MX2007010563A - Derivados de pirazin-2-carboxamida como antagonistas de mglur5. - Google Patents

Derivados de pirazin-2-carboxamida como antagonistas de mglur5.

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MX2007010563A
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MX2007010563A
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Georg Jaeschke
Sabine Kolczewski
Eric Vieira
Richard Hugh Philip Porter
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirazin-2-carboxamida de la formula general (I) utiles como antagonistas del receptor metabotropico del glutamato: (ver formula (I)) en donde R1, R2 y R3 son como se ha definido en la descripcion y en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE PIRAZIN-2-CARBOXAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE MGLUR5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe los nuevos derivados de pirazin-2-carboxamida de la fórmula general (I) útiles como antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico : en los cuales (I) R1 es anillo de 5- o 6- miembros respectivamente de la fórmula (II) o (III) : Ref. 185478 R es H, alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6 o -(CH2) m-R ; R3 es H, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C1-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C1-C7; -0-CH2F, -0- CHF2, -O-CF3, -S(0)2-Rd, o heteroarilo que opcionalmente está sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -O- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; R5 es alquilo de C?~C7 o C?-C7-alquil-C3-C6-cicloalquilo; - (CH2) n-0-Rf , C3-C8-alquenil-0-Rf , - (CH2) n-NRgRh; -C2-C6-alquenil-NRgRh o -(CH2)n-Re; Ra es -O-alquilo de C?~C7 o -OH; Rb es alquilo de C?-C7, NH2, o -O-alquilo de C?-C ; Rc es -OH, NH2, o NH- (CO) -O-alquilo de Cx-C7; R es alquilo de C?-C7, -NH2, -NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de C?-C7) ; Re es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 o -0- (CO) -alquilo de R1 es alquilo de C?~C7, C3-C8-alquenilo, C3-C6~ cicloalquilo, fenilo, bencilo o -(CO)-R'; Rg, Rh son independientemente H, alquilo de C1-C7, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C8, fenilo, bencilo, o -(CO)-R' o Rg y Rh también pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo de heterocíclico o heteroarilo de 5- a 7- miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; R' es NH2, -NH-alquilo de C1-C7, alquilo de C?-C7, o alcoxi de C?-C7; m es de 1 a 4; n es de 2 a 6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Bonnefous y otros en Amidas de Dipiridilo: antagonistas del receptor de glutamato del subtipo 5 (mGlu5) metabotrópicos potentes; Biooganic & Medicinal chemistry Let ters , 2005, ya describieron los compuestos útiles como antagonistas del receptor de glutamato metabotrópicos del grupo I sin revelar los componentes de la presente invención. Además Bonnefous y otros describieron que generalmente para los compuestos de la fórmula (1) donde R1 es piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo los compuestos estaban inactivos. Sorprendentemente, se ha descubierto que al contrario de lo encontrado con este descubrimiento, la posición 5 de dichos compuestos de piridin-2-ilo, de hecho, se podían sustituir con un átomo de flúor y que los compuestos resultantes de la fórmula I donde R1 es piridin-4-ilo estaban activos como antagonistas del receptor de mGluR5. Además, también se ha descubierto que más derivados de pirazin-2-carboxamida, aparte de los derivados de piridin-2-ilo, eran activos como antagonistas de los receptores de mGluR5. En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de los estímulos tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, que se envia una neurona, con un neuroreceptor . Ahora, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico . Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas. Se pueden usar en el tratamiento o prevención de las alteraciones mediadas por los receptores de mGluR5. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y representa un solo papel en diferentes funciones del sistema nervioso central (SNC) . Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primero, concretamente los receptores ionotrópicos, constituye canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo y, además, a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Hasta ahora, se conocen ocho miembros distintos de esta familia mGluR y de estos algunos incluso tienen subtipos. Según su homología de secuencia, los mecanismos de transducción de señales y la selectividad de agonistas, estos ocho receptores se pueden subdividir en tres subgrupos: EL mGluRl y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y mGluR3 pertenece al grupo II y el mGluR4, mGluRd, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III. Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópico que pertenecen al primer grupo se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de los trastornos neurológicos agudos y crónicos como la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y el déficit de memoria, y también el dolor crónico y agudo. Otras indicaciones que se pueden tratar con respecto a esto son las siguientes: función del cerebro limitada causada por intervenciones con derivación o trasplantes, escaso suministro de sangre al cerebro, lesiones en la columna vertebral, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones que se pueden tratar son las siguientes: enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD) , síndrome del cromosoma X frágil, isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos; al igual que las condiciones que inducen las funciones deficitarias de glutamato, como por ejemplo: espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, obesidad, adicción a la nicotina, adicción a los opiatos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones. Las alteraciones mediadas en parte o totalmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la drogodependencia (Expert Opin . Ther. Pa ten ts (2002) , 12 , (12) ) . Los antagonistas de mGluR5 selectivos son especialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y el dolor . La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptadas farmacéuticamente, los compuestos mencionados anteriormente como sustancias farmacéuticamente activas y su producción. La invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto según la fórmula general I siguiendo los procedimientos generales tal y como se han explicado anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Además la invención también se refiere a medicamentos que contienen uno o más de los compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y la prevención de las enfermedades mediadas por receptores mGluR5, como los trastornos neurológicos agudos y crónicos, en particular la ansiedad y el dolor crónico o agudo. La invención también se refiere al uso de un compuesto según la presente invención además de su sal aceptable farmacéuticamente para la fabricación de los medicamentos para el tratamiento y la prevención de las alteraciones mediadas por receptores de mGluR5 tal y como se ha explicado. Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente tanto si dichos términos aparecen solos o combinados . "Arilo" significa una fracción de hidrocarburo aromático cíclico univalente compuesta por un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. Los grupos de arilo preferidos son los arilos de C6-C?0. El grupo de arilo puede ser opcionalmente sustituido tal y como se describe aquí. Algunos ejemplos de fracciones de arilo son, entre otros, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y parecidos, incluyendo sus derivados hidrogenados de forma parcial. "Alquilo de C?=C7" indica un grupo de cadenas de carbono ramificadas o sencillas que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo igual que los que están específicamente ilustrados a continuación en los Ejemplos. "Halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12, preferentemente de 5 a 9 átomos en el anillo que tiene como mínimo un anillo aromático y además contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S, siendo los átomos en el anillo restantes C. El heteroarilo se puede sustituir opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en los cuales cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, -NHCOOC (CH3) 3 o bencilo sustituido por halógeno, o para la parte no aromática del anillo cíclico también oxo, a no ser que se indique de otro modo. Algunos ejemplos de fracciones de heteroarilo son, entre otros, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, indonilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, carbazol-9-ilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo [ 1, 2 , 3] -tiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzo [b] tiofenilo opcionalmente sustituido, 9H-tioxantenilo opcionalmente sustituido, tieno [2, 3-c] piridinilo opcionalmente sustituido y parecidos o aquellos de los que se da un Ejemplo a continuación. "Cicloalquilo de C3-C6" indica un anillo de carbono que presenta de 3 a 6 átomos de carbono como miembros del anillo e incluye, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, así como esos grupos ilustrados específicamente mediante los Ejemplos que seguidamente se presentan. "Heterocíclico de 5- a 7- miembros" indica un anillo cíclico saturado que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono como miembros del anillo mientras que los restantes átomos miembros del anillo se seleccionan de entre uno o más átomos de O, N y S. Los grupos de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros preferidos son los grupos de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros. Los Ejemplos de los grupos de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros y de 5 o 6 miembros incluyen, entre otros, piperidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, i idazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetra idrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolina, 1, 1-dioxo-tiomorfolina, 1, 4-diazepán, 1,4-oxazepán así como aquellos grupos que se ilustran específicamente mediante los Ejemplos siguientes. También comprendidos por los compuestos de la fórmula (I) son estos compuestos de fórmula (I) : (I) en donde R1 es anillo de 5- o 6- miembros respectivamente de la fórmula (II) o (III) : R es H, alquilo de C?~C7 , cicloalquilo de C3-C6- o (CH2)m-R ; R es arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de Cx-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C1-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd, o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?~ C7, -0- (CO) -alquilo de C1-C7 -(CH2)m-Re; R5 es alquilo de C?-C C?-C7-alquil-C3-C6-cicloalquilo; - (CH2) n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, - (CH2) n-NRgRh; -C2-C6-alquenil-NRgRh o -(CH2)n-Re; Ra es -O-alquilo de Cx-C7 o -OH; Rb es alquilo de C?-C7, NH2, o -O-alquilo de C?-C7; Rc es -OH, NH2, o NH- (CO) -O-alquilo de C1-C7; Rd es alquilo de C1-C7, -NH2, -NH-alquilo de Ci-C-? -N-di (alquilo de C?-C7) ; Re es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 o -0- (CO) -alquilo de C?~C7; Rf es alquilo de C1-C7, alquenilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-Ce, fenilo, bencilo o - (CO) -RA Rg, Rh son independientemente H, alquilo de C?~C7, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C8-, fenilo, bencilo, o - (CO) -R' o Rg y Rh también pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de heterocíclico o de heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; R' es NH2, -NH-alquilo de C?-C7, alquilo de Cx-C7, o alcoxi de C?-C7; m es de 1 a 4; n es de 2 a 6; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos de la fórmula (I) también están comprendidos por los compuestos de la fórmula (la): en la cual R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente . En ciertas modalidades los compuestos de la fórmula (la) según la invención, son estos compuestos en los cuales: R2 es H o alquilo de C?~C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -O-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo clorhidrato de la ( 1-metil-lH-pirazol- 3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2 carboxílico; Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Ib) : en la cual R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Ib) según la invención, son estos compuestos en los cuales : R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C1-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0- CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -O- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo clorhidrato de la (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin- 2-carboxílico Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (le) : en donde R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (le) según la invención, son esos compuestos en donde : R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C1-C7, - (C0)-Rb, -(CH2)ra-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -O- (CO) -alquilo de C1-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como por ejemplo los siguientes compuestos: (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (3-fluoro-fenilamino) -pirazina-2 carboxílico; Clorhidrato de (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (piridin-3-ilamino) -pirazina-2 carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (pirimidin- 5-ilamino) -pirazina-2 carboxílico; Clorhidrato de (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazina-2 carboxílico; y (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-Metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2 carboxílico. Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Id): en donde R2, R3 y R5 son tal y como se han definido anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Id) según la invención, son esos en los cuales: R2 es H o alquilo de Cx-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C1-C7, - (C0)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C1-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -O-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?~C7; R5 es H, alquilo de C1-C7 C?-C7-alquil-C3-C6-cicloalquilo; - (CH2) n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, - (CH2) n-NRgRh; -C2-C6-alquenil-NRgRh o -(CH2)n-Re; Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh y n son tal y como se han descrito anteriormente, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo los siguientes compuestos: ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 3- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -pirazina-2 carboxílico; Clorhidrato de ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; y Clorhidrato de ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico . Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (le): en la cual R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (le) según la invención, son los compuestos en donde: R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, - (CO) -Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de CL-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de QL-C7, - O- (CO) -alquilo de C1-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (If) : en donde R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (If) según la invención, son los compuestos en los cuales: R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?~C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -0-(C0) -alquilo de C1-C7 -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Ig) : en donde R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Ig) según la invención, son los compuestos en los cuales : R2 es H o alquilo de C?~C7; R3 es fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?~C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -O-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -0-(C0) -alquilo de C1-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Ih) : en donde R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente, En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Ih) según la invención, son los compuestos en los cuales : R2 es H o alquilo de C?~C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de Cx-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -0- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Ii) : en donde R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente. En esta realización, R4 también puede ser H. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Ii) según la invención, son los compuestos en los cuales : R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -0-(C0) -alquilo de C1-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo los siguientes compuestos: Clorhidrato de 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; y 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico . Aún otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Ij): en donde R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Ij) según la invención, son los compuestos en los cuales: R2 es H o alquilo de C?~C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(C0)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?~C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C , -0- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo los siguientes compuestos : (3-Cloro-fenil) -amida del ácido 3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; (3-Cloro-fenil) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazina—2-carboxílico; y Clorhidrato de ( 3-Cloro-fenil) amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico . Aún otros compuestos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) son los de la fórmula (Ik) en donde R2, R3 y R4 son tal y como se han descrito anteriormente . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (Ik) según la invención, son los compuestos en los cuales : R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?~C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -O- (CO) -alquilo de C1-C7 -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd Re y m son tal y como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo los siguientes compuestos : (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3- fenilamino-pirazin-2-carboxílico; y (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-(5-Cloro-piridin-3-ilamino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico . La invención también comprende los métodos para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar según el siguiente método de la invención, el método de la cual tiene los pasos de reaccionar un compuesto protegido amino o amino libre de la fórmula (IVa) o (IV): con un compuesto de la fórmula (VIII) : R1-NH2 (VIII) y entonces, si es necesario, desproteger el compuesto resultante para obtener un compuesto de la fórmula Seguido por la reacción del compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (IX): R3-X (IX) para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son tal y como se han definido anteriormente, X es halo y R es alquilo y aralquilo (preferiblemente metilo o etilo) El grupo protector puede ser por ejemplo un grupo protector de carbamato como el ter-Butoxicarbonilo (-BOC) , o un derivado bis-protegido como el grupo -(BOC)2. Los compuestos de la fórmula (I) pueden también prepararse de acuerdo con el siguiente método de la invención que comprende los pasos de reaccionar un compuesto de fórmula (IV) : En una reacción de diazotización con nitrito sódico (o un nitrito de alquilo) en presencia de ácido mineral acuoso H-X eventualmente en presencia de una sal de cobre (I) CuX para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) : Seguido por la reacción del compuesto de fórmula (VI ) con un compuesto de fórmula (VI I I ) : RANH2 (VI I I ) para obtener un compuesto de fórmula (VII): seguido por la reacción del compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (X): R3-NH2 (X) para obtener el compuesto de fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente y X es halo, y R es alquilo o aralquilo (preferiblemente metilo o etilo) . Este método se describe en más detalle en el esquema de reacción I y el procedimiento general I a continuación .
Esquema de reacción 1 Procedimiento general I: Paso 1 El material de partida de fórmula (IV) está comercialmente disponible para R2 = Hidrógeno. Los análogos con R2 = alquilo pueden sintetizarse mediante condensación de las acetaldehído-oxima (II) apropiadas con un éster de ácido amino-ciano-acético(III) [J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210] en ácido acético durante la noche. El compuesto de fórmula (IV) puede aislarse y purificarse utilizando métodos convencionales . Paso 2 A una solución de un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente (por ejemplo dioxano seco) se le añade una solución de trimetil aluminio en hexano. Un compuesto de fórmula (IV), (IVa), o (VI) se añade entonces. Los compuestos de fórmula (Va), (V), o (VII) pueden aislarse y purificarse utilizando métodos convencionales. Protección BOC El compuesto de fórmula (IVa) puede obtenerse agitando un compuesto de fórmula (IV) con di-ter-butildicarbonato y 4- ( N, N-dimetilamino ) piridina con diclorometano en reflujo. El compuesto de fórmula (IVa) se puede aislar y purificar mediante los métodos convencionales. Desprotección BOC El compuesto de fórmula (V) puede obtenerse agitando una solución acida de un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua y/o etanol) . El compuesto de fórmula (V) se puede aislar y purificar mediante los métodos convencionales. Paso 3 El compuesto de la fórmula (I) se puede obtener tanto mediante un acoplamiento catalizado de un compuesto de fórmula (V) como con un compuesto de fórmula (IX), o mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (X) utilizando, por ejemplo, carbonato de cesio, , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantfos) o complejo de cloroformo tri (dibenciliden-acetona) dipaladio (Pd2 (dba) 3.CHC13) . El compuesto de la fórmula (I) puede entonces aislarse y purificarse mediante métodos convencionales. En ciertos casos para los compuestos de fórmula (IX) en donde X es átomo de Cloro o de Flúor y R3 es residuo heterocíclico, también es posible realizar el paso de acoplamiento en ausencia de un catalizador de paladio utilizando carbonato de cesio en DMF. El compuesto de la fórmula (I) puede entonces aislarse y purificarse mediante métodos convencionales. Procedimiento general II: Paso 1 Alternativamente, el compuesto de la fórmula (X) se puede obtener mediante un acoplamiento catalizado con Pd de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (IX) utilizando por ejemplo carbonato de cesio, 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (Xantfos) y complejo de cloroformo tri (dibenciliden-acetona) dipaladio Pd2 (dba) 3. CHC13. El compuesto de fórmula (X) puede entonces aislarse y purificarse mediante métodos convencionales. Paso 2: Protección BOC Los compuestos de fórmula (XI) se pueden obtener mediante la agitación de un compuesto de fórmula (X) con di-ter-butildicarbonato y 4- (N, N-dimetilamino) piridina en diclorometano en reflujo. El compuesto de la fórmula (XI) se puede aislar y purificar utilizando métodos convencionales. Paso 3: Saponificación Los compuestos de fórmula (XII) se pueden obtener mediante la agitación de un compuesto de fórmula (XI) con una solución acuosa de hidróxido de litio durante la noche a temperatura ambiente utilizando una mezcla de metanol/THF como cosolvente. El compuesto de la fórmula (XII) puede aislarse y purificarse mediante métodos convencionales. Paso A : A una solución de un compuesto de fórmula (XII), N, N-diisopropilamina y una amina de fórmula (VIII) en un disolvente (por ejemplo, DMF seco) se le añade un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetra-metiluronio (TBTU)). Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, el compuesto de fórmula (XIII) puede aislarse y purificarse mediante métodos convencionales . Paso 5: Desprotección BOC Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante la agitación de una solución acida de un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua y/o etanol) . El compuesto de fórmula (I) puede aislarse y purificarse mediante métodos convencionales. La invención también comprende un medicamento que contiene uno o más compuestos de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5 como los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, así como la ansiedad, dolor agudo y/o crónico, incontinencia urinaria y obesidad. La invención también comprende el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades arriba mencionadas . Se pueden fabricar rápidamente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I siguiendo los métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Ácidos inorgánicos u orgánicos como son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I . Los compuestos que contienen los metales alcalinos o metales de alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas básicas o los aminoácidos básicos son adecuados para la formación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácido. Tal y como ya se ha comentado, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales aceptadas farmacéuticamente son los antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico y se pueden utilizar para el tratamiento y la prevención de los trastornos mediados por los mGluR5, como los trastornos neurológicos agudos y crónicos, las alteraciones cognitivas y el déficit de memoria, así como el dolor crónico y agudo. Algunos de los trastornos neurológicos que se pueden tratar son por ejemplo la epilepsia, la esquizofrenia, la ansiedad, la epilepsia, los procesos degenerativos crónicos o traumáticos del sistema nervioso, como por ejemplo: enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, ALS, esclerosis múltiple, demencia a causa del SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo provocado por medicamentos así como las condiciones que llevan a funciones deficientes en glutamato, como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción al etanol, adicción a la nicotina, psicosis, drogadicción, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Otras indicaciones que se pueden tratar son las función del cerebro limitada causada por intervenciones con derivación o trasplantes, escaso suministro de sangre al cerebro, lesiones en la columna vertebral, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Además las funciones cerebrales limitadas que conducen a una deficiencia mental debido a alteraciones durante el embarazo, desarrollo retardado del cerebro o alteraciones genéticas como el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Down o el espectro de la enfermedad de Autismo como el síndrome de Kanner, trastorno generalizado del desarrollo (TGD) , trastornos por déficit de atención (TDA) también son indicaciones con posibilidad de ser tratadas. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como analgésicos. Algunos de los tipos de dolores que se pueden tratar son los siguientes: dolores inflamatorios como la artritis y la artritis reumatoide, vasculitis, dolor neuropático como la neuralgia herpética o trigeminal, retinopatía diabética, hiperalgesia, dolor crónico grave, dolor postoperatorio y dolor asociada a varias condiciones como cáncer, angina, cólico biliar o renal, menstruación, migraña y gota. La actividad farmacológica de los compuestos se probó mediante el uso del siguiente método: Para los experimentos de unión, se transfectó de manera transitoria un ADNc que codificaba para el receptor mGlu 5a humano a unas células EBNA usando un procedimiento que describen Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Los homogenatos de la membrana celular se almacenaron a -80°C hasta el día del ensayo donde se descongelaron, se volvieron a dejar en suspensión y se pasaron por el politrón en Tris-HCl 15 mM, NaCl 120 mM, KCl 100 mM, CaCl2 25 mM, MgCl2 25 mM uniendo el regulador de pH a pH 7.4 a una concentración final del ensayo de 20µg proteína/cavidad. Las isotermas de saturación se determinaron mediante la adición de 12 concentraciones [3H]MPEP (0.04-100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 µl) durante 1 h a 4°C. Los experimentos de competencia se realizaron con una concentración fija [3H]MPEP (2nM) y los valores IC50 de los compuestos de la prueba se evaluaron mediante el uso de 11 concentraciones (0.3-10.000 nM) . Las incubaciones se realizaron durante 1 h a 4°C. Al final de la incubación, las membranas se filtraron en un unifiltro (microplaca blanca de 96-cavidads con filtros GF/C adheridos preincubados durante 1 h en 0.1% PEÍ en un regulador de pH de lavado, Packard BioScience, Meriden, CT) con una recolectora 96 Filtermate (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con Tris-HCl frío 50 mM, regulador de pH 7.4. Se midió la unión no específica en presencia de MPEP 10 µM. La radiactividad del filtro se contó (3 min.) en un contador de centelleo de microplacas Top-count de Packard con corrección de extinción después de la adición de 45 µl de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y luego se agitó durante 20 minutos. Para los ensayos funcionales, las mediciones [Ca2+]i se realizaron tal y como se ha descrito anteriormente en Porter y otros [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] en receptores de mGlu 5a humanos recombinantes de las células HEK-293. Las células se cargaron con Fluo 4-AM (obtenible en FLUKA, 0.2 µM concentración final). Las mediciones [Ca2+]i se realizaron usando un lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) . La evaluación del antagonista se realizó siguiendo una preincubación de 5 minutos con los compuestos de prueba y después se añadió una adición submáxima de agonista . Las curvas de inhibición (antagonistas) se adaptaron con una ecuación logística de cuatro parámetros que dio IC0 y con el coeficiente de Hill mediante el uso de un programa adaptado para la curva lineal iterativa (ajuste Xcel) . Se dan los valores Ki de los compuestos examinados para unir los experimentos. La siguiente fórmula define el valor Ki: K? = IC50 / [1 + L / Kd] en la cual los valores IC50 son aquellas concentraciones de los compuestos examinados que provocan el 50% de inhibición de la radiología competente ([3H]MPEP). L es la concentración de radiología usada en el experimento de unión y el valor Kd de la radiología se determina empíricamente para cada una de las colecciones de membranas preparadas . Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de mGluR 5a. Las actividades de los compuestos de la fórmula I, tal y como se ha medido en el ensayo descrito anteriormente, están en el intervalo de Kx < 4µM y preferentemente < 150 nM.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptadas farmacéuticamente se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede realizar rectalmente, por ejemplo como supositorios; o bien de forma parenteral, por ejemplo como soluciones en inyección. Los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptadas farmacéuticamente se pueden preparar con transportadores orgánicas, inorgánicas o inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales y semejantes se pueden utilizar, por ejemplo, como tales transportadores para los comprimidos, los comprimidos recubiertos, las grageas y las cápsulas de gelatina duras. Los transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, polioles líquidos o semisólidos y semejantes; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se necesitan transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Algunos de los transportadores adecuados para la producción de las soluciones y los jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa y semejantes. Los adyuvantes, como los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y semejantes, se pueden usar para las soluciones de inyección acuosas de las sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I, pero como norma general no son necesarios. Y los transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o solidificados, las ceras, las grasas, los polioles líquidos o semilíquidos y semejantes . Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, estimuladores del sabor, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Y también pueden tener otras sustancias con valor terapéutico. Tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la formula I, o sales aceptadas farmacéuticamente del mismo, y un excipiente terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención puesto que el proceso para producir estos medicamentos comporta llevar a uno o más compuestos de la formula I o sales aceptadas farmacéuticamente del mismo y también, si se desea, a una o más substancias valiosas terapéuticamente a una forma de dosis galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes. La dosis puede variar entre un amplio rango y por supuesto debe ajustarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosis efectiva en la administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/día, pero se prefiere una dosis de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. Por lo tanto, la dosis diaria para una persona adulta de 70 kg de peso se encuentra entre 0.7 y 1400 mg por día, aunque se prefiere que esté entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes Ejemplos se adjuntan para conocer mejor la invención, no para limitarla exclusivamente a los compuestos expuestos en ellos: Ejemplo 1 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 3- (Piridin-3-ilamino) -pirazina-2 -carboxilico Paso 1: 3- (Piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de metilo 3-Aminopirazin-2-carboxilato de metilo (0.8 g, 5.2 mmoles) y 3-bromopiridina (1.2 g, 7.8 mmoles) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco. , 5-bis (dif enilf osf ino) -9, 9-dimetilxanteno (0.6 g, 1.04 mmoles), ter-butilato sódico (0.75 g, 7.8 mmoles) y complejo de cloroformo t ri ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0.54 g, 0.52 mmoles) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó bajo irradiación por microondas durante 60 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se evaporó y purificó entonces mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:2 -> gradiente 0:100) . El producto deseado se obtuvo como un sólido marrón (260mg, 22%), MS : m/e = 231.1 (M+H+) . Paso 2: ( 3-cloro-f enil) -amida del ácido 3-(Piridin-3-i lamino) -pirazin-2 -carboxí lico 3-Cloroanilina (140 mg, 1.1 mmoles) se disolvió en 4 ml de de dioxano y se añadió una solución 2M de trimetilaluminio en heptano (0.55 ml, 1.1 mmoles) . La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió 3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de metilo (127 mg, 0.55 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80°C, y se enfrió con 0.5 ml de agua. Se añadió sulfato sódico, se agitó durante 10 minutos, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:2 -> gradiente 0:100) y el producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (13 mg, 7.2%), MS : m/e = 326.2 (M+H+) . Ejemplo 2 (3-cloro-fenil) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazin-2-carboxilico Paso 1: 3-Fenilamino-pirazin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título, MS : m/e = 230.3 (M+H+) , se aisló como un producto secundario del ejemplo 1, paso 1. Paso 2: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS: m/e = 325.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 2 a partir de 3-fenilamino-pirazin-2-carboxilato de metilo y 3-Cloroanilina. Ejemplo 3 (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 3- (5-Fluoro-piridin-3-ilamino) -pirazina-2-carboxilico Paso 1: 3-Di- (ter-butoxicarbonil) amino-pirazin-2-carboxilato de metilo 3-Aminopirazin-2-carboxilato de metilo (2.5 g, 16,3mmol), di-ter-butildicarbonato (7.5 g, 34.4 mmoles) y 4- ( N, N-dimetilamino ) piridina (O.lg, 0.8 mmoles) se disolvieron en 100 ml de diclorometano y se sometió a reflujo durante 4h.
La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con solución sat. de NaHC03- y acetato de etilo. El extracto orgánico se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90:10 -> 1:1 gradiente) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (4.7 g, 81%), MS : m/e = 354.0 (M+H+) . Paso 2: [3- ( l-Metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil) -pirazin-2-il] -carbamato de di-ter-butilo El compuesto del título, MS : m/e = 219.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 2 a partir de 3-di- ( ter-butoxicarbonil) amino-pirazin-2-carboxilato de metilo y l-metil-lH-pirazol-3-ilamina [Síntesis 1976 Página 52] . Paso 3: clorhidrato de la (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico [3- ( l-Metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil) -pirazin-2-il] -carbamato de di-ter-butilo (0.65 g, 1.55 mmoles) se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se añadió HCl 8M en etanol (3.9 ml, 31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó entonces con 20 ml de diisopropiléter. El material sólido se eliminó por filtración y se secó a 50°C y 15 mbar durante 1 h. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (0.37g, 94%), MS: m/e = 219.3 (M+H+) .
Paso 4: l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 3-( 5-fluoro-piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico El clorhidrato de la (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico (120 mg, 0.47 mmoles), 3, 5-difluoropiridina (500 mg, 4.4 mmoles), carbonato de cesio (610 mg, 1.89 mmoles) y 1 ml ?^?J-dimetilformamida se mezclaron y agitaron bajo irradiación por microondas durante 60 minutos a 180°C. La mezcla de reacción se extrajo con solución sat. de NaHC03- y tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo gradiente 90:10 -> 30:70) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (24 mg, 16%), MS : m/e = 314.0 (M+H+) . Ejemplo 4 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazina-2-carboxilico Paso 1: (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-bromo-pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 294.9 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 2 a partir de 3-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo ( Ej emplo A) y 2-metil-piridin-4-ilamina ( Ej emplo B) .
Paso 2: (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazin-2 -carboxílico (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-bromo-pirazin-2-carboxílico (130 mg, 0.44 mmoles) y anilina (54 mg, 0.58 mmoles) se disolvieron en 4 ml dioxano seca. 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (51 mg, 0.09 mmoles), carbonato de cesio (290 mg, 0.89 mmoles) y se añadió complejo de cloroformo tri (dibencilidenacetona) dipaladio (46 mg, 0.044 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo irradiación por microondas durante 50 minutos a 150°C. La mezcla de reacción entonces se evaporó y purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1 -> 100% acetato de etilo). El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (47 mg, 35%), MS: m/e = 306.2 (M+H+) . Ejemplo 5 (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3- (5-sloro-piridin-3-ilamino) -6-metil-pirazina-2-carboxilico Paso 1: 3-Bromo-6-metil-pirazin-2-carboxiato de etilo Una mezcla de 3-amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ej emplo C) (2.0 g, 11 mmoles), 4 ml de agua y 3.7 ml (33.1 mmoles) ácido bromhídrico 48% se enfrió a 5°C. Se añadió una solución de NaN02 2.5 M en agua (5.3 ml, 13.2 mmoles) por goteo a 5°C (N2-evolución) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se vertió en agua helada. La mezcla de reacción se neutralizó con NaC03 y se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml cada vez) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90:10 -> 50:50 gradiente). El compuesto deseado se obtuvo como un líquido incoloro (0.53g, 20%), MS: m/e = 245.1 (M+H+) . Paso 2: (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-Bromo-6-metil-pira in-2-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 307.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 2 a partir de 3-bromo-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo y 2-metil-piridin-4-ilamina ( Ej emplo B) . Paso 3: (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3- (5-Cloro-piridin-3-ilamino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 355.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 4, paso 2 a partir de (2-metil-piridin-4-il) -amida y 5-cloropiridina-3-amina del ácido 3-bromo-6-metil-pirazin-2-carboxílico.
Ejemplo 6 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (3-fluoro-fenilamino) -pirazina-2-carboxilico Paso 1: (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3-bromo-pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 301.0 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 2 a partir de 3-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo ( Ej emplo A) y 2-amino-4-metiltiazol . Paso 2: (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (3-fluoro-fenilamino) -pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 330.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 4, paso 2 a partir de (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3-bromo-pirazin-2-carboxílico y 3-fluoroanilina . Ejemplo 7 Diclorhidrato de (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (Piridin-3-ilamino) -pirazina-2-carboxilico Paso 1: 3- ( ter-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -pirazin-2-carboxilato de metilo 3- ( Piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de metilo (Ej emplo 1 , paso 1) (245 mg, 1.06 mmoles), di-ter-butildicarbonato (255 mg, 1.17 mmoles) y A - ( N, N-dimetilamino) piridina (7 mg, 0.05 mmoles) se disolvieron en 100 ml de diclorometano y se sometieron a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con solución sat. de NaHC03- y acetato de etilo. El extracto orgánico se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El compuesto deseado se obtuvo como un aceite marrón (364 mg, >100%), MS : m/e = 331.3 (M+H+) , que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. Paso 2: Ácido 3- ( ter-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -pirazin-2-carboxilico 3- (ter-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -pirazin-2-carboxilato de metilo (364 mg, 1.1 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF. Se añadieron 5 ml de metanol, 5 ml de agua e hidróxido de litio hidratado (139 mg, 3.30 mmoles) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente orgánico se evaporó y el residuo se neutralizó con una solución de HCl 2N. La mezcla se evaporó hasta secarse y se utilizó en el siguiente paso sin más purificación [(405 mg, >100%), MS: m/e = 315.2 (M+H-)]. Paso 3: [3- ( 4-Metil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirazin-2-il] -piridin-3-il-carbamato de ter-butilo 3- (ter-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -pirazin- 2-carboxílico del ácido (405 mg, 80%, 1.02 mmoles), 2-amino-4-metiltiazol (129 mg, 1.12 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (0.23 ml, 1.33 mmoles) y TBTU (430 mg, 1.33 mmoles) se disolvieron en 1 ml de DMF y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución de NaOH 2N, agua y salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90:10 -> 40:60 gradiente) . El compuesto deseado se obtuvo como una espuma amarilla (195 mg, 46%), MS : m/e = 413.3 (M+H+) . Paso 4: Diclorhidrato de (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico [3- ( -Metil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirazin-2-il] -piridin-3-il-carbamato de ter-butilo (180 mg, 0.44 mmoles) se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y se añadió HCl 8M en etanol (2.2 ml, 17.6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó entonces con 20mL de diisopropiléter. El material sólido se eliminó por filtración y se secó a 50°C y 15 mbar durante 1 h. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (169 mg, 99%), MS: m/e = 313,1 (M+H+) . Ejemplo 8 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2-carboxilico Paso lj 3- (Pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título, MS : m/e = 232.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 4, paso 2 a partir de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo y 5-bromopirimidina . Paso 2: (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3-(Pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 314.0 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 2 a partir de 3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de metilo y 2-amino-4-metiltiazol . Ejemplo 9 Clorhidrato de la (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazina-2-carboxilico Paso 1: 6-Metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de etilo 3-Amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ej emplo C) (800 mg, 4.4 mmoles) y 3-yodopiridina (1.63 g, 8.0 mmoles) se disolvieron en 17 ml de dioxano seco. 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (510 mg, 0.88 mmoles), carbonato de cesio (2.30 g, 7.0 mmoles) y se añadió complejo de cloroformo tri (dibencilidenacetona) dipaladio (460 mg, 0.44 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 130°C. La mezcla de reacción se evaporó y purificó entonces mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9:1 -> heptano/acetato de etilo 1:2) . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (455 mg, 40%), MS : m/e = 259.2 (M+H+) . Paso 2: 3- (ter-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del título, MS : m/e = 359.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 8, paso 1 a partir de 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxilato de etilo. Paso 3: ácido 3- (ter-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 329.1 (M+H-) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 8, paso 2 a partir de 3- (ter-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo. Paso 4 [3- ( 5-Fluoro-piridin-2-ilcarbamoil) -5-metil-pirazin-2-il] -piridin-3-il-carbamato de ter-butilo El compuesto del título, MS : m/e = 425.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 8, paso 3 a partir del ácido 3- (ter-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico y 2-amino-5-fluoropiridina . Paso 5: clorhidrato de la (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-Metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico El compuesto del título, MS: m/e = 325.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 8, paso 4 a partir de [3- (5-fluoro-piridin-2-ilcarbamoil) -5-metil-pirazin-2-il] -piridin-3-il-carbamato de ter-butilo. Ejemplo 10 clorhidrato de la (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-Metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazina-2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 327.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir del ácido 3- ( ter-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico y 2-amino-4-metiltiazol . Ejemplo 11 Clorhidrato de la (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazina-2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 310.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir del ácido 3- (ter-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico y l-metil-lH-pirazol-3-ilamina [Síntesis 1976 Página 52] . Ejemplo 12 Clorhidrato de la (3-cloro-fenil) -amida del ácido 6-Metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 341.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de 3-amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ej emplo C) , 5-bromopirimidina y 3-cloroanilina .
Ejemplo 13 (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 326.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de 3-amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ej empl o C) , 5-bromopirimidina y 2-amino-5-fluoropiridina . Ejemplo 14 Clorhidrato de la (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 311.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de 3-amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ej empl o C) , 5-bromopirimidina y l-metil-lH-pirazol-3-ilamina [Síntesis 1976 Página 52]. Ejemplo 15 Clorhidrato de la (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazina~2-carboxilico El compuesto del título, MS : m/e = 328.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de 3-amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ej emplo C) , 5-bromopirimidina y 4-amino-2-metiltiazol (Ej emplo D) .
Ejemplo 16 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino) -pirazina-2-carboxilico El compuesto del título, MS: m/e = 328.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de 3-amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo C) , 5-bromopirimidina y 2-amino-4-metiltiazol Sintesis de Intermediarios Ejemplo A 3-Bromo-pirazina-2-carboxilato de metilo El compuesto del título, MS : m/e = 218.9 (M+H+) , se preparó a partir de metil 3-aminopirazin-2-carboxilato como se describe en la bibliografía mediante la reacción de Sandmeyer . Ejemplo B 2-Metil-piridin-4-ilamina El compuesto del título se preparó mediante hidrogenación de W-óxido de 4-nitro-2-picolina como se describe en la bibliografía. Ejemplo C 3-Amino-6-metil-pirazina-2-carboxilato de etilo Paso 1: 3-Amino-6-metil-4-oxi-pirazin-2-carboxilato de etilo Se disolvió amino-ciano-acetato de etilo (11.2g, 87.3 mmoles) [J. Med. Chem 1997, 40, 2196-2210] en 50 ml de ácido acético y Se añadió por goteo una solución de piruvaldehído-1-oxima (10.4 g, 119.4 mmoles) en 50 ml de ácido acético a temperatura ambiente (exotérmico! -> enfriamiento en baño de hielo) . La mezcla marrón oscura se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se enfrió con 100 ml de agua. La mezcla de reacción se evaporó y se extrajo dos veces con agua (100 ml cada uno) y tres veces con acetato de etilo (200 ml de cada) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90:10 -> gradiente 0:100). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (7.1 g, 30%), MS : m/e = 198.2 (M+H+) . Paso 2: 3-Amino-6-metil-pirazin-2-carboxilato de etilo 3-Amino-6-meti1- -oxi-pirazin-2-carboxilato de etilo (7.1 g, 36 mmoles) se disolvió en 350 ml de etanol y se hidrogenó con Raney níquel durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó. El producto bruto deseado se obtuvo como un sólido marrón claro y se utilizó sin más purificación para el siguiente paso (6.6g, 100%), MS: m/e = 182.1 (M+H+) .
Ejemplo D 4-Amino-2-metiltiazol El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con la preparación descrita en la patente PE 321115. Preparación de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos de la invención: Ejemplo I Los comprimidos de la siguiente composición se producen de forma convencional: mg/Comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilalmidón Na 10 Estearato magnésico 2 Peso del comprimido 250 Ejemplo II Los comprimidos de la siguiente composición se producen de forma convencional: mg/Comprimído Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilalmidón Na 20 Estearato magnésico 4 Peso del comprimido 400 Ejemplo III Las cápsulas de la siguiente composición se producen : mg/Cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato magnésico 1 Peso del relleno de la cápsula 150 El ingrediente activo que posee un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina están homogéneamente mezclados uno con otro, se tamizaron y después se mezclaron con talco y estearato magnésico. La mezcla final se rellenó en cápsulas dura de gelatina de tamaño adecuado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Los compuestos de fórmula general (I) (I) caracterizados porque R1 es anillo de 5- o 6- miembros respectivamente de formula (II) o (III) : ^ V%5 (lll) R2 es H, alquilo de C?-C7, C3-C6-cicloalquilo o -(CH2)m-Ra; R3 es H, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de Ci-C-?, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?~C ; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -O- (CO) -alquilo de Cx-C7 o -(CH2)m-Re; R5 es alquilo de C?-C7 o C?-C7-alquil-C3-C6-cicloalquilo; - (CH2) n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, - (CH2) n-NRgRh; -C2-C6-alquenil-NRgRh o -(CH2)n-Re; Ra es -O-alquilo de C?-C o -OH; Rb es alquilo de C?-C7, NH2, o -O-alquilo de C?-C7; Rc es -OH, NH2, o NH- (CO) -O-alquilo de C?~C7; Rd es alquilo de C1-C7, -NH2, -NH-alquilo de C?-C7 o -N-di (alquilo de C?~C7) ; Re es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 o -O- (CO) -alquilo de C?-C7; Rf es alquilo de C?-C7, alquenilo de C3-C8-, C3-C6-cicloalquilo, fenil, bencilo o -(CO)-R'; Rg, Rh son independientemente H, alquilo de C?~C7, cicloalquilo de C3-C6-, alquenilo de C3-Cs-, fenilo, bencilo, o -(CO)-R' o Rg y Rh también pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de heterocíclico o de heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; R' es NH2, -NH-alquilo de C?~C7, alquilo de Cx-C7, o alcoxi de C?~C7-; m es 1 a 4 ; n es 2 a 6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: (I) caracterizados porque R1 es anillo de 5- o 6- miembros respectivamente de fórmula (II) o (III) : R es H, alquilo de C?-C7, cicloalquilo de C3-C6 o -(CH2)m-Ra; R3 es arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd, o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de Cx-C7, -0- (CO) -alquilo de C?-C o -(CH2)m-Re; R5 es alquilo de C?~C7 o alquilo de C?~C7-cicloalquilo de C3-C6~; - (CH2) n-0-Rf, alquenilo de C3-C8-0-Rf, -(CH2)n-NRgRh; alquenilo de C2-C6 -NRgRh o -(CH2)n-Re; Ra es -O-alquilo de C?-C7 o -OH; Rb es alquilo de C?~C7, NH2, o -O-alquilo de C?-C7; Rc es -OH, NH2, o NH- (CO) -O-alquilo de C?-C7; Rd es alquilo de C1-C7, -NH2, -NH-alquilo de C1-C7 -N-di (alquilo de C1-C7) ; Re es -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 o -0- (CO) -alquilo de C?~C7; Rf es alquilo de C?~C7, alquenilo de C3-C8-, cicloalquilo de C3-C6-, fenilo, bencilo o - (CO) -RA Rg, Rh son independientemente H, alquilo de C?~C7, cicloalquilo de C3-C6-, alquenilo de C3-C8-, fenilo, bencilo, o -(CO)-R' o Rg y Rh también pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de heterocíclico o de heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; R' es NH2, -NH-alquilo de C?-C7, alquilo de C?~C7, o alcoxi de C?-C7; m es de 1 a 4; n es de 2 a 6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Los compuestos de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. A . - Los compuestos de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que están opcionalmente sustituidos por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de Cx-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de d-C7, o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque es clorhidrato de la ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico . 6.- Los compuestos de fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 1 . - Los compuestos de fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?~C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?~C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -O- (CO) -alquilo de C1-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8.- El compuesto de fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es clorhidrato de la (2-metil-tiazol-4-il) -amida del ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxí1ico . 9.- Los compuestos de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 10.- Los compuestos de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C1-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C1-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -O-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?~C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -O- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 11.- Los compuestos de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque se seleccionan de entre el grupo consistente en: (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino) -pirazin-2-carboxílico; Diclorhidrato de la (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; clorhidrato de la (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-Metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; y (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico. 12.- Los compuestos de fórmula (Id) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1. 13.- Los compuestos de fórmula (Id) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C -C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)ra-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R5 es alquilo de C?-C7 o C?-C7-alquil-C3-C6-cicloalquilo; - (CH2) n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, - (CH2) n-NRgRh; -C2-C6-alquenil-NRgRh o -(CH2)n-Re; Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, m y n son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14.- Los compuestos de fórmula (Id) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque se seleccionan de entre el grupo consistente en: ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 3- (5-Fluoro-piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxí1ice- clorhidrato de la ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; y clorhidrato de la ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico . 15.- Los compuestos de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 16.- Los compuestos de fórmula (le) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C ; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -O- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17.- Los compuestos de fórmula (If) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 18.- Los compuestos de fórmula (If) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o que está opcionalmente sustituido por : CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -0- (CO) -alquilo de C -C o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 19.- Los compuestos de fórmula (Ig) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 20.- Los compuestos de fórmula (Ig) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(C0)-Rb, -(CH2)m-Rc -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -O- (CO) -alquilo de C-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21.- Los compuestos de fórmula (Ih) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 22.- Los compuestos de fórmula (Ih) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C-C7; R3 es H, fenil o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(C0)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -O- (CO) -alquilo de C?-C7 o - (CH2) m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23.- Los compuestos de fórmula (Ii) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 24.- Los compuestos de fórmula (Ii) de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C?~C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C , -0- (CO) -alquilo de C -C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25.- El compuesto de fórmula (Ii) de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es clorhidrato de la (5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-3-(piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; o ( 5-fluoro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico . 26. Los compuestos de fórmula (Ij) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 27.- Los compuestos de fórmula (Ij) de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C?-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C -C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C?-C7, -0-(C0)-C?-C7-alquil o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, R , Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 28.- Los compuestos de fórmula (Ij) de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados porque se seleccionan de entre el grupo consistente en: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 3- (piridin-3-ilamino) -pirazin-2-carboxílico; ( 3-cloro-fenil) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazin-2-carboxilico; y clorhidrato de la (3-cloro-fenil) -amida del ácido 6-metil-3- (pirimidin-5-ilamino) -pirazin-2-carboxílico. 29.- Los compuestos de fórmula (Ik) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1. 30.- Los compuestos de fórmula (Ik) de conformidad con la reivindicación 29, caracterizados porque: R2 es H o alquilo de C-C7; R3 es H, fenilo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que está opcionalmente sustituido por: CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, o -O-alquilo de C?-C7, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH- (CO) -alquilo de C?-C7; -0-CH2F, -O- CHF2, -0-CF3, -S(0)2_Rd o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C7; R4 es H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, alquilo de C1-C7, -0- (CO) -alquilo de C?-C7 o -(CH2)m-Re; Rb, Rc, Rd, Re y m son como se han definido en la reivindicación 1, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 31.- Los compuestos de fórmula (Ik) de conformidad con la reivindicación 30, caracterizados porque se seleccionan de entre el grupo consistente en: (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-fenilamino-pirazin-2-carboxílico; y (2-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 3-(5-Cloro-piridin-3-ilamino) -6-metil-pirazin-2-carboxílico . 32.- Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5. 33.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, ansiedad, el tratamiento de dolor agudo y crónico, incontinencia urinaria, obesidad, trastornos del comportamiento, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , síndrome de frágil X, trastornos alimentarios, preferiblemente anorexia y bulimia. 34.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 así como sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5. 35.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de mGluR5. 36.- El uso de conformidad con la reivindicación 35 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, ansiedad, el tratamiento de dolor agudo y crónico, incontinencia urinaria, obesidad, trastornos del comportamiento, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , síndrome de frágil X, trastornos alimentarios, preferiblemente anorexia y bulimia .
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