BRPI0609256A2 - derivados de pirazin-2-carboxamida como antagonistas de mglur5 - Google Patents

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BRPI0609256A2
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Georg Jaeschke
Sabine Kolczewski
Richard Hugh Phillip Porter
Eric Vieira
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZIN-2-CARBOXAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE mGLUR5. A presente invenção refere-se a novos derivados de pirazina 2-carboxamida da fórmula geral (1), úteis como antagonistas de receptores de glutamato metabotrópicos: fórmula (1), na qual R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são tais como definidos na descrição e nas reivindicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRAZIN-2-CARBOXAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE mGLUR5".
A presente invenção refere-se a novos derivados de pirazin-2-carboxamida da fórmula geral (I), úteis como antagonistas de receptores deglutamato metabotrópicos:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
<formula>formula see original document page 2</formula>
(II) ou (III):
R1 é um anel de 5 ou 6 membros, em cada caso das fórmulasdas por:
<formula>formula see original document page 2</formula>
H, d-Cy-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra;
arila ou heteroarila, que estão opcionalmente substituí-CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3) -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2> CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;
R5 é Ci-C7-alquila ou CrC7-alquil-C3-C6-cicloalquila; -(CH2)n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-R,I -(CH2)n-NR9Rh; -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;Ra é-0-CrC7-alquila ou-OH;
Rb é CrC7-alquila, NH2, ou -0-CrC7-alquila;
Rc é -OH, NH2, ou NH-ÍCOJ-O-d-C^alquila;
Rd é d-d-alquila, -NH2, -NH-CrC7-alquila ou -N-di(CrC7-alquila);
Re é -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -0-(CO)-Ci-C7-alquila;
Rf é CrC7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';
R9, Rh são, independentemente um do outro, H, Ci-C7-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R' ou R9 e Rh,junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, também podem formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído com 1 ou 2 OH;
R' é NH2, -NH-Ci-C7-alquila, d-C7-alquila, ou CrC7-alcóxi;m é 1 a 4; n é 2 a 6;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Bonnefous et al. em Dipiridil amides: potent metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists; Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005, já descreveram compostos úteis como antagonistas dereceptores de glutamato metabotrópicos do grupo I, sem descrever os compostos da presente invenção. Além disso, Bonnefous et al. descrevem que,geralmente, para compostos da fórmula (I), nos quais R1 é piridin-3-il ou piridin-4-il, os compostos eram inativos. Foi descoberto, agora, surpreendentemente, que, contrariamente a essa conclusão, a posição 5 dos referidoscompostos de piridin-2-il era, na verdade, receptiva para substituição por umátomo de flúor, e que os compostos da fórmula I resultante, onde R1 é piri-din-4-il eram ativos como antagonistas de receptores de mGluR5.Além disso, foi descoberto, surpreendentemente, que tambémoutros derivados de pirazin-2-carboximidas, diferentes de derivados de pi-ridin-2-il, eram ativos como antagonistas de receptores de mGluR5.
No sistema nervoso central (CNS), a transmissão de estímulosocorre pela interação de um neurotransmissor, que é emitido por um neurô-nio, com um neurorreceptor.
Foi agora descoberto, surpreendentemente, que os compostosda fórmula geral I são antagonistas de receptores de glutamato metabotrópi-cos. Compostos da fórmula I distinguem-se por ter propriedades terapêuticasvaliosas. Eles podem ser usados no tratamento ou prevenção de distúrbiosmediados pór receptores de mGluR5.
Glutamato é o principal neurotransmissor de excitação no cére-bro e desempenha um papel excepcional em uma pluralidade de funções dosistema nervoso central (CNS). Os receptores de estímulos dependentes deglutamato estão divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo princi-pal, a saber, os receptores ionotrópicos, forma canais de íons controladospor ligantes. Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertencemao segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família dos recepto-res conjugados à proteína G.
Atualmente, são conhecidos oito membros diferentes dessasfamílias de mGluR e desses, alguns têm até mesmo subtipos. De acordocom sua homologia de seqüência, mecanismos de transdução de sinais eseletividade de agonistas, esses oito receptores podem ser divididos em trêssubgrupos:
mGluRI e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3pertencem ao grupo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem aogrupo III.
Ligantes de receptores de glutamato metabotrópicos pertencen-tes ao primeiro grupo, podem ser usados para o tratamento ou prevenção dedistúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, tal como psicose, epilepsia,esquizofrenia, mal de Alzheimer, distúrbios cognitivos e deficiências de me-mória, bem como dor crônica e aguda.Outras indicações tratáveis nesse contexto são função cerebralrestrita causada por operações de por cirurgias de bypass ou transplantes,abastecimento de sangue deficiente ao cérebro, lesões da medula espinhal,lesões da cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicernia. Outras indicações tratáveis são doença de refluxo gastroesofageal(GERD), síndrome de X frágil, isquemia, mal de Huntington, esclerose lateralamiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, lesões do olho, retinopatia,parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos, bemcomo doenças que levam a funções de deficiência de glutamato, tal como,por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinênciaurinaria, obesidade, dependência de nicotina, dependência de narcóticos,ansiedade, vômitos, discinesia e depressões.
Distúrbios mediados totalmente ou em parte por mGluR5 são,por exemplo, processos degenerativos traumáticos e crônicos do sistemanervoso, tal como mal de Alzheimer, demência senil, mal de parkingson, malde Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doençaspsiquiátricas, tal como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dor e dependência de drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12 (12)).
Antagonistas de mGluR5 seletivos são especialmente úteis parao tratamento de ansiedade e dor.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I e a seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, aos compostos citados acima como substâncias farmaceuticamente ativas e à sua produção.
A invenção também se refere a um processo para preparar umcomposto de acordo com a fórmula geral I, seguindo os procedimentos gerais, tais como explicados acima para compostos da fórmula I.
Além disso, a invenção também se refere a medicamentos quecontêm um ou mais compostos da presente invenção e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e prevenção de distúrbios media dos por receptores de mGluR5, tal como distúrbios neurológicos agudose/ou crônicos, particularmente, ansiedade e dor crônica ou aguda.
A invenção também se refere ao uso de um composto de acordocom a presente invenção, bem como seu sal farmaceuticamente aceitável,para a produção de medicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados por receptores de mGluR5, tal como descrito acima.
As seguintes definições de termos gerais usados na presenteinvenção aplicam-se, independentemente de se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.
"Arila" significa um componente de hidrocarboneto aromático,cíclico, monovalente, que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricí-clico. Grupos arila preferidos são C6-Cio arila. O grupo arila pode estar op-cionalmente substituído, tal como definido no presente. Exemplos de com-ponentes de arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, fenantri-la, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilendife-nila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, ben-zodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, ben-zoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, ben-zomorfolinila, metilendioxifenila, etilendioxifenila, opcionalmente substituída,e similar, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos.
"C1-C7 alquila" indica uma cadeia de carbono linear ou ramificada, que contém de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, bem comoos especificamente ilustrados pelos exemplos abaixo.
"Halogênio" indica cloro, iodo, flúor e bromo."Heteroarila" significa um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 5 a 12, de preferência, 5 a 9 átomos anelares, com pelo menos um anel aromático e que contém, além disso, um, dois ou três heteroátomosanelares, escolhidos de N, O ou S, sendo que os átomos anelares restantessão C. Heteroarila pode estar opcionalmente substituída com um, dois, trêsou quatro substituintes, sendo que cada substituinte é, independentementeum do outro, hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidro-xialquila, alcoxicarbonila, amino, acetila, -NHCOOC(CH3)3 ou benzila substi-tuída por halogênio, ou para a parte não aromática do anel cíclico, tambémpor oxo, a não ser que indicado especificamente de outro modo. Exemplosde componentes de heteroarila incluem, mas não estão limitados a, imidazolila opcionalmente substituído, oxazolil opcionalmente substituído, tiazolilaopcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituído, pirimidinila opcionalmente substituída, indonila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, carbazol-9-ila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, benzofuranila opcionalmente substituída, benzo[1,2,3]tiadiazolila opcionalmente substituída, benzo[b]tiofenila opcionalmente substituída, 9H-tioxantenila opcionalmente substituída, tieno[2,3-c]piridinila opcionalmente substituída e similarou aqueles que estão especificamente exemplificados no presente.
"C3-C6 cicloalquila" indica um anel de carbono com 3 a 6 átomosde carbono como membros anelares e inclui, mas não está limitada a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, bem como os grupos especifica mente ilustrados pelos exemplos abaixo.
"Heterocíclico de 5 a 7 membros" indica um anel cíclico quecompreende de 1 a 6 átomos de carbono como membros anelares, sendoque os outros átomos de membros anelares são escolhidos de um ou maisde O, N e S. Grupos heterocicloalquila de 5 a 7 membros preferidos sãogrupos heterocicloalquila de 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos heerocicloalquila de 5 a 7 e de 5 ou 6 membros incluem, mas não estão limitados a,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidini-la, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidini-la, isooxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, qui-nolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila,benzoazolilidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila,tiomorfolinila, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, diidroquinolinila, dii-drisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, 1-oxo- tiomorfo-lin, 1,1-dioxo-tiomorfolin, 1,4-diazepan, 1,4-oxazepan, bem como os gruposespecificamente ilustrados pelos exemplos abaixo.
Também estão compreendidos pelos compostos da fórmula (I)os compostos da fórmula (I):na <formula>formula see original document page 8</formula>
qual
R1 é um anel de 5 ou 6 membros, em cada caso, das fórmulas
(II) ou (III):
<formula>formula see original document page 8</formula>
R2 é H, CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra;
R3 é arila ou heteroarila, que estão opcionalmente substituídas
por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, d-C7-alquila, - -0-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;
R5 é CrC7-alquila ou Ci-C7-alquila-C3-C6-cicloalquila; -(CH2)n-0-Rf, Cs-Cs-alquenil-O-R', -(CH2)n-NR9Rh; -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;Ra é -0-CrC7-alquila ou -OH;
Rb é CrC7-alquila, NH2, ou -0-CrC7-alquila;Rc é -OH, NH2) ou NH-(CO)-0-Ci-C7-alquila;
Rd é CrC7-alquila, -NH2, -NH-CrC7-alquila ou -N-di(CrC7-alquila);
é -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -0-(CO)-CrC7-alquila; -C3-C6-cicloaiquila
R é CrC7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';
R9, Rh são, independentemente um do outro, H, CrC7-alquila!
C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R' ou R9 e Rh,junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, também podem formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído com 1 ou 2 OH;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Também estão compreendidos nos compostos da fórmula (I) oscompostos da fórmula (Ia):na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ia) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:cionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -O-d-C.-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou heteroarila, que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-
R' é NH2, -NH-CrC7-alquila, CrC7-alquila, ou CrC7-alcóxi;m é 1 a 4;n é 2 a 6;
é H ou CrC7-alquila;
é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão op-CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, de amida (1-metil-1 H-pirazol-3-il) cloridrato ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-car-boxílico.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ib) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:R2éHouCrC7-alquila;R3 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-
Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou heteroarila que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-d-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como sais
farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, cloridrato de (2-metil-tiazol-4-il)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-ácido carboxílico.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 10</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ic) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:
R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-Ci-C7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H,-OH, Cl, F, Br, CN,-CHF2, CF3, Ci-C7-alquila,-O-(CO)-CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m estão definidos tal como acima, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, os seguintes com-postos:
(4-metil-tiazol-2-il)-amida de ácido 3-(3-flúor-fenilamino)-pirazina-2- carboxílico;
dicloridrato(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico;
cloridrato de (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-metil-3-(piridin-3- ilamino)-pirazina-2-carboxílico; e
(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-ácido carboxílico.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)
são os compostos da fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual R2, R3 e R5 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Id) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:R2 é H ou Ci-C7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2l ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-
Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou heteroarila, que está opcionalmente substituída por Ci-C7-alquila;
R5 é H, d-C7-alquila ou CrC7-alquil-C3-C6-cicloalquila; -(CH2)n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NRgRh; -C2-C6-alquenil-NRsRh ou -(CH2)n-Re;
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9 e Rh e n são tais como definidos acima, bemcomo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, os seguintes compostos:
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 3-(5-flúor-piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico;
cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 6-metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico; e
cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (le):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (le) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3) CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou heteroarila que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, Ci-Cralquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como sais
farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (If):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (If) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é H, fenila ou 5 heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-d-C7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-d-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3) -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou-(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (Ig):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ig) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:R2 é H ou Ci-C7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão op-cionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-
Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (Ih):
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ih) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:
R2 é H ou Ci-C7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I)são os compostos da fórmula (li):na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (li) deacordo com a invenção são os compostos nos quais: R2é HouCrC7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão op-cionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete- roarila que está opcionalmente substituída por Ci-C7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, Ci-C7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, os seguintescompostos:
(5-flúor-piridin-2-il)-amida do ácido 6-metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico;
(5-flúor-piridin-2-il)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
Ainda outros compostos compreendidos nos compostos da fór-mula (I) são os compostos da fórmula (Ij):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ij) de acordo com a invenção são os compostos nos quais:R2 é H ou CrC7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão op-cionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb,-(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;
R4é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou-(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, os seguintescompostos:
(3-cloro-fénil)-amida do ácido 3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico;
(3-cloro-fenil)amida do ácido 3-fenilamino-pirazina-2-carboxílico;e
cloridrato de (3-cloro-fenil)-amida do ácido 6-metil-(3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
Ainda outros compostos compreendidos nos compostos da fórmula (I) são os compostos da fórmula (Ik):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula (Ik) deacordo com a invenção são os compostos nos quais:
R2 é H ou Ci-C7-alquila;
R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:
CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por C-i-C7-alquila;
R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;
Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, os seguintescompostos:
(2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-fenilamino-pirazina-2-carboxílico; e
(2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-(5-cloro-piridin-3-ilamino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico.
A invenção também compreende métodos para a preparaçãodos compostos da invenção.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o seguinte método da invenção, sendo que esse método compreendeas etapas de reagir um composto de amina livre ou amina protegida da fórmula (IVa) ou (IV):
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um composto da fórmula (VIII):
R1-NH2 (VIII)
e, depois, caso necessário, desproteger o composto resultante, a fim de obter um composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 17</formula>
subseqüentemente, reagir o composto da fórmula (V) com um composto dafórmula (IX):
R3-X (IX),
a fim de obter o composto da fórmula (I), na qual R1, R2 e R3 são tais comodefinidos acima e X é halo e R é alquila ou aralquila (de preferência, metilaou etila).
O grupo protetor pode ser, por exemplo, um grupo protetor decarbamato, tal como terc-butoxicarbonila(-BOC), ou um derivado bisprotegido, tal como um grupo -BOC)Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados deacordo com o seguinte método da invenção, sendo que o método compre-ende as etapas de reagir um composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em uma reação de diazotização com nitrito de sódio (ou um nitrito de alqui-la), na presença de um ácido mineral aquoso H-X, eventualmente, na pre-sença de um sal de cobre(l) CuX, para dar um composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 18</formula>
subseqüentemente, reagir o composto da fórmula (VI) com um composto dafórmula (VIII):
R1-NH2 (VIII),a fim de obter um composto da fórmula (VII),
<formula>formula see original document page 18</formula>
subseqüentemente, reagir o composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 18</formula>
a fim de obter o composto da fórmula (I), na qual R1, R2 e R3 são tais comodefinidos acima e X é halo, e R é alquila ou aralquila (de preferência, metilaou etila).
Esse método está descrito adicionalmente, em detalhes, no esquema I e no procedimento geral I abaixo.Esquema 1:
Procedimento geral I:
Etapa 1
O material de partida da fórmula (IV) é comercialmente obtenívelpara R2 = hidrogênio. Análogos a R2 = alquila podem ser sintetizados porcondensação da cetoaldeído-oxima(ll) apropriada com um amino-ciano-ésterde ácido acético(lll) [J.Med. Chem 1997, 40, 2196-2210] em ácido acéticodurante a noite. O composto da fórmula (V) pode ser separado e purificado usando métodos convencionais.
Etapa 2
A uma solução de um composto da fórmula (VIII), em um solvente (por exemplo, dioxano seco) é adicionada uma solução de trimetil alumínio em hexano. Depois, é adicionado um composto da fórmula (IV), (IVa) ou(VI). Os compostos da fórmula (Va), (V) ou (VII) podem ser isolados e purificados usando métodos convencionais.
Proteção de BOC
Os compostos da fórmula (IVa) podem ser obtidos agitando umcomposto da fórmula (IV) com di-terc-butildicarbonato e 4-(N,N'-dimetilami- no)-piridina sob refluxo de diclorometano. O composto da fórmula (IVa) podeser separado e purificado usando métodos convencionais.Desproteção de BOC
Os compostos da fórmula (V) podem ser obtidos agitando umasolução ácida de um composto da fórmula (VII) em um solvente apropriado(por exemplo, água e/ou etanol). O composto da fórmula (V) pode ser separado e purificado usando métodos convencionais.
Etapa 3
O composto da fórmula (I) pode ser obtido por uma conjugaçãocatalisada do composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (IX), oupor conjugação de um composto da fórmula (VII) com um composto da fór mula (X), usando, por exemplo, carbonato de césio, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantefos) e um complexo de tri(dibenzilideno-acetona)dipaládio clorofórmio (Pd2(dba)3.CHCI3). O composto da fórmula (I) pode depois ser separado e purificado usando métodos convencionais. Em determinados casos, para compostos da fórmula (IX), onde X é um átomo de cloro ou flúor e R3 é um radical heterocíclico, também é possível realizar a etapade conjugação na ausência de um catalisador de paládio, usando carbonatode césio em DMF. O composto da fórmula (I) pode ser depois separado epurificado usando métodos convencionais.
O composto da fórmula (I) pode ser depois separado e purificadousando métodos convencionais.
Procedimento geral II
Etapa 1:
Alternativamente, o composto da fórmula (X) pode ser obtido poruma conjugação catalisada com Pd do composto da fórmula (IV) com umcomposto da fórmula (IX), usando, por exemplo, carbonato de césio, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantefos) e tri)dibenzilideno-acetona)di-paládio clorofórmio (Pd2(dba)3.CHCI3). O composto da fórmula (X) pode de-pois ser separado e purificado usando métodos convencionais.
Etapa 2: Proteção de BOC
Os compostos da fórmula (XI) podem ser obtidos agitando umcomposto da fórmula (X) com di-terc-butilcarbonato e 4-(N,N'-dimetilamino)-piridina em diclorometano sob refluxo. O composto da fórmula (XI) pode serseparado e purificado usando métodos convencionais.
Etapa 3: Saponificacão
Os compostos da fórmula (XII) podem ser obtidos agitando umcomposto da fórmula (XI) com uma solução aquosa de hidróxido de lítio du-rante a noite à temperatura ambiente, usando uma mistura de metanol/THFcomo co-solvente. O composto da fórmula (XII) pode ser separado e purifi-cado usando métodos convencionais.
Etapa 4:
A uma solução de um composto da fórmula (XII), N,N-diisopro-pilamina e uma amina da fórmula (VIII) em um solvente (por exemplo, DMFseca) é adicionado um reagente de conjugação (por exemplo, O-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluorborato (TBTU). Após agi-tação durante a noite à temperatura ambiente, o composto da fórmula (XIII)pode ser separado e purificado usando métodos convencionais.Etapa 5: Desprotecão de BOC
Os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos agitando umasolução ácida de um composto da fórmula (VIII) em um solvente apropriado(por exemplo, água e/ou etanol). O composto da fórmula (I) pode ser sepa-rado e purificado usando métodos convencionais.
A invenção também compreende um medicamento que contémum ou mais compostos da invenção e excipientes farmaceuticamente acei-táveis para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados por receptoresde mGluR5, tal como distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, bemcomo ansiedade, dor crônica e aguda, incontinência urinaria e obesidade.
A invenção também compreende o uso dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir asdoenças citadas acima.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I
podem ser produzidos facilmente de acordo com métodos em si conhecidose levando em consideração a natureza do composto a ser convertido em umsal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácidosuccínico, ácido tartárico, ácido metanosulfônico, ácido p-toluenossulfônico esimilar são apropirados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos da fórmula I. Compostos que contêm os metaisalcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similar, aminas básicas ou aminoácidos básicos são apropriados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos ácidos.
Tal como já mencionado acima, os compostos da fórmula (I) eseus sais farmaceuticamente aceitáveis são, tal como já mencionado acima,antagonistas de receptores de glutamato metabotróicos e podem ser usadospara o tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por receptores demGluR5, distúrbios cognitivos e déficits de memória, bem como dor aguda ecrônica. Distúrbios neurológicos tratáveis são, por exemplo, epilepsia, esquizofrenia, ansiedade, processos degenerativos agudos, traumáticos ou crônicos do sistema nervoso, tal como mal de Alzheimer, demência senil, coréiade Huntington, ALS, esclerose múltipla, demência causada por AIDS, lesõesdo olho, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado pormedicamentos, bem como doenças que levam a funções deficientes de glutamato, tal como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinaria, dependência de etanol, dependência de nicoti-na, psicoses, dependência de narcóticos, ansiedade, vômitos, discinesia edepressão. Outras indicações tratáveis são função cerebral limitada por ope-rações de bypass ou transplantes, irrigação sangüínea deficiente para o cérebro, lesões da medula espinhal, lesões da cabeça, hipoxia causada porgravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Além disso, função cerebral limitada, levando a retardo mental, devido a anormalidades durante a gestação,desenvolvimento cerebral retardado ou anomalias genéticas, tal como síndrome de X frágil, síndrome de Down ou distúrbios de Autism spectrum, talcomo síndrome de Kanner, distúrbio de desenvolvimento pervasivo (PDD),distúrbio de déficit de atenção (ADD), também são indicações possíveis quepodem ser tratadas.
Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são especialmente úteis como analgésicos. Espécies de dor tratáveisincluem dor inflamatória, tal como artrite e doença reumatóide, vasculite, dorneuropática, tal como neuralgia do trigêmeo ou herpética, dor de neuropatiadiabética, causalgia, hiperalgesia, dor crônica grave, dor pós-cirúrgica e dorassociada a diversas doenças, tal como câncer, angina, eólica renal ou biliar,menstruação, enxaqueca e gota.
A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando oseguinte método:
Para testes de ligação, cDNA que codifica receptores de mGIu5a humanos foi temporariamente transfectado em células de EBNA usandoum procedimento descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology15:1-13 (1998)]. Produtos de homogeneização de membranas celulares foram armazenados a -80°C até o dia do teste, quando foram descongelados eressuspensos e politronizados em 15 mM de Tris-HCI, 120 mM de NaCI, 100mM de KCI, 25 mM de CaCI2, 25 mM de MgCI2 tampão de ligação a pH 7.4,para uma concentração final de teste de 20 (ig de proteína/cavidade.
Isotérmicas de saturação foram determinadas por adição de doze concentrações (0.04-100 nM) de [3H]MPEP a essas membranas (em umvolume total de 200 uJ) por 1 h a 4°C. Testes de competição foram realizados com uma concentração fixa de [3H]MPEP (2nM) e os valores de IC50doscompostos de teste foram avaliados usando 11 concentrações (0,3-10.000nM). As incubações foram realizadas por 1 ha 4(C.Ao final da incubação, as membranas foram filtradas sobre unifiltro (microplaca branca de 96 cavidades com filtro de GF/C unido, preincubadas por 1 h em tampão de lavagem de PEI de 0,1%, Packard BioScience,Meriden, CT), com um coletor Filtermate 96 (Packard BioScience) e lavadas3 vezes com tampão frio de 50 mM de Tris-HCI, pH 7,4. A ligação não específica foi medida na presença de 10 (M de MPEP. A radioatividade no filtrofoi contada (3 min) em um contador de cintilação de microplaca PackardTop-count com correção de congelamento, após a adição de 45 (I de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurique, Suíça) e agitação por 20 min.
Para testes funcionais, medições de [Ca2+(i foram realizadas talcomo descrito previamente por Porter et al. [Br. J. Farmacol. 128:13-20(1999)] em receptores de mGIu 5a humano recombinante em células deHEK-293. As células foram carregadas com corante usando Fluo 4-AM (obtenível por FLUKA, 0,2 (M de concentração final). As medições de (Ca2+(iforam realizadas usando um leitor de placa formadora de imagens fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). A avaliaçãoantagonista foi realizada após 5 min de preincubação com os compostos deteste, seguida da adição de uma adição submáxima de agonista.
As curvas de inibição (antagonistas) foram ajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros, dando IC50, e coeficiente de Hill,usando software de ajuste de curva não linear iterativa (Xcel fit).
Para testes de ligação, são dados os valores de Ki dos compostos testados. O valor de Ki é definido pela seguinte fórmula:
Ki = IC50 / [1 + L / Kd]
na qual os valores de IC50 são as concentrações dos compostos testadosque causam 50% de inibição do radioligante concorrente ([3H]MPEP). L é aconcentração de radioligante usada no teste de ligação e o valor de Kd doradioligante é determinado empiricamente para cada lote de membranaspreparado.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de receptores de mGluR 5a. As atividades dos compostos da fórmula I, tais comomedidas no teste descrito acima, estão no âmbito de Ki < 4 uM e, de prefe-<table>table see original document page 25</column></row><table> Os compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na formade preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem seradministradas por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, compri-midos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções,emulsões ou suspensões. Mas, a administração também pode ser realizadapor via retal, por exemplo, na forma de supositórios, ou por via parenteral,por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveispodem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuti-camente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose,amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus saise similar podem ser usados, por exemplo, como esses veículos para com-primidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veí-culos apropriados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleosvegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similar; mas, de-pendendo da substância ativa, normalmente não são necessários veículosno caso de cápsulas de gelatina macia. Veículos apropriados para a produ-ção de soluções e xaropes, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar in-vertido, glicose e similar. Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, ó-leos vegetais e similar, podem ser usados para soluções de injeção aquosasde sais solúveis em água de compostos da fórmula I, mas, em geral, nãosão necessários. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo,óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou lí-quidos e similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizadores, umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de encobrimento ou antioxidantes. As mesmas também aindapodem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Tal como mencionado previamente, medicamentos que contêmum composto da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmoe um excipiente terapeuticamente inerte também são um objeto da presenteinvenção, assim como um processo para a produção desses medicamentos,que compreende levar um ou mais compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, caso desejado, uma ou mais outrassubstâncias terapeuticamente valiosas a uma forma de dosagem galênica,junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, é adaptada às necessidades individuais em cada caso específico. Em geral, a dose eficiente para administração oral ou parenteral é de entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo preferida uma dose de 0,1-10 mg/kg/dia para todas asindicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto, que pesa 70 kg, conseqüentemente, situa-se entre 0,7-1400 mg por dia, de preferência, entre 7 e 700 mg por dia.
Os seguintes exemplos são apresentados para explicar adicio-
nalmente a invenção e não pretendem limitar a invenção aos únicos compostos exemplificados:
Exemplo 1
(3-cloro-fenil)-amida do ácido 3-(Piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílicoEtapa 1: éster metílico do ácido 3-(Piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílicoéster metílico do ácido 3-Aminopirazina-2-carboxílico (0,8 g, 5,2mmols) e 3-bromopiridina (1,2 g, 7,8 mmols) foram dissolvidos em 20 ml detolueno seco. Foram adicionados 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno(0,6 g, 1,04 mmol), terc-butilato de sódio (0,75 g, 7,8 mmols) e complexo detri(dibenzilidenacetona)dipaládio clorofórmio (0,54, 0,52 mmol) e a misturade reação foi agitada sob irradiação de microondas por 60 minutos a 150°C.A mistura de reação foi depois evaporada e purificada por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (gradiente de heptanq/acetato etílico 1:2->0:100). Oproduto desejado foi obtido como um sólido marrom (260 mg, 22%), MS: m/e
= 231,1 (M+H+).
Etapa 2: 3-(Piridin-3-ilamino)-pirazina-2-ácido carboxílico(3-cloro-fenil)-amida
3-Cloroanilina (140 mg, 1,1 mmol) foi dissolvida em 4 ml de dioxano e foi adicionada uma solução de trimetilalumínio de 2M em heptano(0,55 ml, 1,1 mmol). A a solução foi agitada por 1 h à temperatura ambientee foi adicionado éster metílico do ácido 3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico (127 mg, 0,55 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h a80°C, refrigerada e congelada com 0,5 ml de água. Sulfato de sódio foi adicionado, agitado por 10 minutos, filtrado e evaporado. O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradiente de heptano/acetato etílico 1:2->0:100) e o produto desejado foi obtido como um sólido amarelo (13 mg, 7,2%), MS: m/e = 326,2 (M+H+).
Exemplo 2
(3-cloro-fenil)-amida do ácido 3-Fenilamino-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: éster metílico do ácido 3-Fenilamino-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS: m/e = 230,3 (M+H+), foi isolado comoum subproduto do exemplo 1, etapa 1.
Etapa 2: (3-cloro-fenil)-amida do ácido 3-Fenilamino-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS: m/e = 325,1, (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1, etapa 2, de éster metílico do ácido 3-fenilamino-pirazina-2-carboxílico e 3-cloroanilina.
Exemplo 3:
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 3-(5-flúor-piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico:
Etapa 1: éster metílico do ácido 3-Di-(terc-butoxicrbonil)amino-pirazina-2-car-boxílico éster metílico do ácido 3-Aminopirazina-2-carboxílico (2,5 g, 16,3mrnols), di-terc-butildicarboanto (7,5 g, 34,4 mmols) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,1 g, 0,8 mmol) foram dissolvidos em 100 ml de diclo-rometano e submetidos a refluxo por 4 h. A mistura de reação foi refrigeradae extraída com solução de NaHC03 sat. e acetato etilico. O extrato orgânicofoi secado com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradiente de heptano/acetato etilico 90:10->1:1). O composto desejado foi obtido como um sólido branco (4,7 g, 81 %), MS: m/e = 354,0 (M+H+).
Etapa 2: éster di-terc-butílico de ácido Í3-(1-Metil-1 H-pirazol-3-ilcarbamoiO-pirazin-2-in-carbâmico
O composto do título, MS: m/e = 219,2 (M+H+) foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1, etapa 2, de 3-di-(terc-butoxicar- bonil)amino-pirazina-2-ácido carboxílico éster metílico e 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamina [Synthesis 1876 página 52].
Etapa 3: cloridrato de 11-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida do ácido 3-Amino-pirazina-2-ácido carboxílico
Éster di-terc-butílico de ácido [3-(1-Metil-1 H-pirazol-3-ilcarbamoil)-pirazin-2-il]-carbâmico (0,65 g, 1,55 mmol) foi dissolvido em 10ml de acetato etilico e foi adicionado HCI de 8M em etanol (3,9 ml, 31mmols). A mistura de reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente ediluída depois com 20 ml de éter diisopropílico. O material sólido foi separado por filtração e secado a 50°C e 1,5 kpa (15 mbar) por 1 h. O compostodesejado foi obtido como um sólido amarelo (0,37 g, 94%), MS: m/e = 219,3(M+H+).
Etapa 4: (1-metil-1 H-pirazol-3-il)amida do ácido 3-(5-flúor-piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
3-Amino-pirazina-2-ácido carboxílico{1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-cloridrato de amida (120 mg, 0,47 mmol), 3,5-difluorpiridina (500 mg, 4,4mmols), carbonato de césio (610 mg, 1,89 mmol) e 1 ml de N,N-dimetilformamida foram msiturados e agitados sob irradiação de microondaspor 60 min a 180°C. A mistura de reação foi extraída com solução de NaH-CO3 saturada e três vezes com acetato etilico. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produ-to bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradientede heptano/acetato etilico 90:10->30:70). O composto desejado foi obtidocomo um sólido amarelo (24 mg, 16%), MS: m/e = 314,0 (M+H+).Exemplo 4
(2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-Fenilamino-pirazina-2-carboxílicoEtapa 1: (2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-Bromo-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 294,9 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1, etapa 2, de éster metílico do áci-do 3-bromo-pirazina-2-carboxílico (exemplo A) e 2-metil-piridin-4-ilamina (e-xemplo B).
Etapa 2: (2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-Fenilamino-pirazina-2-carboxílico
(2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-Bromo-pirazina-2-carboxí-lico (130 mg, 0,44 mmol) e anilina (54 mg, 0,58 mmol) foram dissolvidos em4 ml de dioxano seco. Foram adicionados 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dime-tilxanteno (51 mg, 0,09 mmol), carbonato de césio (290 mg, 0,89 mmol) ecomplexo de tri(dibenzilidenacetona)dipaládio clorofórmio (46 mg, 0,044mmol) e a mistura de reação foi agitada sob irradiação de microondas por 50min a 150°C. A mistura de reação foi depois evaporada e purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradiente de heptano/acetato etílico1:1->100% acetato etílico). O produto desejado foi obtido como um sólidoamarelo (47 mg, 35%), MS m/e = 306,2 (M+H+).
Exemplo 5
(2-metil-piridin-4-i0-amida do ácido 3-(5-Cloro-piridin-3-ilamino)-6-metil-pira-zina-2-carboxílico
Etapa 1: éster etílico do ácido 3-Bromo-6-metil-pirazina-2-carboxílicoUma mistura de éster etílico do ácido 3-amino-6-metil-pirazina-2-
carboxílico (exemplo C) (2,0 g, 11 mmols), 4 ml de água e 3,7 ml (33,1mmols) de ácido hidrobrômico de 48% foi refrigerada para 5°C. Foi adicionada, em gotas, uma solução de NaN02 de 2,5M em água (5,3 ml, 13,2mmols) a 5(C (evolução de N2). A mistura de reação foi agitada por 1 h e depois despejada em água gelada. A mistura de reação foi neutralizada comNa2C03 e extraída duas vezes com acetato etílico (200 ml, a cada vez). Osextratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtradose evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (gradiente de heptano/acetato etílico 90:10->50:50). O compos-to desejado foi obtido como um líquido incolor (0,53 g, 20%), MS m/e =245,1 (M+H+).
Etapa 2: (2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-Bromo-6-metil-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 307,2 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1, etapa 2, de éster etílico do ácido3-bromo-6-metil-pirazina-2-carboxílico e 2-metil-piridin-4-ilamina (exemplo B).
Etapa 3: (2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-(5-Cloro-piridin-3-ilamino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 355,1 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 4, etapa 2, de (2-metil-piriidn-4-il)-amida do ácido 3-bromo-6-metil-pirazina-2-carboxílico e 5-cloropiridin-3-amina.
Exemplo 6
(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(3-flúor-fenilamino)-pirazina-2-carboxílicoEtapa 1: (4-metil-tiazol-2-iD-amida do ácido 3-Bromo-pirazina-2-ácido carboxílico
O composto do título, MS m/e = 302,0 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1, etapa 2, de éster metílico do áci-do 3-bromo-pirazina-2-carboxílico (exemplo A) e 2-amino-4-metiltiazol.
Etapa 2: (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(3-flúor-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 330,1 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 4, etapa 2, de (4-metil-triazol-2-il)-amida do ácido 3-bromo-pirazina-2-carboxílico e 3-fluoranilina.
Exemplo 7
(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(Piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: éster metílico do ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-pi-razina-2-carboxílicoEster metílico do ácido 3-(Piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 1, etapa 1, (245 mg, 1,06'mmol), di-terc-butildicarbonato (255mg, 1,17 mmol) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (7 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em 100 ml de diclorometano e submetidos a refluxo por 2 h. A mistura de reação foi refrigerada e extraída com solução de NaHC03 saturada eacetato etílico. O extrato orgânico foi secado com sulfato de sódio, filtrado eevaporado. O composto desejado foi obtido como um óleo marrom (364 mg,>100%), MS m/e = 33a,3 (M+H+), que foi usado para a etapa seguinte sempurificação adicional.
Etapa 2: ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-Dirazina-2-carboxílicoEster metílico do ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-pirazina-2-carboxílico (364 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF.Foram adicionados 5 ml de metanol, 5 ml de água e hidrato de hidróxido delítio (139 mg, 3,30 mmols) e agitados durante a noite à temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi neutralizado com solu-ção de HCI de 2N. A mistura foi evaporada até a secagem e usada sem purificação adicional para a etapa seguinte [(405 mg, >100%), MS m/e = 315,2(M+H+)].
Etapa 3: éster terc-butílico de ácido r3-(4-Metil-tiazol-2-ilcarbamoil)-pirazin-2-in-piridin-3-il- carbâmico
Ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-pirazina-2-carbo-xílico (405, mg, 80%, 1,02 mmol), 2-amino-4-metiltiazol (129 mg, 1,12 mmol),N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,33 mmol) e TBTU (430 mg, 1,33 mmol)foram dissolvidos em 1 ml de DMF e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada com água e extraída duas vezescom acetato etílico. Os extratos orgânicos foram lavados com solução deNaOH de 2N, água e salmoura, secados com sulfato de sódio, filtrados eevaporados. O proudto bruto foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (gradiente de heptano/acetato etílico 90:10->40:60). O compostodesejado foi obtido como uma espuma amarela (195 mg, 46%), MS m/e =413,3 (M+H+).Etapa 4: diceanidrato (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(Piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
Ester terc-butílico de ácido [3-(4-Metil-tiazol-2-ilcarbamoil)-pira-zin-2-il]-piridin-3-il-carbâmico (180 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 5 ml deacetato etílico e HCI de 8M em etanol (2,2 ml, 17,6 mmols) foi adicionado. Amistura de reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e diluída de-pois com 20 ml de éter diisopropílico. O material sólido foi separado por fil-tração e secado a 50°C e 1,5 kpa (15 mbar) por 1 h. O composto desejadofoi obtido como um sólido amarelo (169 mg, 99%), MS m/e = 313,1 (M+H+).
Exemplo 8
(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(Piridimidin-5-ilamino)-pirazina-2-ácidocarboxílico
Etapa 1: éster metílico do ácido 3-(Pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 231,1 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 4, etapa 2, de éster metílico do ácido 3-aminopirazina-2-ácido carboxílico e 5-bromopiridina.
Etapa 2: (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(Pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 314,0 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1, etapa 2, de éster metílico do ácido 3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 9
cloridrato de (5-flúor-piridin-2-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: éster etílico do ácido 6-Metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: éster etílico do ácido 6-Metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
Éster etílico do ácido 3-Amino-6-metil-pirazina-2-carboxílico (exemplo C) (800 mg, 4,4 mmols) e 3-iodopiridina (1,63 g, 8,0 mmols) foramdissolvidos em 17 ml de dioxano seco. Foram adicionados 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (510 mg, 0,88 mmol), carbonato de césio (2,30g, 7,0 mmols) e complexo de tri(dibenzilidenacetona)dipaládio clorofórmio(460 mg, 0,44 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 130°C. Amistura de reação foi depois evaporada e purificada por cromatografia emsílica-gel (gradiente de heptano/acetato etílico 9:1->heptano/acetato etílico1:2). O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo (455 mg, 40%),MS m/e = 259,2 (M+H+).
Etapa 2: éster etílico do ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 359,1 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 8, etapa 1, de éster etílico do ácido6-metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
Etapa 3: ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 329,1 (M+H-), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 8, etapa 2, de éster etílico do ácido3-(terc-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico.Etapa 4: terc-butílico de ácido [3-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-5-metil-pirazin-2-in-piridin-3-il-éster carbâmico
O composto do título, MS m/e = 425,2 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 8, etapa 3, de ácido 3-(terc-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico e 2-amino-5-fluorpiridina.
Etapa 5: cloridrato de (5-flúor-piridin-2-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(priidin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílicoO composto do título, MS m/e = 325,2 (M+H+), foi preparado de
acordo com o método geral do exemplo 8, etapa 4, de éster terc-butílico deácido [3-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-5-metil-pirazin-2-il]-piridin-3-il-carbâmico.
Exemplo 10
cloridrato de (4-metil-tiazol-2-il)-amida do 6-Metil-3-(piridin-3-ilamino)-pira- zina-2-ácido carboxílico
O composto do título, MS m/e = 327,1 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de ácido 3-(terc-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico e 2-amino-4-metiltiazol.Exemplo 11
cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 310,3 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de ácido 3-(terc-butoxicarbonil-piridin-3-il-amino)-6-metil-pirazina-2-carboxílico e í-metil-1 H-pirazol-3-ilami-na [Synthesis 1976 página 52].
Exemplo 12
cloridrato do (3-cloro-fenil)-amida do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pi-razina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 341,2 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de éster etílico do ácido 3-amino-
6-metil-pirazina-2-carboxílico (exemplo C), 5-bromopiridimidina e 3-cloroanilina.
Exemplo 13
(5-flúor-piridin-2-i0-amida do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 326,3 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de éster etílico do ácido 3-amino-6-metil-pirazina-2-carboxílico (exemplo C), 5-bromopiridina e 2-amino-5-fluorpiridina.
Exemplo 14
cloridrato de (1 -metil-1 H-pirazol-3-il) do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico-amida
O composto do título, MS m/e = 311,2 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de éster etílico do ácido 3-amino-6-metil-pirazina-2-carboxílico (exemplo C), 5-bromopiridina e 1-metil-1H-pira-zol-3-ilamina [Synthesis 1976 página 52].Exemplo 15
cloridrato de (2-metil-tiazol-4-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilami-no)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 328,1 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de éster etílico do ácido 3-amino-6-metil-pirazina-2-carboxílico (exemplo C), 5-bromopirimidina e 4-amino-2-metiltiazol (exemplo D).
Exemplo 16
(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS m/e = 328,3 (M+H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 10 de éster etílico do ácido 3-amino-6-metil-pirazina-2-carboxílico (exemplo C), 5-bromopirimidina e 2-amino-4-metiltiazol.
Síntese de Intermediários
Exemplo A
éster metílico do ácido 3-Bromo-pirazina-2-carboxílico
O composto do título, MS: m/e = 218,9 (M+H+), foi preparado demetil 3-aminopirazina-2-carboxilato, tal como descrito na literatura, por umareação de Sandmeyer.
Exemplo B
2-Metil-piridin-4-ilamina
O composto do tiítulo foi preparado por hidrogenação de 4-nitro-2-picolino-N-óxido, tal como descrito na literatura.
Exemplo C
éster etílico do ácido 3-Amino-6-metil-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: éster etílico do ácido 3-Amino-6-metil-4-oxi-pirazina-2-carboxílico
Amino-ciano-éster etílico de ácido acético (11,2 g, 87,3 mmols)
[J.Med. Chem. 1997, 40, 2196-2210] foi dissolvido em 50 ml de ácido acéticoe uma solução de piruvaldeído-1-oxima (10,4 g, 119,4 mmols) em 50 ml deácido acético foi adicionada, em gotas, à temperatura ambiente (exotérmico-refrigeração por banho gelado). A mistura marrom-escura foi agitada duran-te a noite à temperatura ambiente e resfriada, depois, com 100 ml de água.A mistura de reação foi evaproada e extraída com duas vezes de água (100ml, a cada vez) e três vezes de acetato etílico (200 ml, a cada vez). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados eevaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (gradiente de heptano/acetato etílico 90:10->0:100). O compostodesejado foi obtido como um sólido amarelo (7,1 g, 30%), MS m/e = 182,1(M+H+).
Exemplo D
4-Amino-2-metiltiazol
O composto do título pode ser preparado de acordo com a preparação descrita na Patente EP 321115.
Preparação de composições farmacêuticas, que compreendem compostosda invenção:
Exemplo I
Comprimidos com a composição abaixo são produzidos de modo convencional:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Exemplo II
Comprimidos com a composição abaixo são produzidos de modo convencional:<table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo III
Cápsulas com a composição abaixo são produzidas:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
O ingrediente com um tamanho de partícula apropriado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são misturados homogenamente um ao outro, peneirados e, depois, são misturados o talco e o estearato demagnésio. A mistura final é acondicionada em cápsulas de gelatina dura detamanho apropriado.

Claims (37)

1. Compostos da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 38</formula>R2 é H, CrC7-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra;R3 é H, arila ou heteroarila, que estão opcionalmente substituídas por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd, C3-C6-cicloalquila ou heteroarila, que estão opcionalmente substituídas por C1-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrCralquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila, C3-C6-cicloalquila, ou -(CH2)m-Re;R5 é Ci-C7-aiquila ou CrC7-alquil-C3-C6-cicloalquila; -(CH2)n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NR9Rh; -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;Ra é-0-CrC7-alquila ou-OH;Rb é CrC7-alquila, NH2, ou -0-Ci-C7-alquila;Rc é -OH, NH2, ou NH-(CO)-0-Ci-C7-alquila;Rd é CrC7-alquila, -NH2, -NH-Ci-C7-alquila ou -N-di(CrC7-alquila);Re é -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -0-(CO)-CrC7-alquila; -C3-C6-cicloalquilaRf é CrC7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenila,benzila ou -(CO)-R';R9, Rh são, independentemente um do outro, H, CrC7-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-R' ou R9 e Rh,junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, também podem formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído com 1 ou 2 OH;R' é NH2, -NH-d-Cz-alquila, CrC7-alquila, ou Ci-C7-alcóxi;m é 1 a 4;n é 2 a 6;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 39</formula>R1 é um anel de 5 ou 6 membros, em cada caso, das fórmulas(II) ou (III)R2 é H, d-Cy-alquila, C3-C6-cicloalquila ou -(CH2)m-Ra;R3 é arila ou heteroarila, que estão opcionalmente substituídaspor:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-ÍCOJ-d-CT-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R4 é -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2) CF3, CrC7-alquila, -0-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;R5é CrC7-alquila ou CrC7-alquila-C3-C6-cicloalquila; -(CH2)n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NR9Rh; -C2-C6-alquenil-NRgRh ou -(CH2)n-Re;Ra é -0-CrC7-alquila ou -OH;Rb é CrC7-alquila, NH2, ou -0-CrC7-alquila;Rc é -OH, NH2, ou NH-(CO)-0-CrC7-alquila; Rd é CrC7-alquila, -NH2, -NH-CrC7-alquila ou -N-di(CrC7-alquila);Re é -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou -0-(CO)-CrC7-alquila; -C3-C6-cicloalquila;Rf é CrC7-alquila, C3-C8-alquenila, C3-C6-cicloalquila, fenil, ben zila ou -(CO)-R';R9, Rh são, independentemente um do outro, H, CrC7-alquila,C3-C6-cicloalquila, C3-C8-alquenila, fenila, benzila, ou -(CO)-FT ou R9 e Rh,junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, também podem for-mar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5 a 7 membros, opcionalmen-te substituído com 1 ou 2 OH;R' é NH2, -NH-Ci-C7-alquila, CrC7-alquila, ou CrC7-alcóxi;m é 1 a 4;né2a6;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Compostos da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 41</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
4. Compostos da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 3,na qual:R2é Hou Ci-C7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila; R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou-(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 4, naqual o mesmo écloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
6. Compostos da fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 42</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
7. Compostos da fórmula (Ib) de acordo com a reivindicação 6, na qualR3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou heteroarila, que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Composto da fórmula (Ib), de acordo com a reivindicação 7,na qual o mesmo é cloridrato de (2-metil-tiazol-4-il)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
9. Compostos da fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 1,<formula>formula see original document page 42</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
10. Compostos da fórmula (Ic) de acordo com a reivindicação 9,na qualR2é H ou CrC7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituidos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R2R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Compostos da fórmula (Ic), de acordo com a reivindicação 10,sendo que os mesmos são escolhidos do grupo que consiste em:(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(3-flúor-fenilamino)-pirazina-2- carboxílico;dicloridrato de (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-ácido carboxílico;(4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazi-na-2-carboxílico;cloridrato de (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-metil-3-(piridin-3- ilamino)-pirazina-2-carboxílico;(4-etil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
12. Compostos da fórmula (Id), de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 43</formula>na qual R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1.
13. Compostos da fórmula (Id) de acordo com a reivindicação 12,na qual:R2 é H ou Ci-C7-alquila;R3 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcio-nalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquil, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou heteroarila, que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R5 é Ci-C7-alquila ou CrC7-alquil-C3-C6-cicloalquila; -(CH2)n-0-Rf, C3-C8-alquenil-0-Rf, -(CH2)n-NR9Rh; -C2-C6-alquenil-NR9Rh ou -(CH2)n-Re;Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, m e n são tais como definidos na reivin-dicação 1, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Compostos da fórmula (Id), de acordo com a reivindicação-13, sendo que os mesmos são escolhidos do grupo que consiste em:(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 3-(5-flúor-piridin-3-ilami-no)-pirazina-2-carboxílico;cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 6-metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-ácido carboxílico; ecloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido 6-metil-3-(5-pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
15. Compostos da fórmula (le), de acordo com a reivindicação 1:na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
16. Compostos da fórmula (le) de acordo com a reivindicação 15,na qual:R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por CrC7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Compostos da fórmula (If), de acordo com a reivindicação 1na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.<formula>formula see original document page 44</formula>
18. Compostos da fórmula (If), de acordo com a reivindicação 17,<formula>formula see original document page 44</formula>na qual:R2 é H ou CrC7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, d-C7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos acima, bem como ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
19. Compostos da fórmula (Ig), de acordo com a reivindicação 1<formula>formula see original document page 33</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
20. Compostos da fórmula (Ig), de acordo com a reivindicação 19, na qual:R2 é H ou CrC7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão op-cionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-C1-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2> CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Compostos da fórmula (Ih), de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 46</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
22. Compostos da fórmula (Ih) de acordo com a reivindicação 21,na qual: R2 é H ou CrC7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, Ci-C7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Compostos da fórmula (li), de acordo com a reivindicação 1<formula>formula see original document page 46</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
24. Compostos da fórmula (li) de acordo com a reivindicação 23,na qualR2 é H ou d-C7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão op-cionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2, ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-íCOJ-d-C^alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por Ci-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-d-Cy-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
25. Composto da fórmula (li), de acordo com a reivindicação 24,sendo que o mesmo écloridrato de hidrocloreto (5-flúor-piridin-2-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico; ou(5-flúor-piridin-2-il)-amida do ácido 6-Metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
26. Compostos da fórmula (Ij), de acordo com a reivindicação 1:<formula>formula see original document page 47</formula>na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
27. Compostos da fórmula (Ij) de acordo com a reivindicação 26,na qual:R2 é H ou d-C7-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão which are opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2) ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-CrC7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila, que está opcionalmente substituída por Ci-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-CrC7-alquila ou -(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
28. Compostos da fórmula (Ij), de acordo com a reivindicação 27,sendo que os mesmos são escolhidos do grupo que consiste em:(3-cloro-fenil)-amida do ácido 3-(piridin-3-ilamino)-pirazina-2-carboxílico;3-fenilamino-pirazina-2-ácido carboxílico(3-cloro-fenil)-amida; ecloridrato de (3-cloro-fenil)-amida do ácido 6-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-pirazina-2-carboxílico.
29. Compostos da fórmula (Ik), de acordo com a reivindicação 1<formula>formula see original document page 48</formula> na qual R2, R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1.
30. Compostos da fórmula (Ik) de acordo com a reivindicação 29,na qual:R2 é H ou d-Cy-alquila;R3 é H, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, que estão opcionalmente substituídos por:CN, Cl, F, Br, CF3, CHF2> ou -0-CrC7-alquila, -(CO)-Rb, -(CH2)m-Rc, -NH-(CO)-Ci-C7-alquila; -0-CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -S(0)2-Rd ou hete-roarila que está opcionalmente substituída por d-C7-alquila;R4 é H, -OH, Cl, F, Br, CN, -CHF2, CF3, CrC7-alquila, -O-(CO)-Ci-C7-alquila ou-(CH2)m-Re;Rb, Rc, Rd, Re e m são tais como definidos na reivindicação 1,bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
31. Compostos da fórmula (Ik), de acordo com a reivindicação 30,sendo que os mesmos são escolhidos do grupo que consiste em:-2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-fenilamino-pirazina-2-carboxílico; (2-metil-piridin-4-il)-amida do ácido 3-(5-cloro-piridin-3-ilamino)--6-metil-pirazina-2-carboxílico.
32. Medicamento que contém um ou mais compostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e prevenção de distúrbios mediadospor receptores de mGluR5.
33. Medicamento de acordo com a reivindicação 32, para o tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, ansi-edade, o tratamento de dor crônica e aguda, incontinência urinaria, obesidade, distúrbios de comportamento, distúrbio compulsivo obsessivo (OCD),doença de refluxo gastroesofageal (GERD), síndrome de X frágil, distúrbiosde alimentação, de preferência, tal como anorexia e bulimia.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 31, bem como seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por receptores de mGluR5.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 31, bem como de seu sal farmaceuticamente aceitável,para a produção de medicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados por receptores de mGluR5.
36. Uso como definido na reivindicação 35, para a produção demedicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios neurológicosagudos e/ou crônicos, ansiedade, o tratamento de dor crônica e aguda, incontinência urinaria, obesidade, distúrbios de comportamento, distúrbiocompulsivo obsessivo (OCD), doença de refluxo gastroesofageal (GERD),síndrome de X frágil, distúrbios de alimentação, de preferência, tal como anorexia e bulimia.
37. Invenção tal como descrita acima no presente.
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