였다.
단계 4
5-클로로-3-메틸-피리다진
4-브로모-6-메틸-피리다진-1-옥사이드(150mg, 0.79mmol)을 클로로포름 5㎖중에 용해시켰다. 인 트라이클로라이드(501mg, 3.65mmol, 클로로포름 1㎖중에 용해됨)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반한 후 분쇄된 얼음에 쏟아부었다. 혼합물을 탄산 나트륨을 첨가하여 중화하고 다이클로로메테인(각각 50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 80:20 내지 30:70 구배)상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하고 목적 생성물을 갈색의 오일(70mg, 69%)로서 수득하였다.
실시예 E
2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-플루오로-피리딘:
표제 화합물, MS: m/e = 312.0, 314.0(M+H+)을 4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-1H-이미다졸 및 2,6-다이플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
약학 조성물의 제조:
실시예 I
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
실시예 II
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
실시예 III
다음 조성의 캡슐을 제조하였다:
적합한 입자 크기를 갖는 결정성 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 균질하게 서로 혼합하고, 체질한 후 활성 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 화합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 충진하였다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I
상기 식에서,R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H 또는 사이아노를 의미하고;R2는 저급 알킬을 의미하고;R3은 헤테로아릴을 의미하고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알킬-할로겐, 사이아노, 저급 알콕시 및 NR'R"로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해서, 또는 1-몰폴린일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 1-피롤리딘일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 피페리딘일에 의해서, 또는 싸이오몰폴린일, 1-옥소-싸이오몰폴린일 또는 1,1-다이옥소-싸이오몰폴린일에 의해서, 또는 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬에 의해서 선택적으로 치환된 피페라진일에 의해서 선택적으로 치환되고;R은 수소, 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬이고;R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)0,1-사이클로알킬 또는 (CH2)1,2-OR이고;R4는 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 이때 R5는 수소, OH, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이다. - 제 1 항에 있어서,하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 IA
상기 식에서,R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 사이아노를 의미하고;R2는 저급 알킬을 의미하고;R3은 헤테로아릴을 의미하고, 이는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬-할로겐, 사이아노 및 NR'R"로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해서, 또는 1- 몰폴린일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 1-피롤리딘일에 의해서, 또는 (CH2)0,1OR에 의해서 선택적으로 치환된 피페리딘일에 의해서, 또는 1,1-다이옥소-싸이오몰폴린일에 의해서, 또는 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬에 의해서 선택적으로 치환된 피페라진일에 의해서 선택적으로 치환되고;R은 수소, 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-사이클로알킬이고;R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)0,1-사이클로알킬 또는 (CH2)1,2-OR이다. - 제 1 항에 있어서,R1이 클로로 또는 사이아노인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R3이 비치환되거나 또는 치환된 피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 4 항에 있어서,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리미딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리미딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리미딘 또는3-[1-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R3이 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 6 항에 있어서,3-[2-메틸-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,3-[2-메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,3-[2-메틸-1-(5-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,3-[2-메틸-1-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-벤조나이트릴,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘,3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘,2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘,3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘 또는4-{6-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-싸이오몰폴린인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R3이 비치환되거나 또는 치환된 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 8 항에 있어서,2-클로로-5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피리딘 또는2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R3이 치환되거나 또는 비치환된 피리다진일 또는 피라진일인 화학식 I의 화합물.
- 제 10 항에 있어서,5-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-3-메틸-피리다진,3-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리다진 또는2-[4-(3-클로로-페닐에틴일)-2-메틸-이미다졸-1-일]-피라진인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R3이 퓨란-3-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 12 항에 있어서,5-(3-클로로-페닐에틴일)-1-퓨란-3-일-2-메틸-1H-이미다졸인 화학식 I의 화합물.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 및, 필요에 따라수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:화학식 II
[상기 식에서,R1, R2 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다]화학식 IIIR3-Z[상기 식에서,R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,Z는 할로겐 또는 B(OH)2이다]화학식 IV
[상기 식에서,R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다]화학식 V
[상기 식에서,R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,X는 할로겐이다]화학식 VI
[상기 식에서,R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,hal은 할로겐이다]화학식 VII
[상기 식에서,R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,Y는 트라이메틸실릴 또는 수소이다] - (a) 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계; 및, 필요에 따라, R4가 수소가 아닌 경우,(b) 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라,수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:화학식 IIA
화학식 IIIR3-Z[상기 식에서,R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고,Z는 할로겐 또는 B(OH)2이다]화학식 IA
[상기 식에서,R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,Hal은 클로로 또는 플루오로이다]화학식 VIR4Hal화학식 I
[상기 식에서,R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]. - 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한 약제.
- 제 16 항에 있어서,급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안의 치료 및 예방을 위한 또는 만성 및 급성 통증의 치료를 위한 약제.
- 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 19 항에 있어서,급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안의 치료 및 예방을 위한 또는 만성 및 급성 통증의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
- 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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