TWI336700B - Heteroaryl-substituted imidazole derivatives - Google Patents

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TWI336700B
TWI336700B TW093116555A TW93116555A TWI336700B TW I336700 B TWI336700 B TW I336700B TW 093116555 A TW093116555 A TW 093116555A TW 93116555 A TW93116555 A TW 93116555A TW I336700 B TWI336700 B TW I336700B
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Simona Maria Ceccarelli
Georg Jaeschke
Sabine Kolczewski
Richard Hugh Philip Porter
Eric Vieira
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Hoffmann La Roche
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Description

1336700 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種咪唑衍生物，其醫藥可接受性鹽及其 製法。本發明亦關於使用該咪唑衍生物製備醫藥之用途， 及含該等化合物之醫藥用於預防或治療mGluR5受體調節 之疾病’如急性及/或慢性神經性疾病，尤其是焦慮，或用 於治療慢性及急性疼痛。 【發明内容】 本發明係關於具有下式I之咪唑衍生物及其醫藥可接受 性鹽
其中
Rl代表鹵素、低級烷基、低級烷氧基、cf3、CF2H、ocf3、 〇CF2H4 氰基； r2代表低級烷基； r3代表雜芳基’該雜芳基可視情況經一、二或三個取代 基取代，其係選自由齒素、低級烷基、環烷基、低級 烧基-_素、氰基、低級烷氧基、nr'r’，，或1·嗎啉基， 或視情況經（CH2)G，丨OR取代之卜吡咯啶基，或視情況經 (C Η2) 〇，丨〇 r取代之六氣ρ比咬基’或硫嗎b林、1 _氧代·硫 馬琳或1，1 -二氧代-硫嗎啦，或視情況經低級烧基或 (CH2)G，l-環烷基取代之六氫吡畊基所組成之群組； 93426.doc 1336700 R 為氫、低級烷基或（CH2)M-環烷基； R'，R" 彼此獨立為氫、低級 (CH2) 1,2'〇R * r4 為氫、c(o)h、或 ch2r5， 基、Cm -環烧基。 【實施方式】 貌基、（ch2)g.「環烷基或 其中R5為氫、OH、Cw烷 如今意外的發現式Z之化合物為新陳代謝穀胺酸鹽受體 拮抗劑《式I化合物之優點為具有有價值之治療性質。其可 用於治療或預防mGluR5受體調節之疾病。 申樞神經系統（CNS)中，刺激之傳導係以神經傳送素之作 用進行，其係以具有神經受體之神經元送出。 穀胺酸鹽為腦令主要刺激性的神經傳送素，且在許多令 樞神經系統（CNS)功能中扮演獨特角色。該穀胺酸鹽依靠之 刺激受體分成二主要群組。第—群主要群組（亦即親離子性 受體）形成配位子控制之離子通道。新陳代謝榖胺酸鹽受體 (mGluR)屬於第二群主要群組，而且屬於〇_蛋白質偶合受體 之族群。 目刖，此等mGluR有八種已知之不同組份，部份甚至分 為次要類型。依據排序之類似性、訊號傳導機構及激動劑 選擇性，此八種受體可再分成三群次要群組。 mGluRWmGiuR5屬於第j群，mGluR2及屬於第η 群，且 mGlUR4、mGluR6、mGiuRumGluR8屬於第⑴群。 屬於第一群組之新陳代謝穀胺酸鹽受體之配位子可用於 治療或預防急性及/或慢性神經性疾病，如神經病、癲癇; 93426.doc 1336700
其中 R代表鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF34氰基； r2代表低級烷基； ’ R代表雜芳基，該雜芳基可視情況經一、二或三個取代 基取代，其係選自由鹵素、低級烷基、低級烷基-函素、| 氰基、NR’R"或1_嗎啉基，或視情況經（CH2)gi〇r取代 之1-吼略咬基’或視情況經（CH2)()，i〇r取代之六氫吡啶 基’或1,1-二氧代_硫嗎啉基’或視情況經低級烷基或 (CH2)。-環烷基取代之六氫吡畊基所組成之群組； R 為氫、低級烷基或（CD。」-環烷基； R'，R”彼此獨立為氫、低級烷基、（CH2)G1•環烷基或 (CH2) 1，2-〇R。 較佳之式I化合物為其中R1為氣或氰基者。 f 該等基中最佳者為其中R3為未經取代或以嘧啶·2_基取 代之化合物，例如以下化合物·· . 2-[4-(3·氣-苯基乙炔基）_2_甲基-咪唑_丨_基]-嘧啶， 2-[4-(3-氣-笨基乙炔基）_2_曱基_咪唑基]_4_三氟甲基_ 喷咬， . 2-[4-(3-氯-笨基乙炔基）·2_甲基_咪唑_丨_基]-4甲基嘧 啶， 2-[4-(3-氣-苯基乙块基）_2_曱基-咪唾小基]_5备。密咬，或 93426.doc • 10· 1336700 3-[ 1-(4-甲氧基-嘧啶-2-基）-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔 基]-苯甲腈。 該等基之另依最佳者為其中R3為未經取代或以吡啶-2-基取代之化合物，例如以下化合物： 3-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-苯曱腈， 3-[2-甲基-1-(6-三氟曱基-吡啶-2-基）-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-苯甲腈， 3-[2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-2-基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]- 苯甲腈， 3-[2-甲基-1-(4-甲基-吡啶-2-基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]- 苯曱腈， 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡 啶， 2-[4-(3 -氣-苯基乙快基）-2 -曱基-0米°坐-1-基]-6-三氣甲基_ 叶匕咬， 2- [4-(3-氣-笨基乙炔基）-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡 啶， 3- [4·(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶， 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡 咬， 2- [4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-曱基-咪唑-1-基]-4-甲基-吡 啶， 3- [4-(3-氣-苯基乙块基）-2-曱基-°米。坐-1-基]-5-氣基-p比 93426.doc -11 - 1336700 啶’或 4 I6 [M3-氣-笨基乙炔基）_2甲 基卜硫嗎啉。 暴，+唑-1-基]-吡啶-2- 該等基之另一較佳者為其中R3為未 -3-基之化人物，彳 、，取代或經取代吡啶 κ 0物’例如以下化合物： 2-氣-5-[4-(3-氣-笨基乙炔基）·2、 或 基·咪唑-1-基]-吡啶， 咬 :-[4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基-咪唑q· 基]-4-曱基·吡 可、”1取代或未經取代之 1基]-3-甲基·噠 该等基之另一較佳者為其中R3為 健畊基或吡畊基，例如以下化合物 5_[4-(3-氣-笨基乙炔基）_2•甲基 V»井， 3例3-氣-苯基乙炔基)_2_甲基_咪。坐小基]·" 畊，或 基-建 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）_2-曱基-咪吵^ --基]-\>比》井。 該基之另一較佳者為其中R3為呋喃d 以下化合物： —...... 基之化合物，例如 甲基-1H-咪嗅。 以下之方法製備 5-(3 -氣-苯基乙块基）-1-咬。南-3 -基_2 本發明之式I或IA化合物可依據包括 (a)使下式II之化合物 93426.doc -12- 1336700
R
R (Π) 其中R1、R2及R4之定義均如上， 與下式III之化合物反應 R3-Z (III) 其中R3之定義如上，且Z為鹵素或B(〇H)2 ;或 (b)使下式IV之化合物
(IV) 其中R2、R3及R4之定義均如上， 與下式V之化合物反應
(V) 其中R1之定義如上，且X為鹵素；或 (c)使下式VI之化合物 r2 ^hal
RJ R (VI) 其中R2 ' R3及R4之定義均如上，且hal為鹵素， 與下式VII之化合物反應 93426.doc (VIII) (VIII)1336700 式II之化合物可藉由使下式VIII之化合物
其中R2及R4之意如上，且hal為鹵素， 與上述式VII化合物反應製備。 式VIII化合物可如例如Cliff及Pyne [合成（Synthesis) 681-682 (1994)]中所述般製備。 式IV之化合物可如Ohira [合成通訊（Synth.Comm.) 19:5 61-564 (1989)]中所述般，藉由使下式ιχ之化合物
其中R2、R3及R4之定義如上， 與（1-二偶氮-2-氧代丙基）磷酸二甲酯反應製備。 式VI之化合物可藉由使上述式vili化合物與下式χ化合 物反應製備 R3-B(〇H)2 (X) 其中R3之定義如上。 該反應可在溶劑如二氣甲烷或四氫呋喃中，使用芳系硼 酸（式X之化合物）及銅觸媒，使式VIII之化合物芳基化進行 [例如參見Colmanri等人，有機通訊（0rg· Leu.) 2:1233 (2000)]， 式VII之化合物可如上述般，使式乂之化合物與下式幻化 93426.doc 15 1336700 合物反應製備 〆 （XI) 該反應可在溶劑如四氫吱喃或二甲基甲醢胺中，及例如 Cul、（Ph3P)2PdCl2、Et3N 存在下 Sonogashira 偶合進行 [Sonogashira等人，合成（Synthesis) 777 (1977)]。 式IX化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，使下式XII 化合物氧化製備
(XII) 式XII化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，藉由使下 式XIII化合物去保護製備
(XIII) 式XIII化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，藉由使 下式XIV化合物
(XIV) 以下式XVa之烷化劑烷化製備 R2-hal (XVa) 式XVa之起始化合物為市售。 93426.doc -16- 1336700 式XIV之化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，藉由 使下式XV之化合物
(XV) 以第三丁基二甲基矽烷基氣處理製備。 式XV之化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，藉由以 還原劑處理下式XVI之化合物製備
OH
.式XVI化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，使式 XVII之化合物水解製備
(XVII) 式XVII之化合物可依據熟習本技藝者已知之方法，藉由 以例如原甲酸三乙酯、乙基硝基乙酸酯、冰醋酸及鐵粉處 理下式XVIII之化合物製備 R3-NH2 (XVIII) 式XVIII之化合物為市售。 一般式I、IA之化合物及其醫藥可接受性鹽亦可以如下所 示之一般程序製造： a)使下式之化合物 93426.doc 17 1336700
與下式之化合物反應
R3-Z III 其中R3之定義如上，且z為鹵素或Β(0Η)2, 形成下式化合物
其中R1、R2及R3均如上述，且較好為氣或氟，且 若需要，當R4不為氫時， b)使下式IA之化合物與下式之化合物反應
R4Hal VI
形成下式化合物
其中R'、R2、R3及如上述，且若需要 將所得化合物轉化成醫藥可接受性鹽。 該程序列於反應圖1中。 起始物質為已知之化人 化δ物’且可依據技藝中已知之方 93426.doc ，1S- 1336700 法，例如實例c中所述般製備。 反應a 1
步驟1
步驟1 將式IV之化合物例如1 _氣_峨基笨溶於THF及三乙胺 中。將該混合抽真空，且回充氬氣以自溶液移除氧。添加 二苯基膦及雙（三苯基膦）鈀（Π)氣，且使反應混合物在室溫 下攪拌約1小時。添加碘化銅⑴及三甲基矽烷基乙炔。使反 應昆合物在室溫下搜拌隔夜。純化後，獲得式V之所需產物。 步驟2 溶液1 :將所得式V化合物（例如（3-氣-笨基乙炔基）_三甲 基-矽烷）及5-碘-2·甲基-1H-咪唑（合成：M.D. Cliff，S.G. pyne，合成1994，681-682)溶於無水丁1^及無水 DMF中。將混合物抽真空且回充以軋氣，以自溶液移除氧。 溶液2 :將三苯基膦、雙（三笨基膦）-鈀（π)氣、碘化銅⑴ 及三乙胺溶於無水THF中。亦將該混合物抽真空，且回充 93426.doc • 19- !3367〇〇 氬氣自溶液移除氧。 將溶液2加熱至約40 C，且滴加溶液1。反應混合物加熱 至約60°C ’且滴加氟化四丁基銨《反應再於室溫下攪拌隔 夜。純化後獲得式II之所需產物。使用未進一步純化之仍含 四丁基銨鹽物質，供下一步驟使用。 步驟3 將式II之化合物（例如4-(3-氣·笨基乙炔基）_2_甲基-1H-咪 唑）溶於二甲基曱醯胺中。添加碳酸鉀及式川之化合物（例 如2-氣-嘧啶），且使反應混合物在約8〇°c下授拌隔夜^終止 反應且純化後’獲得式I之所需化合物。 式I化合物之醫藥可接受性鹽可依據先前已知之方法，且 考量欲轉化成鹽之化合物性質輕易的製備。無機或有機酸 例如鹽酸、氫 >臭酸、硫酸、墙酸、鱗酸、或檸檬酸、甲酸、 富馬酸、馬來酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對_ 甲本項酸等均適用於形成式I驗性化合物之醫藥可接受性 鹽。含有驗金屬或驗土金屬例如鈉、鉀、飼、鎮等之化合 物’鹼性胺或鹼性胺基酸均適用於形成酸性化合物之醫藥 可接受性鹽。 式I化合物及其醫藥可接文性鹽如上述為新陳代謝之毂 胺酸鹽受體拮抗劑，且可用於治療或預防mGluR5受體調節 之失調，如急性及/或慢性神經失調、認知失調及記憶力衰 退以及急性與慢性疼痛。可治療之神經失調為例如癲癇、 精神:¾裂症、焦慮、神經糸統之急性、外傷或慢性退化過 程’如阿k海默症 '老人痴呆、亨丁頓舞蹈症、als、多 93426.doc •20- 1336700
、視網膜病、源 功能受限，因懷孕、心 ^之帕金森症，以及造成穀胺酸 (〇肌肉痙攣、抽才畜、偏頭痛、小便失 中病、鸦片痛、焦慮、„區β土、運動困 I之病徵為旁通之運作或移植、對腦 卜髓神經受損、頭部受損造成之腦部 跳停止及血·糖過低造成之組織缺氧。 式I之化合物及其醫藥可接受性鹽尤其可用作止痛劑。可 治療類型之疼痛包含發炎之疼痛如關節炎及類風濕症、血 管、神經痛如三又神經或疱疹性神經痛、糖尿病神經痛、 灼痛、痛覺過敏、劇烈之慢性疼痛、手術後之疼痛及因各 種症狀如癌症、咽喉炎、直腸或結腸、月經、偏頭痛及痛 風造成之疼痛。 化合物之醫藥活性係使用以下方法試驗。 針對結合貫驗’係使用Schlaeger及Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]將cDNA編碼之人類mGlu φ 5a受體暫時性的轉換成ΕΒΝΑ細胞。將細胞膜類似物儲存在 -80°C下’直到分析為止，此時將其解凍及再懸浮且多轉子 . KMpH7.4il5inMTris-HCI，120mMNaCl，100mMKCI， 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2結合緩衝液中，使最終分析濃 ’ 度為20微克蛋白質/洞。 、 飽和異構物係在4 °C下藉由添加十二[3H]MPEP濃度 (0·04· 100 nM)於此等薄膜中（全部體積為200)1小時。競爭實 驗係以[3H]MPEP(2nM)固定濃度及使用ll濃度（0.3-10,000 nM) 93426.doc -21 - 1336700 評估之試驗化合物之ICso值進行。培養係在4〇c下進行1小 時。 培養結束後，將薄膜過濾於具有Filtermate 96收取器 (Packard BioScience)之單一過濾器（96洞白色微型板，具有 在洗滌緩衝液中及0.1%PEI中閃火lh之結合GF/C過濾器，
Packard BioScience，Meriden, CT)上，且以冷卻 50 mM
Tris-HCI，pH 7.4緩衝液洗滌3次，未指定之結合係在1〇 μΜ ΜΡΕΡ存在下測量。過濾器上之輻射活性係在冷卻校正之 Packard Top-count微型版閃點計數器上，於添加45微升 microscint 40 (Canberra Packard S.A.，Z21· ich，瑞士）且搖晃 20分鐘後計數（3分鐘）。 功能性分析（[Ca2+]i測量）係如先前porter等人[Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)]所述般，對 HEK-293細胞中之 重組人類111〇11153受體進行。該細胞使用？111〇4-八1\4(購自 FLUKA，最終濃度〇.2 μΜ)染色。[Ca2+]i係使用浮點呈相版 讀取器（FLIPR，Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA，USA)進行。拮抗評估係依據以試驗化合物預培養5分 鐘’接著添加次要添加之促效劑進行。 抑制（拮抗）曲線係導入獲得IC5〇之四參數對數方程式，及 使用與軟體（Xcel nt)相符之交錯非線性曲線之Hill係數。 針對結合實驗，獲得試驗化合物之Ki值。該Ki值係以下 式定義：
Ki = IC50 / [ 1 +L/Kd] 其中之IC5G為造成競爭輻射配位子（[3H]MPEP)50%抑制 93426.doc •22- 1336700 之試驗化合物濃度。L為結合實驗中所用輻射配位子之濃 度，且輻射配位子之心係針對製備之各批薄膜憑經驗決定。 本發明化合物為mGluR 5a受體拮抗劑。上述分析中測量 之式I化合物活性範圍為Ki<160 nM。 實例 編號 Ki (nM) 實例 編號 Ki (nM) 實例 編號 Ki (nM) 實例 編號 Ki (nM) 1 63 9 11 26 94 35 39 2 28 20 11 27 130 38 99 3 31 22 60 31 88 39 9 8 157 25 32 33 66 40 68 w〜丨丄I 4队巧仰酋樂裂劑之形 式用作醫藥。醫藥製劑可以例如錠劑、包衣键、藥片、硬 貝及軟質膠囊、溶液'乳液或懸浮液形式經口服投藥。然 而，該投藥亦可以例如栓劑形式直腸投藥，或以例如注射 液形式非經腸胃投藥。 式1化合物及其醫藥可接受性鹽可與醫藥惰性、無機或有 機載齊1起加工，以製造醫藥製劑。例如可使用乳糖、玉 米各私或其何生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為鍵劑、包 、藥片及硬質膠囊之載劑。軟質膠囊適用之載劑為例 /物油、蝶、脂肪、半固態及液態多元醇等；然而，依 :舌眭物貝之性質對於軟質膠囊通常並不需要載劑。製造溶 ^.唐f適用之載劑為例如水、多元醇、嚴糖、轉化糖、 葡萄糖等〇佐縫 '、〇 ^、多元醇、甘油、植物油等均可用作 ^ D之水溶性鹽之水性注射液，但通常並不需要。拴 93426.doc -23· 1336700 '蠟、脂肪、半液態或 適用之載劑為例如天然或硬化油 液態多元醇等。 另外，醫藥製劑可含保存劑、溶解劑、安定劑、潤濕劑、 乳化劑、增甜劑、言周色劑' 調味劑、改變滲透壓之趟、緩 衝劑、遮蔽劑或抗氧化齊卜其意可含其他治療上有價值之 物質。 如先前所述，含式〖化合物或其醫藥可接受性鹽及治療上 f月性賦型劑之醫藥亦為本發明之目的，且該醫藥之製法亦 為本發明之目的，包括使—或多種式t之化合物或其醫藥可 接受性鹽及若需要之-或多種治療上有價值之物質與一或 多種治療上惰性之載劑—起形成藥用劑型。 其劑量可在廣中變化，且當然需適合各特殊狀況之 單獨需求。通常’口服或非經腸胃投藥之有效劑量為〇〇ι·2〇 毫克/公斤/天，且對所有敘述病徵之較佳劑量為〇 ι_ι〇毫克 /公斤/天。據此，體重70公斤成年人之每曰劑量為每天 0.7-1400毫克，較好為每天7至7〇〇毫克。 以下提供之實例係進一步說明本發明。 實例1 2-[4-(3-氣·苯基乙炔基）_2_甲基-味。坐小基]•喊啶 將4-(3-氣-笨基乙炔基）_2·曱基_1Η•咪唑（2〇〇毫克，〇 92 毫莫耳）浴於5毫升二甲基甲醞胺中。添加碳酸鉀（255毫克， 185毫莫耳）及2-氣_啦<(159毫克，138毫莫耳），且使反應 混合物在80 C下攪拌隔夜。將反應混合物倒於7〇毫升水 中，且以乙酸乙酯萃取三次（每次1〇〇毫升）。合併之有機萃 93426.doc •24· 1336700 取液以硫酸鈉脫水，經過清g % & η €且崧發。粗產物自二異丙基醚 再結晶’獲得灰白色固離所堂姦仏Μ , 1 > 口〜、所而產物（212毫克，78%hMS:m/e =295.1 (M+H+) 〇 實例2 2- [4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基_咪。坐小基卜4·三氟甲基_ 嘧啶 依據實例1之一般方法，自4-(3_氣-笨基乙炔基）·2_甲基 -1Η-咪唑及2-氣-4-(二氟甲基）嘧啶製備標題化合物， MS:m/e=363.1 (M+H+)。 實例3 3- [2-甲基-1-(6-甲基-吡啶_2_基）_1H•咪唑_4_基乙炔基]_ 笨甲腈 依據實例1之一般方法，自3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔 基）-苯甲赌及2- I -6-甲基吡啶製備標題化合物， MS:m/e=299.2 (M+H+)。 實例4 3-[2-甲基-1-(6-二氟甲基-^比咬·2·基）_iH-咪唾-4-基乙炔 基]·笨甲腈 依據實例1之一般方法，自3-(2-甲基-1H-咪唑·4·基乙炔 基）-苯甲腈及2- IL -6-三氟甲基吡啶製備標題化合物， MS:m/e=353.1 (M+H+)。
實例S 3-[2 -甲基-1 -(5 -曱基-峨咬-2-基）-1H-味嗤-4-基乙炔基]_ 笨甲腈 93426.doc •25- 1336700 [Cu(OH)TMEDA]2C12(43毫克，0.093毫莫耳）。使氧氣以氣 泡經過反應混合物1 〇分鐘，且於室溫下持續攪拌隔夜。使 反應混合物經dcailite加速墊過濾，且以50毫升二氣甲烷洗 滌。濾液以50毫升水洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發。 粗產物在矽膠上（二氣甲烷/甲醇100 : 〇 + 9〇 ·· 10梯度）快速 層析純化，獲得所需之棕色油狀化合物（21毫克，8%)， MS:m/e = 283.1 (M+H+)〇 實例10 2- [4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基-咪唑-i_基]_4-甲基·嘧啶 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基 -1H-17米吐及 2-氣-3-甲基密咬（依據 Harden, D.B.; Makrosz， M. J.; Strekowski, L.; J. 〇rg. Chem. 1988, 53, 4137) 製備標題化合物，MS:m/e=309.1 (M+H+)。 實例11 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2 -曱基-咪唾-1-基]-5_ι·喷咬 依據實例1之一般方法，自4-(3·氣-笨基乙炔基）-2-甲基 -1H-咪唑及2-氯-5-氟-嘧啶製備標題化合物，MS:m/e=313.1 (M+H+)。 實例12 3- [4-(3-氯-笨基乙炔基）-2-甲基-咪唑-1-基]-6-曱基-噠畊 依據實例1之一般方法，自4-(3 -氣-苯基乙炔基）-2-曱基 -1H-咪唑及3-氣-6-甲基-噠畊製備標題化合物， 實例13 93426.doc -27· 1336700 WO氯·苯基乙块基）_2_甲基_咪唑小基]冬甲基·峨咬 依據實例1之一般方法，自4-(3·氣-笨基乙炔基）_2_甲基 -1H-咪唑及2-氟-6-甲基-吡啶製備標題化合物， MS:m/e=308.2 (M+H+) 〇 實例14 2_[4-(3-氣-笨基乙炔基）-2-甲基-咪唑基]_6_三氟甲基· 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）·2甲基 -1Η-咪唑及2-氟-6-三氟曱基-吡啶製備標題化合物， MS:m/e=362.2 (Μ+Η+)。 實例15 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-咪唑·丨_基卜5_甲基-吡啶 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基 -1H·咪吐及2-氟-5-甲基-吡啶製備標題化合物， MS:m/e=308.2 (M+H+)。 實例16 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2 -甲基-咪唾-i_基]甲基_p比啶 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-笨基乙炔基）_2_甲基 -1H-咪唑及2-氟-4-甲基-吡啶製備標題化合物， MS:m/e=308.2 (M+H+)。 實例17 3-[4-(3 -氣-苯基乙炔基）-2 -甲基-味。坐-1-基]_5-氟比α定 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-笨基乙炔基）-2-甲基 -11^°米吐及3,5-二說-'1比咬製備標題化合物，1^[8:111/6=312.1 93426.doc -28· 1336700 (M+H+) 0 實例18 2- [4-(3-氯-笨基乙炔基）-2-甲基_51米。坐_1_基]_4_甲基_0^咬 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）·2·甲基 -1Η-咪唑及2-氣-4-甲基嘧啶製備標題化合物， MS:m/e=309.1 (Μ+Η+) 〇 實例19 3- [2-甲基-1-(4-甲基-嘧啶_2-基）_iH_咪唑·4_基乙炔基]· 笨曱腈 依據實例1之一般方法，自3-(2-曱基-1H-咪唑-4-基乙炔 基）-苯甲腈及及2·氣-4-甲基嘧啶製備標題化合物， MS:m/e=300.4 (M+H+)。 實例20 3-[1-(4-甲氧基-嘧啶-2-基）·2-甲基·1H_咪唑_4_基乙炔 基]·苯曱腈 依據貫例1之一般方法，自3 -(2-甲基-1H-17米嗤-4-基乙炔 基）-苯甲腈及及2-氣-4-甲氧基嘧啶製備標題化合物， MS:m/e=316.1 (M + H+)。 實例21 2-[4-(3-氣-笨基乙炔基）-2 -甲基_咪„坐_ 1 _基]比畊 依據貫例1之一般方法，自4-(3-氣·笨基乙炔基）_2-甲基 -1H-咪唑及2_氣吡畊製備標題化合物，MS:m/e=295 3 (M+H+)。 實例22 93426.doc 29- f3!36700 3-(2-甲基-1-吡啡-2-基-咪唑基乙炔基]-苯甲腈 依據貫例1之身又方法，自3-(2-甲基-1 η·°米唾-4-基乙炔 基）-苯曱腈及及2-氣吡畊製備標題化合物，MS:m/e=286 1 (M+H+)。 實例23 4-[4-(3-氯-笨基乙炔基）_2-甲基·咪唑-丨·基]_嘧啶 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-笨基乙炔基）·2_甲基 -1Η-咪β坐及4-氣嘴咬製備標題化合物，Ms:m/e=294 1/296.1 (M + H+)= 實例24 3-[4-(3-氣-笨基乙炔基）-2-甲基-咪唑_丨_基]_6_甲基_噠_ 依據實例1之一般方法，自4-(3_氣-苯基乙炔基）_2_甲基 -1H-咪唑及3-氣-6-甲基吡畊製備標題化合物， MS:m/e=309.3 (M+H+)。 實例25 3-氣-6-[4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_曱基_咪唑^-基]•噠畊 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）_2•甲基 -1H·咪唑及3,6-二氣噠畊製備標題化合物，MS:m/e=329 i (M+)。 實例26 3-[4-(3-氯-苯基乙炔基）-2-甲基-咪唑_丨_基]_6_甲氧基-噠畊 將3-氣-6-[4-(3-氣-笨基乙炔基）_2_甲基-咪唑_ι·基]•噠畊 (100毫克，〇.3〇毫莫耳）溶於2毫升甲醇中，且添加15毫升 曱醇酸鈉溶液。使反應混合物回流3小時，冷卻至室溫後， 93426.doc -30. 1336700 以30毫升水處理反應混合物，且以乙酸乙酯萃取三次（每次 5〇毫升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸 發’獲得白色固態所需產物（53毫克，53%)，MS:m/e=325.3 (M+H+)。 實例27 {6-[4-(3-氣-笨基乙块基曱基-味嗤_1_基]•缝p井_3-基}- 二甲基胺 將3-氣-6-[4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基-咪唑_1_基]-噠啩 (100毫克，0.30毫莫耳）溶於2毫升甲基甲醯胺中，且添加二 甲基胺鹽酸鹽（124毫克，ι·5毫莫耳）及碳酸鉋（3 96毫克，！ 2 毫莫耳）。反應混合物於微波爐中140°C下加熱60分鐘。冷 卻至室溫後，以50毫升水處理反應混合物，且以乙酸乙酯 萃取三次（每次50毫升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水， 經過濾且蒸發。粗產物以快速層析（二氣曱烧/甲醇1〇〇: 0 4 9 0 . 10梯度）純化，獲得白色固態所需產物（5 7毫克， 55%)，MS:m/e = 338.1 (M+H+)。 實例28 2-[4-(3 -氣-苯基乙快基）·2 -甲基-咪嗤-1-基]_6·曱基—比咬 依據貫例1之一般方法，自4-(3 -氣-笨基乙炔基）_2•甲基 -1H- 11 米口坐及2-氟-6-甲基口比口定製備標題化合物， MS:m/e=308.2 (M+)。 實例29 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2 -曱基-咪唆·ΐ·基]_6_三氟曱基_ ρ比咬 93426.doc -31 - Ϊ336700 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基 -1H-咪唑及2-氟-6-三氟甲基吡啶製備標題化合物， MS:m/e=362.2 (Μ ) ° 實例30 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2 -甲基-咪峻基]_5_甲基比咬 依據實例1之一般方法，自4-(3 -氣-笨基乙块基）_2-甲基 -1H-咪唑及2_氟-5-甲基吡啶製備標題化合物， MS:m/e=308.2 (Μ ) ° 實例31 5-甲基-2-[2-曱基-4-(3-三氟甲基-笨基乙炔基）_咪唑-^ 基]-p比咬 依據實例1之一般方法’自2-甲基-4-(3-三氣甲基·笨基乙 炔基）-1Η-咪峻及2-氟-5-甲基吡啶製備標題化合物， MS:m/e=342.1 (M+)。 實例32 2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-咪唑基]_4_甲基_吡啶 依據貫例1之一般方法，自4-(3 -氣-苯基乙炔基）·2_甲基 -1Η-咪唑及2-氟-4-甲基吡啶製備標題化合物， MS:m/e = 308.2 (Μ+)。 實例33 2-虱-5-[2 -甲基-4-(3-二氟甲基-笨基乙快基）_咪嗤·ι_基]· 竹匕°定 依據實例1之一般方法，自2-甲基-4-(3-三氣甲基·笨基乙 炔基）-1Η-咪唑及2-氣-5-氟吡啶製備標題化合物， 93426.doc •32- 1336700 MS:m/e=362.3 (M+)。 實例34 3-[4-(3-氣-笨基乙炔基）-2-甲基-咪唑_i_基]_5_氟_吡啶 依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）_2•曱基 -1H-咪唑及3,5-二氟吡啶製備標題化合物，Ms:m/e=3121 (M+)。 實例35 3-[1-(5-氟-p比啶-3-基）-2 -甲基-1H-咪嗤-4-基乙炔基]-苯 甲腈 依據實例1之一般方法，自3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔 基）-本甲如及3,5- —氟峨咬製備標題化合物，MS:m/e=303.5 (M+)。 實例36 3-氟-5-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基乙炔基）_咪唑-卜基卜 n't 依據實例1之一般方法，自2-曱基-4-(3-三氣曱基-笨基乙 炔基）·1Η·咪嗤及3,5-二氟吡啶製備標題化合物， MS:m/e=346.3 (Μ+)。 實例37 {5-[4-(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基_咪唑]_基]_吡啶_3基卜 二甲基胺 依據實例27之一般方法，自3-[4-(3-氣-苯基乙炔基）·2_甲 基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶及二曱基胺鹽酸鹽製備標題化合 物，MS:m/e=337.3 (Μ + )。 93426.doc -33- 1336700 實例38 3-Π-(5-二f基胺基吡啶·3_4)·2_甲基·咪唑_4·基乙 炔基]-笨甲腈 依據實例27之一般方法，自3_π_(5_ι •吡啶_3_基）-2_甲基 -1Η-咪唑-4-基乙炔基]-苯曱腈及二甲基胺鹽酸鹽製備標題 化合物 ’ MS:m/e=328.4 (Μ+)。 實例39 4-{6-[4-(3-氣-苯基乙炔基）·2_甲基_咪唑基]吡啶_2_ 基卜硫嗎淋 依據實例27之一般方法，自2-[4-(3-氣-苯基乙炔基）_2•甲 基-咪唑-1 -基]-6-氟-吡啶及硫嗎啉製備標題化合物， MS:m/e=395.1，397.1 (Μ+Η+)。 實例40 4-{6-[4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-味峻-1-基]_11比咬_2_ 基} "硫嗎°林-1，1 -二氧化物 將4-{6[4-(3 -氣-笨基乙炔基）-2 -甲基米嗤_卜基]·ρ比咬_2_ 基}-硫嗎啉（250毫克’ 0.63毫莫耳）溶於6毫升甲醇中，且添 加0\〇1^單過硫酸鹽三鹽（389毫克，〇.63毫莫耳）。反應混合 物於室溫下攪拌4天。添加額外〇x〇ne單過硫酸鹽三鹽（78 毫克，1.3毫莫耳），以驅使反應完全。反應混合物以50毫升 水處理。添加飽和碳酸氫鈉溶液將pH調整為9,反應二氣甲 烷萃取反應混合物三次（每次50毫升）。合併之有機萃取液以 硫酸鎂脫水，經過遽且蒸發。粗物質以快速層析（庚院/乙酸 乙酯1 : 4)純化，獲得白色固態所需產物（97毫克，36%)， 93426.doc -34- 1336700 MS:m/e=427.4, 429.4 (M+H+)。 中間物之合成：
實例A 4-(3-氣-苯基乙炔基）-2-甲基-1H-咪唑
步驟1 (3-氣-苯基乙炔基）-三甲基-矽烷
將1-氣-3-碘苯（10.0克41 _9毫莫耳）溶於100毫升無水THF 及1 7.5毫升三乙胺中。將該混合物抽真空，且回充氬氣數 次’以自溶液移除氧氣。添加三苯基膦（329毫克，125毫莫 耳）及氣化雙（三笨基膦）鈀（11)(1.47克，2.09毫莫耳），且使 反應混合物在室溫下攪拌i小時。添加碘化銅⑴（239毫克， 1.25毫莫耳）及三曱基矽烷基乙炔（6 28克，6 39毫莫耳）。使 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑。將殘留物置於 # 毫升水中，且以乙酸乙S旨萃取三次（每次500毫升）。合併 之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發。粗產物在矽 . 膠上快速層析（庚烷/乙酸乙酯100 : 0~>80 : 20梯度）純化。 . 獲得淡黃色油狀所需產物（7.38克，純度〜70%，產率〜59%)。 步驟2 4-(3-氣-笨基乙炔基）_2•甲基·1Η•咪唑 〉谷液1 :將（3-氯-笨基乙炔基）-三甲基-石夕烷（7.1克，70%， 93426.doc -35- 1336700 23.8毫莫耳）及5-蛾-2-甲基-1H-味嗤（4.5克，21.6毫莫耳，合 成.M.D. Cliff，S.G. Pyne，合成（Synthesis) 1994，681-682) 溶於50毫升無水THF及5毫升無水DMF中。將混合物抽真 空，且以氬氣回充數次’自溶液移除氧。 溶液2:將三苯基膦（113毫克，〇_43毫莫耳）、氣化雙（三 苯基膦）-把（11)(9 10毫克’ 1.3〇毫莫耳）、碘化酮⑴(41毫克， 0.22毫莫耳）及三乙胺（4.52毫升，32毫莫耳）溶於50毫升無水 THF中。亦將該混合物抽真空，且回充氬氣數次，自溶液 移除氧。 將溶液2加熱至40°C，且滴加溶液1。反應混合物加熱至 60 C，且於45分鐘内滴加氟化四丁基銨溶液（THF中1M，28 毫升，28毫莫耳）。反應再於室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑。 將殘留物置於200毫升水中，且以乙酸乙酯萃取三次（每次 2〇〇毫升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸 發。粗產物在矽膠上快速層析（二氣甲烷/甲醇1〇〇: 〇 + 95: 5梯度)純化’獲得淡棕色固態所需產物(6 93克，純度 〜50% ’產率〜74%)。仍含四丁基銨鹽之該物質在未進一步 純化下用於下一步驟中。
實例B 3-(2-甲基-1H-咪唑·4_基乙炔基）_苯甲腈
自3-碘·笨甲腈及5- 依據實例Α(步驟1及2)之_般方法 93426.doc -36 - 1336700 碟-2·甲基-1Η·咪唑製備標題化合物。
實例C 5-氣-3-曱基-嗔井
CI
步驟1 甲基-噠啤-2-氧化物 將3-甲基噠畊（10克，106毫莫耳）溶於62毫升乙酸中，且 添加過氧化氫（水中30%，58毫升，568毫莫耳）。反應混合 物於回流下加熱6小時，且蒸發溶劑。將殘留物置於2〇〇毫 升水中，以碳酸鈉中和且以二氣曱烷萃取三次（每次15〇毫 升）合併之有機卒取液以硫酸鎮脫水，經過渡且蒸發。粗 產物自甲笨連續三次再結晶’獲得白色固態需產物（8〇〇毫 克，6%)〇 步驟2 6-甲基-4-硝基-噠畊-1-氧化物 將3-甲基-噠°井-1-氧化物（450毫克’ 4.09毫莫耳）溶於2毫 升濃硫酸中。滴加硝酸（〇_47毫升，11.4毫莫耳），且使反應 混合物在回流下加熱4小時。將反應混合物小心倒入碎冰 中，且以二氯甲烧小心萃取混合物三次（每次5〇毫升）。合併 之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發。粗產物（27〇 毫克，42%)未經進一步純化用於下一步驟中。 步驟3 93426.doc •37· 1336700 4-溴-6-甲基-噠畊_；u氧化物 將6-甲基-4-硝基·噠畊-1-氧化物（270毫克，1.74毫莫耳） 溶於2毫升乙酸中，添加乙醯基溴（65〇毫升，8.7毫莫耳）， 且使反應混合物在回流下加熱1小時。將反應混合物倒入碎 冰中，添加氫氧化鈉將混合物中和，且以二氣甲烷萃取三 次（每次50毫升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過濾 且热發。粗產物在矽膠上快速層析（庚烷/乙酸乙酯8〇 :
20今30 ·’ 70梯度）純化，獲得淡棕色固態所需產物（150毫克， 45%) 〇 步驟4 5_氣-3-甲基-噠啡 將4-溴-6-甲基-噠啩氧化物（15〇毫克，〇79毫莫耳）溶 於5毫升氣仿中。在〇°c下添加三氣化磷（5〇1毫克，3 65毫莫 耳’合於丨毫升氣仿中）。反應混合物於室溫下攪拌3 6小時， J碎冰中。混合物添加碳酸納中和，且以二氣甲烧萃 人（每-人50毫升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經 0 ° …發。粗產物在矽膠上快速層析（庚烷/乙酸乙酯80 : 2〇_>30 · 7〇梯度）純化，獲得棕色油狀所需產物（70毫克， 69%)〇 ·
實例D 5-氣-3-甲基-健p井
93426.doc -38- 1336700 步驟1 : 3-甲基-噠畊-1-氧化物 將3-甲基噠畊（10克，106毫莫耳）溶於62毫升乙酸中，且 添加過氧化氫（水中30%，58毫升，568毫莫耳）。反應混合 物於回流下加熱6小時，且蒸發溶劑。將殘留物置於2〇〇毫 升水中，以碳酸鈉中和且以二氣甲烷萃取三次（每次15〇毫 升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過遽且蒸發。粗 產物自甲笨連續二次再結晶’獲得白色固態需產物（8〇〇毫 克，6%)。 步驟2 : 6-甲基-4-硝基-噠畊-1-氧化物 將3-甲基-噠畊-1-氧化物（450毫克，4.09毫莫耳）溶於2毫 升濃硫酸中。滴加硝酸（0.47毫升，11.4毫莫耳），且使反應 混合物在回流下加熱4小時。將反應混合物小心倒入碎冰 中’且以一氣曱烧小心萃取混合物三次（每次5〇毫升）。合併 之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發。粗產物（27〇 毫克’ 42%)未經進一步純化用於下一步驟中。 步驟3 : 4-溴-6-甲基-噠畊-1-氧化物 將6-甲基-4-硝基-噠畊-1-氧化物（270毫克，1.74毫莫耳） 溶於2毫升乙酸中，添加乙醯基溴（65〇毫升，87毫莫耳）， 且使反應混合物在回流下加熱1小時。將反應混合物倒入碎 冰中，添加氫氧化鈉將混合物中和，且以二氣甲院萃取= 次（每次50毫升）。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過淚 且蒸發。粗產物在矽膠上快速層析（庚烷/乙酸乙酯8〇 : 20今30: 70梯度）純化，獲得淡棕色固態所需產物（15〇毫克， 45%) ° -39- 93426.doc 1336700 步驟4 : s-氣甲基_噠畊 將臭-6-甲基-噠畊-1-氧化物（150毫克，0.79毫莫耳）溶 於5毫升氣仿中。在〇°C下添加三氣化磷（501毫克，3.65毫莫 耳谷於1毫升氣仿中）。反應混合物於室溫下攪拌36小時， 再倒入碎冰中。混合物添加碳酸鈉中和，且以二氣甲烷萃 取· = _欠（每次50毫升）。合併之有機萃取液以疏酸鎂脫水，經 過;慮且务發。粗產物在矽膠上快速層析（庚烷/乙酸乙酯80 : 2〇^30 ·‘ 70梯度）純化，獲得棕色油狀所需產物（70毫克， 69%) 〇
實例E 2·[4_(3-氣-笨基乙炔基）_2_甲基-咪唑-丨_基;]_6_氟_吡啶
依據實例1之一般方法，自4-(3-氣-苯基乙炔基）·2-曱基 -1Η-咪峻及2,6-二氟吡啶製備標題化合物，MS: m/e = 312.0, 314.0 (M+H+) 〇 醫藥組合物之製備
實例I 依慣用方式製傷以下組成之旋劑： 毫克/錠 活性成分 100 粉末狀乳糖 ς 93426.doc -40- 35l3367〇〇 白色玉米搬粉 聚乙締基If比π各琳 Na羧基甲基澱粉 硬脂酸鎂 錠劑重量實例II 依慣用方式製備以下組成之鍵劑 活性成分 粉末狀乳糖 白色玉米澱粉 聚乙稀基P比1»各(T林鋼 Na羧基甲基澱粉 硬脂酸鎂 旋劑重量 8 10 2250 毫克/錠 200 100 64 12 20 4400 t 實例III 製備以下組成之膠囊： 毫克/膠囊 邊 活性成分 50 9 結晶狀乳糖 60 微結晶纖維素 34 滑石 5 . 硬脂酸鎂 1 膠囊充填重量 150 、 使適當粒徑之活性成分、結晶狀乳糖及微結晶纖 此均勻混合，經過f帛 ，隨後預混合滑石及硬脂酸鎂。將, 終混合物充填於適當尺寸之硬質膠囊中。 93426.doc

Claims (1)

1336700 第 093116555 號專利申請案 ：； - 中文申請專利範圍替換本(99年8月） 丨· . . ; 十、申請專利範圍： .…J ^ 1. 一種式I化合物或其醫藥可接受性鹽， -‘ 1
R1代表鹵素、CVC6烷氧基、CF3或氰基； R·2代表CVC6烷基； R3代表。比啶基、嘧啶基、吼畊基或健畊基，其可視情況 以一、二或三個選自由鹵素、c,-c6烷基、CF3、（: I 6 烧氧基、二（C「C6烷基）胺基、硫嗎啉基及！，〗_二氧代_ 硫嗎啉基所組成之群組之取代基所取代， 或者，R3為未經取代之呋喃基；及 r4為氫或CVC6烷基。 2.如请求項丨之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中該化合物 係表為式IA，
其中 \代表齒素、CrQ烷氧基、CF3或氰基； r2代表烷基； 93426-990812.doc R3代表 衣D比啶基、嘧啶基、吡畊基或健P井基，其可視情況 —或二個選自由鹵素、Ci-C6烧基、CF3、C^-Ce 燒氣基、二（Cl_C6烷基）胺基、硫嗎啉基及丨，丨_二氧代_ 乂嗎啉基所組成之群組之取代基所取代。 如請TE ! ^項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Rl為氣或 氰基。 4 如π求項3之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中R3為未經 取代或經取代之嘧啶-2-基。 .如睛求項4之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中之化合物 為 〇 [4 (3_氣-苯基乙炔基）_2_甲基_咪唑_丨_基]_嘧啶， 2 [4-0-乳-苯基乙炔基）_2_甲基味唑小基]_4_三氟甲基· 嘧啶， 2 [M3-虱-苯基乙炔基）_2_曱基_味嗤小基]冰甲基“密咬， 2- [4-(3_氣-笨基乙炔基)2_曱基咪唑小基]$氟嘧啶，或 3- [1-(4-甲氧基-哺啶_2•基）·2_甲基·ih_味唑心基乙炔 苯曱腈。 」 6. 如-月求項3之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中r3為未經 取代或經取代之p比咬_ 2 -基。 7. 如請求項6之化合物或其醫荜 西未Γ接文性鹽，其中之化合物 為 3-[2·曱基-1-(6-甲基-吡咜？ ^ 疋2_基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-笨 甲腈， 3-[2-曱基-1-(6-三氟甲基匕 比疋-2-基）-1Η-咪唑-4-基乙炔 93426-990812.doc -2- 1336700 基]-笨甲腈， 基）-1Η-咪唑_4_基乙炔基】苯 3_[2_甲基-1-(5-尹基-吡啶-2- 甲腈， 3-[2_甲基-1-(4-甲基-Ρ比啶-2-甲腈， 基）-1Η-咪唑_4_基乙炔基]_笨 8. 9. 10. 米°坐-1 -基]-6-甲基_tr比B定， 米哇-1-基]_6-三氟甲基_ 2_[4·(3-氣-苯基乙炔基）_2_甲基 2_[4-(3·氣-苯基乙炔基）-2-甲基 p比咬， 氣苯基乙块基”岬基“米唾小基卜卜甲基-十定， MM3-氯·苯基乙块基）_2_甲基基]_5_說+定， ΜΑ氣-苯基乙炔基）_2_甲基_咪。坐小基]_5•甲基‘咬， 2_卜(3-氣-苯基乙炔基）·2,基“米唾+基卜心甲基_p比咬， 3-[4·(3-氣·苯基乙炔基）七甲基·味唑小基]$氣基_被 咬，或 導[4♦氣·苯基乙块基)_2,基咪。坐· _ 基卜硫嗎啦。 如明求項3之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中r3為未經 取代或經取代之吡啶-3-基。 如明求項8之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中之化合物 為 "[4 (3氣-苯基乙炔基）-2-甲基-咪。坐-1-基]-口比啶，或 L (3氣-本基乙块基）_2_甲基。 月求項3之化合物或其醫藥可接受性鹽其中r3為經取 代或未經取代之噠畊基或吡畊基。 93426-990812.doc 丄 wo/υυ 11 ·如請求 , 物為 項ίο之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中之 [(3-氣-本基乙快基）·2_甲基_咪0坐_1_基]_3_甲基、墙 3-f4-/·^ ^ 及*1 井’ -乳-笨基乙块基）_2_甲基-咪。坐-1 _基]_6_甲我 ρ井’或 土 1 [(3-氣-笨基乙炔基）-2-甲基-咪唑_ 1-基]_ρ比畊。 2·如叫求項3之化合物或其醫藥可接受性鹽，盆中尺3 -3-基。 、 勺次。南 士明求項12之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中之 物為 匕s 5♦氣-笨基乙炔基）小吱0南|基_2甲基_ih•㈣。 1 4.如請求項1至 中任—項之化合物或其醫藥可接受性 ι，其係用於抑制mGluR5受體。 5·種用於製備如請求項- _ 負至13中任一項之化合物或1鑒 樂可接受性鹽之方法，其包括 /、 使式II之化合物
(Π) 其中R、R及R4之定義 句如s月求項1之定義 與式III之化合物反應 e u R3-Z 其中R3之定義如請求項1 (III) 之定義，且Z為鹵素或b(oh)2 93426-990812.doc 16. 且若需要， 則將所得之化合物轉化成醫藥 —種用於製備如請求項丨至13 藥可接受性鹽之方法，其包括 使下式之化合物 可接受性酸加成鹽。 中任一項之化合物或其醫
與下式之化合物反應 R3'2 III 其中R3之定義如上，且2為_素或b(〇h)2, 以形成下式化合物
其中R\R2及R3均如請求項4所敘述，且Hal為氣或氣， 且若需要 將所得化合物轉化成醫藥可接受性鹽。 1 7. —種用於抑制mCHuR5受體之藥劑，其包含一或多種如請 求項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽，及醫 93426-990812.doc 丄 WO/IKJ 藥可接受性佐藥。 1 8 ·如請求jg彳7 ^ a ’ '丨7之樂劑’其係用於治療急性及/或慢性神經性 疾病，尤龙θ &上 ，、疋焦慮’或治療慢性及急性疼痛。 19·—種如請i °水項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受 性鹽之用途’ / •、’其係用於製備抑制mGluR5受體之藥劑。 ζυ·如凊求項丨9 經性疾病 用途，其係用於製備治療急性及/或慢性神 之藥劑。尤其是焦慮之藥劑，或治療慢性及急性疼痛
93426-990812.doc
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